JPH02180883A - フェニルオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フェニルオキシプロパツールアミン誘導体、
その製造方法およびその医薬への応用に関するものであ
る。

本発明の化合物は、式（Ｉ）： で示される化合物と式（ｍ）： （Ｉ） ［式中、ＲはＨまたはＣＨ，である］ で示され、純粋なエナンチオマーまたはラセミ体の形態
で存在し得る。

この化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も本発明の一
部を構成する。

本発明によると、式（１）で示される化合物は、以下の
反応式に従って製造することができる。

０Ｍ （Ｉｔ） （ＩＩＩ） ↓ 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を、エタノ
ールの様な溶媒中、還流温度で反応させる。

以下に実施例を挙げ、本発明の詳細な説明する。

元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、
化合物の構造を確認する。

実施例１　１−（２−シアノフェノキシ）−３−［［２
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１
−メチルエチル］アミノ］プロパン−２−オール １．１．　　３−（２−ニトロ−１−プロペニル）−イ
ミダゾ［１，２−ａコピリジン イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアル
デヒド１０９を、酢酸アンモニウム３．６ｇ、酢酸８Ｒ
（ｌおよびニトロエタン１５ｘ１２と一緒に３０分間加
熱還流する。混合物を冷却し、成過し、水洗して乾燥さ
せる。ＭＰ＝２２５℃（ニトロメタンから再結晶）。

１．２．　　３−（２−ニトロ−１−プロピル）−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン ジオキサン−エタノールの５０１５．０混合物２５０酎
に懸濁した上記誘導体９ｇに、ＮａＢＨ，２１ｇを少量
ずつ加える。混合物を１／２時間振盪し、溶液を蒸発さ
せる。残留物を水に溶解し、酢酸３．５ｘＱを加え、混
合物を塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥
し、濾過して蒸発させる。生成物をクロマトグラフィー
によって精製する。

■、３．　　α−メチル−（イミダゾ［１，２−ａコー
ピリジン−３−イル）エタンアミン エタノール１２５ｚＱに溶解した上記ニトロ誘導体６．
７９（０，０３３モル）を、バール装置中、ラネーニッ
ケル５ｇの存在下で接触水素添加する。

触媒を濾過し、蒸発乾固させる。エタノール中で塩酸塩
を製造する。ＭＰ＞３００°Ｃ０１，４，１−（２−シ
アノフェノキシ）−３−［［２−（イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イル）−１−メｆルエチルコアミ７
］プロパン−２−を−ル エタノール１３ｘσに上記化合物４．３９（０，０１７
３モル）を入れた懸濁液に、５．０５Ｎナトリウムメチ
ラート６．９ＪＩ＆を加え、混合物を５分間撹拌し、１
−（２−シアノフェノキシ）−２，３−エポキシプロパ
ン３．４９（０，０２モル）を加え、次いで、３０分間
加熱還流する。溶液を蒸発乾固し、塩化メチレンに溶解
し、水洗し、乾燥し、濾過して蒸発させる。化合物をク
ロマトグラフィーによって精製し、アセトン中でフマル
酸塩を製造する。

ＭＰ＝１２６℃。

実施例２　１−（２−シアノフェノキシ”）−３−［［
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）１
−メチルエチル］アミノコフロパン−２−オール ２．１．　　２−［２−（イミダゾ［１，２〜ａ］−ピ
リジン−２−イル）−１−メチルエチル］−１８−イソ
インドール−１，３−ジオン ＨＭＰＴ　８０Ｒ（ｌに２−アミノピリジン１５．３ｇ
（０，１３６モル）を入れた溶液に、２−［（４−ブロ
モ−３−オキソ−１−メチル）プロピル］−１８イソイ
ンドール−１，３−ジオン２５．３ｇ（０゜０８モル）
を加える。溶液を５時間撹拌し、水に注ぎ、エーテルか
ら抽出する。このエーテル相を水洗し、乾燥し、濾過し
て蒸発させる。エタノール中で塩酸塩を製造する。ＭＰ
＝１４７℃。

２．２．　　　α−メチル−（イミダゾ［１，２−ミコ
ピリジン−２−イル）−エタンアミン 上記化合物２４９（０，０７モル）を６Ｎ　ＨＣｌ２２
４０ｘ（ｌ中で３時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固
し、５Ｎ水酸化ナトリウムに溶解する。得られた溶液を
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥させ
、濾過して蒸発させる。ＢＰ＝１６５℃（０，０４ｍｍ
Ｈｇ）。

２．３．　　１−（２−シアノフェノキシ）−３−［［
２−（イミダゾ［１，２−ミコピリジン−２−イル）−
１−メチルエチル］アミノ］プロパン−２−１−ル 塩基形態の上記アミン１．７５ｇ（０，０１モル）を、
エタノール１０ｚ１２中、１−（２−シアノ−フェノキ
シ）−２，３−エポキシ−プロパン１．８９（０゜０１
モル）と−緒に約１時間加熱還流する。溶媒を蒸発さる
。残留油状物をクロマトグラフィーによって精製する。

エタノール中でマレイン酸塩を製造する。ＭＰ＝１７２
°Ｃ（メタノールから再結晶）。

実施例３　１−（２−シアノフェノキシ）−３−［［２
−（イミダゾ［１，２−ミコピリジン−３−イル）−１
，１−ジメチル−エチル］アミノ］プロパンー２−オー
ル ３．１．　　３−（２−二トロー２−メチル−１プロピ
ル）−イミダゾ［１，２−ミコピリジン（イミダゾ［１
，２−ａコピリジン−３−イル）−トリメチルメタンア
ンモニウム　ヨウダイト（Ｊ。

Ｇ、　　Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ
、　　３０．　２４０３−７．１９６５）１４４９（０
，４４モル）を、２ニトロプロパン４８．５ｘＱ（０，
５３モル）および５．０４Ｎナトリウムメチラート９０
ＲＱと一緒に１６時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固
する。

得られた残留物を水に懸濁し、濾過する。次に、構成を
３倍容量の水に溶解する。着色したゴム状物質が沈澱し
、結晶化する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、生成物を得る。ＭＰ＝１３１℃。

３．２．　　α、α−ジメチル−（イミダゾ［１，２−
ミコピリジン−３−イル）エタンアミン１．３．の記載
と同様の方法および上の誘導体１２、７９（０，０５８
モル）から、生成物を塩酸塩の形態で得る。ＭＰ＞３０
０’Ｃ０ ３，３，１−（２−シアノフェノキシ）−３＝［［１（
イミダゾ［１，２−ミコピリジン−３−イル）−１，、
ｌ−ジメチル−エチル］アミノ］プロパンー２−オール 上記生成物６．９ｙ（０，０３６５モル）を、エタノー
ル４０ｘＱ中、１−（２−シアノフェノキシ）２．３−
エポキシ−プロパン７．６ｙ（０，０４３モル）と−緒
に加熱還流する。溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグ
ラフィーによって得る。エタノール中でフマル酸塩を製
造する。ＭＰ＝２０６°Ｃ０本発明の方法によって製造
された化合物（１）を以下の第１表に例示する。

本発明の化合物（１）を一連の薬理試験に付したところ
、心血管領域において興味深い特性を示した。これらを
とりわけ、その抗緑内障活性について試験した。

サルの常圧性および高血圧性眼における１日の急性眼圧
（ＩＯＰ）応召を、以下の試験によって評価した：ブロ
バラカインで軽く角膜麻酔した後、アルコン・ニコーマ
トノグラフ（＾１ｃｏｎ　Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａ
ｐｈ）を使用して眼圧（ＩＯＰ）を調べた。１０Ｐを測
定した後毎に、残留している麻酔剤を食塩水で洗滌した
。基準１０Ｐ測定後、試験薬物または賦型剤を、６匹の
カニクイザルの両眼に２５マイクロリツトルずつ２回投
与した。次に、投与の１．３および７時間後に、ｌＯＰ
測定を行った。

尚、この試験の数カ月前に、全てのサルの右眼にレーザ
ー処置によって円柱形成させ、レーザー処置した眼に眼
内高血圧を発症させておいた。また、動物を拘束イスに
座るように訓練し、血圧測定を受容するよう条件づけて
おいた。

結果を以下の表に示す。

第２表　カニクイザルにおける眼圧応答本発明の化合物
は、緑内障の治療に使用することができる。これらは、
賦型剤中溶液または懸濁液の、適当な剤型で投与するこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） ［式中、ＲはＨまたはＣＨ＿３である］ で示される、ラセミ体またはエナンチオマーの形態のフ
   ェニルオキシプロパノールアミン誘導体およびその薬学
   的に許容し得る塩。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） で示される化合物と式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） で示される化合物を、エタノールの様な溶媒中、還流温
   度で反応させることを特徴とする請求項１に記載の化合
   物の製造方法。 ３、請求項１に記載の化合物の薬学的有効量および薬学
   的に許容し得る賦型剤を含有してなる医薬組成物。 ４、緑内障治療剤である請求項３に記載の組成物。