CZ291276B6 - 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich pouľití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents
3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich pouľití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291276B6 CZ291276B6 CZ1997159A CZ15997A CZ291276B6 CZ 291276 B6 CZ291276 B6 CZ 291276B6 CZ 1997159 A CZ1997159 A CZ 1997159A CZ 15997 A CZ15997 A CZ 15997A CZ 291276 B6 CZ291276 B6 CZ 291276B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- alkanoyl
- halogen
- Prior art date
Links
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 28
- -1 -O-C 1 -C 6 -alkyl Chemical compound 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- SSZCVESQZCYBBF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-aminophenyl)-8-methyl-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C=C(C)N(C(=O)C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 SSZCVESQZCYBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-9h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RNQRLYWVOJJHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ZVHGCRPPOMGSHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C=C(C)N(C(=O)C)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZVHGCRPPOMGSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJNQAJVZFDGDS-UHFFFAOYSA-N 1-[12-(4-aminophenyl)-15-methyl-4,7-dioxa-13,14-diazatricyclo[9.5.0.03,9]hexadeca-1(11),2,9,12,15-pentaen-14-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1N=C(C2=C(C=C1C)C=C1C(=C2)COCCO1)C1=CC=C(C=C1)N CQJNQAJVZFDGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYWKWKWZCUNTJ-UHFFFAOYSA-N 15-methyl-12-(4-nitrophenyl)-4,7-dioxa-13,14-diazatricyclo[9.5.0.03,9]hexadeca-1,3(9),10,12,14-pentaene Chemical compound C12=CC=3COCCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GJYWKWKWZCUNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QYODITYLKYWQEM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5H-2,3-benzodiazepine-7,8-diol Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QYODITYLKYWQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRMMROWWUZSRM-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(4-nitrophenyl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C1OC2=CC3=C(C=C(NN=C3)C)C=C2O1 HKRMMROWWUZSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDPQMKFQURYHMV-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-phenyl-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound CC1=NN=C(C2=CC=CC=C2)C2=C(C1)C=C1OCOC1=C2 SDPQMKFQURYHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYSYOQFANBUNSI-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NN=C(C2=C(C1)C=C1C(=C2)OCO1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)C1=NN=C(C2=C(C1)C=C1C(=C2)OCO1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] WYSYOQFANBUNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTSHGVBUZAG-UHFFFAOYSA-N C12=CC=3OCOC=3C=C2C=C(C)N(C(=O)OC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C=C(C)N(C(=O)OC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BZTDTSHGVBUZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- SPFKJHFWDBRCKV-UHFFFAOYSA-N N=1N(C(C)=O)C(CC)=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(CC)=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 SPFKJHFWDBRCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOLNUDILYRAJO-UHFFFAOYSA-N N=1N(C(C)=O)C(CC)=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(CC)=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DLOLNUDILYRAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKBOXRSQOHHAB-UHFFFAOYSA-N N=1N(C=O)C(C)=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound N=1N(C=O)C(C)=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WQKBOXRSQOHHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NCAJIZYJXZKRJP-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1OC2=CC3=C(C=C(NN=C3)C)C=C2O1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1OC2=CC3=C(C=C(NN=C3)C)C=C2O1 NCAJIZYJXZKRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- CHZWRIFDYXSVOD-UHFFFAOYSA-M chromenylium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 CHZWRIFDYXSVOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GNFBLTHVAXJZJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-(8-methyl-5-phenyl-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl)methanone Chemical compound CC1=CC2=CC=3OCOC=3C=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=O)C1CC1 GNFBLTHVAXJZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- PHFLHBDLLSVKKN-UHFFFAOYSA-N n,8-dimethyl-5-(4-nitrophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2C=C(C)N(C(=O)NC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PHFLHBDLLSVKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N pyrylium Chemical class C1=CC=[O+]C=C1 WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
e en se t²k nov²ch 3-substituovan²ch deriv t 3H-2,3-benzodiazepinu obecn ho vzorce I, zp sobu jejich v²roby, jejich pou it v l ivech a farmaceutick ho prost°edku, tyto l tky obsahuj c ho. Uveden slou eniny jsou vhodn jako l iva pro o et°en onemocn n CNS.\
Description
Vynález se tyká nových 3-substituovaných derivátů 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutického prostředku, tyto látky obsahujícího.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že určité deriváty 2,3-benzodiazepinu mají modulatorickou aktivitu je kvaziqualátovým receptorům a na základě této vlastnosti jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 3-substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu obec· ného vzorce I
(I), ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu nebo skupinu -NR8R9, -O-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo -CF3,
R3 značí skupinu
R4 značí popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
-1CZ 291276 B6
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu a n značí číslo 1, 2 nebo 3, přičemž
9 ·
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu
přičemž
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R10 značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo skupinu -NRI1R12, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž
R11 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou aiylovou skupinu, a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, přičemž se vyznačují ve srovnání se sloučeninami podle uvedeného stavu techniky lepšími vlastnostmi. Vzhledem k tomu, že ani s poloze 4-, ani v poloze 5- není přítomno opticky aktivní centrum, jsou sloučeniny obecného vzorce I lehce dostupné také dělení enantiomerů.
Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, pentylová, izopentylová nebo hexylová skupina, která může být, stejně jako arylová skupina, popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Když je přítomen halogenovaný alkylový zbytek, může být tento vícekrát halogenován, popřípadě perhalogenován.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Arylová skupina může obsahovat 6 až 10 uhlíkových atomů, přičemž výhodná je fenylová skupina.
Pod pojmem cykloalkylová skupina se míní cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cyklohexylová skupina, obzvláště však cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy.
Alkenylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Například je možno uvést 2-propenylovou skupinu, 3-methyl-2-propenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, methallylovou skupinu a vinylovou skupinu.
Alkanoylové skupiny jsou deriváty alifatických karboxylových kyselin, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina valerová, kyselina trimethyloctová a podobně.
Fyziologicky přijatelné soli se odvozují od anorganických a organických kyselin. Vhodné jsou anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické nebo aromatické, monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselinacitronová, kyselina šťavelová a kyselina glyoxylová, nebo sulfonové kyseliny, například kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, jako je kyselina methansulfonová, nebo popřípadě halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituované benzensulfonové kyseliny, jako je kyselina ptoluensulfonová.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují také E- nebo Z-izomery, nebo pokud je přítomné chirální centrum, jejich racemáty nebo enantiomery.
Výhodně sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterých R1 značí aminoskupinu nebo nitroskupinu.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 značí nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R2 značí vodíkový atom,
R3 značí skupinu
R4 značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
R5, R6 a R7 značí vodíkový atom,
R10 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -NRnR12, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo jednou nebo několikrát fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
-3CZ 291276 B6 přičemž
R11 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a n značí číslo 1, 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své nekompetitivní inhibice AMPA-receptorů použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako nekompetitivní anatagonisty excitatorických aminokyselin, jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových onemocnění, která mohou být ovlivněna přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.
Farmakologická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla zjištěna pomocí dále popsaného testu.
Samčí NMRI-myši o hmotnosti 18 až 22 g se udržují za kontrolovaných podmínek (600—1800 hod rytmus světlo/tma za volného přístupu ke žrádlu a vodě) a randomizuje se jejich zařazení do skupin, které sestávají z 5 až 16 zvířat. Pozorování zvířat se provádí mezi 800 a 1300 hod.
AMPA se nastřikuje do levé ventrikuly volně pohyblivých myší. Aplikátor sestává z kanyly se zařízením z nerezavějící oceli, které ohraničuje hloubku injekce na 3,2 mm. Aplikátor je napojen na injekční pumpu. Injekční jehla se zavede perpendikulámě k povrchu lebky podle koordináty Montemurra a Dukelowa. Zvířata se pozorují až do výskytu klonických, popřípadě tonických křečí až do 180 s. Klonické pohyby, které trvají déle než 5 s, se počítají jako křeče. Počátek klonických křečí se používá jako konečný bod pro stanovení prahu křečí. Dávka, která je nutná k tomu, aby se práh křečí zvýšil popřípadě snížil o 50 % (THRD50) se stanovuje ve 4 až 5 experimentech. THRD5o a hranice důvěryhodnosti se stanovuje pomocí regresní analýzy.
Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami ovlivňují funkční poruchy AMPA-receptorů. Jsou proto vhodné pro výrobu léčiv pro symptomatické a preventivní ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána změnou funkce AMPAreceptorového komplexu.
Ošetření sloučeninami podle předloženého vynálezu inhibuje, popřípadě potlačuje v důsledku onemocnění nastávající poškození buněk a funkční poruchy a snižuje tím vznikající symptomy.
Podle předloženého vynálezu se mohou uvedené nové sloučeniny použít pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která jsou vyvolávána nadstimulací AMPA-receptorů. K neurologickým onemocněním, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodegenerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a olivopontocerebelámí degenerace. Podle předloženého vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického zániku buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách, při případech mrtvice, hypoxii, anoxiii a hypoglykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfarktové demence, AIDS-demence, neurologických symptomů, které souvisejí s infekcí HIV, jakož i epilepsie a strnutí svalů. K psychiatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání po alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátech. Uvedené sloučeniny mohou nalézt použití v prevenci a vzniku tolerance během dlouhodobého ošetřování sedativními léčivy, jako je například benzodiazepin, barbituráty a morfin. Kromě toho se tyto sloučeniny mohou použít jako anestetika (narkózy), analgetika nebo antiemetika.
-4CZ 291276 B6
Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalky5 lenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspenze, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethylenovaném ricinovém oleji.
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například 15 soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle smastkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktóza, nebo kukuřičný nebo bramborový 20 škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.
Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a tíži ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 25 až 1000 mg, výhodně 50 až 200 mg, přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.
Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu probíhá pomocí o sobě známých metod. Například se získají sloučeniny obecného vzorce I tak, že se acyluje sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém mají R1, R2, R4, R5, R6, R7 a n výše uvedený význam, a popřípadě se nitroskupina ve významu R1 a/nebo R2 katalyticky redukuje a potom se popřípadě acyluje, alkyluje, halogenuje, za pomoci organických aminů se zavede karbamoylová skupina nebo za pomoci alkoholů se zavede esterová skupina, rozdělí se izomery nebo se tvoří soli.
Acylace se může provádět s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla při teplotě místnosti nebo za 40 zvýšené teploty pomocí obvyklých acylačních činidel. Jako acylační činidla jsou vhodné anhydridy nebo halogenidy kyselin. Jako anhydridy se mohou použít smíšené nebo také asymetrické anhydridy. Když se acylace provádí pomocí esterů kyseliny chlormravenčí, jako je například
-5CZ 291276 B6 fenylester kyseliny chlormravenčí, tak se získají následující reakcí s primárními nebo sekundárními organickými aminy, jako je methylamin, odpovídající karboamoylsloučeniny, popřípadě je možno reakcí s alkoholy, jako je methylalkohol nebo ethylalkohol, popřípadě za přítomnosti katalytického množství kyanidu sodného, zavést odpovídající esterovou skupinu.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se provádí v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené. Jako katalyzátory pro redukci jsou vhodné kovy, jako je například Raneyův nikl nebo katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina, popřípadě na nosičích, namísto vodíku se může také použít známým způsobem například amoniumformiát nebo hydrazin. Rovněž tak se mohou použít redukční činidla, jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuálně za přítomnosti solí těžkých kovů. Jako redukční činidlo je rovněž použitelné železo. Reakce se potom provádí za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, nebo chloridu amonného, popřípadě za přídavku rozpouštědla, jako je například voda nebo methylalkohol.
Když se požaduje alkylace aminoskupiny, může se alkylovat pomocí o sobě známých metod, například za použití alkylhalogenidů za přítomnosti trifenylfosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylové. Možná je také reduktivní aminace pomocí aldehydu nebo ketonu, popřípadě po sobě se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty (literatura například Verado a kol., Synthesis 1993, 121; Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic a kol., Synthesis 1991, 1043).
Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsobem, například pomocí halogenidu kyseliny nebo anhydridu kyseliny, popřípadě za přítomnosti báze, jako je například dimethylaminopyridin, v rozpouštědlech, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, pomocí Scotten-Baumannovy varianty ve vodném roztoku za slabě alkalické hodnoty pH nebo reakcí s anhydridem v ledové kyselině octové.
Zavádění halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, přes aminoskupinu, může například probíhat podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, intermadiámě vytvořené s dusitany, nechají reagovat s chloridem měďný nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo sjodidem draselným. Když se použije organický ester kyseliny dusité, může se halogen zavádět například přídavkem methyljodidu nebo tetrabrommethanu v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid.
Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu.
Směsi izomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalizace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z-izomery.
Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem kyseliny, která je popřípadě v roztoku, a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.
Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebojsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny (například DE 3 527 117, Brevet ďinvention 879 404, EP 0 492 485, HU 191 702, FR 2 566 774, HU 194 550, HU 194 529 a GB 2 034 706).
V následujících příkladech je výroba sloučenin podle předloženého vynálezu blíže objasněna.
-6CZ 291276 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7-Acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepin
Suspenze 1,0 g (3,1 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu se v 10 ml acetanhydridu zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 130 °C až 140 °C. Roztok se potom vlije na led a vytvořená sraženina se odsaje, přičemž se získá 0,99 g (87 % teorie) žluté práškovité látky. Pomocí mžikové chromatografie tohoto surového produktu na silikagelu 60 za použití směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové (4:1) jako pohyblivé fáze se získá po spojení odpovídajících frakcí a zahuštění 0,78 g (70% teorie) 7-acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu ve formě pevné látky s teplotou tání 200 až 202 °C. Vzorek se překrystaluje z acetylalkoholu a má teplotu tání 205 až 207 °C (lehký rozklad).
Analogickým postupem se vyrobí:
7-Acetyl-5-(4-N-acetylaminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin.
Příklad 2
7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
K suspenzi 0,6 g (1,64 mmol) 7-acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu ve 40 ml methylalkoholu se přidá 0,1 g Raneyova niklu a 0,25 ml (4,93 mmol) 98% hydrazinhydrátu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, přičemž výchozí materiál se rozpustí během několika minut. Když se reakce ukončí, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá ve vodě, odsaje se a promyje se vodou. Získá se takto 0,49 g 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu s teplotou tání 175 až 180 °C. Krystalizací tohoto surového produktu z 50% vodného ethylalkoholu se získá 0,46 g (79% teorie) 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu s teplotou tání 208 až 210 °C.
’Η-NMR (CDC13): d: 2,23 (s, 3H), 2,26 (br s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 6,05 (br s, 1H), 6,32 (br s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,33 (d, 2H):
Elementární analýza:
C19H17N3O3. H2O (353,36) vypočteno: C 64,68; H 5,42; N 11,89;
zjištěno: C 64,74; H 4,89; N 11,92.
Příklad 3 až 18
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získají v tabulce 1 uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R5, R6 a R7 značí vodíkový atom, η = 1 a R4 značí methylovou skupinu.
Tabulka 1
| Př.. | R1 | R2 | Ř3 | t.t. °C |
| 3 | 4-NO2 | H | Propionyl | 206-208 |
| 4 | 3-NO2 | H | Acetyl | 198-200 |
| 5 | 2-NO2 | H | Acetyl | 192-194 |
| 6 | 4-NO2 | H | Pivaloyl | 225-227 |
| 7 | 4-NO2 | H | Trifluoracetyl | 213-215 |
| 8 | 2-CI | H | Acetyl | 197-198 |
| 9 | 2-CH3 | H | Acetyl | 182-184 |
| 10 | 4-OCH3 | H | Acetyl | 173-176 |
| 11 | 3-OCH3 | H | Acetyl | 120-122 |
| 12 | 3-C1 | H | Acetyl | 130-132 |
| 13 | 4-F | H | Acetyl | 208-210 |
| 14 | 4-NO2 | 2-Br | Acetyl | olej |
| 15 | 4-OCH3 | 2-iPropyl | Acetyl | 96-98 |
| 16 | 4-OCH3 | 3-F | Acetyl | 196-198 |
| 17 | 3-CF3 | H | Acetyl | 210-212 |
| 18 | 4-CF3 | H | Acetyl | 122-124 |
Příklad 19
7-Cyklopropankarbonyl-8-methyl-5-fenyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
Suspenze 0,56 g (2,0 mmol) 8-methyl-5-fenyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu a 0,41 g (3,0 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml benzenu se zahřeje k varu a přidá se 0,31 g (3,0 mmol) cyklopropankarbonylchloridu. Při této teplotě se reakční směs míchá po dobu 1,5 hodin a přefiltruje se. Po odtažení rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (2 : 1) jako elučního činidla, Po krystalizaci hlavní frakce z ethylalkoholu se získá 0,35 g (50 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 165 až 166 °C.
-8CZ 291276 B6
Příklad 20 až 26
Analogicky jako je popsáno v příkladě 19 se získají v tabulce 2 uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R5, R6 a R7 značí vodíkový atom, η = 1 a R4 značí methylovou skupinu.
Tabulka 2
| Př. | R1 | R2 | R3 | t.t. °C |
| 20 | 4-NO2 | H | Benzoyl | >212 °C |
| 21 | 4-NO2 | H | 3-Chlorbenzoyl | 260-263 °C |
| 22 | 4-NO2 | H | Cyklopropankarbonyl | další zpracování |
| 23 | 4-NO2 | H | Methakryloyl | další zpracování |
| 24 | 4-NO2 | H | Izobutyryl | další zpracování |
| 25 | 4-NO2 | H | Izovaleryl | další zpracování |
| 26 | 4-NO2 | H | Butyryl | další zpracování |
Příklad 27
7-Formyl-5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získá v názvu uvedená sloučenina se směsí acetanhydridu a 98% kyseliny mravenčí 3 : 1. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové (4: 1) jako elučního činidla se získá hnědá krystalická látka s teplotou tání 123 až 127 °C.
Příklad 28
7-Ethoxykarbonyl-5-(4-nitrofenyl-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
5-(4-Nitrofenyl)-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin (0,323 g/1,0 mmol), bezvodý uhličitan draselný (0,28 g/2,0 mmol), ethylester kyseliny chlormravenčí (0,12 ml/1,2 mmol) a bezvodý benzen se za míchání zahřívají kvaru pod zpětným chladičem. Po jedné hodině a po 12 hodinách se přidá ethylester kyseliny chlormravenčí (0,12 ml) a uhličitan draselný (0,28 g). Po 18 hodinách se směs přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Získá se takto 92 mg (23 % teorie) žluté amorfní krystalické látky, která se bez čištění dále zpracovává.
-9CZ 291276 B6
Příklad 29
8-Methyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
A Směs 5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu (1,613 g/5,0 mmol), uhličitanu draselného (1,4 g/ 10 mmol), ethylesteru kyseliny chlormravenčí (1,5 ml/12 mmol) a bezvodého benzenu se za míchání zahřívá po dobu 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom za horka přefiltruje, zahustí se a získaný zbytek se rozmíchá v 15 ml ethylesteru kyseliny octové. Filtrát se zahustí a bez dalšího čištění se použije v následu10 jící reakci.
B Zbytek, získaný podle odstavce A, se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a smísí se se 3 mi 40% roztoku methylaminu ve vodě. Reakční směs se zahřeje na teplotu 100 °C a po 16 hodinách se vlije do vody. Po extrakci chloroformem se zpracuje obvyklým způsobem a získá se takto 15 0,307 g (16 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Příklad 30
8-Methyl-7-methoxykarbonyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepin
1,85 g (3,9 mmol) produktu, získaného podle příkladu 29, odst. A, se smísí s 90 ml bezvodého methylalkoholu a 15 ml 50% roztoku methylaminu ve vodě. Potom se přidá katalytické množství kyanidu sodného a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 90 °C. Zpracuje se obvyklým způso25 bem. Po chromatografii za použití směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové (2 : l)m se získá
0,44 g (30 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Příklad 31 až 47
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získají v tabulce 3 uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R5, R6 a R7 značí vodíkový atom, η = 1 a R4 značí methylovou skupinu.
CH.
R‘
- 10CZ 291276 B6
Tabulka 3
| Př. | R1 | R2 | RJ | t.t. °C |
| 31 | 4-NH2 | H | Formy 1 | s. 1/2 eq. H2O, 141-145 bezvodý 186 |
| 32 | 4-NH2 | H | Propionyl | bez vody: 186, 170-172 |
| 33 | 3-NH2 | H | Acetyl | 196-198 |
| 34 | 4-NH2 | H | Benzoyl | 206-207 |
| 35 | 4-NH2 | H | 3-Chlorbenzoyl | 132-134 |
| 36 | 4-NH2 | H | Cyklopropankarbonyl | 215-217 |
| 37 | 4-NH2 | H | Methakryloyl | 127-132 |
| 38 | 4-NH2 | H | Izobutyryl | 130-135 |
| 39 | 4-NH2 | H | Izovaleryl | 100-103 |
| 40 | 4-NH2 | H | Butyryl | 114-116 |
| 41 | 4-NH2 | H | Pivaloyl | 206-208 |
| 42 | 4-NH2 | H | Trifluoracetyl | 142-145 |
| 43 | 2-NH2 | H | Acetyl | 157-158 |
| 44 | 4-NH2 | 2-Br | Acetyl | 250-252 |
| 45 | 4-NH2 | H | Methylkarbamoyl | 157-167 |
| 46 | 4-NH2 | H | Ethoxykarbonyl | 142-144 |
| 47 | 4-NH2 | H | Methoxykarbonyl | 144-148 |
Příklad 48
7-Acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-ethyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
A 7-Ethyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g]izochroman l-(3-benzodioxol-5yl)-butan-2-on (Nichols a kol., J. Med. Chem. 1986, 29, 2009) se zredukuje na odpovídající izobutanol a tento se nechá reagovat se 4-nitrobenzaldehydem podle patentového spisu HU 194 550 (C. A. 105, 1986, 226357V) na v názvu uvedenou sloučeninu.
Výtěžek: 85 %,
t.t.: 116-118 °C (methylalkohol).
B 7-Ethyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g][2]benzopyryliumperchlorát
Izochromanová sloučenina, získaná podle odstavce A, se oxiduje podle patentového spisu HU 194 550 (C. A. 105, 1986, 226357V) na odpovídající diketon, který se převede pomocí 70% kyseliny chloristé na benzoylpyrylidiovou sůl.
Výtěžek: 50 %,
t.t.: 243-245 °C (rozklad).
C 8-Ethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
Pyryliová sůl, získaná podle odstavce B, se nechá reagovat podle patentového spisu GB 2 034 706 (C. A. 94, 1981,103443S) na 9H-2,3-diazepin.
Výtěžek: 88 %,
t.t.: 218-220 °C (DMF).
-11 CZ 291276 B6
D Produkt, získaný podle odstavce C se acetyluje analogicky jako je popsáno v příkladě 1. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina s teplotou tání 132 až 134 °C (ethylalkohol).
Výtěžek: 33 %.
Příklad 49
7- Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
Sloučenina, získaná podle příkladu 48, se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2.
Výtěžek: 45 %,
t.t.: 136-138 °C (ethylalkohol/voda 1:1).
Příklad 50
8- Acetyl-9-methyl-6-(4-nitrofenyl)-8H-2,3-dihydro-l,4-dioxano[2,3-h][2,3]-benzodiazepin
A 6,7-Dihydroxy-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrj'lium-perchlorát
44,0 g 3-methyl-6,7-dimethoxy-l-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrylium-perchlorátu (C. A. 105, 1986, 152712h) se přikládá k roztoku 46,3 g chloridu hlinitého ve 170 ml nitromethanu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem, Rozpouštědlo se potom odpaří, získaný zbytek se zpracuje 500 ml 50% roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaný produkt se promyje studenou vodou. Získá se takto 43,5 g surového produktu, který se smísí se 130 ml kyseliny octové, zahřeje se k varu a smísí se se 13,3 ml 70% kyseliny chloristé. Po ochlazení se získá 30,0 g (70 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 253-255 °C (rozklad, ethylacetát).
B 7,8-Dihydroxy-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin
Sloučenina, získaná podle odstavce A, se nechá reagovat s hydrazinhydrátem analogicky jako je popsáno v C. A. 94, 1981, 1034435 na v názvu uvedenou sloučeninu.
T.t.: 254-256 °C (rozklad).
C 9-Methyl-6-(4-nitrofenyl)-l 0H-2,3-dihydro-l ,4-dioxano[2,3-h] [2,3]-benzodiazepin
K suspenzi 3,0 g sloučeniny, získané podle odstavce B, ve 37 ml vysušeného dimethylformamidu se přidá 4,8 g fluoridu draselného a 1,12 ml 1,2-dibrommethanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 110 až 120 °C. po ochlazení se směs dá do 250 ml vody, produkt se odfiltruje, promyje se vodou a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se takto 1,42 g (44 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t.: 228-230 °C (rozklad).
D Sloučenina, získaná podle odstavce C, se acetyluje analogicky jako je popsáno v příkladě 1,
Výtěžek: 82 %,
t.t.: 226-228 °C (rozklad).
-12CZ 291276 B6
Příklad 51
8- Acetyl-9-methyl-6-(4-aminofenyl)-8H-2,3-dihydro-l,4-dioxano[2,3-h]]2,3]-benzodiazepin
Sloučenina, získaná podle příkladu 50, se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2.
Výtěžek: 72 %,
t.t.: 231-233 (rozklad).
Příklad 52
9- Acetyl-10-methyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l,5“dioxepino[2,3-h][2,3]-benzodiazepin
A 10-Methyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,ll-tetrahydro-l,5-dioxepino[2,3-h][2,3]-benzodiazepin
Způsob, popsaný v příkladě 50, odstavec C, se provede s 1,3-dibrompropanem a získá se v názvu uvedená sloučenina ve 40% výtěžku.
T.t.: 204-206 °C (DMF/voda 10:1).
B Acylace se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 a získá se v názvu uvedená sloučenina v 65% výtěžku.
T.t.: 202-204 °C.
Příklad 53
9-Acetyl-10-methy 1-7-(4-aminofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l,5-dioxepino[2,3-h][2,3]-benzodiazepin
Sloučenina, získaná podle příkladu 52, se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 a získá se v názvu uvedená sloučenina v 66% výtěžku.
Claims (7)
1. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu nebo skupinu -NRSR9, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CF3,
R3 značí skupinu
R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a n značí číslo 1,2 nebo 3,
-14CZ 291276 B6 přičemž
R8 a R9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu přičemž
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R10 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aiylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -NRnR12, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž
R1’ a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.
2. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
R1 značí nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu nebo skupinu -NR8R9, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CF3,
R3 značí skupinu
- 15CZ 291276 B6
R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a n značí číslo 1,2 nebo 3, přičemž
R8 a R9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu přičemž
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R10 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -NRHR12, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž
Ru a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.
-16CZ 291276 B6
3. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
R1 značí nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu nebo skupinu -NR8R9, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CF3,
R3 značí skupinu
R4 značí popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom nebo popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a n značí číslo 1, 2 nebo 3, přičemž
R8 a R9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu přičemž
R13 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R10 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -NRnR12, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alke
-17CZ 291276 B6 nylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž
11 12
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až uhlíkovými atomy, a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.
4. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
R1 značí nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R2 značí vodíkový atom,
R3 značí skupinu
R4 značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
R5, R6 a R7 značí vodíkový atom,
R10 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -NRnR12, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo jednou nebo několikrát fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž
R11 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a n značí číslo 1,2 nebo 3.
-18CZ 291276 B6
5. Způsob výroby 3-substituovaných derivátů 3H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I, podle nároku 1,vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém mají R1, R2, R4, R5, R6, R7 a n výše uvedený význam, a popřípadě se nitroskupina ve významu R1 a/nebo R2 katalyticky redukuje a potom se popřípadě acyluje, alkyluje, halogenuje, za pomoci organických aminů se zavede karbamoylová skupina nebo za pomoci alkoholů se zavede esterová skupina, rozdělí se izomery nebo se tvoří soli.
6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje 3-substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.
7. Použití 3-substituovaných derivátů 3H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění, která jsou ovlivňována hyperaktivitou excitatorických aminokyselin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4428835A DE4428835A1 (de) | 1994-08-01 | 1994-08-01 | Neue 3-substituierte 3H-2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ15997A3 CZ15997A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ291276B6 true CZ291276B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=6525693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997159A CZ291276B6 (cs) | 1994-08-01 | 1995-07-28 | 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich pouľití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756495A (cs) |
| EP (1) | EP0775143B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10504543A (cs) |
| KR (1) | KR100386709B1 (cs) |
| CN (1) | CN1048728C (cs) |
| AT (1) | ATE223415T1 (cs) |
| AU (1) | AU693241B2 (cs) |
| CA (1) | CA2195747C (cs) |
| CZ (1) | CZ291276B6 (cs) |
| DE (2) | DE4428835A1 (cs) |
| DK (1) | DK0775143T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181787T3 (cs) |
| FI (1) | FI113177B (cs) |
| HU (1) | HU225500B1 (cs) |
| MX (1) | MX9700813A (cs) |
| NO (1) | NO319151B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ290777A (cs) |
| PT (1) | PT775143E (cs) |
| RU (1) | RU2146678C1 (cs) |
| SK (1) | SK284103B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996004283A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9701325A1 (hu) | 1997-07-31 | 2000-08-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Új 2,3-benzodiazepin-származékok |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| KR20010022856A (ko) * | 1997-08-12 | 2001-03-26 | 사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그 | Ａｍｐａ/카이네이트 수용체 억제제로서의 1,3-디옥솔로/4,5-ｈ//2,3/벤조디아제핀 유도체 |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| NO320473B1 (no) * | 2002-09-09 | 2005-12-12 | Norsk Hydro As | Anordning ved separator for separasjon av flerfasefluid. |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| GB0405034D0 (en) * | 2004-03-05 | 2004-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1871369A4 (en) * | 2005-04-04 | 2009-11-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR HEADACHES |
| KR20140117704A (ko) * | 2005-09-09 | 2014-10-07 | 노파르티스 아게 | 자가면역성 질환의 치료 |
| WO2015121268A1 (de) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen-inhibitoren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| SI9111433B (sl) * | 1991-08-22 | 1999-02-28 | Pliva | Novi N-sulfonil-tetrahidro-/1,3/-dioksepino/5,6-b/azirini, postopek priprave, intermediati za njihovo pripravo in uporaba |
-
1994
- 1994-08-01 DE DE4428835A patent/DE4428835A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-28 CZ CZ1997159A patent/CZ291276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 RU RU97103140A patent/RU2146678C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 DE DE59510364T patent/DE59510364D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-28 US US08/776,536 patent/US5756495A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-28 WO PCT/DE1995/001029 patent/WO1996004283A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-28 MX MX9700813A patent/MX9700813A/es unknown
- 1995-07-28 AT AT95927636T patent/ATE223415T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-28 CN CN95194402A patent/CN1048728C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-28 KR KR1019970700650A patent/KR100386709B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-28 NZ NZ290777A patent/NZ290777A/en unknown
- 1995-07-28 ES ES95927636T patent/ES2181787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-28 HU HU9700320A patent/HU225500B1/hu unknown
- 1995-07-28 JP JP8506095A patent/JPH10504543A/ja not_active Ceased
- 1995-07-28 SK SK135-97A patent/SK284103B6/sk unknown
- 1995-07-28 DK DK95927636T patent/DK0775143T3/da active
- 1995-07-28 PT PT95927636T patent/PT775143E/pt unknown
- 1995-07-28 AU AU31609/95A patent/AU693241B2/en not_active Ceased
- 1995-07-28 EP EP95927636A patent/EP0775143B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-28 CA CA002195747A patent/CA2195747C/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-31 NO NO19970435A patent/NO319151B1/no unknown
- 1997-01-31 FI FI970434A patent/FI113177B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0775143T3 (da) | 2002-12-02 |
| JPH10504543A (ja) | 1998-05-06 |
| CZ15997A3 (en) | 1997-06-11 |
| RU2146678C1 (ru) | 2000-03-20 |
| SK284103B6 (sk) | 2004-09-08 |
| SK13597A3 (en) | 1997-07-09 |
| WO1996004283A1 (de) | 1996-02-15 |
| NZ290777A (en) | 1998-07-28 |
| ES2181787T3 (es) | 2003-03-01 |
| NO970435D0 (no) | 1997-01-31 |
| FI113177B (fi) | 2004-03-15 |
| HU225500B1 (en) | 2007-01-29 |
| FI970434A0 (fi) | 1997-01-31 |
| HUT76801A (en) | 1997-11-28 |
| DE4428835A1 (de) | 1996-02-08 |
| US5756495A (en) | 1998-05-26 |
| EP0775143B1 (de) | 2002-09-04 |
| NO970435L (no) | 1997-01-31 |
| MX9700813A (es) | 1997-05-31 |
| NO319151B1 (no) | 2005-06-27 |
| CN1048728C (zh) | 2000-01-26 |
| KR100386709B1 (ko) | 2003-08-19 |
| DE59510364D1 (de) | 2002-10-10 |
| ATE223415T1 (de) | 2002-09-15 |
| EP0775143A1 (de) | 1997-05-28 |
| AU693241B2 (en) | 1998-06-25 |
| CA2195747C (en) | 2006-01-24 |
| FI970434L (fi) | 1997-01-31 |
| CN1155285A (zh) | 1997-07-23 |
| CA2195747A1 (en) | 1996-02-15 |
| PT775143E (pt) | 2003-01-31 |
| AU3160995A (en) | 1996-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4613603A (en) | Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present | |
| EP0980362B1 (de) | Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln | |
| RU1779251C (ru) | Способ получени 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| US6200970B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors | |
| CZ291276B6 (cs) | 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich pouľití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| DE19604919A1 (de) | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE19617863A1 (de) | Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| Watanabe et al. | Syntheses of Monocyclic and Bicyclic 2, 4-(1H, 3H)-Pyrimidinediones and Their Serotonin 2 Antagonist Activities | |
| US6482819B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US4303660A (en) | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and analgesic compositions containing them | |
| US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| KR100818001B1 (ko) | 신규한 2,3-벤조디아제핀 유도체 | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| SK131795A3 (en) | Benzo£f|quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| CA1271754A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| JP3018573B2 (ja) | ベンズアゼピノピリダジン化合物 | |
| HU184705B (en) | Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound | |
| EP0726257A1 (en) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation | |
| PL171652B1 (pl) | Nowe pochodne 2-[4-[4-(2-chinolino)-1-piperazynylo]butylo]- lH-izoindolo-1,3(2H)-dionu i sposób otrzymywania nowych pochodnych2-[4-[4-(2-chinolino)-1 -piperazynylo]butylo]-1Hizoindolo- 1,3(2H)-dionu | |
| HU221508B (en) | 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080728 |