JPS60233074A - イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は優れた選択的なβ１−アドレナリン性受容体遮
断作用及び抗不整脈作用を有する新規なイミダゾ（１，
２−ａ）ピリジン誘導体、及びその薬理学的に許容しう
る酸付加塩に関するものである〇 （式中、Ｒは直鎖状あるいは分枝鎖状の低級アルキル基
又は置換基を有していてもよいフェネチル基を表わす。

）゛ で示される新規なイミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン誘導
体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩に関するも
のである。

本発明の一般式（１）中、Ｒで示される直鎖状あるい株
分枝鎖状の低級アルキル基としては、たとえば、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等が、又、置換基を有
していてもよいフェネチル基としては、たとえば、２−
（８−メチル７エ二ル）エチル、２−（４−クロルフェ
ニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、
２−（４−エチルフェニル）エチル、２−（８，４−１
°〜ヅメビキシ７工二次）エチル、　２　＝　＜　２：
、′”　ａ−ジ゛リメトキシフェニル）エチル基等が挙
げられる。

所望に′応じて薬理学的に許ｉしつる酸付加塩に変換す
ることも、又は生成した酸付加塩から、塩□基を遊離さ
せることもできる。

本発明の前記一般式（１）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる酸付加塩としては、たと支ば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン□ 酸、７マール酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸等５の有
機酸塩が挙げられる０　１　。

本発明の前記一般式（１）で示される新規なイミダゾ（
１，２−ａ）ピリジン誘導体は以下の様にして製造する
ことができる。

即ち、本発明に係わる前記一般式（’Ｉ）で示される化
合物は、次の式（１厘） で示される４二（イミダゾ（１，，２−ａ）ピリジン−
２−イル）フェノールと、次の一般式（Ｉｌｌ　）（式
中、ＸＦｉハロゲン原子を表わす。）で示されるエピハ
ロヒドリンとを反応させ、次の−で示される２、３−エ
ポキシ−１−（４−、（イミダゾ（１，２−ａ）ヒ゛リ
ジンー２−イル）フェニル〕オキシプロパンとし、次−
でこの化合物を次の一般式（マ） Ｈ２Ｎ−Ｒ（マ） （式中、Ｒけ前述と同意義を表わす。）で示されるアミ
ン誘導体と反応させることにより製造することができる
。

本発明の方法の特に好ましい実施態様は以下の如くであ
る。

即ち、前記式日■）で示される４−（イミダゾ〔１，２
−ａ）ピリジン−２−イル）フェノールを、ｎｅｔ　＜
　ｉｖ　＞で示される２、８−エポキシ−１−〔４蒜（
イミダゾ（１２−”ａ）ピリジン−２−イル）フェニル
〕オキシプロパンに導く際、前記式＜　ＩＩ　＞で示さ
れる化合物を、塩基の存在下、無溶媒下もしくは溶媒の
存在下において、前記一般式（Ｉｌｌ）Ｔ示されるエピ
ハロ、ヒドリンと反応せしめることである。

その際使用される塩基としては、たとえば、水酸化ナト
リウム、水°酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、金属ナトリウム、ナトリウムアルフラート、ピリ
ジン、ピペリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、又
、使用される溶媒としては、たとえば、水、エタノール
、メタノール。

テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、了セｔン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる〇 又、反応は室温から加熱還流下において行なわれる６ 次に、前記式（Ｉマ）で示される２、８−エポキシ−１
−（４−（イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２−イル
）フェニル〕オキシプロパン誘導体を、前記一般式（１
）で示される本発明化合物に変換する際、式（１マ）で
示される化合物を、無溶媒下もしくは溶媒の存在下にお
いて、前記一般式（Ｖ）で示されるアミン誘導体と反応
せしめることである。　・ その際使用される溶媒としては、たとえば、メタノール
、エタノール、テトラヒドロンラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等が挙げられる
〇 又、反応は室温から加熱還流下において行なわれる。　
′ 尚、・本発明の方法において出発原料となった前記式（
Ｉマ）１で示される２、８−エポキシ−１−〔４−（イ
ミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２−イル）フェニル〕
オキシプロパン誘導体も、新規な化合物であり、その製
造については参考例に記載した。

〔発明の効果〕

この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なイミダゾＣ１，２−ａ）ピリジン誘導体・及びその
薬理学的に許容しうる酸付加塩は、優れた選択的なβｌ
−アドレナリン性受容体遮断作用及び抗不整脈作用を有
しており、狭心症、高血圧症、不整脈等の治療剤として
極めて有用である。

参考例１ ２．８−エポキシ−１−（４−（イミダゾ〔１゜２−ａ
）ピリジン−２−イル）フェニル〕オキシプロノぐン ４−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−２−イル）フェ
ノール４．００Ｉ！、エピクロルヒドリン９゜２０．９
及びピペリジン１滴の混合物を・１２０〜１８０°で１
０分間加熱攪拌する。冷後、反応混合物を濃縮し、残渣
をクロロホルム及びエタノールの混液にて抽出する。抽
出液を水洗後、脱水する・溶媒を留去して、淡褐色結晶
８．６８＃を得る。

マススペクトＡ／　ｒｎ／ｅ　：　２６６ＣＭ　）実施
例１ ｌ−Ｃ４−ＣイミダゾＣ１，２−ａ）ピリジン−２−イ
ル）フェニル〕オキシー８−イソプロピルアミ／−２−
プロパツール 参考例１で得た２、８−エポキシ−１−（４−（イミダ
ゾ（１，２−ａ）ピリジン−２−イル）フェニル〕オキ
シプロパン８．４６　＃　、イソプロピルアミン２．２
８１１及びエタノール１００ｇ／の混合物を、１７時間
加熱還流する。冷後、溶媒を留去する０残渣を酢酸エチ
ルに溶かし１塩酸水溶液にて抽出する。水層は次階カリ
ウムにてアルカリ性となし、り四ロホルム抽出する。ク
ロロホルム層は、脱水後溶媒を留去する・得られた褐色
液体２゜５０．９をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル。

クロロホルム及びメタノールの混液にて溶出）ニて処理
し、無色結晶１．２（ｌを得る。酢酸エチルより再結晶
して、融点１２２．５〜１２４．５°の無色結晶を得る
。

元素分析値　Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，Ｔｏ、１８；Ｈ，７，１２；Ｎ、　１２．
９１実験値　Ｃ，６９，８６ｉＨ，？、１５　ｉＮ、　
１２．７５常法により塩酸塩となす。メタノール及びエ
ーテルの混液より再結晶して、融点２５７〜２５９゜（
分解）の無色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３０２・２ＨＣ１理論値　
Ｃ，５７，２９；　Ｈ，６，８８；Ｎ、　１０．５５実
験値　Ｃ，５７，２１ｉＨ，６，６４ｉＮ、　１０．５
６実施例２ ８−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−Ｘ−〔４−＜イミダゾ
（１，２−ａ）ピリジン−２−イル）フェニル〕オキシ
ー２−プ四パノール 参考例１で得た２、８−エポキシ−１−１：４−（イミ
ダゾＣ１，，２−ａ）ピリジン−２−イＡ／）フェニル
〕オキシブａパン１．０５　ｇ　、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミン０．８’ｌ及びエタノール８０ｍ１の混合物を、２
時間加爵隻還流する。冷後、溶媒を留去する。

残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル。

クロロホルムにて溶出）にて処理し、無色結晶１゜１０
９を得る。エタノールより再結晶して、融点１４８〜１
５０°の無色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３０２ 理論値　Ｃ，７０，７７ｉＨ，？、４２　ｉＮ、　１２
．８８実験値　Ｃ，？０．９１　；Ｈ，７，６２；Ｎ、
　１２．２６常法により塩酸塩となす。メタノールより
再結晶して、融点２４５〜２４７°（分解）の無色結晶
を得る。

元素）分析値　Ｃ２ｏ）１ｊｉ５Ｎ３０２−２ＨＣ１，
−Ｈ２０理論値　Ｃ，５５，８２；Ｈ，６，７９；Ｎ、
　９．７６実験値　Ｃ，５５，８８ｉＨ，６，８８ｉＮ
、　９．７８実施例８ ８−（２−（８，４−ジメトキシフェニル）エチルコア
ミノ−１’−（４−（イミダゾ（１，２−ａ）七°リジ
ンー２−イル）フェニル〕オキシー２−プロパ／−ル 参考例１で得た２、３−エポキシ−１−Ｃ４−（イミダ
ゾＣＩ、２−ａ）ピリジン−２−イル）フェニル〕オキ
シプロパン０．８４Ｆ、２−（８゜４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミン１．７２　Ｆ及びエタノール５０ｍ
１の混合物を、外温７０〜８０°で１．５時間加熱攪拌
する。以下、実施例１と同様に処理し、淡黄色液体０．
６８　ｇを得る。

マススペクトル　ｍ／ｅ　：　４４７（Ｍ”　）常法に
より塩酸塩となす。メタノールより再結晶して、融点２
１９〜２２１°の無色針状晶を得るＱ 元素分析値　Ｃ２６Ｈ２９Ｎ’３０４・２ＨＣ１・％Ｈ
２０理論値　Ｃ，５７，０４；Ｈ，６，２６；Ｎ、　７
．６８実験値　Ｃ，５７，０８；Ｈ，６，８６；Ｎ、　
７．７４特許出−人　北陸製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒは直鎖状あるいは分枝鎖状の低級アルキル基
   又は置換基を有していてもよ―フェネチル基を表わす６
   ） で示されるイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン誘導体、及
   びその薬理学的に許容しつる酸付加塩。