KR101409335B1

KR101409335B1 - 테트라베나진의 입체선택적 합성 방법

Info

Publication number: KR101409335B1
Application number: KR1020110081659A
Authority: KR
Inventors: 정재경; 이희순; 곽재환; 서영거; 백승만
Original assignee: 충북대학교 산학협력단
Priority date: 2011-08-17
Filing date: 2011-08-17
Publication date: 2014-06-23
Also published as: KR20130019600A

Abstract

본 발명은 L-프롤린을 포함하는 비대칭성 유기촉매를 이용하여 마니히-마이클 반응을 진행시켜 입체선택적으로 (+)-테트라베나진을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 종래의 입체선택적 (+)-테트라베나진의 합성방법에 비해 고효율, 저비용 및 친환경적인 방법이다. 본 발명은 헌팅턴 무도병 등의 치료에 이용되는 (+)-테트라베나진의 새로운 입체선택적인 합성 방법을 제공한다.

Description

테트라베나진의 입체선택적 합성 방법{Methods for Stereoselective Synthesis of Tetrabenazine}

본 발명은 테트라베나진을 입체선택적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.

인간의 신체적 운동으로는 수의적으로 골격근을 움직이는 추체로(pyramidal track)에 의한 운동과 반사적이거나 무의식적인 근육의 긴장 또는 이완 등의 추체외로(extrapyramidal track)에 의한 운동으로 나눌 수가 있다. 이와 같은 추체외로의 장애로 인해 관련된 질환으로 과잉 운동성 증상(hyperkinetic syndrome)을 발생하는 아테토시스(athetosis), 틱장애(tic disorder), 무도병(chorea), 및 운동기능 감퇴성 증상(hypokinetic syndrome)이 나타나는 파킨슨 병(Parkinson's disease) 등의 다양한 질환이 있다.¹ 움직임과 연관되어 있는 질환들은 신경전달물질인 모노아민(monoamine)과 연관되어 있으며, 뇌 조직의 사후분석을 통해 대뇌기저핵(basal ganglia)의 도파민(dopamine) 농도의 감소는 파킨슨병을 발생하고 억제성 신경 전달물질인 가바(g-aminobutiric acid; GABA) 농도의 감소는 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea)을 일으킨다.^2,3 무도병의 가장 흔한 원인은 헌팅턴 병으로써, 전세계적으로 성별에 관계없이 100,000 명당 4-8명의 환자가 발생한다고 알려져 있다. 이런 신경퇴행성 질환인 헌팅턴 병은 인간의 염색체 4p16.3에 위치한 염색체의 이상으로 인한 유전적인 질병으로 특정 3염기의 반복이 증가가 원인이 된다.^4,5 염기서열 사이토신-아데닌-구아닌(cytosine-adenine-guanine; CAG) 증가는 신경기능에 중요한 역할을 하는 다량의 글루타민(glutamine)을 함유한 헌팅틴(hungtingtin; HTT) 단백질을 생성하고 헌팅턴 병을 일으키게 된다.⁵

헌팅턴 무도병 증상의 완화 약물인 테트라베나진(tetrabenazine; TBZ, Xenazine)은 2008년 8월에 미국 식품의약국(Food and Drug Administration; FDA)의 승인을 받은 약물로서 헌팅턴 무도병에 사용되는 유일한 약물이다(화학식 1). 임상실험에서 테트라베나진을 투여하지 않고 위약을 투여한 환자에 비해 테트라베나진을 투여한 환자들의 대부분(69-80%)이 증상이 호전되는 것을 확인하였다.

[화학식 1]

제2형 소포 단가아민 수송체(vesicular monoamine transpoter type 2; VMAT2)는 12 종의 다른 막관통(transmembane) 도메인 단백질로 이루어져 있고, 주로 뇌에 존재하며 신경전달 물질을 시냅스 소포(synaptic vesicles)로 이동시키기 전에 시냅스 전 세포에서 도파민(dopamine), 세로토닌(serotonin), 및 노르에피네프린(norephinephrine) 등과 같은 신경전달 물질인 모노아민류들을 저장하거나 대사를 막아준다. 도파민의 경우 사이토졸(cytosol)에서 쉽게 산화가 되기 때문에 제2형 소포 단가아민 수송체를 통한 시냅스 소포로 이동은 신경전달 및 신경보호의 의미를 지닌다.⁶

테트라베나진은 중추신경계에서 제2형 소포 단가아민 수송체의 테트라베나진 결합 부위(binding region)에 결합하여 제2형 소포 단가아민 수송체를 억제하여 시냅스 소포에 신경전달 물질인 모노아민의 이동을 막는다. 그리고 시냅스에 증가한 모노아민은 모노아민 산화효소(monoamine oxidase; MAO)에 의해 산화되어 제거된다. 그러나 테트라베나진이 직접적으로 제2형 소포 단가아민 수송체를 억제하기 보다는 초회통과효과로 인하여 α-다이하이드로테트라베나진 (α-dihydrotetrabenazine; α-DHTBZ) 형태로 대사되어 제2형 소포 단가아민 수송체 억제활성이 나타난다(하기 화학식 2). 또한 미국 식품의약국 승인을 받은 제나진(Xenazine⁾은 테트라베나진의 라세미 혼합물(racemic mixture)이며 테트라베나진 3 nM의 K_i 값을 지닌다.⁷ 그러나 대사체인 α-다이하이드로테트라베나진은 테트라베나진보다 제2형 소포 단가아민 수송체에 강력한 친화력이 있지만 α-다이하이드로테트라베나진은 입체 이성질체에 따라 활성에 있어 큰 차이를 보인다. (+)-α-다이하이드로테트라베나진의 경우에는 K_i 값은 0.97 nM로써 매우 강력한 억제력을 보이지만 거울상 이성질체인 (-)-α-다이하이드로테트라베나진은 2.2 mM의 K_i 값으로 2,000배 이상의 활성차이를 나타낸다 ⁸. 따라서 강력한 효과를 지닌 (+)-α-다이하이드로테트라베나진의 입체 선택적인 체내 대사를 위해서는 전구체인 테트라베나진의 입체구조가 매우 중요하다.

[화학식 2]

기존의 테트라베나진의 합성은 분자 내 고리화 반응을 통하여 라세미 혼합물을 합성을 하였다(반응식 1).⁹ 하지만 약학적 활성이 우수한 입체 이성질체를 얻기 위해 다양한 방법이 시도되었다. 우선 라세미 혼합물을 합성한 뒤, 거울상 분리(chiral resolution)를 통하여 하나의 입체 이성질체를 분리하는 방법이 있다(반응식 2). 특히 2010년에 Yu가 발표한 논문의 경우에는 10-캄포르를폰산(10-camphorsulfonic acid)의 입체구조 및 가역적인 마니히 반응(mannich reaction)을 이용하여 (+)-테트라베나진과 (-)-테트라베나진을 분리하는 방법이 보고되었다.¹⁰

[반응식 1]

[반응식 2]

또한, 선택적으로 (+)-테트라베나진을 얻는 방법으로는 입체선택성을 지니는 중간 합성물질을 경유하여 입체선택적인 테트라베나진을 합성하는 방법이 있다. 하기 반응식 3의 처음에 나타난 바와 같이, Boc(di-tert-butoxypyrocarbonate)로 보호한 후, 팔라듐(palladium; Pd) 촉매를 사용하여 입체 선택적인 마니히(mannich) 반응을 수행하여 8 단계에 걸쳐 21％의 수득율로 (+)-테트라베나진을 합성하는 방법이 보고되어 있다. 또한, 비스옥사졸린(bisoxazoline; BOX) 리간드의 입체 구조를 이용하여 비대칭적인 알릴화를 포함한 7 단계를 통하여 22％의 수득율로 (+)-테트라베나진을 합성하는 방법도 보고되어 있다(반응식 3).^1,12

[반응식 3]

라세미 혼합물로부터 하나의 입체 이성질체를 분리하는 경우에는 거울상 분리(chiral resolution)의 부차적인 방법이 필요하고 입체 선택적인 테트라베나진을 합성하는 방법의 경우에는 7-8 단계의 합성 과정을 필요로 하여 약 20％의 낮은 수준의 수득율로 합성해야 하는 단점을 가지고 있다. 또한, 입체선택적인 중간체를 합성하기 위하여 보고된 방법들은 고가의 팔라듐 촉매나 비스옥사졸린 리간드와 아연(Zn)을 이용하여 반응하였다. 따라서 이와 같이 거울상 분리(chiral resolution)를 경우하거나 금속을 이용한 여러 단계에 걸쳐 합성하는 비효율적인 방법의 개선이 필요하다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 종래의 비효율적이고 고비용이 요구되는 (+)-테트라베나진의 입체선택적 합성 방법을 개선하여 보다 간단하고 저비용이며 효율적인 합성 방법을 연구 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 비대칭성 유기촉매하에서 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온 및 6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린을 반응물질로 반응시켜 마니히-마이클 반응(Mannich-Michael reaction)을 순차적으로 진행시키면, (+)-테트라베나진을 고수율 및 높은 거울상체 비율(er, enantiomeric ratio)로서 입체선택적으로 합성할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 (+)-테트라베나진을 입체선택적으로 합성하는 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 비대칭성 유기촉매 존재하에, 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온(5-methyl-3-methylenehexan-2-one) 및 6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline)을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 (+)-테트라베나진의 입체선택적 합성방법을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 (+)-테트라베나진의 입체선택적 합성 방법은 비대칭성 유기촉매와 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온, 그리고 6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린이 순차적으로 마니히-마이클 반응(Mannich-Michael reaction)을 거쳐 수행된다.

이하에서, 본 발명의 합성방법을 상세하게 설명한다.

본 발명의 (+)-테트라베나진의 입체선택적 합성방법에서는 비대칭성 유기촉매와 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온, 그리고 6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린을 이용하여 마니히-마이클 반응(Mannich-Michael reaction) 반응이 순차적으로 진행되어 (+)-테트라베나진이 합성된다.

출발물질로서 상기 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온은 구입하여 사용하거나 또는 합성하여 사용할 수 있다. 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온을 합성하는 경우, 포름알데히드 및 디메틸아민으로 에스첸모서 염(Eschenmoser’s salt)을 제조하고 이어 5-메틸헥산-2-온(5-methylhexan-2-one)과 반응시켜 합성한다(참조: 실시예 1).

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 비대칭성 유기촉매는 키랄 카본(chiral carbon)을 가지고 있는 유기물로 이루어진 촉매를 의미하며, 예를 들어, 프롤린, 프롤린아마이드, (S)-TRIP [(S)-3,3’-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1’-binaphthyl -2,2’-diylhydrogen phosphate]를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는, L-프롤린을 유기촉매로 사용한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린은 염 형태 또는 프리 베이스(free-base) 형태이다.

6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 염은 당업계에 공지된 다양한 염을 포함한다. 예를 들어, 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로요오다이드와 같은 무기산, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔설포네이트, 비설페이트, 설파메이트, 설페이트, 나프틸레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 2-히드록시에탄설페이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트와 같은 유기산을 이용하여 형성된다.

보다 바람직하게는, 염 형태는 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 염산염(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolineㆍHCl)이다.

본 발명의 합성 반응은 다양한 유기용매 내에서 실시할 수 있으며, 예를 들어 DMSO(dimethylsulfoxide), 다이클로로메탄, THF(tetrahydrofuran), 클로로포름, 헥산, 톨루엔 및 디메틸아세트아미드를 포함하며, 가장 바람직하게는 DMSO이다.

본 발명에서의 반응 온도는 10-50℃, 바람직하게는 약 20℃이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온 대 유기촉매의 당량비는 1:1 내지 5:1이며, 보다 바람직하게는 1:1-4:1이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온 대 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 당량비는 50:1 내지 5:1이고, 보다 바람직하게는 40:1 내지 5:1이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, L-프롤린 : 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 당량비는 50:1 내지 2:1이고, 보다 바람직하게는 30:1 내지 2:1 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 의해 제조된 (+)-테트라베나진은 70-80:30-20의 거울상체 비율(enantiomeric ratio, er) 값을 갖는다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 (+)-테트라베나진에 대하여 50-70％의 수율을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 방법에 의해 제조된 (+)-테트라베나진을 제공한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(ⅰ) 본 발명은 비대칭성 유기촉매를 이용하여 마니히-마이클 반응을 진행시켜 입체선택적으로 (+)-테트라베나진을 합성하는 방법을 제공한다.

(ⅱ) 본 발명의 방법은 종래의 입체선택적 (+)-테트라베나진의 합성방법에 비해 고효율, 저비용 및 친환경적인 방법이다.

(ⅲ) 본 발명은 헌팅턴 무도병 등의 치료에 이용되는 (+)-테트라베나진의 새로운 입체선택적인 합성방법을 제공한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1: 5- 메틸 -3- 메틸렌헥산 -2-온(5- methyl -3- methylenehexan -2- one )의 합성 ¹³

[반응식 4]

(+)-TBZ를 합성하기 위해, 우선 5-메틸헥산-2-온(5-methylhexan-2-one)으로부터 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온(5-methyl-3-methylenehexan-2-one)을 합성하였다. 포름알데히드(12 g, 0.15 mol; 37％ 용액)와 디메틸아민 하이드로클로라이드(dimethylamine hydrochloride) (12 g, 0.15 mol)로 Eschenmoser’s salt (N,N-dimethyl(methylene)ammonium amdide)를 준비하고 5-메틸헥산-2-온(5-methylhexan-2-one) (17 g, 0.15 mol)과 혼합하여 진한 염산(concentne)ed HCl; c-HCl)을 사용하여 pH를 1로 맞추고 3 시간 동안 환류 교반하였다. 교반한 후, 혼합물을 식히고 에테르(ether, 10 ㎖씩 2회 반복)로 남아 있는 5-메틸헥산-2-온을 제거하였다. 여액을 12 N-수산화나트륨(NaOH) 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들고 에테르(10 ㎖로 3회 반복)로 추출하고 황산마그네슘(MgSO₄)으로 에테르 용매에 남아있는 수분을 제거한 뒤, 감압농축하였다. 농축한 중간체를 벤젠(benzene)하였다 ㎖에 녹이고 요오드메탄(amdomethan) (10 g, 70 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(10 ㎖씩 2회 반복)로 추출하였고, 추출한 수층에 20％ 수산화나트륨 수용액을 넣어 염기성으로 만들고 격렬히 3 시간 동안 교반하였다. 교반 후 두 개의 층으로 분리가 되면, 에테르(10 ㎖씩 3회 반복)로 추출하고 3 N-염산 수용액 10 ㎖과 물 10 ㎖로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 용매의 수분을 제거하고 분별증류하여 원하는 오일상의 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온을 23％의 수득율로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 6.01 (s, 1H), 5.73 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 2.33 (s, 3H), 6.53 (dd, 2H, J = 7.1, 1.0 Hz), 1.78-1.67 (m, 1H), 0.85 (d, 6H, J = 6.6 Hz)

실시예 2: (+)- 테트라베나진의 합성

[반응식 5]

[반응식 6]

6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린(3) 또는 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 염산염(3)(1 당량)에 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온(4)과 L-프롤린(Aldrich)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 다른 용매에 넣고 실온에서 5 일간 반응시켰다. 반응 후, 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate; NaHCO₃) 수용액과 디클로로메탄(dichloromethane; DCM)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 모아 브라인(brine)으로 씻어준 뒤, 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하고 여과 및 감압농축하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제분리하였다. 또한 거울상 HPLC(chiral high-performance liquid chromatography) (Diacel OD-H, IPA:Hexane = 5:95)를 사용하여 거울상체 비율(enantiomeric ratio; er) 값을 구하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.29 (dd, 1H, J = 12, 6.0 Hz), 3.143.05 (m, 2H), 2.89 (dd, 1H, J = 14, 2.8 Hz), 2.782.70 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H, J = 12, 10 Hz), 2.54 (t, 1H, J = 13 Hz), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.841.78 (m, 1H), 1.741.60 (m, 1H), 1.060.97 (m, 1H), 0.91 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.5Hz)

Entry	6,7-디메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 염산염(당량)	5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온 (당량)	L-프롤린 (당량)	용매	테트라베나진	er ^a
1	1	30	30	DMSO	60%	75:25
2	1	1.5	0.1	DMSO	6.0 %	59:41
3	1	10	3	DMSO	5.3 %	70:30
4	1	10	3	DMF	3.0 %	NT ^b
5	1	10	3	DCM	미량	NT ^b
6	1	10	3	THF	미량	NT ^b

^a er; enantiomeric ratio, ^b Not tested

실시예 3: 유기 촉매 (S)- TRIP 을 이용한 (+)- 테트라베나진 합성

[반응식 7]

6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린(3) 또는 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 염산염(3)(1 당량)에 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온(4)과 (S)-TRIP((S)-3,3’-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1’-binaphthyl-2,2’-diylhydrogen phosphate)(Aldrich)을 10 mol% 사용하여 톨루엔 또는 다른 용매에 넣고 실온에서 5 일간 반응시켰다. 반응 후, 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate; NaHCO₃) 수용액과 디클로로메탄(dichloromethane; DCM)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 모아 브라인(brine)으로 씻어준 뒤, 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하고 여과 및 감압농축하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 테트라베나진을 30% 수율로 정제분리 하였다. 또한 거울상 HPLC(chiral high-performance liquid chromatography) (Diacel OD-H, IPA:Hexane = 5:95)를 사용하여 거울상체 비율(enantiomeric ratio; er = 55: 45) 값을 구하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

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Claims

비대칭성 유기촉매의 존재하에, 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온(5-methyl-3-methylenehexan-2-one) 및 6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline)을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1 (+)-테트라베나진의 입체선택적 합성 방법으로서, 상기 비대칭성 유기촉매는 L-프롤린(proline), 프롤린아마이드, 또는 (S)-TRIP [(S)-3,3’-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1’-binaphthyl -2,2’-diylhydrogen phosphate]인 것을 특징으로 하는 방법.
[화학식 1]
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 (+)-테트라베나진의의 입체선택적 합성은 비대칭성 유기촉매, 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온 및 6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린이 순차적인 마니히-마이클 반응(Mannich-Michael reaction)을 거치면서 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린은 염 형태 또는 프리 베이스(free base) 형태인 것을 특징으로 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 염 형태는 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 염산염인 것을 특징으로 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 반응은 DMSO(dimethylsulfoxide), 다이클로로메탄, THF(tetrahydrofuran), 클로로포름, 헥산, 톨루엔 및 디메틸아세트아미드 중 어느 하나의 유기용매 내에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 반응에서 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온 : L-프롤린의 당량비는 1:1 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 5-메틸-3-메틸렌헥산-2-온 : 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 당량비는 50:1 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 비대칭성 유기촉매 : 6,7-디메톡시-3,4-다이하이드로이소퀴놀린의 당량비는 50:1 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제조된 (+)-테트라베나진은 70-80:30-20의 거울상체 비율(er, enantiomeric ratio) 값을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 (+)-테트라베나진에 대하여 50-70%의 수율을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.