CN103755701B - 一种具有光学活性的吡喹胺盐及其相应的吡喹胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有光学活性的吡喹胺盐的制备方法，包括以消旋体吡喹胺与具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸在溶剂中反应制得；其中，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数为50%以上，所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度≥95%的二苯甲酰基-L-酒石酸或光学纯度≥95%的二苯甲酰基-D-酒石酸。本发明还相应提供一种具有光学活性的吡喹胺的制备方法。使用本发明中分离消旋体吡喹胺的方法非常适合于工业应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有光学活性的吡喹胺盐的制备方法，还涉及其相应的吡喹胺，即(R)-吡喹胺和/或(S)-吡喹胺的制备方法。
背景技术
近40年来，吡喹酮仍然是广泛用于防治人和动物各种血吸虫成虫感染的唯一有效药物。目前临床上应用的吡喹酮为消旋体，据实用寄生虫病杂志1993年第1卷第3期报道，左旋体吡喹酮是杀虫的有效成分，而右旋体吡喹酮几乎无杀虫活性，且其毒性明显高于左旋体吡喹酮。左旋吡喹酮可以由左旋吡喹胺（即(R)-吡喹胺）制备得到，但至今关于吡喹胺消旋体拆分方法报道很少。如专利申请CN102925529A中提供了一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法，其中涉及一种由消旋体吡喹胺制备吡喹胺盐的方法，但该吡喹胺盐相应得到左旋吡喹胺的收率仅为33%。
发明内容
本发明的发明人进行了大量的研究工作，用均有光学活性的二苯甲酰基酒石酸拆分(R,S)-吡喹胺异构体，发现该(R)-吡喹胺盐和(S)-吡喹胺盐在溶剂2-丁酮中溶解度显示了很大不同，并因此使得消旋体吡喹胺在溶剂2-丁酮中生成相应的吡喹胺盐，进而可以制备出具有光学活性的(R)-吡喹胺异构体或(S)-吡喹胺异构体，从而完成了本发明。
因此，本发明提供一种具有光学活性的吡喹胺盐的制备方法，包括以消旋体吡喹胺与具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸在溶剂中反应制得；其中，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数为50%以上，所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度≥95%的二苯甲酰基-L-酒石酸或光学纯度≥95%的二苯甲酰基-D-酒石酸。
容易理解地，在本发明中，当消旋体吡喹胺与所述二苯甲酰基-L-酒石酸反应时，主要得到两种吡喹胺盐，即(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐和(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐；而当消旋体吡喹胺与所述二苯甲酰基-D-酒石酸反应时，主要得到另外两种吡喹胺盐，即(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐和(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
优选地，所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度≥98%的二苯甲酰基-L-酒石酸或光学纯度≥98%的二苯甲酰基-D-酒石酸。
与常规溶剂如DMSO或二甲基乙酰胺相比，本发明所使用的溶剂2-丁酮便宜，且具有低沸点特性，其反应之后几乎不剩余，且容易循环使用或纯化，由此在简化后处理过程中是非常有用的。另外，本发明中具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸是手性化合物，它们的非对映异构体盐在2-丁酮溶剂中具有更高的溶解度差异。最终，利用溶解度差异可以容易地分离出吡喹胺盐的两个旋光异构体，而不必使用任何常用的溶剂如DMSO。
优选地，本发明所述溶剂中2-丁酮的体积百分数在80%以上，优选90%以上，更优选95%以上。
在一种具体的实施方式中，所述溶剂为2-丁酮与共溶剂的混合物，且所述共溶剂为水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃、二甲亚砜和腈中的一种或多种。优选所述共溶剂为水、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基亚丙基脲、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、己烷、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、乙腈和丙腈中的一种或多种。
在一种具体的实施方式中，当使用所述二苯甲酰基-L-酒石酸为手性试剂时，还在上述反应中加入(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐为晶种；而当使用所述二苯甲酰基-D-酒石酸为手性试剂时，还在上述反应中加入(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐为晶种。
优选地，本发明中所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸与消旋体吡喹胺的物质的量之比为0.4～1.6:1。
本发明还提供一种具有光学活性的(R)-吡喹胺的制备方法，它包括以上述任意一项所述的方法制备吡喹胺盐，且具体包括如下步骤，步骤A：消旋体吡喹胺与所述二苯甲酰基-L-酒石酸在所述溶剂中反应制得一种固态吡喹胺盐，即(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，和一种(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐溶液；步骤B：在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐中加入碱反应得到所述具有光学活性的(R)-吡喹胺。该方法的步骤如式Ⅰ所示。
在上述方法中，还可以包括，步骤C：在所述(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(S)-吡喹胺。该方法的步骤如式Ⅱ所示。
本发明还提供一种具有光学活性的(S)-吡喹胺的制备方法，它包括以上述任意一项所述的方法制备吡喹胺盐，且具体包括如下步骤，步骤a：消旋体吡喹胺与所述二苯甲酰基-D-酒石酸在所述溶剂中反应制得一种固态吡喹胺盐，即(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和一种(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液；步骤b：在所述(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐中加入碱反应得到所述具有光学活性的(S)-吡喹胺。该方法的步骤如式Ⅲ所示。
在上述方法中，还可以包括，步骤c：在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(R)-吡喹胺。该方法的步骤如式Ⅳ所示。
本发明还提供一种具有光学活性的(R)-吡喹胺的制备方法，它包括以上述任意一项所述的方法制备吡喹胺盐，且具体包括如下步骤，步骤1）：消旋体吡喹胺与所述二苯甲酰基-D-酒石酸在所述溶剂中反应制得一种固态吡喹胺盐，即(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和一种(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液；步骤2）：在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(R)-吡喹胺。该方法的步骤如式Ⅴ所示。
本发明中，优选所述具有光学活性的(R)-吡喹胺为(R)-吡喹胺光学纯度≥80%的吡喹胺。优选所述具有光学活性的(S)-吡喹胺为(S)-吡喹胺光学纯度≥80%的吡喹胺。优选所述具有光学活性的吡喹胺盐为光学纯度≥80%的吡喹胺盐。
本发明所述第二溶剂例如为水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈中的一种或多种，且所述第二溶剂中的2-丁酮的体积百分数小于50%，优选在10%以下，更优选为零。
在上述反应Ⅰ～Ⅴ中，在其第一步骤的反应中，以每摩尔(R,S)-吡喹胺计，可以使用0.4-1.6摩尔量的二苯甲酰基-L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸。当手性试剂的量处于以上优选范围时，更易使光学活性盐的产率和光学纯度最佳化。
另外，本发明中的(R)-吡喹胺和/或(S)-吡喹胺还可以按照如式Ⅵ或Ⅶ所示方式进行。在式Ⅵ和Ⅶ中，均列出了(R)-吡喹胺和(S)-吡喹胺同时制备的方法。但本领域技术人员可以理解的，可以省略相应的步骤，使得仅以该方法制备(R)-吡喹胺或(S)-吡喹胺。
在式Ⅵ或Ⅶ中，每个步骤的手性试剂使用量优选是0.4-0.8摩尔。
通过常规方法，例如过滤、离心和倾析，由反应溶液中固液分离所述吡喹胺盐。其中，优选使用过滤或离心分离，更优选使用过滤。
另外，在一种具体实施方式中，在用碱处理之前，可以对反应得到的具有光学活性的吡喹胺盐重结晶，以提高其光学纯度。
另外，本发明所述固态吡喹胺盐可以为吡喹胺盐或其溶剂化物，所述溶剂化物是指吡喹胺盐晶体中可以包含一部分的溶剂分子。另外，本领域技术人员容易理解的，本发明中的消旋体吡喹胺可以用(R,S)-吡喹胺来表示。
本发明中可以使用的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，或酰胺。优选使用碱金属的氢氧化物或氧化物，最优选氢氧化钠。
具体实施方式
通过下列实施例更具体地描述本发明。本文中的实施例只是想说明本发明，决不限制所要求保护的发明。
在下面实施例中，光学纯度是通过手性HPLC测定的。用于该分离的HPLC条件如下：柱：OJ-H（DAICELCHEMICALTECHNOLOGIESCO.,LTD），25cm；流速：0.5–0.7mL/min；检测波长：254nm；流动相：正庚烷/乙醇/Et2NH(60:40:0.2,v/v/v）；将样品溶于正庚烷/乙醇/Et2NH(60:40:0.2,v/v/v）中。
实施例1
本实施例为由(R,S)-吡喹胺制备(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
将163.6克（0.809mol）(R,S)-吡喹胺溶于3L乙腈/2-丁酮（1/9）混合物中，并在55℃搅拌。向该溶液中加入89.6克（0.25摩尔）商购的二苯甲酰基-L-酒石酸的1L乙腈/2-丁酮（1/9,v/v）溶液，并进一步搅拌10分钟。加入0.2克(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐（0.35mmol,>99.5%d.e.），并在室温下搅拌该溶液过夜，过滤固体，收集，用500毫升乙腈/2-丁酮（1/9,v/v）混合物洗涤，在50℃真空干燥过夜，获得97.6克(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，收率69.7%，95%d.e.。
实施例2
本实施例为由实施例1得到的(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐制备(R)-吡喹胺。
取9克（16mmol）实施例1中制备的(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐溶于90毫升二氯甲烷和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中，并搅拌30分钟。将得到的有机层分离，并用水洗涤一次。真空蒸发出二氯甲烷，并加入己烷，获得浆液。滤出固体并收集，在50℃真空干燥过夜，获得3.18克(R)-吡喹胺，熔点122-123℃，收率98%，95%e.e.。
实施例3
本实施例为由(R,S)-吡喹胺制备(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐。
将163.6克（0.809mol）(R,S)-吡喹胺溶于3L乙腈/2-丁酮（1/9）混合物中，并在55℃搅拌。向该溶液中加入89.6克（0.25摩尔）二苯甲酰基-D-酒石酸的1L乙腈/2-丁酮（1/9,v/v）溶液，并进一步搅拌10分钟。加入0.2克(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐（>99.5%d.e.），并在室温下搅拌该溶液过夜，过滤固体，收集，用500毫升乙腈/异丙醇（1/9,v/v）混合物洗涤，在50℃真空干燥过夜，获得89克(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，收率63.5%），98.5%d.e.。
实施例4
本实施例为由实施例3得到的(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐制备(S)-吡喹胺。
取9克（16mmol）实施例3中制备的(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶于90毫升二氯甲烷和90毫升2NNaOH水溶液的混合物中，并搅拌30分钟。将得到的有机层分离，并用水洗涤一次。真空蒸发出二氯甲烷，并加入己烷，获得浆液。滤出固体并收集，在50℃真空干燥过夜，获得3.15克(S)-吡喹胺，熔点122-123℃，收率96.9%，98.5%e.e.。
另外，还测试了以表1中的溶剂代替实施例1中的乙腈/2-丁酮（1/9）混合物所得的吡喹胺盐的光学纯度数据，也将其列于表1中。
表1
| 溶剂 | 手性试剂 | 盐的光学纯度（%d.e.） | |
| 实施例5 | 2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 96.9 |
| 实施例6 | 1%THF/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 87.7 |
| 实施例7 | 5%THF/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 88.6 |
| 实施例8 | 1%i-PrOH/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 89.7 |
| 实施例9 | 5%丙酮/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 88.9 |
| 实施例10 | 1%EtOAc/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 90.6 |
| 实施例11 | 5%EtOAc/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 91.5 |
| 实施例12 | 1%DMF/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 89.7 |
| 实施例13 | 5%DMF/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 87.9 |
| 实施例14 | 1%甲苯/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 90.5 |
| 实施例15 | 5%甲苯/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 91.9 |
| 实施例16 | 1%DMSO/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 93.1 |
| 实施例17 | 5%DMSO/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 88.7 |
| 实施例18 | 1%DMAC/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 85.1 |
| 实施例19 | 5%DMAC/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 85.1 |
| 实施例20 | 1%t-BuOH/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 92.1 |
| 实施例21 | 5%t-BuOH/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 92.8 |
| 实施例22 | 1%H2O/2-丁酮 | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 83.1 |
| 对比例1 | EtOH | 二苯甲酰基-L-酒石酸 | 37.5 |
由表1中数据表明，当单独使用2-丁酮或使用2-丁酮与共溶剂的混合物作为溶剂，且使用二苯甲酰基-D-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸作为手性试剂时，所得吡喹胺盐的光学纯度相对保持很高。而对比例1中使用乙醇代替2-丁酮，显著地降低了吡喹胺盐的光学纯度。由此可以看出，在本发明中选择反应溶剂和手性试剂是非常重要的。
本发明中分离消旋体吡喹胺的方法非常适合于工业应用。
Claims (17)
1.一种具有光学活性的吡喹胺盐的制备方法，包括以消旋体吡喹胺与具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸在溶剂中反应制得；其中，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数为50％以上，所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度≥95％的二苯甲酰基-L-酒石酸或光学纯度≥95％的二苯甲酰基-D-酒石酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数在80％以上。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数在90％以上。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂中2-丁酮的体积百分数在95％以上。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为2-丁酮与共溶剂的混合物，且所述共溶剂为水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃、二甲基亚砜和腈中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述共溶剂为水、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基亚丙基脲、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、己烷、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、乙腈和丙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的方法，其特征在于，当使用所述二苯甲酰基-L-酒石酸为手性试剂时，还在上述反应中加入(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐为晶种；而当使用所述二苯甲酰基-D-酒石酸为手性试剂时，还在上述反应中加入(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐为晶种。
8.根据权利要求1～6中任意一项所述的方法，其特征在于，所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸与消旋体吡喹胺的物质的量之比为0.4～1.6:1。
9.一种具有光学活性的(R)-吡喹胺的制备方法，具体包括如下步骤，
步骤A：通过根据权利要求1-6中任意一项所述的方法提供(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，和一种(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐溶液，其中所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度≥95％的二苯甲酰基-L-酒石酸；
步骤B：在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐中加入碱反应得到具有光学活性的(R)-吡喹胺；
步骤C：在所述(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-L-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(S)-吡喹胺，其中，所述第二溶剂为水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈中的一种或多种，且所述第二溶剂中的2-丁酮的体积百分数小于50％；
其中所述碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，或酰胺。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤C中的2-丁酮体积百分数小于10％。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤C中的2-丁酮体积百分数为0％。
12.一种具有光学活性的(S)-吡喹胺的制备方法，具体包括如下步骤，
步骤a：通过根据权利要求1-6中任意一项所述的方法提供(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和一种(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液，其中所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度≥95％的二苯甲酰基-D-酒石酸；
步骤b：在所述(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐中加入碱反应得到具有光学活性的(S)-吡喹胺；
步骤c：在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(R)-吡喹胺，其中，所述第二溶剂为水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈中的一种或多种，且所述第二溶剂中的2-丁酮的体积百分数小于50％；
其中所述碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，或酰胺。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤c中的2-丁酮体积百分数小于10％。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤c中的2-丁酮体积百分数为0％。
15.一种具有光学活性的(R)-吡喹胺的制备方法，具体包括如下步骤，
步骤1)：通过根据权利要求1-6中任意一项所述的方法提供(S)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐，和一种(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液，其中所述具有光学活性的二苯甲酰基酒石酸为光学纯度≥95％的二苯甲酰基-D-酒石酸；
步骤2)：在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲酰基-D-酒石酸盐溶液中加入第二溶剂使其重结晶后，在晶体中加入碱反应得到具有光学活性的(R)-吡喹胺，其中，所述第二溶剂为水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈中的一种或多种，且所述第二溶剂中的2-丁酮的体积百分数小于50％；
其中所述碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，或酰胺。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤2)中的2-丁酮体积百分数小于10％。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤2)中的2-丁酮体积百分数为0％。
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