JPS6033831B2 - １、２−ジフエニルエタノ−ルアミン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中、Ｒ，およびＲ２は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を、Ｒ３
は低級アルコキシ基を意味する。 ）で表わされる化合物の製法に関する。本明細書での低
級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プｏ
ピル、イソプロピル、プチル、ィソプチル、ベンチル等
が挙げられ、また低級アルコキシ基としては、たとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ィソブトキシ、メチレンジオキシ等が挙げられ
る。 本発明によれば一般式〔１〕で表わされる化合物および
その塩は次の方法により製造することができる。 方法‘１｝： 一般式 （式中、Ｒ，，およびＲ２は前掲に同じものを意味する
。 ）で表わされる１，２ージフェニル−２一（１−ピベラ
ジニル）エタノール類に一般式（式中、Ｘはアルコール
の反応性ェステル務基を、Ｒ３は前掲に同じものを意味
する。 ）で表わされるアラルキルアルコールの反応性誘導体を
反応させることにより一般式（１）で表わされる１，２
ージフェニルェタノールアミン誘導体を得ることができ
る。 本反応を実施するには、化合物（０）と等モルないし過
剰の化合物〔ｍ〕とを直接または溶媒中で反応させるこ
とにより化合物〔１〕が得られる。 アルコールの反応性ェステル残基を意味するＸの見本例
としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロ
ゲン原子、Ｐートルェンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオヰシ
基またはメタンスルホニルオキシ基、ェタンスルホニル
オキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基が挙げら
れる。本反応における好適な反応温度は３０〜１５０℃
であり、通常加熱還流下で行なわれる。 溶媒としてはクロロホルム、エチレンジクロリド等のハ
ロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルェン等の芳香族炭化
水素、含水または無水のメタノール、エタノール等のア
ルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホオキシド等が挙げられるが本反応に不活性な
溶媒が適当に選ばれる。本反応は必要に応じて塩基性物
質の存在下で行なうこともできる。塩基性物質としては
、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸アルカリあるいはトリェチルアミン等の有機塩基が
好適に挙げられるが、本反応で用いられる化合物

〔０〕
の過剰量で兼ねることもできる。本発明方法において原
料物質として用いられる化合物〔ロ〕は、たとえば一般
式（式中、Ｒ，およびＲ２は前掲に同じものを意味する
。 ）で表わされる２−フェニルアセトフェノン類をたとえ
ば臭素、Ｎ−ブロムコハク酸ィミド等のへロゲン化剤で
ハロゲン化し、次いでピベラジンと反応させて一般式（
式中、Ｒ，およびＲ２は前掲に同じものを意味する。 ）で表わされる２ーフェニル−２一（１ーピベラジニル
）アセトフェノン類を得、次いでたとえば水素化ホウ素
ナトリウムあるいは接触還元などの公知の還元法を用い
て化合物

〔０〕を得ることができる。 方法‘２１： 一般式 （式中、Ｒ，，Ｒ２およびＲ３は前掲に同じものを、Ｚ
，Ｚ２の−方は水素原子を、他方を水酸基を、あるいは
乙およびＺは隣接する炭素原子と共にカルボニル基を意
味する。 ）で表わされる化合物を還元することにより化合物〔１
〕を得ることができる。 化合物〔Ｗ〕から化合物〔１〕への還元は種々の公知方
法によって実施することができる。たとえば水素化ホウ
酸ナトリウム−塩化コバルト、水素化アルミニウムリチ
ウム等の鏡金属水素化物を用いてアルコール額、エーテ
ル類、ベンゼンやトルェン等の芳香族炭化水素類あるい
はピリジン等の溶媒から夫々の錯金属水素化物に溶媒に
適した溶媒を選び還元する方法、ジポランを用いてテト
ラヒドロフラン等のエーテル類を溶媒にして還元する方
法、還元鋼を用いて接触還元する方法等がある。本反応
は通常、室温または加熱下で実施することができる。 本反応における原料物質〔肌〕は、たとえだ−般式（式
中、Ｒ，，Ｒ２ＺおよびＺ２は前掲に同じものを意味す
る。 ）で表わされる化合物に一般式 （式中、Ｘ′はハロゲン原子を、Ｒ３は前掲に同じもの
を意味する。 ）で表わされる酸ハラィド類をエタノール、ベンゼン等
の不活性溶媒中、トリェチルアミン、炭酸カリウム等の
塩基性物質の存在下室温でまたは加熱して反応させるこ
とにより得ることができる。 方法‘３１：一般式 （式中、Ｒ３は前掲に同じものを意味する。 ）で表わされるベンツアルデヒド類と化合物

〔０〕とを
還元的に反応させることにより一般式〔１〕で表わされ
る１，２−ジフェニルェタノールアミン誘導体を得るこ
とができる。本反応は、たとえばオルガニックＩＪアク
ション５巻３０１頁（１９４ｇ王）に記載されている方
法に準じて実施することができる。 たとえば化合物

〔０〕と化合物〔Ｘ〕およびギ酸とを直
接加熱反応させるか、または化合物〔Ｖ〕と化合物〔Ｘ
〕とを適当な溶媒たとえばメタ／ール、エタノール等の
アルコールＬ・溶解し、室温または加熱下で必要に応じ
て加圧下接触還元することにより〔１〕を鶴る。好まし
い反応温度は２０〜５０午○であり、水素圧は３０〜１
００気圧とくに４０〜７０気圧が好ましい。接触還元に
使用する触媒としてはラネーニッケル、二酸化白金等が
挙げられる。目的化合物〔１〕は種々の塩に導くことが
できる。 塩を形成する酸としては薬理学的に許容される酸、たと
えば塩酸、臭化水素酸、ョゥ化水素酸、硫酸、硝酸等の
鍵酸およびマレィン酸、フマール酸、酒石酸、コハク酸
、リンゴ酸、乳酸等の有機酸が挙げられる。本発明の化
合物は分子中に隣り合った二つの不斉炭素原子を有して
いるため２個の立体異性体すなわちｄｌーェリスロ体、
ｄｌ−スレオ体およびそれらに対応する４個の光学異性
体が存在する。 立体異性体の分離は本発明化合物の再結晶によるかまた
は種々のクロマトグラフィーによって可能である。また
光学異性体の分離は本発明の化合物のたとえばｄｌ−ェ
リスロ体と光学活性な酸たとえば１ーオルトーニトロタ
ルトラニル酸またはｄーオルトーニトロルトラニル酸と
の塩を形成させ再結晶を行なうことにより可能である。
一般式〔１〕で表わされる目的化合物は、鎮痛作用、降
圧作用、中枢神経作用および鍵咳作用を有し医薬として
きわめて有用な化合物である。 以下、参考例および実施例を挙げて本発明方法をさらに
具体的に説明する。参考例 １ ｄｌーエリスロー１ーフエニル−２一（オルト−クロロ
フヱニル）一２一（１−ピベラジニル）エタノール・ジ
塩酸塩１ ｄｌ一２−フロモ−２一（オルトークロロフ
エニル）アセトフエノン４．０夕をエタノール６０の

【
に溶解してピベラジン６水和物７．５２夕を加えて８０
ｑＣで４時間加熱する。 冷後、減圧濃縮し残澄を６０の‘のベンゼンで抽出する
。ベンゼン抽出液を２回水洗後炭酸カリウムで乾燥し、
ついで減圧濃縮する。残澄をェタ／ール１０叫に溶解し
２０％エタノール性塩酸を加えると白色結晶が析出する
。結晶を櫨取し含水アルコールより再結晶すると２一（
オルトークロロフヱニル）−２−（１ーピベラジニル）
アセトフェノンのジ塩酸塩が２．２タ得られる。融点１
７３〜１８０午０２ ２一（オルトークロ。フエニル）
一２−（１−ピベラジニル）アセトフェノン・ジ塩酸塩
２．２夕をメタノール３０の【に溶解し、５％水酸化ナ
トリウム０．２８夕を少しづつ加えてそのまま室温で一
夜放置する。ついで減圧濃縮し、残澄をクロロホルムで
抽出する。クロロホルム抽出液を２回水洗後、炭酸カリ
ウムで乾燥し溶媒を留去する。残澄を５の‘のエタノー
ルに溶解し２０％エタノール性塩酸を加え析出した白色
結晶を櫨取する。含水アルコールより再結晶して目的物
１．３夕を得る。融点２２０〜２２９午Ｃ参考例 ２ ｄ】ーエリスロー１−フエニルー２一（オルト−クロロ
フエニル）２一〔４一（パラーメトキシベソゾイル）一
１−ピベラジニル〕エタノール・ジ塩酸塩ｄｌーエリス
ロー１ーフエニル−２−（オルトークロロフエニル）−
２一（１ーピベラジニル）エタノール０．５６夕および
トリヱチルアミン０．２４夕をベンゼン１０泌に溶解し
、室温でパラーメトキシベンゾィルクロリド０．３６夕
をベンゼン５泌に溶かした液を滴下する。 ついで室温１．虫時間燈洋する。反応後１０％塩酸水溶
液を加えて析出した結晶を櫨駁する。収量０．７夕、融
点２０１〜２０８℃参考例 ３ｄ１一２一くオルトーク
ロロフエニル）−２一〔４一（パラーメトキシベンゾイ
ル）一１ーピベラジニル〕アセトフエノンｄ１一２一（
オルトークロロフヱニル）一２一（１ーピベラジニル）
アセトフエノン０．４３夕をベンゼンｌｏｗ【に溶解し
、さらにトリェチルアミン０．１５夕を加え、ついで室
温でパラーメトキシベンゾイルクロリド０．２８夕をベ
ンゼン５の‘に溶解した溶液を加えて、室温で１．虫時
間燈幹する。 １０％塩酸水溶液を加えて抽出し、ついで水層に１０％
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし析出し
た油状物質をクロロホルムで抽出する。 クロロホルム層を３回水洗後炭酸カリウムで乾燥し溶媒
を留去する。油状物質０．４４夕を得る。ＩＲ（仇‐１
）：ひＣ。 １６８止 しＣＯＮ１６１０実施例 １ ｄｌ−エリスロー１−フエニルー２一（オルトークロロ
フエニル）一２−〔４−（パラ一メトキシベンジル）−
１ーピベラジニル〕エタノール・ジ塩酸塩ｄｌ−エリス
ロー１ーフエニルー２−（オルトークロロフヱニル）一
２−（１−ピベラジニル）エタノール０．４夕をインプ
ロピルアルコール２０の‘に溶解し、パラーメトキシベ
ンジルクロリド０．３５夕、炭酸カリウム０．５７夕、
ヨードカリウム０．１夕を加えて３時間加熱還流する。 冷後無機物を波去し櫨液を減圧濃縮する。残澄をベンゼ
ンに溶解し、ついで１０％塩酸水溶液で抽出する。水層
を１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析
出した油状物質をベンゼンで抽出する。ベンゼン層を水
洗後炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残笹を少
量のエタノールに溶解し２０％エタノール性塩酸を加え
析出する白色結晶を櫨取する。これを含水エタノールよ
り２回再結晶し目的物を得る。収量０．１５夕、融点２
１５〜２１が○実施例 ２ｄｌーエリスロー１ーフエニ
ル−２一（オルトークロロフエニル）−２−〔４一（パ
ラ一メトキシベンジル）−１−ピベラジニル〕エタノー
ル・ジ塩酸塩ｄｌ−エリスロー１ーフエニル−２−（オ
ルト−クロロフエニル）−２一〔４一（パラーメトキシ
ベンゾイル）−１ーピベラジニル〕エタノール０．６５
夕を無水テトフヒドロフラン２０Ｍに溶解し、冷却下水
素化リチウムアルミニウム０，１７夕を無水テトラヒド
ロフラン２０私に懸濁させた液に滴下する。 ついで燭拝しながら４．５時間加熱還流する。冷後冷却
下、水−ジオキサンの渡液で過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを分解し無機物を滋去後、狐液にクロロホルム
を加えて抽出する。クロロホルム層を水洗後、炭酸カリ
ウムで乾燥し溶媒を留去する。残笹を少量のエタノール
に溶かし、２０％エタノール性塩酸を加えて析出した白
色結晶を櫨取する。含水エタノールで２回再結晶を行な
い目的物を０．５タ得る。融点２１５〜２１６℃ 実施例 ３ ｄｌ−エリスロー１ーフヱニル−２一（オルトークロロ
フエニル）一２−〔４一（パラーメトキシベンジル）−
１ーピベラジニル〕エタノ−ル・ジ塩酸塩およびｄｌー
スレオ−１−フェニルー２一（オルトークロロフエニル
）一２−〔４−（パラ一メトキシベンジル）一１−ピベ
ラジニル〕エタノール・ジ塩酸塩ｄ１一２一（オルトー
クロロフエニル）−２一〔４一（パラーメトキシベンゾ
イル）−１ーピベラジニル〕アセトフェノン０．４４夕
を無水エーテル２０の【‘こ溶かした液を冷却下、０．
１３夕の水素化リチウムアルミニウムを無水エーテル２
０の‘に懸濁させた液に滴下する。 室温で３０分間蝿梓後１．虫時間加熱還流する。冷後、
水ージオキサンの混液で過剰の水素化リチウムアルミニ
ウムを分解し、無機物を波去する。櫨液にクロロホルム
を加えて抽出する。クロロホルム層を水洗後炭酸カリウ
ムで乾燥し溶媒を留去する。残櫨を少量のエタノールに
溶かし、２０％エタノール性塩酸を加えて析出した白色
結晶を波取し、含水エタノールから２回再結晶すれば目
的物のｄｌーェリスロ体を得る。収量０．２夕、融点２
１５〜２１がｏついで、粗結晶の母液および再結晶母液
を合わせて減圧濃縮する。残澄に５％水酸化ナトリウム
水溶液を加え析出した油状物質をベンゼン抽出する。ベ
ンゼン層を水洗後炭酸カリウムで乾燥する。溶媒を蟹去
し残澄を０．１５タ得る。この残澄を３％メタノール−
クロロホルム鷹液を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけて初溶出液からｄｌ−スレオ体
を０．０４１タついで後溶出液からｄｌーヱリスロ体を
０．０６タ得る。町−スレオ体は少量のエタノールに溶
かし２０％エタノール性塩酸を加えると目的物のｄｌ−
スレオ体を得る。収量０．０斑夕、融点２雌〜２１１℃
実施例 ４ｄｌーエリスロ−１ーフエニルー２−（オル
ト−クロロフヱニル）一２一〔４−（パラ一メトキシベ
ンジル）一１ーピベラジニル〕エタノール・ジ塩酸塩ｄ
ｌーエリスロー１−フエニルー２−（オルトークロロフ
エニル）−２−（１ーピベラジニル）エタノール０．４
４夕、パラーメトキシベンツアルデヒド０．２２夕およ
びギ酸０．０８夕を油裕上１７０ｏｏで１．５時間加熱
縄拝する。 冷後、少量のエタノールを加え、更に２０％エタノール
性塩酸を加えると白色結晶が析出する。これを櫨取し含
水エタノールより再結晶すれば目的物を０．１５タ得る
。融点２１５〜２１が０ 実施例 ５ ｄｌーエリス。 一１，２ージフエニルー２一〔４一（パラ一メトキシベ
ンジル）一１−ピベラジニル〕エタノール・ジ塩酸塩お
よび１−ェリスロー１，２−ジフエニルー２−〔４一（
パラ一メトキシベンジル）−１ーピベラジニル〕エタノ
ール・ジ塩酸塩ｄｌーエリスロー１，２−ジフエニルー
２一（〔４一（パラ一メトキシベンジル）−１ーピベラ
ジニル〕エタノール１５夕、（一）ーオルトーニトロタ
ルトラニル酸１９夕をエタノール８０の上に溶解し、室
温で放置する。 析出した結晶を櫨取し、粗結晶を２８タ得る。ついで８
０％エタノール−水で６回再結晶を繰り返し６．４夕の
結晶を得る。〔Ｑ〕髪−３４‐？（Ｃ＝１、メタノール
）ついでこの結晶を水に溶かし５％水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とし、クロロホルム抽出する。クロロ
ホルム層を水洗後、炭酸力ＩＪウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残澄を少量のヱタノールに溶かし２０％エタノ
ール性塩酸を加えると白色結晶が析出する。含水エタノ
ールより再結晶すると目的物のｄ体を２．５タ得る。融
点２３０〜２３か○。〔Ｑ〕基十３２．〆（Ｃ＝１、水
）同様の操作により、ｄｌーェリスロ−１，２ージフエ
ニル−２一〔４一（パラーメトキシベンジル）−１−ピ
ベラジニル〕エタノールと（十）−オルトーニトロタル
トラニル酸とから目的物の１体を得る。 融点２３０〜２３２０〔Ｑ〕基一戦．５０（Ｃ＝１、水
） 実施例 ６ 上記各実施例と同様にして以下の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、ハロゲン原子
   、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意
   味する。 ）で表わされる化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は低級アルコキシ基を、Ｘはアルコール
   の反応性エステル残基を意味する。 ）で表わされる。化合物を反応させることを特徴とする
   一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は前掲に同じもの
   を意味する。 ）で表わされる１，２−ジフエニルエタノールアミン誘
   導体の製法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、ハロゲン原子
   、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を、
   Ｒ＿３は低級アルコキシ基を、Ｚ＿１，Ｚ＿２の一方は
   水素原子を、他方は水酸基を、あるいはＺ＿１およびＺ
   ＿２は隣接する炭素原子と共にカルボニル基を意味する
   。 ）で表わされる化合物を還元することを特徴とする一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１，
   Ｒ＿２およびＲ＿３は前掲に同じものを意味する。 ）で表わされる１，２−ジフエニルエタノールアミン誘
   導体の製法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、ハロゲン原子
   、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意
   味する。 ）で表わされる化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は低級アルコキシ基を意味する。 ）で表わされる化合物を還元的に反応させることを特徴
   とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は前掲に同じもの
   を意味する。 ）で表わされる１，２−ジフエニルエタノールアミン誘
   導体の製法。