DE2004818B2 - Basisch substituierte chinobenzazepine - Google Patents

Basisch substituierte chinobenzazepine

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DE2004818B2 DE19702004818 DE2004818A DE2004818B2 DE 2004818 B2 DE2004818 B2 DE 2004818B2 DE 19702004818 DE19702004818 DE 19702004818 DE 2004818 A DE2004818 A DE 2004818A DE 2004818 B2 DE2004818 B2 DE 2004818B2
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Description

in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit I bis 4 C-Atomen bedeuten, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können, und ihre Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Oxo-2,3,7,8-tetrahydro-ί H-chino[l,8-ab][l]benzazepin der Formel I!
25
(H)
mit einem Amin der allgemeinen Formel 111
R,
H-N
(III)
in der K1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch hydrierende Kondensation umsetzt oder in an sich bekannter Weise 3 - Oxo - 2,3,7,8 - tetrahydro -1 H - chino[ 1,8 - ab][l ]-benzazepin mit Aminen der allgemeinen Formel R2 — NH2 unter Wasserabspaltung zu dem Imin der allgemeinen Formel IV
N-R,
(IV)
umsetzt und das 1min reduziert oder in an sich bekannter Weise 3 - Oxo - 2,3,7,8 - tetrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]ben7.azcpin zu dem Oxim der Formel V
NOH
allgemeinen Formel I (R1 = R2 = H) reduziert oder in an sich bekannter Weise ein 3-Halogen-2.3,7,8-tetrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin der allgemeinen Formel VI
Hai
mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt und gegebenenfalls in Reaktionsprodukten, in denen R1 und/oder R2 = Wasserstoff ist, die Gruppe —NRjR2 nachträglich im Rahmen der für R1 und R2 im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung in an sich bekannter Weise alkyliert und die gebildeten Basen gegebenenfalls mit Säuren in die Salze überführt.
3. Arzneimittel mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem und Wirkungen im peripheren vegetativen Bereich, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, basisch substituierte 2,3,7,8-Tetrahydro-l H-chino[1.8-ab][l]-benzazepine der allgemeinen Formel I
40
umsetzt und dasselbe zu einer Verbindung der in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder geradkcttige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können, und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel.
so überraschenderweise besitzen — wie gefunden wurde — diese neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sollen als Arzneimittel eingesetzt werden.
Von basischen Verbindungen des Grundkörpers
ss 1 H - Chino[l,8-ab][l]benzazepin sind bisher nur ätherartige 3-(Dialkylaminoalkoxy-)-1 -oxo-7,8-dihydro - 1 H - chino[l,8 - ab][l]benzazepine bekannt (vgl. Monatsh. Chem. 93, 26—33 [1962]; US-Latent 30 52 678; britisches Patent 9 12 289).
ho Die in 3-Stellung durch NH2, NH-Alkyl ode-r N(Alkyl)2 basisch substituierten 2,3,7,8-Tetrahydro-1 H - chino[l,8-ab][l]benzazepine gemäß der Erfindung sind neue Stoffe.
Sie zeigen eine ausgesprochene Wirkung auf das
ds Zentralnervensystem. Sie haben für Neuroleptika typische Eigenschaften; darüber hinaus aber auch fördernde Effekte. Im Vergleich zu Promazin liegen gleichzeitig thymoleptische Wirkungen vor. Außerdem
besitzen die Substanzen analgetische und krampfhemmende Eigenschaften und nicht unbedeutende Wirkungen im peripheren vegetativen Bereich. In Tabelle I wird das aus DT-AS 1153 376 bekannte 2 - Methyl - 2 - diäthylaminomethyl -1,2,6,7 - tetrahydroindolo[l,7a,7-a,b]benzo[T|azepin-hydrochlorid, also eine Verbindung mit ähnlicher Struktur, in ihrer thymoleptischen und neuroleptischen Wirkung mit den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verTabelle I
Formel I
NR1R, =
NHCH3
NH2
NHC2H5
NHCH2CH2CH3
2-Methyl-2-diäthylaminomethyl-1,2,6,7-tetrahydroindolo[l,7a,7-a,b]benzo[f]azepin-hydrochlorid
glichen. In vergleichbaren Dosen angewandt zeigt die bekannte Verbindung noch nicht die erwünschte thymoleptische Wirkung (ausgedrückt durch die Noradrenalin-Potenzierung) und die neuroleptische Wirkung (ausgedrückt durch die Hexobarbital-Potenzierang), während die Toxizität LD50 den Toxizitätswerten der erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich ist.
Toxizität LD
(Maus)		 I50 Nor-Adrenalin-Potenzierung
Blutdruck
(Albino-Ratte) 		% Hexobarbital-
Potenzierung
Verlängerung
ffnpL
mg/kg i.v. mg/kg i.V. + 53
+40
+ 70		 (Albino-Maus)
mg/kg se
25
20
20
15		 1,0
0,5
0,1		 i-0 5
32
7,5
35
47 <2,5 < 50 keine
Wirkunu
Die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 geschieht dadurch, daß man in an sich bekannter Weise 3-Oxo-2,3,7,8-tetrahydro-l H-chino[1.8-ab][l> benzazepin der Formel 11
zu dem Oxim der Formel V
(H)
mit einem Amin der allgemeinen Formel 111
H-N
(111)
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, durch hydrierende Kondensation umsetzt oder in an sich bekannter Weise 3-Oxo-2,3.7,8-tetrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin mit Aminen der allgemeinen Formel R2 — NH2 unter Wasserabspaltung zu dem 1min der allgemeinen Formel IV
N—R,
(IV)
umsetzt und das Imin, z. B. durch katalytische Hydrierui>c., reduziert oder in an sich bekannter Weise 3 - Oxo - 2.3,7,8 - tetrahydro -1 H - chino - [ 1.8 - ab][ 1 ]-hcnynzenin.z. B. durch Umsetzung mit Hydroxylamin,
NOH
umsetzt und dasselbe, z. B. durch katalytische Hydrierung oder mittels Natriumamalgam, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 (R1 = R2 ^= H) reduziert oder in an sich bekannter Weise ein 3-Halogen - 2,3,7,8 - tetrahydro -1H - chino[ 1,8 - a,b][ 1 ]benzazepin der allgemeinen Formel VI
Hai
(Vl)
mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt und gegebenenfalls in Reaktionsprodukten, in denen R, und/oder R2 = Wasserstoff ist. die Gruppe —NR1R2 nachträglich im Rahmen der für R1 und R2 oben angegebenen Bedeutung in an sich bekannter Weise alkyliert und die gebildeten Basen gegebenenfalls mit Säuren, zweckmäßigerweise mit einer nichttoxischen Mineralsäure oder organischen Säure, in die Salze überführt.
Die Verfahren werden vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln, z. B. in Alkoholen, gegebenenfalls auch unter Druck ausgeführt.
Die Beispiele beschreiben die neuen Verbindungen der Erfindung und bevorzugte Verfahren zu ihrer Herstellung
Beispiel 1
3-Amino-2,3,7,8-tetrahydro-1 H-chino[ 1,8-ab] [I]-
benzazepiii ■-,
öl vom Kp-O-01 -= 128 —132 C
Zur Herstellung werden 20 g 3-Oxo-2,3,7,8-tetrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin in 560 ml absolutem Alkohol gelöst. Man fügt eine Lösung von ι ο 18,:< g Hydroxylaminhydrochlorid in 66 ml Wasser und danach 7,6 ml Pyridin hinzu. Die Reaktionslösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man sie in 2 1 Wasser, wobei das Oxim auskristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 21 g.
Der Schmelzpunkt des Oxims liegt bei 198 — 200' C.
Das Oxim wird in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst, mit 900 ml einer bei 00C mit Ammoniak gesättigten Methanollösung versetzt und in Gegenwart von 40 g Raney-Nickel 4 Stunden bei etwa 80c C und 96 atü hydriert.
Der Katalysator wird über eine Kieselgur-Packung abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es !unterbleibt ein dunkelgefärbtes öl, aus dem durch Destillation im Feinvakuum 3-Amino-2,3,7.8-tetrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin in reinci Form erhalten wird.
Die Ausbeute liegt bei 80%.
Das Hydrochlorid erhält man aus isop: opan öl i scher Lösung durch Versetzen mit ätherischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion.
Nach Umkristallisation aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt des Hydrochlorids bei 202-203 C
Beispiel 2
2-Methylamino-2,3,7,8-tetrahydro-l H-chino-
[ 1,8-ab] [ 1 ]benzazepin
öl vom Kp.o.oi 155- 1600C
40
Zur Herstellung werden 150 g 3 - Oxo - 2,3,6.7·· lctrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin in 11 wasserfreiem Benzol gelöst; die Lösung wird mn 10 g wasserfreiem Ammoniumacetat versetzt und dann unter Rühren und fortwährendem Einleiten von Methylamin etwa 7 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ab· destilliert, wobei das Kondensationsprodukt in öliger Form zurückbleibt. Es wird in 300 ml Methanol aufgenommen, mit 560 ml einer bei O0C mit Methylamin gesättigten Methanollösung versetzt und in Gegenwart von 60 g Raney-Nickel im Autoklav bei 8O0C ss lind 110 atü hydriert.
Der Katalysator wird über eine Kieselgur-Packung ttbfiltriert und das Filtrat im Vakuum vollständig eingeengt. Es hinterbleiben 149 g eines dunklen zähflüssigen Öls, aus dem durch Destillation im Fein- do vakuum 3 - Methylamino - 2,3,7,8 - tetrahydro -IiI-chino[l,8-ab][l]benzazepin erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 86%.
Das Fumarat wird aus isopropanolischer Lösung durch Zugabe einer mit Fumarsäure gesättigten I so- '^ propanollösung erhalten.
Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid schmilzt das Fumarat bei 184 186 C.
spiel 3
3-Äthylamino-2,3,7,8-tetrahydro-lH-chino-
[ 1.8-ab] [ 3 ] benzazepin
öl vom Kp.0.01 140—144°C
Hergestellt wird es nach dem Verfahren des Beispiels 2. ausgehend von 25g 3-Oxo-2,3,7,8-tetrahydro-1 H-chino[l,8-abj[l]benzazepin und Äthylamin. Erhalten werden 22 g 3-Äthylamino-2,3.7.8-tetrahydro-lH-chino[l,8-ab]benzazepin.
Das Hydrochlorid entsteht aus isopropanolischer Lösung durch Versetzen mit ätherischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion. Es wird aus Aceton Äthanol umkristallisiert; das Hydrochlorid schmilzt bei 167—168 C.
Beispiel 4
3-Propylamino-2.3.7,8-tetrahydro-l H-chino-
f [.8-ablf i] benzazepin
öl vom Kp.,,,,, 170- 173"C
Hergestellt wird es nach dem Verfahren des Beispiels 2. ausgehend von 10g 3 Oxo·-2,3,7,8-tetrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin und Propylamin. Erhalten werden 8 g 3-Propylamino-2,3.7.8-tctrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin.
Die Verbindung liefert ein Hydrochlorid. das nach Umkristallisation aus Isopropanol/Äthanol bei 174
175.5 ^ C schmilzt.
Die Verbindung wird auch auf folgendem Wege erhalten: 7,5 g 3 - Brom - 2,3,7,8 - tetrahydro - 1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin werden in 450 ml absolutem Toluol gelöst und mit 42 g n-Propylamin 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluols im Vakuum wird der Rückstand zur Entfernung von Neutralanteibn mit Äther und 2n-Salzsäure behandelt. Nach Abtrennung der ätherischen Phase wird alkalisiert und die abgeschiedene Base wieder in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Verdampfen des Äthers verbleibt das 3-Propylamino-2,3,7,8-tetrahydro-l H-chino[l,8-ab][l]benzazepin in öliger Form. Zur Bildung des Hydrochlorids wird die Base in Isopropanol aufgenommen und bis zur schwach sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol liegt der Schmelzpunkt bei 176 178" C.
Beispiel 5
3 - sek.Butylamino - 2.3,7,8 - tetrahydro -1 H - chino-[1.8 -ab][l]benzazepin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180— 18Γ C.
Hergestellt wird es nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, ausgehend von 15 g 3-Oxo-2,3,7,8-tetrahydro - 1 H - chino[18 - ab][ljbenzazepin, das mit 25 g sek.Butylamin in Gegenwart von 2 g wasserfreiem Natriumacetat in Benzol durch 9stündiges Erhitzen am Wasserabscheider zum Sieden umgesetzt wird. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in 800 ml Methanol unter Zusatz von 44 g sek.Butylamin und 2 g wasserfreiem Natriumacetat 4,5 Stunden bei 85"C und 95 atü mit Raney-Nickel hydriert.
Der Katalysator wird über eine Kieselgur-Packung abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Benzol auf und extrahiert die Lösung mehrfach mit verdünnter Salzsäure. Die
20 04 1318
vereinigten sauren Phasen werden mit Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base wiederum in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand liefert aus isopropanolischer Lösung durch Zugabe von ätherischer Salzsäure direkt das kristalline Hydrochlorid des sek.Butylamino-2,3,7,8-tetrahydro-1 H-chino[l,8-ab][l]benzazepin. Nach Umkristallisation aus Aceton/Äther zeigt es einen Schmelzpunkt von 180— 181°C.
Beispiel 6
S-lsopropylamino-iSJ.e-tetrahydro-l H-chino-
[l,8-ab][l]benzazepin
öl vom Kp.o.oi 150—1600C
Hergestellt wird es nach dem Verfahren des Beispiels 5 durch Umsetzung von 3-Oxo-2,3,7,8-tetrahydro - 1 H - chino[l,8 - ab][l]benzazepin mit Isopropylamin.
Beispiel 7
3-Dimethy lamino-2,3,7,8-tetrahydro-1 Η-chin o-
[ 1,8-ab][l Jbenzazepin-hydrochlorid vom
Schmelzpunkt 2030C
Zur Herstellung werden 8 g 3 - Chlor - 2,3,7,8-tetrahydro - 1 H - chino[l,8 - ab][l]benzazepin und 55 ml Dimethylamin in 1 400 ml Methanol aufgenommen und 4 Stunden im Autoklav auf 140C erhitzt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab, der Rückstand wird in Äther aufgelöst, mit 10o/( Salzsäure extrahiert und die saure Phase mit ver dünnter Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet siel· die Base in öliger Form ab, die in Äther aufgenommer wird. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbo nat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft Aus dem Rückstand wird aus isopropanolische: Lösung durch Zugabe ätherischer Salzsäure da; 3 - Dimethylamine - 2,3,7,8 - tetrahydro - 1 H - chino [l,8-ab][l]benzazepin als kristallines Hydrochloric isoliert, das nach Umkristallisation aus Äthanol be 2O3°C schmilzt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Basisch substituierte 2,3,7,8 - TetrahydrolH-chino[l,8-ab][l]benzazepine der allgemeinen Formel I
R1
(D
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