PT92226A - Processo para a prepracao de derivados de feniloxipropanolaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

synthêlabo "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE FENILOXrPROPANOLAMINAS E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de feniloxipropanolamtnas e a sua aplicação em terapêutica,

Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem ã formula geral

CU na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e podem existir sob a forma de misturas racêmicas ou de isõmeros opticamente actívos, -2

Os sais de adição dos compostos de acordo com a presente invenção com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico fazem parte da presente invenção.

De acordo com a presente invenção pode-se preparar os com postos de formula geral I segundo o esquema reaccional dado em anexo.

Faz-se reagir o composto de formula geral ΓΓ com o compos to de formula geral ΓΠ', no seio de um dissolvente tal como o eta. nol, ã temperatura de refluxo,

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.

As analises e os espectros de I,V e de RMN confirmam a estrutura dos compostos de acordo com a presente invenção,

Exemplo 1 ; Maleato de 3-/X2-(imidazo~/Í ,2-a.7piridtnil-3]--1-metil -etilj-aminoj-l -(2-ciano-fenoxil-2--propanol. 1,1, 3-(2-Nitro-l-propenil l-imidazo-fl ,2-a7pirídina,

Aquece-se a refluxo, durante 30 minutos, 10 g de ímfdazo/Ί ,2-a.7-piridina-3-carboxaldeTdo com 3,6 g de acetato de amÕnio, 8 ml de acido acético e 15 ml de nitroetano, Arrefece--se a mistura reaccional, filtra-se, lava-se com agua e seca-se, P. F,:' 225°C (apos recrtstal ização em nitrometano J, -3-

( ·* 1.2, 3-(2-Ni'tro-l -propíl 1 - i: m t d a z q-^I ,2-ct7piridina, A 9g do derivado anterior em suspensão em 250 ml de uma mistura de dtoxano/etanol a 50:50, adiciona-se gradualmen te 21 g de NaBH^. Aglta-se durante 1/2 hora e evapora-se a solução, Retoma-se o resíduo com agua, adicionam-se: 3,5 ml de acido acético e extrai-se com cloreto de metileno, Lava-se com agua, seca-se, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o composto mediante cromatografia, P, F,: 88°C, 1.3, <x-Metil-imldazo-ZI ,2-aJpiridina-3-etanamina

Submetem-se a uma hidrogenação em um aparelho de Parr 6,7 g (0,033 mole] do derivado nitrado anterior em solução em 125 ml de etanol na presença de 5 g de níquel deRaney, Filtra-se o catalisador e evapora-se ate ã secura. Prepara-se o cloridrato em etanol, P, F.: > 300°C, 1.4, 3-/7γ·2-(ίππ^3ζο-/Ί ,2-aJpiridinil -37-1-metil-etilJ--amino-1-(2-ciano-fenoxi]-2-propanol. A uma suspensão de 4,3 g (0,0173 mole) do composto anterior em 13 ml de etanol, adicionam-se 6,9 ml de metilato de sÕdio 5,05 N; agita-se durante 5 minutos e adicionam-se 3,4 g (0,02 mole] de l-(2-cíano-fenoxi]-2,3-epoxipropano e aquece-se depois a refluxo durante 30' minutos, Evapora-se até a secura, retoma-se com cloreto de metileno, lava-se com agua, seca-se, fil_ tra-se e evapora-se. Purifica-se o composto mediante cromatogra-fia e prepara-se o fumarato em acetona, P, F,: 126°C, -4

.¾1

Exemplo 2: Maleato de 3-/ynmidazo-/l ,2-a7píridínil-27--metíl -etil7-amino7-l -(2-cíano-f enoxf} -2--propanol, 2.1. 2-/’/'rmídazo/,l ,2-a7piridinil -27-1 -metfl -etil7-lH-1,3-fsofndoldfona, A uma solução de 15,3 g (0,163 mole} de 2-amino-piridina em 8Q ml de HMPT adicionam-se 25,3 g (0,08 mole] de 2-/"(4-bromo--3-oxo-l-meti 1}-propil7-lH-l,3-ísoindoldiona, Agtta-se a solução durante 5 horas, despeja-se em agua, extraí-se com Iter, lava-se a fase eterea com agua, seca-se, fíltra-se e evapora-se.

Prepara-se 0 clorídrato em etanol clorídrico, P, F,:147°C. 2.2. «?< -Meti 1 -imídazo^fl,2-a7pirtdtna-2-etanamina.

Aquece-se a refluxo, durante 3 horas, 24 g (0,07 mole] do composto anterior em 240 ml de acido clorídrico 6N, Evapora-se até ã secura, alcaliniza-se com hidróxido de sÕdio 5N e extrai-se com cloreto de metileno, P. E.: 165°C sob 0,04 mm de mercúrio 2.3. 3-772-(Ιηη^3ζο/Ί ,2-a7piridinil -2J-1 -meti 1 -etil7" -amino7-l -(2-ciano-fenoxi ]-2-Dropanol,

Aquece-se a refluxo, durante cerca de 1 hora, 1,75 g (0,01 mole] da amina anterior sob a forma de base e 1,8 g (0,01 mole] de 1 -(2-ciano-fenoxií~2,3-epoxiprooano em 10 ml de etanol, Eva- -5 / pora-se o dissolvente e purlflca-se o Ôleo residual mediante cr£ matografla. Prepara-se o maleato em etanol, P, F,: 172°C (após recrlstalIzaçao ern metanol].

Exemplo 3, Fumapato de 3-//2-(rmldazo/Ί ,2-aJplrtdintl--3 ] -1,1 -d Imet Π -et IV -aml n oj -1 -(2 -c i a no -f e -noxlJ-2-propanol, 3,1. 3-(2-Nltro-2~mettl-l-propil ^Imidazo/I ,2-87^1^10^ na.

Aquecesse a pef 1 uxo, dupante 16 froras, 144 g (0,44 mole] de lodeto de S-^flmldazo/·! 52-q7píp|dln417^tp|metn-metanamÓnlo (J. G. Lombapdlno "J. Opg, Chem," 30, 2403-7 , 1 965], 48,5 ml (0,53 mole] de 2-nitro-propano e 90 ml de metllato de sódio 5,04 N.

Evapora-se ate a secura, petoma-se com agua e flltra-se o ppeclpitado. Retoma-se o filtrado com 3 volumes de agua, apÕs o que ppectpita e cristaliza uma goma corada.

Apôs purlflcaçao mediante cromatografia em coluna de sílica, obtêm-se o composto ppetendldo, P, F,; 131°C. 3,21 oc,<x-D|metn -(Imldazo/I ,2~07ptr|dlna]-3-etanamina*

Procedendo de acordo com o método descrito em 1,3 a partir de. 12,7 g (.0,058 mole] do derivado anterior, obtem-se o compos to sob a forma de· clortdrato, -6-

P, F. > 3Q0°C , 3.3, - Fumarato de S-Z^-Cimidazo/l^-ay-piridinil-S}- -l-,l-dímettl-ett!7-*amtnoJ-l -C2-ciano~fenoxiI-2-pro panol,

Aquece-se a refluxo 5,9 g £0,0365 mole] do composto anterior com 7,6 g [0,043 mole] de 1-[2-ctano-fenoxiI~2,3-epoxipropa-no em 40 ml de etanol, Evapora-se o dissolvente e submete-se o composto a uma cromatografta, Prepara-se o fumarato em etanol»

Quadro

0H CN

Composto R ligaçao sal P, F,(°C} 1 2 3 H ff Ctt3 em 3 em 2 em 3 fumarato 126 maleato 172 fumarato 206

o proces-a uma se-proprteda

Os compostos de formula geral I, preparados pel so de acordo com a presente invenção, foram submetidos rie de ensaios'farmacologicos que demonstraram as suas des interessantes no domínio cardiovascular.

Os compostos de acordo com a presente invenção foram ensaiados particularmente no que diz respeito a sua actividade an-tigl aucom.a,

Calculou-se a pressão intraocular (PIO} aguda de um dia em olhos normotensos e hipertensos de macacos de acordo com o S£ gutnte teste: determina-se a pressão intraocular (PIO} com um Pneumatonografo Alcon depois de ligeira anestesia da córnea com proparacaína,

Depois de cada determinação da pressão intraocular, elimina-se o anestésico residual mediante lavagem com uma solução salina.

Apos determinação da PIO de'referencia, administra-se o composto a ensaiar ou o dissolvente em duas tomas de 25 microli_ tros nos dois olhos de 6 macacos Cynomolgus,

As medidas de PIO subsequentes são feitas 1, 3 e 7 horas depois da administração, Trataram-se os olhos direitos de todos os macacos mediante trabeculoplastia com raios laser vários meses antes da experiência, dèsenvolvendo-se uma hipertensão ocular nos olhos tratados com os raios laser.

Os animais são levados a sentar-se em cadeiras travadas “8^

e são condicionados para aceitar as medidas de pressão, Os resultados sao dados no quadro seguinte?

Quadro 2

Pressão intraocular em macacos Cynomolgus

Modificação em % em relação ã medida de referencia

Composto Dose/olho oiho 1 h depoi s 3 h 7 h da administração ex. 1 500 jug 0D -18,7 -19,7 -10,5 OS - 2,7 - 3,1 - 6,3 ex, 31 50Q jjg OD -26,7 -23,1 -15,1 OS - 4,2 - 0,7 - 1,3 ex, 31 5G0 jjg OD -23,6 -28,5 - 5,4 0$ - 5,0 - 7,6 - 3,1

Notas: OD = olho tratado com raios laser N = 6 OS = olho normal

Todos os compostos são administrados sob a forma de soluções ou de suspensões em um excipiente. 1 0 estudo foi repetido em animais diferentes.

ί * ο ο ο

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a pre^ sente invenção podem ser utilizados para o tratamento do glaucoma, Podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada, em soluções ou em suspensões em um excipiente.

(I)

Claims (2)

1. -10- * / ί REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação âe feniloxipropanolaminas de fórmula geral

   (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fõr mula geral R II -11-

   na qual R tem o significado definido antes, com um composto de fórmula

   (III) no seio de um dissolvente tal como o etanol, à temperatura de refluxo.
2. 2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas , caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico , Lisboa, 7 de Novembro de 1989