JPH02180883A - フェニルオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 - Google Patents
フェニルオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用Info
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- JPH02180883A JPH02180883A JP1289845A JP28984589A JPH02180883A JP H02180883 A JPH02180883 A JP H02180883A JP 1289845 A JP1289845 A JP 1289845A JP 28984589 A JP28984589 A JP 28984589A JP H02180883 A JPH02180883 A JP H02180883A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
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- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、フェニルオキシプロパツールアミン誘導体、
その製造方法およびその医薬への応用に関するものであ
る。
その製造方法およびその医薬への応用に関するものであ
る。
本発明の化合物は、式(I):
で示される化合物と式(m):
(I)
[式中、RはHまたはCH,である]
で示され、純粋なエナンチオマーまたはラセミ体の形態
で存在し得る。
で存在し得る。
この化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も本発明の一
部を構成する。
部を構成する。
本発明によると、式(1)で示される化合物は、以下の
反応式に従って製造することができる。
反応式に従って製造することができる。
0M
(It)
(III)
↓
式(II)の化合物と式(III)の化合物を、エタノ
ールの様な溶媒中、還流温度で反応させる。
ールの様な溶媒中、還流温度で反応させる。
以下に実施例を挙げ、本発明の詳細な説明する。
元素分析およびIRおよびNMRスペクトルによって、
化合物の構造を確認する。
化合物の構造を確認する。
実施例1 1−(2−シアノフェノキシ)−3−[[2
−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1
−メチルエチル]アミノ]プロパン−2−オール 1.1. 3−(2−ニトロ−1−プロペニル)−イ
ミダゾ[1,2−aコピリジン イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシアル
デヒド109を、酢酸アンモニウム3.6g、酢酸8R
(lおよびニトロエタン15x12と一緒に30分間加
熱還流する。混合物を冷却し、成過し、水洗して乾燥さ
せる。MP=225℃(ニトロメタンから再結晶)。
−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1
−メチルエチル]アミノ]プロパン−2−オール 1.1. 3−(2−ニトロ−1−プロペニル)−イ
ミダゾ[1,2−aコピリジン イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシアル
デヒド109を、酢酸アンモニウム3.6g、酢酸8R
(lおよびニトロエタン15x12と一緒に30分間加
熱還流する。混合物を冷却し、成過し、水洗して乾燥さ
せる。MP=225℃(ニトロメタンから再結晶)。
1.2. 3−(2−ニトロ−1−プロピル)−イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン ジオキサン−エタノールの5015.0混合物250酎
に懸濁した上記誘導体9gに、NaBH,21gを少量
ずつ加える。混合物を1/2時間振盪し、溶液を蒸発さ
せる。残留物を水に溶解し、酢酸3.5xQを加え、混
合物を塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥
し、濾過して蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー
によって精製する。
ダゾ[1,2−a]ピリジン ジオキサン−エタノールの5015.0混合物250酎
に懸濁した上記誘導体9gに、NaBH,21gを少量
ずつ加える。混合物を1/2時間振盪し、溶液を蒸発さ
せる。残留物を水に溶解し、酢酸3.5xQを加え、混
合物を塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥
し、濾過して蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー
によって精製する。
■、3. α−メチル−(イミダゾ[1,2−aコー
ピリジン−3−イル)エタンアミン エタノール125zQに溶解した上記ニトロ誘導体6.
79(0,033モル)を、バール装置中、ラネーニッ
ケル5gの存在下で接触水素添加する。
ピリジン−3−イル)エタンアミン エタノール125zQに溶解した上記ニトロ誘導体6.
79(0,033モル)を、バール装置中、ラネーニッ
ケル5gの存在下で接触水素添加する。
触媒を濾過し、蒸発乾固させる。エタノール中で塩酸塩
を製造する。MP>300°C01,4,1−(2−シ
アノフェノキシ)−3−[[2−(イミダゾ[1,2−
a]ピリジン−3−イル)−1−メfルエチルコアミ7
]プロパン−2−を−ル エタノール13xσに上記化合物4.39(0,017
3モル)を入れた懸濁液に、5.05Nナトリウムメチ
ラート6.9JI&を加え、混合物を5分間撹拌し、1
−(2−シアノフェノキシ)−2,3−エポキシプロパ
ン3.49(0,02モル)を加え、次いで、30分間
加熱還流する。溶液を蒸発乾固し、塩化メチレンに溶解
し、水洗し、乾燥し、濾過して蒸発させる。化合物をク
ロマトグラフィーによって精製し、アセトン中でフマル
酸塩を製造する。
を製造する。MP>300°C01,4,1−(2−シ
アノフェノキシ)−3−[[2−(イミダゾ[1,2−
a]ピリジン−3−イル)−1−メfルエチルコアミ7
]プロパン−2−を−ル エタノール13xσに上記化合物4.39(0,017
3モル)を入れた懸濁液に、5.05Nナトリウムメチ
ラート6.9JI&を加え、混合物を5分間撹拌し、1
−(2−シアノフェノキシ)−2,3−エポキシプロパ
ン3.49(0,02モル)を加え、次いで、30分間
加熱還流する。溶液を蒸発乾固し、塩化メチレンに溶解
し、水洗し、乾燥し、濾過して蒸発させる。化合物をク
ロマトグラフィーによって精製し、アセトン中でフマル
酸塩を製造する。
MP=126℃。
実施例2 1−(2−シアノフェノキシ”)−3−[[
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)1
−メチルエチル]アミノコフロパン−2−オール 2.1. 2−[2−(イミダゾ[1,2〜a]−ピ
リジン−2−イル)−1−メチルエチル]−18−イソ
インドール−1,3−ジオン HMPT 80R(lに2−アミノピリジン15.3g
(0,136モル)を入れた溶液に、2−[(4−ブロ
モ−3−オキソ−1−メチル)プロピル]−18イソイ
ンドール−1,3−ジオン25.3g(0゜08モル)
を加える。溶液を5時間撹拌し、水に注ぎ、エーテルか
ら抽出する。このエーテル相を水洗し、乾燥し、濾過し
て蒸発させる。エタノール中で塩酸塩を製造する。MP
=147℃。
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)1
−メチルエチル]アミノコフロパン−2−オール 2.1. 2−[2−(イミダゾ[1,2〜a]−ピ
リジン−2−イル)−1−メチルエチル]−18−イソ
インドール−1,3−ジオン HMPT 80R(lに2−アミノピリジン15.3g
(0,136モル)を入れた溶液に、2−[(4−ブロ
モ−3−オキソ−1−メチル)プロピル]−18イソイ
ンドール−1,3−ジオン25.3g(0゜08モル)
を加える。溶液を5時間撹拌し、水に注ぎ、エーテルか
ら抽出する。このエーテル相を水洗し、乾燥し、濾過し
て蒸発させる。エタノール中で塩酸塩を製造する。MP
=147℃。
2.2. α−メチル−(イミダゾ[1,2−ミコ
ピリジン−2−イル)−エタンアミン 上記化合物249(0,07モル)を6N HCl22
40x(l中で3時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固
し、5N水酸化ナトリウムに溶解する。得られた溶液を
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥させ
、濾過して蒸発させる。BP=165℃(0,04mm
Hg)。
ピリジン−2−イル)−エタンアミン 上記化合物249(0,07モル)を6N HCl22
40x(l中で3時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固
し、5N水酸化ナトリウムに溶解する。得られた溶液を
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥させ
、濾過して蒸発させる。BP=165℃(0,04mm
Hg)。
2.3. 1−(2−シアノフェノキシ)−3−[[
2−(イミダゾ[1,2−ミコピリジン−2−イル)−
1−メチルエチル]アミノ]プロパン−2−1−ル 塩基形態の上記アミン1.75g(0,01モル)を、
エタノール10z12中、1−(2−シアノ−フェノキ
シ)−2,3−エポキシ−プロパン1.89(0゜01
モル)と−緒に約1時間加熱還流する。溶媒を蒸発さる
。残留油状物をクロマトグラフィーによって精製する。
2−(イミダゾ[1,2−ミコピリジン−2−イル)−
1−メチルエチル]アミノ]プロパン−2−1−ル 塩基形態の上記アミン1.75g(0,01モル)を、
エタノール10z12中、1−(2−シアノ−フェノキ
シ)−2,3−エポキシ−プロパン1.89(0゜01
モル)と−緒に約1時間加熱還流する。溶媒を蒸発さる
。残留油状物をクロマトグラフィーによって精製する。
エタノール中でマレイン酸塩を製造する。MP=172
°C(メタノールから再結晶)。
°C(メタノールから再結晶)。
実施例3 1−(2−シアノフェノキシ)−3−[[2
−(イミダゾ[1,2−ミコピリジン−3−イル)−1
,1−ジメチル−エチル]アミノ]プロパンー2−オー
ル 3.1. 3−(2−二トロー2−メチル−1プロピ
ル)−イミダゾ[1,2−ミコピリジン(イミダゾ[1
,2−aコピリジン−3−イル)−トリメチルメタンア
ンモニウム ヨウダイト(J。
−(イミダゾ[1,2−ミコピリジン−3−イル)−1
,1−ジメチル−エチル]アミノ]プロパンー2−オー
ル 3.1. 3−(2−二トロー2−メチル−1プロピ
ル)−イミダゾ[1,2−ミコピリジン(イミダゾ[1
,2−aコピリジン−3−イル)−トリメチルメタンア
ンモニウム ヨウダイト(J。
G、 Lombardino J、Org、Chew
、 30. 2403−7.1965)1449(0
,44モル)を、2ニトロプロパン48.5xQ(0,
53モル)および5.04Nナトリウムメチラート90
RQと一緒に16時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固
する。
、 30. 2403−7.1965)1449(0
,44モル)を、2ニトロプロパン48.5xQ(0,
53モル)および5.04Nナトリウムメチラート90
RQと一緒に16時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固
する。
得られた残留物を水に懸濁し、濾過する。次に、構成を
3倍容量の水に溶解する。着色したゴム状物質が沈澱し
、結晶化する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、生成物を得る。MP=131℃。
3倍容量の水に溶解する。着色したゴム状物質が沈澱し
、結晶化する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、生成物を得る。MP=131℃。
3.2. α、α−ジメチル−(イミダゾ[1,2−
ミコピリジン−3−イル)エタンアミン1.3.の記載
と同様の方法および上の誘導体12、79(0,058
モル)から、生成物を塩酸塩の形態で得る。MP>30
0’C0 3,3,1−(2−シアノフェノキシ)−3=[[1(
イミダゾ[1,2−ミコピリジン−3−イル)−1,、
l−ジメチル−エチル]アミノ]プロパンー2−オール 上記生成物6.9y(0,0365モル)を、エタノー
ル40xQ中、1−(2−シアノフェノキシ)2.3−
エポキシ−プロパン7.6y(0,043モル)と−緒
に加熱還流する。溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグ
ラフィーによって得る。エタノール中でフマル酸塩を製
造する。MP=206°C0本発明の方法によって製造
された化合物(1)を以下の第1表に例示する。
ミコピリジン−3−イル)エタンアミン1.3.の記載
と同様の方法および上の誘導体12、79(0,058
モル)から、生成物を塩酸塩の形態で得る。MP>30
0’C0 3,3,1−(2−シアノフェノキシ)−3=[[1(
イミダゾ[1,2−ミコピリジン−3−イル)−1,、
l−ジメチル−エチル]アミノ]プロパンー2−オール 上記生成物6.9y(0,0365モル)を、エタノー
ル40xQ中、1−(2−シアノフェノキシ)2.3−
エポキシ−プロパン7.6y(0,043モル)と−緒
に加熱還流する。溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグ
ラフィーによって得る。エタノール中でフマル酸塩を製
造する。MP=206°C0本発明の方法によって製造
された化合物(1)を以下の第1表に例示する。
本発明の化合物(1)を一連の薬理試験に付したところ
、心血管領域において興味深い特性を示した。これらを
とりわけ、その抗緑内障活性について試験した。
、心血管領域において興味深い特性を示した。これらを
とりわけ、その抗緑内障活性について試験した。
サルの常圧性および高血圧性眼における1日の急性眼圧
(IOP)応召を、以下の試験によって評価した:ブロ
バラカインで軽く角膜麻酔した後、アルコン・ニコーマ
トノグラフ(^1con Pneumatonogra
ph)を使用して眼圧(IOP)を調べた。10Pを測
定した後毎に、残留している麻酔剤を食塩水で洗滌した
。基準10P測定後、試験薬物または賦型剤を、6匹の
カニクイザルの両眼に25マイクロリツトルずつ2回投
与した。次に、投与の1.3および7時間後に、lOP
測定を行った。
(IOP)応召を、以下の試験によって評価した:ブロ
バラカインで軽く角膜麻酔した後、アルコン・ニコーマ
トノグラフ(^1con Pneumatonogra
ph)を使用して眼圧(IOP)を調べた。10Pを測
定した後毎に、残留している麻酔剤を食塩水で洗滌した
。基準10P測定後、試験薬物または賦型剤を、6匹の
カニクイザルの両眼に25マイクロリツトルずつ2回投
与した。次に、投与の1.3および7時間後に、lOP
測定を行った。
尚、この試験の数カ月前に、全てのサルの右眼にレーザ
ー処置によって円柱形成させ、レーザー処置した眼に眼
内高血圧を発症させておいた。また、動物を拘束イスに
座るように訓練し、血圧測定を受容するよう条件づけて
おいた。
ー処置によって円柱形成させ、レーザー処置した眼に眼
内高血圧を発症させておいた。また、動物を拘束イスに
座るように訓練し、血圧測定を受容するよう条件づけて
おいた。
結果を以下の表に示す。
第2表 カニクイザルにおける眼圧応答本発明の化合物
は、緑内障の治療に使用することができる。これらは、
賦型剤中溶液または懸濁液の、適当な剤型で投与するこ
とができる。
は、緑内障の治療に使用することができる。これらは、
賦型剤中溶液または懸濁液の、適当な剤型で投与するこ
とができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) [式中、RはHまたはCH_3である] で示される、ラセミ体またはエナンチオマーの形態のフ
ェニルオキシプロパノールアミン誘導体およびその薬学
的に許容し得る塩。 2、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼ (II) で示される化合物と式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼ (III) で示される化合物を、エタノールの様な溶媒中、還流温
度で反応させることを特徴とする請求項1に記載の化合
物の製造方法。 3、請求項1に記載の化合物の薬学的有効量および薬学
的に許容し得る賦型剤を含有してなる医薬組成物。 4、緑内障治療剤である請求項3に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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FR8814538 | 1988-11-08 |
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Publication Number | Publication Date |
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BR112020010322A2 (pt) | 2017-11-24 | 2020-11-17 | Jubilant Episcribe Llc | composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer |
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US4210653A (en) * | 1978-06-27 | 1980-07-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridyloxypropanolamines |
FR2463765A1 (fr) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Clin Midy | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire |
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- 1989-11-03 EP EP89403024A patent/EP0370852A1/fr not_active Withdrawn
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- 1989-11-07 NZ NZ231298A patent/NZ231298A/en unknown
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- 1989-11-07 IE IE893578A patent/IE893578L/xx unknown
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- 1989-11-07 US US07/432,686 patent/US5001132A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-07 CA CA002002390A patent/CA2002390A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-08 AU AU44507/89A patent/AU615354B2/en not_active Ceased
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