HU205929B - Process for producing phenyl-oxy-propanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing phenyl-oxy-propanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU205929B HU205929B HU895817A HU581789A HU205929B HU 205929 B HU205929 B HU 205929B HU 895817 A HU895817 A HU 895817A HU 581789 A HU581789 A HU 581789A HU 205929 B HU205929 B HU 205929B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- preparation
- imidazo
- oxy
- propanol
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Description
Találmányunk fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A hatóanyagok (I) általános képletében R hidrogénatom vagy metilcsoport lehet.
A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok lehetnek racemátok vagy optikailag aktív izomerek. A gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott addíciós sói a (I) általános képletű vegyületeknek ugyancsak előfordulhatnak hatóanyagként a találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben, és az ezeknek a sóknak az előállítására alkalmas eljárás is részét képezi a találmányunknak.
Találmányunk szerint a (I) általános képletű vegyületeket a mellékelt 1. reakcióvázlattal szemléltetett módon lehet előállítani. (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk (III) képletű vegyülettel valamilyen oldószerben - példái etanolban reflux-hőmérsékleten.
A következő példákkal kívánjuk ismertetni részletesebben a találmányunkat. Elemzési adatokkal, valamint infravörös és NMR-spektrumokkal igazoltuk az előállított vegyületek szerkezetét.
1. példa
3-{[2-(imidazo[] ,2-a}piridin-3-il)-l -nietil-etil]-amino}-l-(2-ciano-fenoxi)-propán-2-ol-fumarát előállítása
1.1 3-(2-nitro-propen-l-il)-imidazo[l,2-a]piridin előállítása percen át forraltuk visszafolyatás mellett 10 g 3-imidazo[l,2-a]piridin-karboxaldehid, 3,6 g ammónium-acetát, 8 ml ecetsav és 15 ml nitro-etán elegyét. Az elegyet lehűlés után szűrtük, a csapadékot mostuk vízzel, majd megszárítottuk. Nitro-metánból való átkristályosítás után 225 °C-on olvadó anyagot kaptunk.
1.2 3-(2-nitro-l-propil)-imidazo[l,2-a]piridin előállítása
Dioxán és etanol 1 : 1 térfogatarányú elegyének 250 ml-jében szuszpendáltunk 9 g-ot az előző pont szerint előállított származékból, majd a keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadtunk részletekben 21 g NaBH4-et. A keletkezett oldatot fél órán keresztül kevertük, majd bepároltuk. A maradékot felvettük vízzel, hozzáadtunk 3,5 ml ecetsavat és a keletkezett elegyet metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot mostuk vízzel, szárítottuk, szűrtük, majd bepároltuk. A keletkezett terméket kromatografálással tisztítottuk. A kapott anyag olvadáspontja 88 °C volt.
1.3 2-metil-2-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-etánamin előállítása
Parr-készülékben hidrogéneztünk az előző pont szerint előállított nitroszármazékból 6,7 g-ot (0,033 mól), 125 ml etanolban feloldva és 5 g Raney-nikkel jelenlétében. A reakcióelegyet a katalizátor kiszűrését követően szárazra pároltuk, majd etanolban hidrokloridsót képeztünk. A keletkezett terméknek az olvadáspontja meghaladta a 300 °C-ot.
1.4 3-{[2-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-l-metil-etil]amino}-l-(2-ciano-fenoxi)-propán-2-ol előállítása Az előző pont szerint előállított termékből 4,3 g-ot (0,0173 mól) szuszpendáltunk 13 ml etanolban, és a keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadtunk 6,9 ml 5,05 normálos nátriiím-metilát-oldatot. A -kapott elegyet 5 percen át kevertettük, majd beadagoltunk 3,4 g (0,02 mól) l-(2-ciano-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt. A reakcióelegyet 30 percig forraltuk visszafolyatás mellett, majd szárazra pároltuk. A maradékot felvettük vízzel, szárazra pároltuk szárítást és szűrést követően. A terméket kromatográfiás módszerrel tisztítottuk, majd előállítottuk a fumarátot acetonban. A tennék olvadáspontja 126 °C.
2. példa
3-{[2-(2-imidazo[l ,2]piridin-2-il)-l-metil-etil]-amino}-l-(2-ciano-fenoxi)-propan-2-ol-maleát előállítása
2.1 2-[2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-metil-etil]1 H-izoindol-1,3-dion előállítása ml HMPT-ben feloldottunk 15,3 g (0,163 mól) 2-amino-piridint, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 25,3 g (0,08 mól) 2-[(4-bróm-3-oxo-l-metil)-propil]-1 H-izoindol-1,3-diont. A kapott oldatot 5 óra hosszat kevertettük, majd vízbe öntöttük és éterrel extraháltuk. Az éteres fázist mostuk vízzel, szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. Etanolos sósavoidatban állítottuk elő a hidrokloridsót, amely 147 °C-on olvadt.
2.2 2-metil-2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-etánamin előállítása
Az előző pont szerint előállított termékből feloldottunk 24 g-ot (0,07 mólt) 240 ml 6 normálos sósavoldatban, majd a keletkezett oldatot 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, meglúgosítottuk 5 normál szódaoldattal és metilén-kloriddal extraháltuk. A kapott termék 5,3 Pa nyomáson 165 °C-on forrt.
2.3 3-{[2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-l-metil-etil]amino }-1 -(2-ciano-fenoxi)-propan-2-ol-maleát előállítása
Az előző pont szerint előállított aminbázisból 1,75 g-ot (0,01 mólt), továbbá 1,8 g (0,01 mól) l-(2-ciano-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt és 10 ml etanolt tartalmazó elegyet forraltunk mintegy egy órán keresztül visszafolyatás mellett. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradt olajszerű anyagot kromatografálással tisztítottuk, majd etanolban készítettük el a maleátot, amely - metanolból végzett átkristályosítást követően - 172 °C-on olvadt meg.
3. példa
3-{[2-(imidazo[ 1,2-a]pindin-3-il)-l ,1 -dimetil-etil]amino}-!-(2-ciano-fenoxi)propan-2-ol-fumarát előállítása
3.1 3-(2-nitro-2-metil-1 -propil)-imidazo[ 1,2-a]piridin előállítása órán keresztül forraltunk visszafolyatás mellett 144 g (0,44 mól) imidazo[l ,2-a]piridin-3-il-trimetilmetán-amónium-jodidot [J. G. Lombardino: J.. Org. Chem. 30. 2403-7 (1965)], 48,5 ml (0,53 mól) 2-nitropropánt és 90 ml 5,04 normálos nátrium-metilát-oldatot. '
HU 205 929 B
A reakcióelegyet szárazra pároltuk, felvettük vízzel és kiszűrtük a csapadékot. A szűrletet felvettük 3 térfogatrész vízzel. Színes, gumiszerű anyag vált le, majd kristályosodott ki, amelyet szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítottunk. A keletkezett terméknek az olvadáspontja 131 °C volt.
3.2 2,2-dimetil-2-(imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-etánamin előállítása
Ugyanazt az eljárást alkalmaztuk mint az 1.3 pontban. Az előző pont szerint kapott származék 12,7 gjából (0,058 mól) kiindulva hidrokloridsót állítottunk elő, amelynek az olvadáspontja meghaladta' a 300 °C-t.
3.3 3-{[2-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-l,lTdimetiletil]-amino}-l-(2-ciano-fenoxi)-propan-2-ol-fuma5 · rát előállítása ml etanolt, 7,6 g (0,043 mól) l-(2-ciano-fenoxi)2,3-epoxi-propánt és az előző pont szerinti vegyületből
6,9 g-ot (0,0365 mólt) tartalmazó elegyet forraltunk visszafolyatás mellett. Az oldószer elpárologtatása után 10 keletkezett anyagot kromatografáltuk és etanolban fumarátot képeztünk belőle, amely 206 °C-on olvadt.
J. táblázat
A hatóanyag-ellőállításí példák összefoglalása
| A példa sorszáma | R-szubsztituens | Kapcsolódási hely | Só | Olvadáspont °C |
| 1. | H | -3- | fumarát | 126 |
| 2. | H | -2- | maleát | 172 |
| 3. | ch3 | -3- | fumarát | 206 |
A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűleteket egy sor farmakológiai vizsgálatnak vetettük alá, amelyek azt bizonyították, hogy ezeknek a vegyületeknek hatásuk van a szív ereire.
A (I) általános képletű vegyűleteket elsősorban arra vonatkozóan vizsgáltuk, hogy milyen a hatásuk a zöldhályog ellen.
Majmok normális tónusú és túlfeszített szemén értékeltük ki a szemen belüli nyomásértéket (PIO) a következő vizsgálati módszer szerint: a szemen belüli nyomást (PIO) a szaruhártya proparacainnal végrehajtott enyhe érzéstelenítése után egy Pneumatonograph Alconnal határoztuk meg. Az intraokuláris nyomás minden egyes mérését követően sóoldatos mosással távolí25 tottuk el az érzéstelenítőszer maradékát. A referenciaPIO-érték kimérése után a vizsgálandó vegyületet vagy az oldószert két 25 mikroliteres részletben juttattuk hat Gynomolgus majom mindkét szemére.
Az egymást követő ΡΙΟ-méréseket a szer alkalma30 zása után 1,3 és 7 órával hajtottuk végre. Több hónappal a kísérletet megelőzően az összes majomnak a jobb szemét lézerrel kezeltük, aminek a hatására a kezelt szemben okuláris hipertenzió. lépett fel.
Az állatokat beidomítottuk a rögzített székekben va35 ló ülésre, valamint a nyomásmérések elviselésére.
Az eredményeket a II. táblázatban közöljük:
//. táblázat
A szemen belüli nyomás mérése Cynomoigus majmoknál
| A hatóanyag-előállítási példa sorszáma | Dózis/szem | Szem | Százalékos eltérés a referencia méréshez képest a szer alkalmazását követően | ||
| 1 órával | 3 órával | 7 órával | |||
| 1. | 500pg | OD OS | -18,7 - 2,7 | -19,7 - 3,1 | -10,5 - 6,8 |
| 3/ | 500gg | OD OS | -26,7 - 4,2 | -23,1 -0,7 | -15,1 - 1,8 |
| 3.* | 500gg | OD OS | -23,6 - 5,0 | 1 00 | - 5,4 - 3,1 |
x A vizsgálatot más állatokkal megismételtük. OD: lézerrel kezelt szem OS: lézerrel nem kezelt szem N-6 -
Az összes vegyületet oldat formájában vagy valami- leteket zöldhályog kezelésére lehet alkalmazni. Ezeket lyen kötőanyagos szuszpenzió formájában alkalmaz- a vegyűleteket bármilyen megfelelő formában fel lehet tűk. használni: oldatban vagy valamilyen kötőanyaggal
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyü- 60 képzett szuszpenzió formájában.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás az (I) általános képletű fenil-oxi-propanolamin-származékok előállítására, ahol az (I) általános képletben R hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint a (III) képletű 1 -(2-ciano-fenoxi)-2,3-epoxi-propánnal reagáltatunk - R jelentése a tárgyi körben megadott - oldószerben, - előnyösen etanolban - visszafolyatási hőmér5 sékleten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8814538A FR2638747B1 (fr) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895817D0 HU895817D0 (en) | 1990-01-28 |
| HUT52501A HUT52501A (en) | 1990-07-28 |
| HU205929B true HU205929B (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=9371654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895817A HU205929B (en) | 1988-11-08 | 1989-11-07 | Process for producing phenyl-oxy-propanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5001132A (hu) |
| EP (1) | EP0370852A1 (hu) |
| JP (1) | JPH02180883A (hu) |
| AU (1) | AU615354B2 (hu) |
| CA (1) | CA2002390A1 (hu) |
| DK (1) | DK553689A (hu) |
| FI (1) | FI895286A0 (hu) |
| FR (1) | FR2638747B1 (hu) |
| HU (1) | HU205929B (hu) |
| IE (1) | IE893578L (hu) |
| IL (1) | IL92226A0 (hu) |
| NO (1) | NO894423L (hu) |
| NZ (1) | NZ231298A (hu) |
| PT (1) | PT92226A (hu) |
| ZA (1) | ZA898480B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| NZ762985A (en) | 2017-09-22 | 2024-03-22 | Jubilant Epipad LLC | Heterocyclic compounds as pad inhibitors |
| HUE061607T2 (hu) | 2017-10-18 | 2023-07-28 | Jubilant Epipad LLC | Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok |
| CN111386265A (zh) | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 朱比连特普罗德尔有限责任公司 | 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物 |
| EP3704120B1 (en) | 2017-11-24 | 2024-03-06 | Jubilant Episcribe LLC | Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors |
| BR112020018610A2 (pt) | 2018-03-13 | 2020-12-29 | Jubilant Prodel LLC | Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234595A (en) * | 1977-07-13 | 1980-11-18 | Mead Johnson & Company | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| US4210653A (en) * | 1978-06-27 | 1980-07-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridyloxypropanolamines |
| FR2463765A1 (fr) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Clin Midy | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire |
| JPS60233074A (ja) * | 1984-05-04 | 1985-11-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 |
| IL88619A0 (en) * | 1987-12-15 | 1989-07-31 | Pfizer | Non-peptidic renin inhibitors |
-
1988
- 1988-11-08 FR FR8814538A patent/FR2638747B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-11-03 EP EP89403024A patent/EP0370852A1/fr not_active Withdrawn
- 1989-11-07 FI FI895286A patent/FI895286A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-07 NZ NZ231298A patent/NZ231298A/en unknown
- 1989-11-07 HU HU895817A patent/HU205929B/hu unknown
- 1989-11-07 IL IL92226A patent/IL92226A0/xx unknown
- 1989-11-07 IE IE893578A patent/IE893578L/xx unknown
- 1989-11-07 DK DK553689A patent/DK553689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-07 US US07/432,686 patent/US5001132A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-07 ZA ZA898480A patent/ZA898480B/xx unknown
- 1989-11-07 PT PT92226A patent/PT92226A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-07 CA CA002002390A patent/CA2002390A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-07 JP JP1289845A patent/JPH02180883A/ja active Pending
- 1989-11-07 NO NO89894423A patent/NO894423L/no unknown
- 1989-11-08 AU AU44507/89A patent/AU615354B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2638747A1 (fr) | 1990-05-11 |
| NO894423L (no) | 1990-05-09 |
| AU4450789A (en) | 1990-05-31 |
| US5001132A (en) | 1991-03-19 |
| ZA898480B (en) | 1990-07-25 |
| HU895817D0 (en) | 1990-01-28 |
| IE893578L (en) | 1990-05-08 |
| JPH02180883A (ja) | 1990-07-13 |
| DK553689D0 (da) | 1989-11-07 |
| HUT52501A (en) | 1990-07-28 |
| PT92226A (pt) | 1990-05-31 |
| FI895286A0 (fi) | 1989-11-07 |
| IL92226A0 (en) | 1990-07-26 |
| CA2002390A1 (en) | 1990-05-08 |
| DK553689A (da) | 1990-05-09 |
| AU615354B2 (en) | 1991-09-26 |
| EP0370852A1 (fr) | 1990-05-30 |
| FR2638747B1 (fr) | 1993-12-24 |
| NZ231298A (en) | 1991-05-28 |
| NO894423D0 (no) | 1989-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
| US3636039A (en) | Substituted benzylimidazolidinones | |
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| DE2609645A1 (de) | Aminoalkylheterocyclen | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| US3923833A (en) | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates | |
| EP0081923B1 (en) | 2-(trisubstituted phenylimino)-imidazolines | |
| US3892777A (en) | Substituted benzylethylenedicarbamates | |
| US4853391A (en) | Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular | |
| HU205929B (en) | Process for producing phenyl-oxy-propanol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS216827B2 (en) | Method of making the phenylalkylamine | |
| US3953442A (en) | 3-(Aminopropyl)indoles | |
| US3850921A (en) | Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide | |
| US3978064A (en) | 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CZ291276B6 (cs) | 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich pouľití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| NO154391B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-naftalen-derivater. | |
| JPS61106577A (ja) | フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| DE2900288A1 (de) | Aminoderivate von pyrazol eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu s-triazin, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| EP0127412A2 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| GB2051054A (en) | Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof |