CN107151244B - 消旋吡喹胺的回收制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种消旋吡喹胺‑1的回收制备方法，包括以下步骤：1)将废弃物料S‑吡喹胺中间体‑1作为起始原料，在催化剂或者脱氢试剂作用下制得化合物2，2)通过加氢还原化合物2制备得到消旋体的吡喹胺中间体‑1。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及抗虫药-左旋吡喹酮的制药中间体-消旋吡喹胺的回收制备方法。
背景技术
吡喹酮(Praziquantel)是一种广谱性抗寄生虫病药物，适用于日本血吸虫病、埃及血吸虫病、曼氏血吸虫病、并殖吸虫病(肺吸虫病)、华支睾吸虫病、包虫病、囊虫病、孟氏裂头蚴病、姜片虫病、缔虫病等的治疗，尤其适用于日本血吸虫病和华支睾吸虫病的治疗。1980年在德国率先以商品名称“Cesol”上市后，很快成为治疗蠕虫病的首选药物。
消旋体吡喹酮剂量大，不良反应明显。文献报道，左旋吡喹酮(R-3)是杀虫的有效成分，疗效优于消旋体，而右旋吡喹酮(S-3)则几乎无效，且具有一定毒副作用。左旋吡喹酮具有剂量小、疗效较高和不良反应较轻等优点。
目前，科学界对左旋吡喹酮的合成进行了深入研究，主要存在的问题是成本居高不下，无法工业化生产。因此，开发左旋吡喹酮具有重要的经济和社会效益。
根据文献报道，左旋吡喹酮的合成主要分为两类方法：
(1)手性不对称合成其唯一的手性中心，该法使用昂贵手性催化剂或者手性辅基，总收率低，成本较高，无法工业化生产。
例如，文献Tetrahedron：Asymmetry，17(2006)，p1415-1419报道了的合成左旋吡喹酮的方法主要是使用了Noyori手性催化剂来构建手性中心，具体地，采用Bischler–Napieralski反应构建3,4-二氢异喹啉环，然后使用Noyori催化剂不对称催化还原亚胺，建立手性中心。该步关键使用到昂贵的手性催化剂，反应收率仅为52％，光学纯度仅为62％ee。且该路线总收率偏低，原料成本高，难以规模化生产，具体合成参考以下路线一。
路线一
文献Journal of Chemical Research；nb.3；(2004)；p186-187报道的方法为：先引入手性辅基(R)-对甲苯亚磺酰基，再通过Pictet–Spengler反应构建四氢异喹啉环，从而诱导出手性中心。该步关键使用到相对较贵的手性辅基试剂(1S,2R,5S)-(+)-薄荷基(R)-对甲苯亚磺酸盐，且反应需在-78℃下进行，收率仅为63％。因此，该路线总收率偏低，约20％，原料成本高，反应条件苛刻，难以规模化生产。
文献Tetrahedron,；70(2014)；p3864-3870报道的方法为：使用廉价的苯丙氨酸为原料，通过环合反应诱导出手性中心。其中，最后一步脱羧反应操作繁琐，反应条件较为苛刻，产品杂质多，需柱层析纯化，总收率仅为20％。
综上看来，通过手性不对称合成来构建左旋吡喹酮的关键手性中心，要么是在合成方法中使用昂贵手性催化剂或者手性辅基，要么是手性诱导不对称合成构建，路线冗长，反应条件严苛，中间体纯化麻烦，总收率低，总生产成本较高，无法实现工业化大量生产。
(2)手性拆分，即对关键中间体(如吡喹胺1)用酒石酸酯衍生物L-(-)-DBTA进行拆分，获得制备左旋吡喹酮所需要的手性中心的R-1。再就R-1的仲胺氨基进行环己基甲酰化得到左旋吡喹酮，见以下路线二。
路线二
对消旋吡喹胺1的合成，在先前的文献中已有很多报道，这些文献多涉及了消旋吡喹酮的全合成工艺。
例如：德国专利DE 2504250,DE 2508947报道的路线：以异喹啉为起始原料，经Reissert反应、催化氢化、酰化、环合、水解五步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线三。该方法工艺成熟、原料易得、成本较低。该方法曾是国内外广泛采用的吡喹酮工业生产方法。
路线三
另外，文献Journal of Heterocyclc Chemistry vol23(1986)p189-190则报道了：以廉价的N-苄基亚氨基二乙酸和β-苯乙胺为原料，经环合、还原、再环合、氢化脱苄四步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线四。此方法原料易得，反应条件温和，步骤不长，环境友好，易于规模化生产。
路线四
文献Tetrahedron vol.54nb.26(1998)7395报道的路线：以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料，经酰化、取代、环合三步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线五。该方法原料价廉易得，工艺简单，环境友好，合成步骤少，总收率高，成本低，易于工业化生产。
路线五
就上述拆分法制备左旋吡喹酮，会损失消旋体中的50％的不需要的构型吡喹胺S-1的关键中间体，从而导致成本大幅上升。
因此，若能够将丢弃的S构型的吡喹胺重新废物利用，将其消旋化，并将得到消旋的吡喹胺用于拆分法合成左旋吡喹酮；从而提高目标产物的收率，最大限度的降低了左旋吡喹酮的生产成本。
发明内容
本发明旨在提供一种将丢弃的S构型的吡喹胺重新废物利用的消旋化方法。
本发明人课题组为此进行了多方面深入的研究：首先，对吡喹胺S‐1采用有机化学理论上常规的消旋化方法，譬如酸、碱或者加热的作用下消旋，但是我们尝试数次之后都无法获得消旋化的产物，而剧烈的条件导致了吡喹胺S‐1分解破坏生成其他杂质。无数次的实验证明，常规消旋化方法无法应用于S构型吡喹胺的消旋化工艺。
经过深入的研究，本发明人大胆地创新，并成功开发出消旋吡喹胺的回收制备方法。
本发明使用拆分吡喹胺-1的方法来制备左旋吡喹酮所丢弃的S-吡喹胺-1作为起始原料，在催化剂或者脱氢试剂作用下制得化合物2，进一步通过加氢还原制备得到消旋吡喹胺-1。而消旋体的吡喹胺-1用于拆分法合成左旋吡喹酮，从而建立一种有效的循环拆分合成手性吡喹酮，使不需要的构型吡喹胺S-1得到充分回收利用，能够最大限度的降低了左旋吡喹酮的生产成本。
因此，更具体地，一方面，本发明提供了一种回收法制备消旋体的吡喹胺中间体-1的方法，包括以下步骤：1)将废弃物料S-吡喹胺-1作为起始原料，在催化剂或者脱氢试剂作用下制得化合物2，2)通过加氢还原化合物2制备得到消旋吡喹胺-1。
化合物1为消旋体的吡喹胺，而S-1则为拆分合成左旋吡喹酮丢弃的非所需构型中间体。
化合物2为6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮。
在本发明的回收法制备消旋吡喹胺-1的方法中，所述步骤1)的操作为：将S-吡喹胺-1溶于第一溶剂中，并加入第一催化剂或者脱氢试剂，在适当温度下反应，即得化合物2。
其中，所述第一溶剂选自上述醚类溶剂选自1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚；芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、对甲基异丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯；烃类或者卤代烃类溶剂选自正庚烷、正辛烷、十氢萘、二氯乙烷；酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯；酮类溶剂选自2-丁酮、甲基异基酮；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、异丁醇；其他溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。所述第一溶剂进一步优选为环戊基甲醚、甲苯、二甲苯、异丙醇、正丁醇。
其中，所述第一催化剂选自Raney-Ni、Ni/C、Cu/C、Ru/C、Pt/C、Pd/C、Ir、Fe、Zn等常见金属催化剂，脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、氯醌、单质硫、二氧化硒或者有机硒、二氧化锰、五价氧钒化合物等有机化学中常用脱氢试剂。优选Pt/C、Raney-Ni、Pd/C。
其中，所述步骤1)的反应温度60-140℃，优选80-140℃。
所述步骤1)的更进一步优选条件：采用甲苯或者正丁醇作为第一溶剂，选用Pd/C作为催化剂，反应温度为100～120℃。
所述步骤2)的操作为：将化合物2溶于第二溶剂中，然后加入第二催化剂及加氢试剂在适当温度下反应，即制得消旋吡喹胺-1。
其中，所述第二溶剂选自上述醚类溶剂选自1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚；芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、对甲基异丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯；烃类或者卤代烃类溶剂选自正庚烷、正辛烷、十氢萘、二氯乙烷；酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯；酮类溶剂选自2-丁酮、甲基异基酮；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、异丁醇；其他溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。所述第二溶剂进一步优选为环戊基甲醚、甲苯、二甲苯、对甲基异丙基苯、异丙醇、正丁醇。
其中，所述第二催化剂选自Raney-Ni、Ni/C、Cu/C、Ru/C、Pt/C、Pd/C。优选Pt/C、Raney-Ni、Pd/C；所述加氢试剂选自氢气，甲酸，甲酸铵，三乙胺甲酸盐，水合肼，环己烯，环己二烯，环己醇，四氢化萘，四氢吡咯。第二催化剂优选Pd/C，所述加氢试剂优选氢气。
优选地，所述步骤2)的反应温度0-140℃，优选0-60℃。
更优选地，所述步骤2)中所述加氢试剂优选氢气，氢气压力0.5～10atm，优选0.8～5atm
所述步骤2)更进一步优选条件：甲苯或者正丁醇，Pd/C，反应温度10～40℃，氢气。
此外，步骤2)中使用的第二溶剂可以与步骤1)中使用的第一溶剂不同，也可以相同。
此外，步骤2)中使用的第二催化剂可以与步骤1)中使用的第一催化剂不同，也可以相同。
当步骤2)中使用的第二溶剂可以与步骤1)中使用的第一溶剂相同，且步骤2)中使用的第二催化剂可以与步骤1)中使用的第一催化剂相同时，步骤1)和步骤2)优选“一锅法”操作，即步骤1)完成后，反应液直接进行步骤2)的反应。
“一锅法”是指化学合成反应中，几个步骤反应放在同一个反应容器中操作，各步骤得到的中间产物不进行分离纯化操作，进而简化反应操作工艺，节省生产成本。
所述步骤2)的操作还可以为：将化合物2溶于第三溶剂中，然后加入还原剂在适当温度下反应，即制得消旋吡喹胺-1。其中，醚类溶剂选自四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚；芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、对甲基异丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、异丁醇。有机溶剂进一步优选为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇。所述还原剂选自还原剂选自BH3，NaBH4，KBH4，NaBH(OAc)3，NaBH4/Lewis acid，优选BH3，NaBH(OAc)3；所述反应温度0-60℃，优选10-30℃。
以上优选的实施方式可以自由组合，从而得到本发明各种优选的实施方式。
本发明优势在于，通过不需要的构型吡喹胺S-1充分回收利用得到的消旋体化合物1，在再被利用通过拆分法制备左旋吡喹酮。从而能够变废为宝，极大地节省左旋吡喹酮的生成成本。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
在下述制备实施例中，核磁共振由Varian Inova型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。
对于消旋的吡喹胺1，S构型吡喹胺S-1，R构型吡喹胺R-1的构型含量检测通过以下手性HPLC方法。
采用手性HPLC分析方法：
色谱柱：250mm×4.6mm，IC‐3，3μm；
紫外检测器波长：210nm；
流速：0.4mL/min；
柱温：30℃；
流动相：正己烷(含0.1％的二乙胺):异丙醇＝30:70。
购买获得的消旋吡喹胺‐1(对照品)的HPLC图谱如图1所示，其中横坐标为时间(单位min)，纵坐标为mAU峰高度：
从图1中得出，S‐1保留时间34.51min，含量50.65％；R‐1保留时间30.31min，含量49.35％。
本发明实施例采用的通过拆分法制备左旋吡喹酮后，废弃的S构型的吡喹胺中间体S‐1；其是本发明起始原料。
S构型的吡喹胺S‐1原料的HPLC图谱如图2所示：，其中横坐标为时间(单位min)，纵坐标为mAU峰高度：
从图2中得出，S‐1保留时间34.61min，含量99.66％；R‐1保留时间31.13min，含量0.34％。
按照本发明消旋化方法，将S构型的吡喹胺S‐1转化成消旋吡喹胺1产物的典型 HPLC图谱如图3所示：其中横坐标为时间(单位min)，纵坐标为mAU峰高度：
其中：S‐1保留时间34.57min，含量51.13％；R‐1保留时间30.30min，含量48.87％。
图3是由实施例31制备得到消旋吡喹胺1产物，所测试的手性HPLC图谱，以确认产物的消旋化程度。
实施例13‐32以及33制备得到消旋吡喹胺1产物，经上述手性HPLC图谱测试，表明，产物的消旋化程度与实施例31制备得到的产物的消旋化程度也一致；因此，本文中不一一列出手性HPLC测试图谱。
实施例1-12、合成化合物2
实施例1
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，0.25g钯碳，100ml甲苯，氮气保护下回流反应45h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体2.0g，收率40.8％。1HNMR(CDCl3)δ:3.03(t,2H),4.23(t,2H),7.26～7.80(m,4H),7.86(s,1H),8.12(s,1H)；MS(ESI)m/z:199.1([M+1]+),221.1([M+Na]+),237.1([M+K]+)
实施例2
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，0.25g钯碳，100ml二甲苯，氮气保护下140℃反应40h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体1.6g，收率32.6％。
实施例3
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，0.25g钯碳，100ml对甲基异丙基苯，氮气保护下150℃反应36h，冷却，过滤，将反应物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体1.5g，收率30.6％。
实施例4
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，0.25g钯碳，100ml十氢萘，氮气保护下180℃反应12h，冷却，过滤，将反应物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体1.1g，收率22.4％。
实施例5
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，0.25g钯碳，50ml异丙醇，氮气保护下回流反应60h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体0.89g，收率18.2％。
实施例6
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，0.25g钯碳，50ml正丁醇，氮气保护下回流反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体1.4g，收率28.6％。
实施例7
250ml反应瓶中依次加入2.5g S-吡喹胺(化合物S-1)，0.25g钯碳，150ml环戊基甲醚，氮气保护下回流反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体0.29g，收率11.8％。
实施例8
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，0.25g铂碳，100ml甲苯，氮气保护下回流反应45h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体2.3g，收率46.9％。
实施例9
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，2.0gRaney-Ni，100ml甲苯，氮气保护下回流反应45h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体0.78g，收率15.9％。
实施例10
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，11.8gDDQ，100ml甲苯，氮气保护下回流反应24h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体3.8g，收率77.5％。
实施例11
100ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，3.0g单质硫，氮气保护下加热熔融反应8h，冷却，用50ml二氯甲烷提取反应物，过滤，减压蒸除溶剂，将所得固体经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体1.3g，收率26.5％。
实施例12
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物S-1)，6.0g二氧化硒，100ml甲苯，氮气保护下90℃反应12h，冷却，将所得反应物经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚)分离，浓缩洗脱剂得目标产物，为浅绿色固体2.7g，收率55.1％。
实施例13-25以及实施例26-33中制备得到的消旋化吡喹酮产物-1，测试了消旋体的HPLC纯度。测试方法如下：
消旋体纯度由一般的非手性柱测试，分析方法如下：
色谱柱：150mm×4.6mm，XBridge C18，3.5μm；
紫外检测器波长：210nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：35℃；
流动相为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的混合溶剂
采用梯度洗脱方式，详细见下表：
| 时间(min) | 乙腈(％) | 0.1％三氟乙酸水溶液(％) |
| 0 | 5 | 95 |
| 3 | 5 | 95 |
| 8 | 20 | 80 |
| 20 | 70 | 30 |
| 24 | 70 | 30 |
| 24.1 | 5 | 95 |
| 30 | 5 | 95 |
注：0.1％三氟乙酸水溶液的配置：向1L水加入1mL三氟乙酸。
实施例13-25、合成化合物1
实施例13
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，100ml甲苯，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度98％。1H NMR(CDCl3)δ:1.88(s,1H),2.70～3.07(m,4H),3.64(m,J＝17.3Hz,2H),3.75(dd,1H),4.75～4.93(m,2H),7.11～7.30(m,4H)；MS(ESI)m/z:203.1([M+1]+),241.1([M+K]+)
实施例14
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，100ml甲苯，1atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度96％。
实施例15
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，100ml甲苯，3atm H2下室温反应5h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度99％。
实施例16
250ml反应瓶中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，9.5g甲酸铵，100ml甲苯，回流反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.3g，收率85％，HPLC纯度90％。
实施例17
250ml反应瓶中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，3.0g水合肼(含量80％)，100ml甲苯，回流反应6h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.0g，收率78％，HPLC纯度85％。
实施例18
250ml反应瓶中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，6.2g环己烯，100ml甲苯，回流反应3h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.7g，收率92％，HPLC纯度83％。
实施例19
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g铂碳，100ml甲苯，5atm H2下50℃加热反应3h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度98％。
实施例20
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，2.0gRaney-Ni，100ml甲苯，5atm H2下50℃加热反应6h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度95％。
实施例21
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，100ml二甲苯，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度96％。
实施例22
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，50ml异丙醇，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度98％。
实施例23
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，50ml正丁醇，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度97％。
实施例24
在氢化反应釜中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，0.25g钯碳，50ml环戊基甲醚，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体5.0g，收率98％，HPLC纯度94％。
实施例25
250ml反应瓶中依次加入5.0g 6,7-二氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(化合物2)，13.4g三乙酰氧基硼氢化钠，100ml二氯甲烷，室温反应12h，反应液经NaOH水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.6g，收率90％，HPLC纯度87％。
实施例26-33、一锅法操作工艺
实施例26
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物1)，0.25g钯碳，100ml甲苯，氮气保护下回流反应45h，冷却，然后将氮气置换成氢气，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.95g，收率99％，HPLC纯度95％。
实施例27
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物1)，0.25g铂碳，100ml甲苯，氮气保护下回流反应45h，冷却，然后将氮气置换成氢气，5atm H2下50℃加热反应2h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.97g，收率99％，HPLC纯度96％。
实施例28
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物1)，2.0gRaney-Ni，100ml甲苯，氮气保护下回流反应45h，冷却，然后将氮气置换成氢气，5atm H2下50℃加热反应2h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.90g，收率98％，HPLC纯度93％。
实施例29
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物1)，0.25g钯碳，100ml甲苯，氮气保护下回流反应45h，冷却，然后将氮气置换成氢气，1atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.96g，收率99％，HPLC纯度97％。
实施例30
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物1)，0.25g钯碳，100ml甲苯，氮气保护下回流反应45h，冷却，然后将氮气置换成氢气，1atm H2下室温反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.98g，收率99％，HPLC纯度96％。
实施例31
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物1)，0.25g钯碳，100ml正丁醇，氮气保护下回流反应24h，冷却，然后将氮气置换成氢气，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.99g，收率99％，HPLC纯度90％。
实施例32
250ml反应瓶中依次加入5.0g S-吡喹胺(化合物1)，0.25g钯碳，100ml异丙醇，氮气保护下回流反应60h，冷却，然后将氮气置换成氢气，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体4.97g，收率99％，HPLC纯度96％。
实施例33
250ml反应瓶中依次加入2.5g S-吡喹胺(化合物1)，0.25g钯碳，150ml环戊基甲醚，氮气保护下回流反应48h，冷却，然后将氮气置换成氢气，5atm H2下50℃加热反应4h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为浅黄色固体2.45g，收率98％，HPLC纯度95％。
对比实施例34-38
采用有机化学理论上常规的消旋化方法，例如酸、碱或者加热的作用下消旋，尝试对吡喹胺S‐1进行消旋化处理；但是我们尝试数次之后都无法获得消旋化的产物，而剧烈的条件导致了吡喹胺S‐1分解破坏生成其他杂质。无数次的实验证明，常规消旋化方法无法应用于S构型吡喹胺的消旋化工艺。
实施例34
100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(化合物1，99％ee)，0.83gKOH，30mlDMSO，氮气保护下60℃加热反应24h，冷却，取样经手性HPLC分析显示S-吡喹胺的光学纯度仍为99％ee，因此，该方法没有消旋化效果。
实施例35
100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(化合物1，99％ee)，1.0gNaOCH3，30ml甲醇，氮气保护下60℃加热反应24h，冷却，取样经手性HPLC分析显示S-吡喹胺的光学纯度仍为99％ee，因此，该方法没有消旋化效果。
实施例36
100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(化合物1，99％ee)，1.33g叔丁醇钾，30ml叔丁醇，氮气保护下60℃加热反应12h，冷却，大部分原料S-吡喹胺降解生成其他杂质。
实施例37
100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(化合物1，99％ee)，2.5ml浓HCl，50ml水，70℃加热反应24h，冷却，取样经手性HPLC分析显示S-吡喹胺的光学纯度仍为99％ee，且有部分原料降解生成杂质，因此，该方法没有消旋化效果。
实施例38
100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(化合物1，99％ee)，2.2g浓H2SO4，50ml水，70℃加热反应24h，冷却，取样经手性HPLC分析显示S-吡喹胺的光学纯度仍为99％ee，且有部分原料降解生成杂质，因此，该方法没有消旋化效果。
Claims (18)
1.一种消旋吡喹胺-1的回收制备方法，包括以下步骤：1)将废弃物料S-吡喹胺中间体-1作为起始原料，在催化剂或者脱氢试剂作用下制得化合物2，2)通过加氢还原化合物2制备得到消旋体的吡喹胺中间体-1,
其中，所述步骤1)的操作为：将S-吡喹胺-1溶于第一溶剂中，并加入第一催化剂或者脱氢试剂，在适当温度下反应，即得化合物2；
所述步骤2)的操作为：将化合物2溶于第二溶剂中，然后加入第二催化剂及加氢试剂在适当温度下反应，即制得消旋吡喹胺-1；
所述步骤1)中，所述第一溶剂选自甲苯、二甲苯、对甲基异丙基苯、十氢萘、正丁醇；
所述第一催化剂选自Pt/C、Pd/C，脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、单质硫、二氧化硒；
所述第二溶剂选自甲苯、二甲苯、异丙醇、正丁醇、环戊基甲醚、二氯甲烷；
所述步骤2)中，所述第二催化剂选自Raney-Ni、Pt/C和Pd/C；所述加氢试剂选自氢气、甲酸铵、水合肼和环己烯。
2.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤1)的反应温度60-140℃。
3.如权利要求2所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤1)的反应温度为80-140℃。
4.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤1)采用甲苯或者正丁醇作为第一溶剂，选用Pd/C作为催化剂，反应温度为100～120℃。
5.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述第二催化剂选自Pt/C、Raney-Ni、Pd/C；所述加氢试剂选自氢气。
6.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述第二催化剂选Pd/C；所述加氢试剂选自氢气。
7.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)的反应温度0-140℃。
8.如权利要求7所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)的反应温度0-60℃。
9.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述加氢试剂为氢气，氢气压力0.5～10atm。
10.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述加氢试剂为氢气，氢气压力0.8～5atm。
11.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述步骤2)采用甲苯或者正丁醇作为第一溶剂，选用Pd/C作为催化剂，反应温度10～40℃，加氢试剂为氢气。
12.如权利要求1-11任意一项所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中使用的第二溶剂与步骤1)中使用的第一溶剂相同。
13.如权利要求12所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中使用的第二催化剂与步骤1)中使用的第一催化剂相同。
14.如权利要求13所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤2)采用“一锅法”操作，即步骤1)完成后，反应液直接进行步骤2)的反应。
15.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)的操作为：将化合物2溶于第三溶剂中，然后加入还原剂在适当温度下反应，即制得消旋吡喹胺-1；其中，所述第三溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂和醇类溶剂；其中醚类溶剂选自四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚；芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、对甲基异丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、异丁醇。
16.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述第三溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇。
17.如权利要求15所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的还原剂选自BH3，NaBH4，KBH4，NaBH(OAc)3，NaBH4/Lewis acid；所述反应温度0-60℃。
18.如权利要求15所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的还原剂选自BH3、NaBH(OAc)3；所述反应温度为10-30℃。
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