JPS625969A - キナゾリン誘導体 - Google Patents
キナゾリン誘導体Info
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- JPS625969A JPS625969A JP14451585A JP14451585A JPS625969A JP S625969 A JPS625969 A JP S625969A JP 14451585 A JP14451585 A JP 14451585A JP 14451585 A JP14451585 A JP 14451585A JP S625969 A JPS625969 A JP S625969A
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- JP
- Japan
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- group
- solvent
- lower alkyl
- formula
- quinazolinone
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発」ドブ旧１１
本発明は優れた胃酸分泌抑制作用を有する新規なキナゾ
リノン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩
に関するものである。
リノン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩
に関するものである。
ｌ」Δｌ腹
更に詳しく言えば、本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１
−ＣＨ２基はベンゼン環の３位又は４位に置換し、Ｒ１
は低級アルキル基で置換されてもよいピペリジノ基９モ
ルホリノ基、ピペラジノ基を表わし、Ｒ２は水素原子も
しくは低級アルキル基を表わし、Ｒ３およびＲ４はその
一方が水素原子又は低級アルキルを、他方はＲ５と結合
した二重結合を表わし、ｎは２から４の整数を表わす。
−ＣＨ２基はベンゼン環の３位又は４位に置換し、Ｒ１
は低級アルキル基で置換されてもよいピペリジノ基９モ
ルホリノ基、ピペラジノ基を表わし、Ｒ２は水素原子も
しくは低級アルキル基を表わし、Ｒ３およびＲ４はその
一方が水素原子又は低級アルキルを、他方はＲ５と結合
した二重結合を表わし、ｎは２から４の整数を表わす。
）
で示される新規なキナゾリノン誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる酸付加塩に関するものである。
的に許容しうる酸付加塩に関するものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示される基として
は、たとえば、ピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基
、４−メチルピペリジノ基、３−エチルピペリジノ基９
モルホリノ基、２−メチルモルホリノ基、ピペラジノ基
、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基等
が挙げられ、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４で示される低級アルキ
ル基としては、たとえばメチル基、エチル基、プロピル
基等が挙げられる。
は、たとえば、ピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基
、４−メチルピペリジノ基、３−エチルピペリジノ基９
モルホリノ基、２−メチルモルホリノ基、ピペラジノ基
、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基等
が挙げられ、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４で示される低級アルキ
ル基としては、たとえばメチル基、エチル基、プロピル
基等が挙げられる。
本発明の前記一般式（１）で示される化合物は、所望に
応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換することも
、又は生成した酸付加塩から塩基を遊離させることもで
きる。
応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換することも
、又は生成した酸付加塩から塩基を遊離させることもで
きる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
シュウ酸、酒石酸等のを機酸塩が挙げられる。
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
シュウ酸、酒石酸等のを機酸塩が挙げられる。
本発明に係わる前記一般式（Ｉ）で示される新規なキナ
ゾリノン誘導体は、種々の方法により製造することがで
きる。
ゾリノン誘導体は、種々の方法により製造することがで
きる。
本発明に係わる化合物の製造方法の第一の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（
ＩＩ） （式中、Ｒ１−ＣＨ２基の置換位置、Ｒ１，Ｒ２及びｎ
は前述き同意義を表わす。） て示されるフェノキシアルキルアミン誘導体と、次の一
般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ３＋ Ｒ４及びＲ５は前述と同意義を、Ｘは
ハロゲン原子、又はメチルチオ基を表わす。
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（
ＩＩ） （式中、Ｒ１−ＣＨ２基の置換位置、Ｒ１，Ｒ２及びｎ
は前述き同意義を表わす。） て示されるフェノキシアルキルアミン誘導体と、次の一
般式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ３＋ Ｒ４及びＲ５は前述と同意義を、Ｘは
ハロゲン原子、又はメチルチオ基を表わす。
で示される４−キナゾリノン誘導体とを、塩基の存在下
又は非存在下、溶媒中あるいは無溶媒下で縮合させるこ
とにより製造することができる。
又は非存在下、溶媒中あるいは無溶媒下で縮合させるこ
とにより製造することができる。
本反応において使用される塩基としては、たとえば、炭
酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等か挙げられ
る。
酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等か挙げられ
る。
又、使用される溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、たとえば、エタノ“−ル、イソプ
ロパツール、ブタノール、イソアミルアルコール、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン等が挙げられる。又、反応温度は室温から２５
０°の範囲で行われる。
かなるものでもよく、たとえば、エタノ“−ル、イソプ
ロパツール、ブタノール、イソアミルアルコール、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン等が挙げられる。又、反応温度は室温から２５
０°の範囲で行われる。
本発明に係わる化合物の製造方法の第二の様式によれば
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（
ＩＶ） に４ （式中、ＣｕＯ基はベンゼン環の３位又は４位に置換し
、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ及びｎは前述と同意義を表わ
す。） で示されるアルデヒド誘導体と、次の一般式（■Ｒ１−
Ｈ（Ｖ ） （式中、Ｒ工は前述と同意義を表わす。）で示されるア
ミン誘導体とを、溶媒下で反応させ、次いで還元剤と処
理することにより製造することができる。
、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（
ＩＶ） に４ （式中、ＣｕＯ基はベンゼン環の３位又は４位に置換し
、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ及びｎは前述と同意義を表わ
す。） で示されるアルデヒド誘導体と、次の一般式（■Ｒ１−
Ｈ（Ｖ ） （式中、Ｒ工は前述と同意義を表わす。）で示されるア
ミン誘導体とを、溶媒下で反応させ、次いで還元剤と処
理することにより製造することができる。
本反応において使用される溶媒としては、たとえば、メ
タノール、エタノール、プロパツール等が挙げられ、又
、使用される還元剤としては、たとえば、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げら
れる。
タノール、エタノール、プロパツール等が挙げられ、又
、使用される還元剤としては、たとえば、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げら
れる。
又、反応は室温から使用される溶媒の加熱還流温度の範
囲で行われる。
囲で行われる。
光」ルΦ」１果−
この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なキナゾリノン誘導体、及びその薬理学的に許容しう
る酸付加塩は、優れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に
基づく胃酸分泌抑制作用、及び胃粘膜保護作用を存し、
消化性潰瘍の治療剤として極めて有用である。
規なキナゾリノン誘導体、及びその薬理学的に許容しう
る酸付加塩は、優れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に
基づく胃酸分泌抑制作用、及び胃粘膜保護作用を存し、
消化性潰瘍の治療剤として極めて有用である。
以下、本発明を実施例によって説明する。
実施例１
２−［２−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シコニチルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２− ［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシコ
ブチルアミン１．１７ｇ及び２−クロロ−４（３Ｈ）−
キナゾリノン０．９９ｇのブタノール１０１溶液を３時
間還流する。溶媒を留去し、残渣に塩酸水溶液を加えて
酸性となし、クロロホルムで洗浄する。水層を炭酸カリ
ウムにてアルカリ性となし、クロロホルムで抽出する。
シコニチルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２− ［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシコ
ブチルアミン１．１７ｇ及び２−クロロ−４（３Ｈ）−
キナゾリノン０．９９ｇのブタノール１０１溶液を３時
間還流する。溶媒を留去し、残渣に塩酸水溶液を加えて
酸性となし、クロロホルムで洗浄する。水層を炭酸カリ
ウムにてアルカリ性となし、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を水洗、脱水。溶媒留去し、得られた残
渣液体を酢酸エチルから結晶化させ、ろ取して、淡黄色
結晶１．８３ｇを得る。酢酸エチルから再結晶して、融
点１５６〜１５７°の淡黄色結晶性粉末を得る。
渣液体を酢酸エチルから結晶化させ、ろ取して、淡黄色
結晶１．８３ｇを得る。酢酸エチルから再結晶して、融
点１５６〜１５７°の淡黄色結晶性粉末を得る。
元素分析値 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０２
理論値 Ｃ９６９゜８２； Ｈ，Ｇ、９２ ｉ Ｎ、１
４．８０実験値 Ｃ、Ｃ９，８２； Ｈ，６，９７；
Ｎ 、１４．７８実施例２ ２− ［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシコブチルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン ４− ［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシコ
ブチルアミン１．０５ｇ及び２−クロロ−４（３Ｈ）−
キナゾリノン０．７９ｇのブタノール１０１溶液を３時
間還流する。以下実施例１と同様に処理して、無色結晶
１゜４２ｇを得る。酢酸エチルから再結晶して、融点１
０７〜１０９゜の無色結晶性粉末を得る。
４．８０実験値 Ｃ、Ｃ９，８２； Ｈ，６，９７；
Ｎ 、１４．７８実施例２ ２− ［４−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシコブチルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン ４− ［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシコ
ブチルアミン１．０５ｇ及び２−クロロ−４（３Ｈ）−
キナゾリノン０．７９ｇのブタノール１０１溶液を３時
間還流する。以下実施例１と同様に処理して、無色結晶
１゜４２ｇを得る。酢酸エチルから再結晶して、融点１
０７〜１０９゜の無色結晶性粉末を得る。
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３ｏＮ４０□・１／２Ｈ２０理論
値 Ｃ、Ｃ９，３７； Ｈ，７，５２； Ｎ 、１３．
４８実験値 Ｃ、Ｃ９，１９ｉ Ｈ，７，４０；Ｎ 、
１３．４１実施例３ ２− ［３−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシコニチルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン ３− ［４−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシコ
プロビルアミン１．２４ｇ及び２−クロロ−４（３Ｈ）
−キナゾリノン０．９９ｇのブタノール１０ｍ１溶液を
３時間還流する。以下実施例１と同様に処理して、淡黄
色結晶１．３２ｇを得る。酢酸エチルから再結晶して、
融点１７２〜１７５°の淡黄色結晶性粉末を得る。
値 Ｃ、Ｃ９，３７； Ｈ，７，５２； Ｎ 、１３．
４８実験値 Ｃ、Ｃ９，１９ｉ Ｈ，７，４０；Ｎ 、
１３．４１実施例３ ２− ［３−［４−（１−ピペリジニルメチル）フェノ
キシコニチルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン ３− ［４−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシコ
プロビルアミン１．２４ｇ及び２−クロロ−４（３Ｈ）
−キナゾリノン０．９９ｇのブタノール１０ｍ１溶液を
３時間還流する。以下実施例１と同様に処理して、淡黄
色結晶１．３２ｇを得る。酢酸エチルから再結晶して、
融点１７２〜１７５°の淡黄色結晶性粉末を得る。
元素分析値 Ｃ２３Ｈ２ＢＮ４ ｏ２
理論値 Ｃ，７０，３８； Ｈ，７，１９； Ｎ 、１
４．２７実験値 Ｃ，７０，３８； Ｈ，７，１１；
Ｎ、１３．９９参考例Ｉ Ｎ−メチル−３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシコブチルアミン ３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシコブ
チルアミン３．７２ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液
１６１及びエタノール２０１の混合溶液に、クロル炭酸
エチル３．２５ｇを滴下し、室温で１時間撹拌する。溶
媒を留去し、残渣に水を加えて、エーテルで抽出する。
４．２７実験値 Ｃ，７０，３８； Ｈ，７，１１；
Ｎ、１３．９９参考例Ｉ Ｎ−メチル−３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
ェノキシコブチルアミン ３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシコブ
チルアミン３．７２ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液
１６１及びエタノール２０１の混合溶液に、クロル炭酸
エチル３．２５ｇを滴下し、室温で１時間撹拌する。溶
媒を留去し、残渣に水を加えて、エーテルで抽出する。
エーテル層を水洗、脱水、溶媒留去する。得られた残渣
液体−１０＝ をアルミナの類カラム（溶媒：クロロホルム）にて処理
し、無色液体としてＮ−［３−［３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシコプロピルコ力ルバミン酸エチル
４．７８ｇを得る。
液体−１０＝ をアルミナの類カラム（溶媒：クロロホルム）にて処理
し、無色液体としてＮ−［３−［３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシコプロピルコ力ルバミン酸エチル
４．７８ｇを得る。
マススペクトル ｍ／ｚ ： ３２０（Ｍ＋）ＩＲスペ
クトル Ｖ （ｌｆｑ）ｃｍ−１：３３５０（ＮＨ）、
１７００（Ｃｏ） ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３）δｐｐｍ ：１．２
３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９８（２）１．ｑｕ
ｌｎ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
クトル Ｖ （ｌｆｑ）ｃｍ−１：３３５０（ＮＨ）、
１７００（Ｃｏ） ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣ１３）δｐｐｍ ：１．２
３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９８（２）１．ｑｕ
ｌｎ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
３．３８（２Ｈ，ｑ、Ｊ：［１Ｈ２）、３．４４（２Ｒ
，Ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ。
，Ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ。
Ｊ：ｆｉＨｚ）、４．１１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．２１（１Ｂ、ｔ、Ｊ：＝８Ｈｚ） Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シコプロピル］カルバミン酸エチル４゜５０ｇの無水テ
トラヒドロフラン５０ｍ１溶液を、水素化リチウムアル
ミニウム１ 、０６ ｇ Ｏ）無水ｆトラヒドロフラン
５０ｍ１懸濁液へ滴下し、５時間還流する。反応混合物
を水で分解後ろ過し、ろ液を溶媒留去する。残渣液体を
減圧蒸留して、沸点１６８〜１７１° （２ｗｉｎｇ）
の無色液体３．１０ｇを得る。
７．２１（１Ｂ、ｔ、Ｊ：＝８Ｈｚ） Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シコプロピル］カルバミン酸エチル４゜５０ｇの無水テ
トラヒドロフラン５０ｍ１溶液を、水素化リチウムアル
ミニウム１ 、０６ ｇ Ｏ）無水ｆトラヒドロフラン
５０ｍ１懸濁液へ滴下し、５時間還流する。反応混合物
を水で分解後ろ過し、ろ液を溶媒留去する。残渣液体を
減圧蒸留して、沸点１６８〜１７１° （２ｗｉｎｇ）
の無色液体３．１０ｇを得る。
マススペクトル ｒｍ／ｚ ： ２６２（Ｍ＋）ＮＭＲ
スペクトル （ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ ：１．９Ｇ（２
＋Ｉ、ｑｕｊｎ、Ｊ：ＧＨｚ）、２．４５（３０，ｓ）
、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝ＧＨｚ）、３．４３（２Ｈ
，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝Ｅｉ）Ｉｚ） 。
スペクトル （ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ ：１．９Ｇ（２
＋Ｉ、ｑｕｊｎ、Ｊ：ＧＨｚ）、２．４５（３０，ｓ）
、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝ＧＨｚ）、３．４３（２Ｈ
，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝Ｅｉ）Ｉｚ） 。
７．２０（ＩＬｔ、Ｊ＝８）１ｚ）
実施例４
２−［Ｎ−メチル−３−［３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシコプロピルアミノコ−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン 参考例１で得たＮ−メチル−３−［３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシコプロピルアミン１．３１ｇ及
び２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン０．９９ｇの
ブタノール１０１溶液を２時間還流する。以下実施例１
と同様に処理して、淡黄色結晶１．８４ｇを得る。エチ
ルメチルケトンから再結晶して、融点１５３〜１５４°
の淡黄色針状晶を得る。
ル）フェノキシコプロピルアミノコ−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン 参考例１で得たＮ−メチル−３−［３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシコプロピルアミン１．３１ｇ及
び２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン０．９９ｇの
ブタノール１０１溶液を２時間還流する。以下実施例１
と同様に処理して、淡黄色結晶１．８４ｇを得る。エチ
ルメチルケトンから再結晶して、融点１５３〜１５４°
の淡黄色針状晶を得る。
元素分析値 Ｃ２４Ｃ３０Ｎ４ ０２
理論値 Ｃ，７０，９１； Ｈ，７，４４； Ｎ、１３
．７８実験値 Ｃ，７０，９９；Ｈ，７，４７； Ｎ、
１３．７１実施例５ ３−メチル−２−［３−［３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシコブロピルアミノコ−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン・フマール酸塩３−［３−（１−ピペリジニル
メチル）フェノキシコプロピルアミン１．９１ｇ及び３
−メチル−２−メチルチオ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
２．００ｇの混合物を、２００〜２２０″で１時間撹拌
する。冷機、塩酸水溶液を加えて酸性となし、クロロホ
ルムで洗浄する。水層を炭酸カリウムにてアルカリ性と
なし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗
、脱水、溶媒留去し、得られた残渣をアルミナカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−メタノール混
液）にて処理する。得られた淡黄色液体を常法によりフ
マール酸塩となす。水から再結晶して、融点１４２〜１
４３°の淡黄色プリズム品０．７５ｇを得る。
．７８実験値 Ｃ，７０，９９；Ｈ，７，４７； Ｎ、
１３．７１実施例５ ３−メチル−２−［３−［３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシコブロピルアミノコ−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン・フマール酸塩３−［３−（１−ピペリジニル
メチル）フェノキシコプロピルアミン１．９１ｇ及び３
−メチル−２−メチルチオ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
２．００ｇの混合物を、２００〜２２０″で１時間撹拌
する。冷機、塩酸水溶液を加えて酸性となし、クロロホ
ルムで洗浄する。水層を炭酸カリウムにてアルカリ性と
なし、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗
、脱水、溶媒留去し、得られた残渣をアルミナカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−メタノール混
液）にて処理する。得られた淡黄色液体を常法によりフ
マール酸塩となす。水から再結晶して、融点１４２〜１
４３°の淡黄色プリズム品０．７５ｇを得る。
元素分析値 ｃ２４ ）１３０ Ｎ４０２・ｌ／２Ｃ４
Ｈ４０４・’Ｈ２０理論値 Ｃ、Ｃ４，７１； Ｈ，７
，１０； Ｎ 、１１．Ｉｌｉ！実験値 Ｃ，１ｌｉ４
．８Ｇ； Ｈ，７，ＯＥｉ ； Ｎ、１１．３８実施例
６ １−メチル−２−［３−［３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシコプロピルアミノコ−４（ＩＨ）−キナ
ゾリノン ３− ［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］
プロピルアミン２．ＯＯｇ及び１−メチル−２−メチル
チオ−４（ＩＨ）−キナゾリノン２．５０ｇの混合物を
、２００〜２２０°で３０分間撹拌する。冷機、塩酸水
溶液を加えて酸性となし、クロロホルムで洗浄する。水
層を炭酸カリウムにてアルカリ性となし、クロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水、溶媒留去し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム−メタノール混液）にて処理する
。得られた淡黄色結晶をエタノールから再結晶して、融
点１６９〜１７０’の淡黄色プリズム品０．７２ｇを得
る。
Ｈ４０４・’Ｈ２０理論値 Ｃ、Ｃ４，７１； Ｈ，７
，１０； Ｎ 、１１．Ｉｌｉ！実験値 Ｃ，１ｌｉ４
．８Ｇ； Ｈ，７，ＯＥｉ ； Ｎ、１１．３８実施例
６ １−メチル−２−［３−［３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシコプロピルアミノコ−４（ＩＨ）−キナ
ゾリノン ３− ［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］
プロピルアミン２．ＯＯｇ及び１−メチル−２−メチル
チオ−４（ＩＨ）−キナゾリノン２．５０ｇの混合物を
、２００〜２２０°で３０分間撹拌する。冷機、塩酸水
溶液を加えて酸性となし、クロロホルムで洗浄する。水
層を炭酸カリウムにてアルカリ性となし、クロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水、溶媒留去し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム−メタノール混液）にて処理する
。得られた淡黄色結晶をエタノールから再結晶して、融
点１６９〜１７０’の淡黄色プリズム品０．７２ｇを得
る。
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３ＯＮ４０４
理論値 Ｃ，７０，旧； Ｈ，７，４４ｉ Ｎ、１３．
７８実験値 Ｃ，７０，５４； Ｈ，７，３５； Ｎ
、１３．５２参考例２ ２− ［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロピルアミ
ノ］ −４（３Ｈ）−キナゾリノン３− ［３−（１，
３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシコプロピルア
ミン２．５０ｇ、２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン２．０２ｇ。
７８実験値 Ｃ，７０，５４； Ｈ，７，３５； Ｎ
、１３．５２参考例２ ２− ［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロピルアミ
ノ］ −４（３Ｈ）−キナゾリノン３− ［３−（１，
３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシコプロピルア
ミン２．５０ｇ、２−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン２．０２ｇ。
トリエチルアミン２．２８ｇ及びブタノール３０１の混
合物を、１００″で１時間撹拌する。反応後溶媒を留去
し、得られた残渣にエタノールを加える。析出結晶をろ
取しエタノールにて洗浄して、無色結晶として２−［３
−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキ
シコプロビルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン３．
４１ｇを得る。メタノールから再結晶して、融点１９４
〜１９６°の無色結晶を得る。
合物を、１００″で１時間撹拌する。反応後溶媒を留去
し、得られた残渣にエタノールを加える。析出結晶をろ
取しエタノールにて洗浄して、無色結晶として２−［３
−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキ
シコプロビルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン３．
４１ｇを得る。メタノールから再結晶して、融点１９４
〜１９６°の無色結晶を得る。
元素分析値 Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３ ｏ４ ・Ｈ２０理論
値 Ｃ，Ｇ２．３３ｉ Ｈ，Ｇ、０１ ； Ｎ、１０．
９０実験値 Ｃ、ｌ１ｉ２．１９； Ｈ，５，７５；
Ｎ 、１０．７８２− ［３−［３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フェノキシコプロピルアミノ］ −
４（３Ｈ）−キナゾリノン２．５０ｇ、１０％塩酸水溶
液１５ｍ１及びメタノール１５０１の混合物を、室温に
て３０分間撹拌する。反応後溶媒を留去し、得られた残
渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性となす。
値 Ｃ，Ｇ２．３３ｉ Ｈ，Ｇ、０１ ； Ｎ、１０．
９０実験値 Ｃ、ｌ１ｉ２．１９； Ｈ，５，７５；
Ｎ 、１０．７８２− ［３−［３−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フェノキシコプロピルアミノ］ −
４（３Ｈ）−キナゾリノン２．５０ｇ、１０％塩酸水溶
液１５ｍ１及びメタノール１５０１の混合物を、室温に
て３０分間撹拌する。反応後溶媒を留去し、得られた残
渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性となす。
水層は酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層は水洗、
脱水、溶媒留去する。残渣に酢酸エチルを加え、析出結
晶をろ取する。酢酸エチルから再結晶して、融点１４１
〜１４２’の無色結晶１．５８ｇを得る。
脱水、溶媒留去する。残渣に酢酸エチルを加え、析出結
晶をろ取する。酢酸エチルから再結晶して、融点１４１
〜１４２’の無色結晶１．５８ｇを得る。
元素分析値 Ｃ□８Ｈ□７Ｎ３０３
理論値 Ｃ、Ｅｉｆｉ、８１１ｉ； Ｈ，５，３０ｉ
Ｎ 、１３．００実験値 Ｃ，６ｆｉ、［ｉｌ； Ｈ，
５，３０； Ｎ 、１２．７７実施例７ ２− ［３−［３−［（３−メチル−１−ピペリジニル
）メチルコフェノキシコプロビルアミノコ−４（３Ｈ）
−キナゾリノン 参考例２で得た２−［３−（３−ホルミルフェノキシ）
プロピルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノンＥｆ４Ｅ
３ｍｇ及び３−メチルピペリジン３９６ＩＩ１ｇのメタ
ノール１５１溶液を５０°で１時間撹拌後、室温で水素
化ホウ素す） ＩＪウム１５１ｍｇを少量ずつ加え、３
０分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣に塩酸水溶液を加
えて酸性となし、酢酸エチルで洗浄する。水層を炭酸カ
リウムにてアルカリ性となし、酢酸エチルで抽出する。
Ｎ 、１３．００実験値 Ｃ，６ｆｉ、［ｉｌ； Ｈ，
５，３０； Ｎ 、１２．７７実施例７ ２− ［３−［３−［（３−メチル−１−ピペリジニル
）メチルコフェノキシコプロビルアミノコ−４（３Ｈ）
−キナゾリノン 参考例２で得た２−［３−（３−ホルミルフェノキシ）
プロピルアミノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノンＥｆ４Ｅ
３ｍｇ及び３−メチルピペリジン３９６ＩＩ１ｇのメタ
ノール１５１溶液を５０°で１時間撹拌後、室温で水素
化ホウ素す） ＩＪウム１５１ｍｇを少量ずつ加え、３
０分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣に塩酸水溶液を加
えて酸性となし、酢酸エチルで洗浄する。水層を炭酸カ
リウムにてアルカリ性となし、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を水洗、脱水、溶媒留去し、得られた残渣
液体をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルを一メタノール混液）で処理して、無色結晶６４
０ｍｇを得る。エチルメチルケトンから再結晶して、融
点１５２〜１５３°の無色結晶性粉末を得る。
液体をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルを一メタノール混液）で処理して、無色結晶６４
０ｍｇを得る。エチルメチルケトンから再結晶して、融
点１５２〜１５３°の無色結晶性粉末を得る。
元素分析値 Ｃ２４Ｈ２ＯＮ４ ｏ２
理論値 Ｃ，？θ、９１； Ｈ，７，４４； Ｎ、１３
．７８実験値 Ｃ，７０，９７ｉ Ｈ，７，４０ｉ Ｎ
、１３．７０実施例８ ２− ［３−［３−［（４−メチル−１−ピペリジニル
）メチル］フェノキシ］プロピルアミノ］−４（３Ｈ）
−キナゾリノン ２− ［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロピルアミ
ノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン８４８ｍｇ、４−メチ
ルピペリジン３９６ ｔａｇ、 メタノール１５１及
び水素化ホウ素ナトリウム１５１鵬ｇを用い、実施例７
と同様に処理して、無色結晶５００ｍｇを得る。エチル
メチルケトンから再結晶して、融点１６４．５〜１６５
．５’の無色結晶性粉末を得る。
．７８実験値 Ｃ，７０，９７ｉ Ｈ，７，４０ｉ Ｎ
、１３．７０実施例８ ２− ［３−［３−［（４−メチル−１−ピペリジニル
）メチル］フェノキシ］プロピルアミノ］−４（３Ｈ）
−キナゾリノン ２− ［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロピルアミ
ノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン８４８ｍｇ、４−メチ
ルピペリジン３９６ ｔａｇ、 メタノール１５１及
び水素化ホウ素ナトリウム１５１鵬ｇを用い、実施例７
と同様に処理して、無色結晶５００ｍｇを得る。エチル
メチルケトンから再結晶して、融点１６４．５〜１６５
．５’の無色結晶性粉末を得る。
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３ＯＮ４０２
理論値 Ｃ，７０，９１； Ｈ、？、４４ ｉ Ｎ 、
１３．７８実験値 Ｃ，７０，８５ｉ Ｈ，７，５２ｉ
Ｎ 、１３．５３実施例９ ２−［３−［３−（４−モルホリニルメチル）フェノキ
シコプロピルアミノコー４ （３Ｈ）−キナゾリノン ２− ［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロピルアミ
ノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン８４６ｍｇ、モルホリ
ン３４８ ｍＬ メタノール１５１及び水素化ホウ素
ナトリウム８０４ｍｇを用い、実施例７と同様に処理し
て、無色結晶５４０ｍｇを得る。酢酸エチルから再結晶
して、融点１４９〜１５０゜の無色結晶性粉末を得る。
１３．７８実験値 Ｃ，７０，８５ｉ Ｈ，７，５２ｉ
Ｎ 、１３．５３実施例９ ２−［３−［３−（４−モルホリニルメチル）フェノキ
シコプロピルアミノコー４ （３Ｈ）−キナゾリノン ２− ［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロピルアミ
ノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノン８４６ｍｇ、モルホリ
ン３４８ ｍＬ メタノール１５１及び水素化ホウ素
ナトリウム８０４ｍｇを用い、実施例７と同様に処理し
て、無色結晶５４０ｍｇを得る。酢酸エチルから再結晶
して、融点１４９〜１５０゜の無色結晶性粉末を得る。
元素分析値 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４０３
理論値 Ｃ，８Ｂ、９９； Ｈ、Ｇ、Ｅｉ４ ； Ｎ
、１４．２０実験値 Ｃ、［ｉ［ｉ、Ｅ１８； Ｈ、Ｂ
、［ｉ３ ｉ Ｎ 、１４．２７実施例１０ ２− ［３−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル
）メチル］フェノキシ］プロピルアミノコ−４（３Ｈ）
−キナゾリノン ２− ［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロピルアミ
ノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノンＥｔ４Ｂｍｇ、１−メ
チルピペラジン４００ ｍｇ、 メタノール１５ｍ１
及び水素化ホウ素ナトリウム３７８ｍｇを用い、実施例
７と同様に処理して、無色結晶５４０ｍｇを得る。酢酸
エチルから再結晶して、融点１４４〜１４５°の無色結
晶性粉末を得る。
、１４．２０実験値 Ｃ、［ｉ［ｉ、Ｅ１８； Ｈ、Ｂ
、［ｉ３ ｉ Ｎ 、１４．２７実施例１０ ２− ［３−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル
）メチル］フェノキシ］プロピルアミノコ−４（３Ｈ）
−キナゾリノン ２− ［３−（３−ホルミルフェノキシ）プロピルアミ
ノコ−４（３Ｈ）−キナゾリノンＥｔ４Ｂｍｇ、１−メ
チルピペラジン４００ ｍｇ、 メタノール１５ｍ１
及び水素化ホウ素ナトリウム３７８ｍｇを用い、実施例
７と同様に処理して、無色結晶５４０ｍｇを得る。酢酸
エチルから再結晶して、融点１４４〜１４５°の無色結
晶性粉末を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１−ＣＨ＿２基はベンゼン環の３位又は４
位に置換し、Ｒ＿１は低級アルキル基で置換されてもよ
いピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基を表わし
、Ｒ＿２は水素原子もしくは低級アルキル基を表わし、
Ｒ＿３およびＲ＿４はその一方が水素原子又は低級アル
キルを、他方はＲ＿５と結合した二重結合を表わし、ｎ
は２から４の整数を表わす。） で示されるキナゾリノン誘導体、及びその薬理学的に許
容しうる酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14451585A JPS625969A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | キナゾリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14451585A JPS625969A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | キナゾリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS625969A true JPS625969A (ja) | 1987-01-12 |
Family
ID=15364139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14451585A Pending JPS625969A (ja) | 1985-07-03 | 1985-07-03 | キナゾリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS625969A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| JP2013216665A (ja) * | 2007-11-01 | 2013-10-24 | Acucela Inc | 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
-
1985
- 1985-07-03 JP JP14451585A patent/JPS625969A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| JP2013216665A (ja) * | 2007-11-01 | 2013-10-24 | Acucela Inc | 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物 |
| US9056849B2 (en) | 2007-11-01 | 2015-06-16 | Acucela Inc. | Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| US9452153B2 (en) | 2007-11-01 | 2016-09-27 | Acucela Inc. | Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
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