JPH0518830B2 - - Google Patents

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JPH0518830B2
JPH0518830B2 JP58031708A JP3170883A JPH0518830B2 JP H0518830 B2 JPH0518830 B2 JP H0518830B2 JP 58031708 A JP58031708 A JP 58031708A JP 3170883 A JP3170883 A JP 3170883A JP H0518830 B2 JPH0518830 B2 JP H0518830B2
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JP
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formula
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phenyl
trimethoxy
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Purateru Arain
Rakuuru Arain
Buurugurii Gyui
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Delalande SA
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Publication date
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Publication of JPH0518830B2 publication Critical patent/JPH0518830B2/ja
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はピペラジンの新規なアリール系誘導
体、それらの塩およびこれらの誘導体およびこれ
らの塩の製造方法並びに治療における施用に関す
る。 さらに詳細には、本発明の新規誘導体は一般
式： に相当する。式（）において： Ｘはそれらの炭素原子３によりArに結合する
【式】鎖または
【式】鎖を表わし：この場合 に、ＡおよびArは： Ａがカルボヒドロキサム酸基（−CONHOH）
を表わし、そしてArが（３，４，５−トリメト
キシ）フエニル核を表わすか、 Ａがエトキシカルボニル（COOEt）基を表わ
し、そしてArが（２，３，４−トリメトキシ）
フエニルまたは（２，４，６−トリメトキシ）フ
エニル核を表わすか、 Ａがカルボキシル基（COOH）を表わし、そ
してArがパラ−クロルフエニル、パラ−ヒドロ
キシフエニル、（３，４−メチレンジオキシ）フ
エニルまたは（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロ
キシ）フエニル核を表わすか、または Ａが構造式CO−NR2R3のアミド基（式中１対
の基（R2，R3は次の意味の１つを有する：（Ｈ，
Ｈ）、（Ｈ，C1〜C4アルキル）、（C1〜C4アルキル、
C1〜C4アルキル）、（Ｈ，C3〜C6シクロアルキ
ル）、（Ｈ、C3〜C6シクロアルキルメチル）、（Ｈ、
フエニル）、（Ｈ、１個またはそれ以上のハロゲン
原子により置換されたフエニル）、（Ｈ、１個また
はそれ以上のメチルまたはメトキシ基により置換
されたフエニル）、（Ｈ、ベンジル）、（Ｈ、１個ま
たはそれ以上のハロゲン原子により置換されたベ
ンジル）、（Ｈ、１個またはそれ以上のメチルまた
はメトキシ基により置換されたベンジル）、
（CH3、ベンジル）、（CH3、１個またはそれ以上
のハロゲン原子により置換されたベンジル）、
（CH3、１個またはそれ以上のメチルまたはメト
キシ基により置換されたベンジル）、（Ｈ、アリ
ル）、（Ｈ、プロパルギル）；またはR2、R3はまた
それらが結合する窒素原子と一緒になつて、ピロ
リジノ、ピペリジノ、トロパニツク
（
【式】）またはモルホリノ基を形成 できる）を表わし、そしてArがフエニル核また
は１個またはそれ以上のハロゲン原子により、１
個またはそれ以上のメトキシ基により、メチル基
により、トリフルオロメチル基により、または１
個または２個のヒドロキシ基により置換されたフ
エニル核、または１，３−ベンゾジオキソリル基
（
【式】）、１，４−ベンゾジオキサ ニル基（
【式】）、（５−メトキシ） １，４−ベンゾジオキサニル基
（
【式】）、ナフチル基、（３−メト キシ−４−ヒドロキシ）フエニル基、（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシ）フエニル基、（３，５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フエニル基または
（４−C2〜C4アルコキシ−３，５−ジメトキシ）
フエニル基を表わす； 但し、 (i) Arが（３，４，５−トリメトキシ）フエニ
ルまたは（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シ）フエニル基を表わす場合に、Ａは、１対の
基（R2，R3）が（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，C1〜C4アル
キル）、（C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル）、
（Ｈ、フエニル）、（Ｈ、１個またはそれ以上の
ハロゲン原子により置換されたフエニル）、ま
たは（Ｈ、１個またはそれ以上のメチル基また
はメトキシ基により置換されたフエニル）であ
る CO−NR2R3基、または
【式】
【式】または
【式】を表 わすことはできず、そして (ii) Arが２−ヒドロキシフエニル基を表わし、
そしてＸがCH2CH2COである場合に、Ａは１
対の基（R2，R3）が（C2H5，C2H5）である
CO−NR2R3基を表わすことはできないという
条件を有する； またはＸはその炭素原子１によりArに結合
する
【式】鎖ま たは−CH2−CH2−CH2−鎖を表わし、この場
合に、 Ａはカルボキシアミド、Ｎ−イソプロピルカ
ルボキシアミド、ピロリジノカルボニルまたは
ピペリジノカルボニル基を表わし、そしてAr
は（３，４，５−トリメトキシ）フエニルまた
は（３，４−メチレンジオキシ）フエニル基を
表わす； 但し、Arが（３，４，５−トリメトキシ）フ
エニル基である場合には、Ａはピロリジノカルボ
ニル基、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド基また
はピペリジノカルボニル基を表わすことはできな
いという条件を有する。 式（）の誘導体の中で、特に重要な化合物と
しては、そのＸが
【式】を表わし、そし てＡがCOOH基または式CONR2R3の基、特に基
CONH2，
【式】
【式】また は
【式】を表わす化合物をあげること ができる。 本発明はまた、式（）の誘導体の鉱酸または
有機酸（たとえば塩酸およびシユウ酸またはマレ
イン酸）付加塩およびこの誘導体および塩の水和
物に関する。 そのＸがトランス配位
（
【式】）鎖または（−CH2− CH2−CO−）鎖を表わしそしてArがｐ−ヒドロ
キシフエニル、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）
フエニル、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シ）フエニル、（３，４−ジヒドロキシ）フエニ
ルおよび（３−ヒドロキシ−４−メトキシ）フエ
ニルを除き、式（）の場合と同じ意味を有する
式の化合物を製造する本発明の方法は次の方法
よりなる： Ａ Ａがエトキシカルボニルまたは構造式
【式】（ここでR2およびR3は式（）の 場合と同じ意味を有する）のアミド基を表わす化
合物を生成させる場合に、式 トランス−Ar1−CH＝CH−COOH （） または Ar1−CH2−CH2−COOH （ａ） （式中Ar1ｐ−ヒドロキシフエニル、（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ）フエニル、（４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル、（３−
ヒドロキシ−４−メトキシ）フエニルおよび
（３，４−ジヒドロキシ）フエニルを除き、式
（）のArと同じ意味を有する）の酸のクロリド
を、好ましくはこれらの酸に対する塩化チオニル
の作用により、トルエン、ベンゼン、クロロホル
ム、塩化メチレンまたはTHFの溶液中で生成さ
せ、次いでかくして得られた中間体酸クロリドを
式 （式中A1はエトキシカルボニルまたは構造式
【式】のアミド基を表わし、ここでR2およ びR3は式（）の場合と同じ意味を有する）の
相応する化合物と縮合させるか、または 式（）または（ａ）の酸と式（）の相応
する化合物とをいわゆるボイソナス
（BOISSONNAS）反応に従い縮合させるか、ま
たは 式（）または（ａ）の酸をトリフエニルホ
スフイン−四塩化炭素錯体で、好ましくはジオキ
サン中の溶液中で処理し、次いで得られた中間体
に式（）のアミンを縮合させる； Ｂ Ａがエトキシカルボニル、カルボキシル、ま
たは構造式CONR2R3（式中R2およびR3は式（）
の場合と同じ意味を有する）のアミド基を表わす
化合物を生成させる場合に、式 または （式中Ar1は式（）の場合と同じ意味を有す
る）の化合物を式 Cl−CH2−A2 （） （式中A2はカルボキシル、エトキシカルボニ
ルまたは構造式
【式】のアミド基を表わ し、ここでR2およびR3は式（）の場合と同じ
意味を有する）の相応する化合物と縮合させる；
この縮合は好ましくはアプロチツク媒質（たとえ
ばアセトニトリル、アセトン、THF，DMFまた
はトルエン）中で、炭酸カリウムの存在下に行な
う。式（）および式（ａ）の化合物はそれぞ
れ、式（）および式（ａ）の酸クロリドを式 のピペラジン塩酸塩と縮合させることにより得ら
れる； Ｃ Ａが構造式
【式】（式中R2およびR3 は式（）の場合と同じ意味を有する）のアミド
基を表わす化合物を生成させる場合に、式 または （式中Ar1は式（）の場合と同じ意味を有す
る）の酸と式 （式中R2およびR3は式（）の場合と同じ意
味を有する）の適当なアミンとを、ボイソナス法
により縮合させる；式（）および（ａ）の化
合物は上記Ｂ）に記載の方法に従い得られる；ま
たは式 または （式中Ar1は式（）の場合と同じ意味を有す
る）の化合物を式（）の適当な化合物を塩化ア
ンモニウムの存在下に縮合させる；式（）また
は（ａ）の化合物は上記Ａ）およびＢ）に記載
の方法に従い製造する。 そのＸが
【式】鎖また は
【式】鎖を表わし、Ａがエト キシカルボニルまたは構造式CONR2R3（式中R2
またはR3は式（）の場合と同じ意味を有する）
のアミド基を表わし、そしてArはｐ−ヒドロキ
シフエニル、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）
フエニル、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シ）フエニル、（３−ヒドロキシ−４−メトキシ）
フエニルまたは（３，４−ジヒドロキシ）フエニ
ル核を表わす式（）の化合物を製造する本発明
の方法は式 トランス−Ar2−CH＝CH−COOH （ｂ） または Ar2−CH2−CH2−COOH （ｃ） （式中Ar2は４−ヒドロキシフエニル、（４−
ヒドロキシ−３−メトキシ）フエニル、（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニル、（３
−ヒドロキシ−４−メトキシ）フエニルまたは
（３，４−ジヒドロキシ）フエニル核を表わす）
の酸と式（）の化合物とをジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCCI）の存在下に、好ましくは
クロロホルム溶液中で縮合させることよりなる。 そのＸが
【式】また は
【式】鎖を表わし、Ａがカル ボキシル基を表わし、そしてArが４−ヒドロキ
シフエニルまたは（４−ヒドロキシ−３，５−ジ
メトキシ）フエニル核を表わす式（）の化合物
を製造する本発明の方法は特定構造式： または （式中Ar3はパラ−ヒドロキシフエニルまたは
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ）フエニ
ル基を表わす）を有する式（）の化合物を、好
ましくは水性NaOHにより、加水分解すること
よりなる。 式（ａ）および（ｂ）の化合物は式（
ｂ）または（ｃ）の化合物および式（）の化
合物から前記の方法に従い製造する。 そのＡが、ヒドロキシメチル鎖である式（）
の化合物を製造する本発明の方法は式（）また
は（ａ）（式中Ar1は（３，４，５−トリメト
キシ）フエニル核を表わす）の化合物を酸化エチ
レンと、好ましくはエタノール溶液中で、縮合さ
せることよりなる。 そのＡがカルボヒドロキサミツク基（−
CONHOH）を表わす式（）の化合物を製造す
る本発明の方法はヒドロキシルアミンを、好まし
くは塩酸塩の形で、ナトリウムメチレートの存在
下に、特定構造式 または を有する式（）の化合物と縮合させることより
なる。 そのＸが
【式】を 表わす式（）の化合物を製造する本発明の方法
は、式 トランス−Ar4−CH＝CH−CHO （） （式中Ar4は（３，４，５−トリメトキシ）フ
エニルまたは（３，４，−メチレンジオキシ）フ
エニル基を表わす）のアルデヒドを式（式中
Ar1はカルボシキアミド、Ｎ−イソプロピルカル
ボキシアミド、ピロリジノカルボニルまたはピペ
リジノカルボニル基を表わす）の化合物と縮合さ
せ、次いでかくして得られた化合物を、好ましく
はメタノール溶液中でナトリウムホウ素水素化物
により、還元する；式（）の化合物は既知であ
るか、またはIndian J.Chem.13巻、10〜15頁
（1975年）に記載の技法に従い製造する；または
式 トランス−Ar4−CH＝CH−CH2−ハロ
（） （式中Ar4は式（）の場合と同じ意味を有
し、そしてハロはハロゲン原子を表わす）のハロ
ゲン化誘導体を式（）（式中Ar1はカルボキシ
アミド、Ｎ−イソプロピルカルボキシアミド、ピ
ロリジノカルボニルまたはピペリジノカルボニル
基を表わす）の化合物と、好ましくはトルエン中
で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に縮
合させる；式（）の化合物は既知であるか、
または西ドイツ国特許第2252080号に記載の技法
に従い製造する。 そのＸがプロピレン鎖（−CH2−CH2−CH2
−）を表わす式（）の化合物を製造する本発明
の方法は式 Ar4−（CH2）3OH （） （式中Ar4は式（）の場合と同じ意味を有す
る）の化合物を、好ましくは三臭化リンにより、
ハロゲン化し、次いで得られた中間体ハロゲン化
誘導体に式（）（式中A1はカルボキシアミド、
Ｎ−イソプロピルカルボキシアミド、ピロリジノ
カルボニルまたはピペリジノカルボニル基を表わ
す）の化合物を反応させることよりなる。 式（）の化合物は既知であるか、またはそ
れら自体既知であるか、またはIndian J.
Chem.13巻、10〜15頁（1975年）に記載の技法に
従い製造される相当するエチル シンナモエート
をTHF中でAlLiH4により還元することにより製
造する。 そのＸが
【式】を表わし、 Ａがエトキシカルボニル基または構造式CONR2
R3（式中R2およびR3は式（）の場合と同じ意味
を有する）の基を表わし、そしてArが式（）
のAr1と同じ意味を有する式（）の化合物はま
た、特定構造式 （式中Ar1は式（）の場合と同じ意味を有
し、そしてA1は式（）の場合と同じ意味を有
する）を有する式（）の化合物を、好ましくは
木炭上10％パラジウムの存在下に、アルコール媒
質中で、接触還元することにより得ることもでき
る。 式（）の誘導体は常法により塩化できる。塩
化は、たとえばこれらの誘導体に塩酸のような鉱
酸またはシユウ酸またはマレイン酸のような有機
酸を作用させることにより実施できる。この操作
はアセトン、トエタノールまたは水のような溶媒
中でまたは溶媒混合物中で行なうと好ましい。 次例は本発明を説明するために示すものであ
る。 例 １ トランス−１−シンナモイル−４−ピロリジノ
カルボニルメチル−ピペラジン塩酸塩（） コード番号：36 トルエン200ml中のシンナモイルクロリド（ト
ランス）38.5gの溶液に４−ピロリジノカルボニ
ルメチルピペラジン（）22.1gを室温でゆつく
り加える。次いで、室温で４時間攪拌し、沈殿を
取し、アルコール中で再結晶させる。かくし
て、予想の化合物15gを単離する（収率42％）。 同じ方法により、相当する反応剤から、後記表
にコード番号３〜６、10〜16、18〜24、27〜
34、37〜57および78〜89で示した式（）の化合
物を得る。 例 ２ トランス−１−（３，４−メチレンジオキシ）
シンナモイル−４−ピロリジノカルボニル−ピ
ペラジン塩酸塩（） コード番号：37 ジメチルホルムアミド200ml中のトランス−
（３，４−メチレンジオキシ）ケイ皮酸（）の
５℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン14ml
を、次いでエチルクロルホーメート9.6mlを加え
る。30分間５℃で放置した後に、４−ピロリジノ
カルボニルメチルピペラジン（）39.4gをゆつ
くり加える。次いで室温で12時間放置する。かく
して、予想された生成物13g（収率36％）を得
る。 同じ方法により、相当する反応剤から、表に
コード番号３〜６、10〜16、18〜24、27〜34、36
および38〜57で示した式（）の化合物を得る。 同様に、この方法によるが、式（）または
（ａ）の化合物および（）のアミンから、コ
ード番号10〜16、18〜24、27〜34、36〜57および
78〜89で示した式（）の化合物を得る。 例 ３ トランス−１−（２，４，６−トリメトキシ）
シンナモイル−４−Ｎイソプロピルアミノカル
ボニルメチル−ピペラジンシユウ酸塩（） コード番号：16 四塩化炭素100mlおよびジオキサン300ml中のト
リフエニルホスフイン26gの溶液を70℃で１時間
保持する。次いで５〜10℃に冷却させ、トランス
−（２，４，６−トリメトキシ）ケイ皮酸14.9gを
加える。５〜10℃で30分間放置した後に、４−Ｎ
−イソプロピルアミノカルボニルメチルピペラジ
ン（）55.5gを加え、溶液を約70℃で２時間加
熱する。過し、液を蒸発させ、残留物をクロ
ロホルム中に取入れ、稀シユウ酸溶液で抽出し、
水性相をエーテルで洗浄し、重炭酸ナトリウムで
中和し、生成した沈殿（塩基：融点93℃）を取
し、アセトンに溶解し、シユウ酸のアセトン性溶
液を加え、生成した沈殿を取し、ｎ−ブタノン
中で再結晶させる。かくして、予想された化合物
9g（収率36％）を得る。 同じ方法によるが、相当する反応剤から、表
にコード番号３〜６、10〜15、18〜24、27〜34、
36〜57および78〜89で示した式（）の化合物を
得る。 例 ４ トランス−１−（３，４，５−トリメトキシ）
シンナモイル−４−アミノカルボニルメチル−
ピペラジン（） コード番号：11 トランス−（３，４，５−トリメトキシ）シン
ナモイルピペラジン（）15.3g、クロルアセト
アミド9.3gおよび炭酸カリウム20.7gをアセトニ
トリル200ml中にいれた懸濁液を３時間、加熱還
流させる。次いで過し、液を蒸発させ、残留
物をエタノール中で再結晶させる。かくして、予
想された化合物13g（収率72％）を得る。 同じ方法によるが、相当する反応剤から、コー
ド番号３〜10、12〜16、18〜24、27〜34、36〜57
および78〜89で表に示した式（）の化合物が
得られる。 例 ５ トランス−１−（３，４，５−トリメトキシ）
シンナモイル−４−Ｎ−シクロペンチルアミノ
カルボニルメチル−−ピペラジン（） コード番号：23 １−（３，４，５−トリメトキシ）シンナモイ
ル４−エトキシカルボニルメチル−ピペラジン−
トランス（）19.6g、シクロペンチルアミン
（）42gおよび塩化アンモニウム2gの混合物を
90〜100℃に７時間加熱する。次いで過剰のアミ
ンを減圧下に蒸発させ、残留物を水中に取入れ、
クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、過し、液を蒸発させる。
得られた生成物をエーテル中で結晶化させ、次い
で酢酸エチル中で、次にイソプロピルアルコール
中で再結晶させる。かくして、予想された化合物
2.6g（収率〓12％）を得る。 同じ方法によるが、相当する反応剤から、表
にコード番号10〜16、18〜24、27〜34、36〜57お
よび78〜89で示した式（）の化合物を得る。 例 ６ トランス−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ）シンナモイル−４−Ｎ−イソプロピルアミ
ノカルボニルメチル−ピペラジン（） コード番号：26 ジオキサン250ml中のトランス−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ）ケイ皮酸（ｂ）9.7gおよび
Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル−ピペ
ラジン（）9.2gの０℃に冷却した溶液に、
DCCI10.3gを加える。室温で70時間放置した後
に、過し、液を蒸発させ、残留物をシリカカ
ラム上でクロマトグラフイ処理する。塩化メチレ
ン（95％）−メタノール（５％）混合物で溶出し、
得られた生成物をイソプロピルエーテル中で再結
晶させ、予想された生成物6g（収率〓33％）を得
る。 同じ方法によるが、相当する反応剤から、コー
ド番号25および74〜77で表に示した式（）の
化合物、並びに式（ａ）の化合物：トランス−
１−ｐ−ヒドロキシシンナモイル−４−エトキシ
カルボニルメチル−ピペラジン塩酸塩を得る。こ
の式（ａ）の化合物は次の特徴を有する： 融点：248℃ 実験式：C17H23ClN2O4 分子量：354.83 元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 57.54 6.53 7.90 実測値（％） 57.12 6.66 7.86 例 ７ トランス−２−〔４−（１−（４−ヒドロキシ）
シンナモイル）−ピペラジニル〕酢酸（） コード番号：８ 1N水性NaOH30ml中の１−パラ−ヒドロキシ
シンナモイル−４−エトキシカルボニルメチル−
ピペラジン（ａ）3.5gの溶液を60℃で90分間加
熱し、次いで1N水性塩酸でPH６〜５に酸性にし、
得られた沈殿を取し、フイルター上でエタノー
ルにより洗浄する。かくして、予想の生成物1.6g
（収率55％）を得る。 例 ８ トランス−１−（３，４，５−トリメトキシ）
シンナモイル−４−（２−ヒドロキシ）エチル
−ピペラジンマレイン酸塩（） コード番号：２ アルコール40ml中のトランス−（３，４，５−
トリメトキシ）シンナモイル−ピペラジン（）
15gおよびピペリジン２mlの溶液を60℃に加熱す
る。そこに酸化エチレンガス流を通し（0.05モル
が吸収されるまで）、次いで60℃で１時間、次に
室温で12時間放置する。次いで蒸発させ、残留物
をシリカカラム上でクロマトグラフイ処理する。
塩化メチレン（95％）−エタノール（５％）混合
物で溶出し、得られた精製生成物をアセトンに溶
解する。マレイン酸のアセトン性溶液を加え、生
成した沈殿を取する。かくして、予想された生
成物を76％の収率で単離する。 例 ９ トランス−〔４−（３，４，５−トリメトキシ−
シンナモイル）ピペラジン−１−イル〕アセト
ヒドロキサミン酸（） コード番号：１ メタノール300ml中のナトリウム13.8gの５℃に
冷却した溶液に、メタノール200ml中のヒドロキ
シルアミン塩酸塩20.8gの溶液を加える。過し、
液に〔４−（３，４，５−トリメトキシ−シン
ナモイル）ピペラジン−１−イル〕酢酸のエチル
エステル（トランス）68.8gを室温で加える。20
時間反応させた後に、溶媒を蒸発させ、残留物を
水中に取入れ、エーテルで洗浄し、次いで水30ml
中の酢酸18gの溶液を加える。得られた沈殿を
取し、水で洗浄し、減圧下に乾燥させ、アセトン
280ml中70℃で再結晶させる。予想の生成物37g
（収率47％）を得る。 例 10 トランス−１−（３，４，５−トリメトキシ）
シンナモイル−４−Ｎ−イソプロピルアミノカ
ルボニルメチル−ピペラジン（） コード番号：58 メタノール300ml中のトランス−（３，４，５−
トリメトキシ）シンナムアルデヒド（）8.8gお
よび４−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチ
ル−ピペラジン（）7.4gの混合物を40℃で１時
間加熱し、次いでナトリウムホウ素水素化物6g
をゆつくり加える。１時間後に、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をクロロホルム中に取り入れ、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、
液を蒸発させる。得られた生成物をイソプロピル
エーテル中で、次いで酢酸エチル中で再結晶させ
る。かくして、予想の生成物2g（収率16％）を
得る。 例 11 トランス−１−（３，４−メチレンジオキシ）
シンナミル−４−ピロリジノカルボニルメチル
−ピペラジン塩酸塩（） コード番号：61 トルエン16mlおよびトリエチルアミン0.9ml中
の４−ピロリジノカルボニルメチル−ピペラジン
（）2.6gの溶液に、トランス−３−（３，４−メ
チレンジオキシ）フエニル−ブロモ−プロプ−２
−エン（）1.6gを室温でゆつくり加える。室
温で12時間放置した後に、過し、液を蒸発さ
せ、残留物をエーテル中で結晶化させる。予想の
生成物の塩基の形に相当する生成物（融点110℃）
1.5g（収率65％）を得る。この生成物を次いで
エタノールに溶解し、6.5Nの塩酸エタノール
性溶液を加え、得られた沈殿を取する。生成物
は予想された生成物に相当する。 例 12 １−〔３−（３，４，５−トリメトキシ）フエニ
ル−プロピル〕−４−Ｎ−イソプロピルアミノ
カルボニルメチル−ピペラジン２シユウ酸塩
（） コード番号：62 クロロホルム200ml中の３−（３，４，５−トリ
メトキシ）フエニル−プロパン−１−オール（
）24gの溶液に、三臭化リン（PBr3）57.2gを
ゆつくり加える。室温で１時間攪拌した後に、水
で稀釈し、有機相を傾斜により採取し、重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、過し、液を蒸発させる。残留物
を石油エーテル中で結晶化させ、アセトニトリル
150mlに溶解する。炭酸カリウム13.8gおよび４−
Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチル−ピペ
ラジン（）6.8gを加え、混合物を７時間加熱還
流する。不溶性物質を去し、液を蒸発させ、
残留物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、過し、液を蒸発
させ、残留物をエタノールに溶解する。シユウ酸
のエタノール溶液を加え、得られた沈殿を取
し、無水アルコール中で再結晶させる。かくし
て、予想された生成物4g（収率〜20％）を得る。 同じ方法を使用するが、相当する反応剤から、
表にコード番号63で示した式の化合物をまた
得ることができる。 例 13 ３−（３，４，５−トリメトキシ）フエニル−
１−〔４−（Ｎ−３，４，５−トリメトキシ）ベ
ンジルアミノカルボニルメチル−ピペラジン−
１−イル〕プロパン（） コード番号：57 エタノール500ml中にコード番号29の化合物
（）6gおよび木炭上10％パラジウム1gを入れた
懸濁液を５時間30分、50℃で水素圧下に加熱す
る。次いで過し、液を蒸発させる。残留物を
シリカカラム上でクロマトグラフイ処理する。塩
化メチレン（90％）−メタノール（10％）混合物
で溶出することにより、予想の生成物5.4g（収率
90％）を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
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Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｘはその炭素原子３によりArに結合し
    たトランス配位の【式】鎖または 【式】鎖を表わし、 この場合に、ＡおよびArは： Ａがカルボヒドロキサム酸基 （−CONHOH）を表わし、そしてArが（３，
    ４，５−トリメトキシ）フエニル核を表わすか、 Ａがエトキシカルボニル（COOEt）基を表わ
    し、そしてArが（２，３，４−トリメトキシ）
    フエニルまたは（２，４，６−トリメトキシ）フ
    エニル核を表わすか、 Ａがカルボキシル基（COOH）を表わし、そ
    してArがパラ−クロルフエニル、パラ−ヒドロ
    キシフエニル、（３，４−メチレンジオキシ）フ
    エニルまたは（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロ
    キシ）フエニル核を表わすか、または Ａが構造CO−NR2R3のアミド基（ここで１対
    の基（R2，R3）は次の意味の１つを有する：
    （Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，C1〜C4アルキル）、（C1〜C4アル
    キル、C1〜C4アルキル）、（Ｈ，C3〜C6シクロア
    ルキル）、（Ｈ，C3〜C6シクロアルキルメチル）、
    （Ｈ、フエニル）、（Ｈ、１個またはそれ以上のハ
    ロゲン原子により置換されたフエニル）、（Ｈ、１
    個またはそれ以上のメチルまたはメトキシ基によ
    り置換されたフエニル）、（Ｈ、ベンジル）、（Ｈ、
    １個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された
    ベンジル）、（Ｈ、１個またはそれ以上のメチルま
    たはメトキシ基で置換されたベンジル）、 （CH3、ベンジル）、（CH3、１個またはそれ以
    上のハロゲン原子により置換されたベンジル）、
    （CH3、１個またはそれ以上のメチルまたはメト
    キシ基により置換されたベンジル）、（Ｈ、アリ
    ル）、（Ｈ、プロパルギル）、またはR2，R3はまた
    これらが結合する窒素原子と一緒になつてピロリ
    ジノ、ピペリジノ、トロパニツク
    （【式】）またはモルホリノ基を 形成いる）を表わし、そしてArがフエニル核、
    または１個またはそれ以上のハロゲン原子によ
    り、１個またはそれ以上のメトキシ基により、メ
    チル基により、トリフルオロメチル基により、ま
    たは１個または２個のヒドロキシ基により置換さ
    れたフエニル基、または１，３−ベンゾジオキソ
    リル基（【式】）、１，４−ベンゾ ジオキサニル基（【式】）、（５−メ トキシ）−１，４−ベンゾジオキサニル基
    （【式】）、ナフチル基、（３−メト キシ−４−ヒドロキシ）フエニル基、（３−ヒド
    ロキシ−４−メトキシ）フエニル基、（３，５−
    ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フエニル基、また
    は（４−C2〜C4アルコキシ−３，５−ジメトキ
    シ）フエニル基を表わす； 但し、 (i) Arが（３，４，５−トリメトキシ）フエニ
    ルまたは（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
    シ）フエニル基を表わす場合に、Ａは、１対の
    基（R2，R3）が、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，C1〜C4アル
    キル）、（C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル）、
    （Ｈ、フエニル）、（Ｈ、１個またはそれ以上の
    ハロゲン原子により置換されたフエニル）、ま
    たは（Ｈ、１個またはそれ以上のメチル基また
    はメトキシ基により置換されたフエニル）であ
    るCO−NR2R3基、または【式】 【式】または【式】を表 わすことはできず、そして (ii) Arが２−ヒドロキシフエニル基を表わし、
    そしてＸがCH2CH2COである場合に、Ａは１
    対の基（R2，R3）が（C2H5，C2H5）である
    CO−NR2R3基を表わすことはできないという
    条件を有する；または Ｘはその炭素原子１によりArに結合したト
    ランス配位の【式】鎖または− CH2−CH2−CH2−鎖を表わし； この場合に、Ａはカルボキサミド、Ｎ−イソ
    プロカルボキサミド、ピロリジノカルボニルま
    たはピペリジノカルボニル基を表わし、そして
    Arは（３，４，５−トリメトキシ）フエニル
    または（３，４−メチレンジオキシ）フエニル
    基を表わす； 但し、Arが（３，４，５−トリメトキシ）フ
    エニル基である場合に、Ａはピロリジノカルボニ
    ル基、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド基または
    ピペリジノカルボニル基を表わすことができない
    という条件を有する］で示されるピペラジンの新
    規誘導体およびその酸付加塩並びにこれらの誘導
    体および塩の水和物。 ２ そのＸがトランス配位の
    【式】鎖を表わし、そしてＡが特 許請求の範囲第１項に定義されている構造式
    【式】のアミド基を表わす、特許請求の範 囲第１項の化合物。 ３ １対の基（Ar，Ａ）が次の意味のいずれか
    １つを有する特許請求の範囲第２項の化合物： （【式】CONH2）； （【式】CONH2）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】 【式】）；（【式】 【式】）；（【式】 【式】）；（【式】 【式】）； （【式】 【式】）； （【式】 【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】【式】）； （【式】 【式】）； （【式】 【式】）；（【式】 【式】）； （【式】 【式】）；（【式】 【式】）；（【式】 【式】）；（【式】 【式】）。 ４ そのＸがトランス配位の
    【式】鎖を表わし、Ａがカルボキ シル基を表わし、そしてArが次の意味： 【式】【式】 【式】のいずれか１つを有する特許 請求の範囲第１項の化合物。 ５ 活性成分として、 一般式 ［式中Ｘはその炭素原子３によりArに結合し
    たトランス配位の【式】鎖または 【式】鎖を表わし、 この場合に、ＡおよびArは： Ａがカルボヒドロキサム酸基 （−CONHOH）を表わし、そしてArが（３，
    ４，５−トリメトキシ）フエニル核を表わすか、 Ａがエトキシカルボニル（COOEt）基を表わ
    し、そしてArが（２，３，４−トリメトキシ）
    フエニルまたは（２，４，６−トリメトキシ）フ
    エニル核を表わすか、 Ａがカルボキシル基（COOH）を表わし、そ
    してArがパラ−クロルフエニル、パラ−ヒドロ
    キシフエニル、（３，４−メチレンジオキシ）フ
    エニルまたは（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロ
    キシ）フエニル核を表わすか、または Ａが構造CO−NR2R3のアミド基（ここで１対
    の基（R2，R3）は次の意味の１つを有する：
    （Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，C1〜C4アルキル）、（C1〜C4アル
    キル、C1〜C4アルキル）、（Ｈ，C3〜C6シクロア
    ルキル）、（Ｈ，C3〜C6シクロアルキルメチル）、
    （Ｈ，フエニル）、（Ｈ、１個またはそれ以上のハ
    ロゲン原子により置換されたフエニル）、（Ｈ、１
    個またはそれ以上のメチルまたはメトキシ基によ
    り置換されたフエニル）、（Ｈ、ベンジル）、（Ｈ、
    １個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された
    ベンジル）、（Ｈ、１個またはそれ以上のメチルま
    たはメトキシ基で置換されたベンジル）、（CH3、
    ベンジル）、（CH3、１個またはそれ以上のハロゲ
    ン原子により置換されたベンジル）、（CH3、１個
    またはそれ以上のメチルまたはメトキシ基により
    置換されたベンジル）、（Ｈ、アリル）、（Ｈ、プロ
    パルギル）、またはR2，R3はまたこれらが結合す
    る窒素原子と一緒になつてピロリジノ、ピペリジ
    ノ、トロパニツク（【式】）または モルホリノ基を形成している）を表わし、そして
    Arがフエニル核、または１個またはそれ以上の
    ハロゲン原子により、１個またはそれ以上のメト
    キシ基により、メチル基により、トリフルオロメ
    チル基により、または１個または２個のヒドロキ
    シ基により置換されたフエニル基、または１，３
    −ベンゾジオキソリル基（【式】）、 １，４−ベンゾジオキサニル基
    （【式】）、（５−メトキシ）−１，４ −ベンゾジオキサニル基（【式】）、 ナフチル基、（３−メトキシ−４−ヒドロキシ）
    フエニル基、（３−ヒドロキシ−４−メトキシ）
    フエニル基、（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロ
    キシ）フエニル基、または（４−C2〜C4アルコ
    キシ−３，５−ジメトキシ）フエニル基を表わ
    す； 但し、 (i) Arが（３，４，５−トリメトキシ）フエニ
    ルまたは（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
    シ）フエニル基を表わす場合に、Ａは、１対の
    基（R2，R3）が、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，C1〜C4アル
    キル）、（C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキル）、
    （Ｈ、フエニル）、（Ｈ、１個またはそれ以上の
    ハロゲン原子により置換されたフエニル）、ま
    たは（Ｈ、１個またはそれ以上のメチル基また
    はメトキシ基により置換されたフエニル）であ
    るCO−NR2R3基、または【式】 【式】または【式】を表 わすことはできず、そして (ii) Arが２−ヒドロキシフエニル基を表わし、
    そしてＸがCH2CH2COである場合に、Ａは１
    対の基（R2，R3）が（C2H5，C2H5）である
    CO−NR2R3基を表わすことはできないという
    条件を有する；または Ｘはその炭素原子１によりArに結合したト
    ランス配位の【式】鎖または− CH2−CH2−CH2−鎖を表わし； この場合に、Ａはカルボキサミド、Ｎ−イソ
    プロピルカルボキサミド、ピロリジノカルボニ
    ルまたはピペリジノカルボニル基を表わし、そ
    してArは（３，４，５−トリメトキシ）フエ
    ニルまたは（３，４−メチレンジオキシ）フエ
    ニル基を表わす； 但し、Arが（３，４，５−トリメトキシ）フ
    エニル基である場合に、Ａはピロリジノカルボニ
    ル基、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド基または
    ピペリジノカルボニル基を表わすことがでないと
    いう条件を有する］で示されるピペラジンの新規
    誘導体およびその酸付加塩並びにこれらの誘導体
    および塩の水和物を含有する、脳機能の刺激、保
    護および（または）調整医薬組成物。
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