CZ291276B6

CZ291276B6 - 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich pouľití v léčivech a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ291276B6
Application number: CZ1997159A
Authority: CZ
Inventors: Tamás Hámori; István Tarnawa; Sándor Sólyom; Pál Berzsenyi; Falglné Erzsébet Birkás; Ferenc Andrási; István Ling; Tibor Haskó; Gábor Kapus; Emese Csuzdl; Márta Szóllósy; Vldáné Franciska Erdó; Antal Simay; Gábor Zólyomi
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-08-01
Filing date: 1995-07-28
Publication date: 2003-01-15
Also published as: NO970435D0; HU225500B1; AU3160995A; PT775143E; EP0775143B1; ES2181787T3; CA2195747A1; JPH10504543A; NO970435L; FI113177B; DK0775143T3; KR100386709B1; MX9700813A; SK284103B6; EP0775143A1; NZ290777A; US5756495A; NO319151B1; RU2146678C1; CA2195747C

Abstract

e en se t²k nov²ch 3-substituovan²ch deriv t 3H-2,3-benzodiazepinu obecn ho vzorce I, zp sobu jejich v²roby, jejich pou it v l ivech a farmaceutick ho prost°edku, tyto l tky obsahuj c ho. Uveden slou eniny jsou vhodn jako l iva pro o et°en onemocn n CNS.\

Description

Vynález se tyká nových 3-substituovaných derivátů 3H-2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, jejich použití v léčivech a farmaceutického prostředku, tyto látky obsahujícího.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že určité deriváty 2,3-benzodiazepinu mají modulatorickou aktivitu je kvaziqualátovým receptorům a na základě této vlastnosti jsou vhodné jako léčiva pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 3-substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu obec· ného vzorce I

(I), ve kterém

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu nebo skupinu -NR⁸R⁹, -O-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo -CF₃,

R³ značí skupinu

R⁴ značí popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁵ značí vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

-1CZ 291276 B6

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu a n značí číslo 1, 2 nebo 3, přičemž

9 ·

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu

přičemž

R¹³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a

R¹⁰ značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo skupinu -NR^I1R¹², -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo popřípadě substituovanou aiylovou skupinu, a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.

Tyto sloučeniny jsou vhodné pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, přičemž se vyznačují ve srovnání se sloučeninami podle uvedeného stavu techniky lepšími vlastnostmi. Vzhledem k tomu, že ani s poloze 4-, ani v poloze 5- není přítomno opticky aktivní centrum, jsou sloučeniny obecného vzorce I lehce dostupné také dělení enantiomerů.

Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, jako je například methylová ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, pentylová, izopentylová nebo hexylová skupina, která může být, stejně jako arylová skupina, popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy.

Když je přítomen halogenovaný alkylový zbytek, může být tento vícekrát halogenován, popřípadě perhalogenován.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Arylová skupina může obsahovat 6 až 10 uhlíkových atomů, přičemž výhodná je fenylová skupina.

Pod pojmem cykloalkylová skupina se míní cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cyklohexylová skupina, obzvláště však cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy.

Alkenylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Například je možno uvést 2-propenylovou skupinu, 3-methyl-2-propenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, methallylovou skupinu a vinylovou skupinu.

Alkanoylové skupiny jsou deriváty alifatických karboxylových kyselin, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina valerová, kyselina trimethyloctová a podobně.

Fyziologicky přijatelné soli se odvozují od anorganických a organických kyselin. Vhodné jsou anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako jsou například alifatické nebo aromatické, monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselinacitronová, kyselina šťavelová a kyselina glyoxylová, nebo sulfonové kyseliny, například kyseliny alkansulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, jako je kyselina methansulfonová, nebo popřípadě halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituované benzensulfonové kyseliny, jako je kyselina ptoluensulfonová.

Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují také E- nebo Z-izomery, nebo pokud je přítomné chirální centrum, jejich racemáty nebo enantiomery.

Výhodně sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, ve kterých R¹ značí aminoskupinu nebo nitroskupinu.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R² značí vodíkový atom,

R³ značí skupinu

R⁴ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁵, R⁶ a R⁷ značí vodíkový atom,

R¹⁰ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -NRⁿR¹², cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo jednou nebo několikrát fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

-3CZ 291276 B6 přičemž

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a n značí číslo 1, 2 nebo 3.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své nekompetitivní inhibice AMPA-receptorů použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako nekompetitivní anatagonisty excitatorických aminokyselin, jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových onemocnění, která mohou být ovlivněna přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.

Farmakologická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla zjištěna pomocí dále popsaného testu.

Samčí NMRI-myši o hmotnosti 18 až 22 g se udržují za kontrolovaných podmínek (6⁰⁰—18⁰⁰ hod rytmus světlo/tma za volného přístupu ke žrádlu a vodě) a randomizuje se jejich zařazení do skupin, které sestávají z 5 až 16 zvířat. Pozorování zvířat se provádí mezi 8⁰⁰ a 13⁰⁰ hod.

AMPA se nastřikuje do levé ventrikuly volně pohyblivých myší. Aplikátor sestává z kanyly se zařízením z nerezavějící oceli, které ohraničuje hloubku injekce na 3,2 mm. Aplikátor je napojen na injekční pumpu. Injekční jehla se zavede perpendikulámě k povrchu lebky podle koordináty Montemurra a Dukelowa. Zvířata se pozorují až do výskytu klonických, popřípadě tonických křečí až do 180 s. Klonické pohyby, které trvají déle než 5 s, se počítají jako křeče. Počátek klonických křečí se používá jako konečný bod pro stanovení prahu křečí. Dávka, která je nutná k tomu, aby se práh křečí zvýšil popřípadě snížil o 50 % (THRD₅₀) se stanovuje ve 4 až 5 experimentech. THRD₅o a hranice důvěryhodnosti se stanovuje pomocí regresní analýzy.

Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami ovlivňují funkční poruchy AMPA-receptorů. Jsou proto vhodné pro výrobu léčiv pro symptomatické a preventivní ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána změnou funkce AMPAreceptorového komplexu.

Ošetření sloučeninami podle předloženého vynálezu inhibuje, popřípadě potlačuje v důsledku onemocnění nastávající poškození buněk a funkční poruchy a snižuje tím vznikající symptomy.

Podle předloženého vynálezu se mohou uvedené nové sloučeniny použít pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která jsou vyvolávána nadstimulací AMPA-receptorů. K neurologickým onemocněním, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodegenerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a olivopontocerebelámí degenerace. Podle předloženého vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického zániku buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách, při případech mrtvice, hypoxii, anoxiii a hypoglykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfarktové demence, AIDS-demence, neurologických symptomů, které souvisejí s infekcí HIV, jakož i epilepsie a strnutí svalů. K psychiatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání po alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátech. Uvedené sloučeniny mohou nalézt použití v prevenci a vzniku tolerance během dlouhodobého ošetřování sedativními léčivy, jako je například benzodiazepin, barbituráty a morfin. Kromě toho se tyto sloučeniny mohou použít jako anestetika (narkózy), analgetika nebo antiemetika.

-4CZ 291276 B6

Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalky5 lenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry.

Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspenze, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethylenovaném ricinovém oleji.

Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například 15 soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.

Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle smastkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktóza, nebo kukuřičný nebo bramborový 20 škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.

Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a tíži ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 25 až 1000 mg, výhodně 50 až 200 mg, přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.

Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu probíhá pomocí o sobě známých metod. Například se získají sloučeniny obecného vzorce I tak, že se acyluje sloučenina obecného vzorce II

(II), ve kterém mají R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a n výše uvedený význam, a popřípadě se nitroskupina ve významu R¹ a/nebo R² katalyticky redukuje a potom se popřípadě acyluje, alkyluje, halogenuje, za pomoci organických aminů se zavede karbamoylová skupina nebo za pomoci alkoholů se zavede esterová skupina, rozdělí se izomery nebo se tvoří soli.

Acylace se může provádět s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla při teplotě místnosti nebo za 40 zvýšené teploty pomocí obvyklých acylačních činidel. Jako acylační činidla jsou vhodné anhydridy nebo halogenidy kyselin. Jako anhydridy se mohou použít smíšené nebo také asymetrické anhydridy. Když se acylace provádí pomocí esterů kyseliny chlormravenčí, jako je například

-5CZ 291276 B6 fenylester kyseliny chlormravenčí, tak se získají následující reakcí s primárními nebo sekundárními organickými aminy, jako je methylamin, odpovídající karboamoylsloučeniny, popřípadě je možno reakcí s alkoholy, jako je methylalkohol nebo ethylalkohol, popřípadě za přítomnosti katalytického množství kyanidu sodného, zavést odpovídající esterovou skupinu.

Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se provádí v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené. Jako katalyzátory pro redukci jsou vhodné kovy, jako je například Raneyův nikl nebo katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina, popřípadě na nosičích, namísto vodíku se může také použít známým způsobem například amoniumformiát nebo hydrazin. Rovněž tak se mohou použít redukční činidla, jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuálně za přítomnosti solí těžkých kovů. Jako redukční činidlo je rovněž použitelné železo. Reakce se potom provádí za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, nebo chloridu amonného, popřípadě za přídavku rozpouštědla, jako je například voda nebo methylalkohol.

Když se požaduje alkylace aminoskupiny, může se alkylovat pomocí o sobě známých metod, například za použití alkylhalogenidů za přítomnosti trifenylfosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylové. Možná je také reduktivní aminace pomocí aldehydu nebo ketonu, popřípadě po sobě se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty (literatura například Verado a kol., Synthesis 1993, 121; Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic a kol., Synthesis 1991, 1043).

Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsobem, například pomocí halogenidu kyseliny nebo anhydridu kyseliny, popřípadě za přítomnosti báze, jako je například dimethylaminopyridin, v rozpouštědlech, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, pomocí Scotten-Baumannovy varianty ve vodném roztoku za slabě alkalické hodnoty pH nebo reakcí s anhydridem v ledové kyselině octové.

Zavádění halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, přes aminoskupinu, může například probíhat podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, intermadiámě vytvořené s dusitany, nechají reagovat s chloridem měďný nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo sjodidem draselným. Když se použije organický ester kyseliny dusité, může se halogen zavádět například přídavkem methyljodidu nebo tetrabrommethanu v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid.

Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu.

Směsi izomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalizace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z-izomery.

Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem kyseliny, která je popřípadě v roztoku, a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.

Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebojsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny (například DE 3 527 117, Brevet ďinvention 879 404, EP 0 492 485, HU 191 702, FR 2 566 774, HU 194 550, HU 194 529 a GB 2 034 706).

V následujících příkladech je výroba sloučenin podle předloženého vynálezu blíže objasněna.

-6CZ 291276 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

7-Acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h]-[2,3]-benzodiazepin

Suspenze 1,0 g (3,1 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu se v 10 ml acetanhydridu zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 130 °C až 140 °C. Roztok se potom vlije na led a vytvořená sraženina se odsaje, přičemž se získá 0,99 g (87 % teorie) žluté práškovité látky. Pomocí mžikové chromatografie tohoto surového produktu na silikagelu 60 za použití směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové (4:1) jako pohyblivé fáze se získá po spojení odpovídajících frakcí a zahuštění 0,78 g (70% teorie) 7-acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu ve formě pevné látky s teplotou tání 200 až 202 °C. Vzorek se překrystaluje z acetylalkoholu a má teplotu tání 205 až 207 °C (lehký rozklad).

Analogickým postupem se vyrobí:

7-Acetyl-5-(4-N-acetylaminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin.

Příklad 2

7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin

K suspenzi 0,6 g (1,64 mmol) 7-acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu ve 40 ml methylalkoholu se přidá 0,1 g Raneyova niklu a 0,25 ml (4,93 mmol) 98% hydrazinhydrátu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, přičemž výchozí materiál se rozpustí během několika minut. Když se reakce ukončí, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá ve vodě, odsaje se a promyje se vodou. Získá se takto 0,49 g 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu s teplotou tání 175 až 180 °C. Krystalizací tohoto surového produktu z 50% vodného ethylalkoholu se získá 0,46 g (79% teorie) 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu s teplotou tání 208 až 210 °C.

’Η-NMR (CDC1₃): d: 2,23 (s, 3H), 2,26 (br s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 5,97 (br s, 1H), 6,05 (br s, 1H), 6,32 (br s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,33 (d, 2H):

Elementární analýza:

C₁₉H₁₇N₃O₃. H₂O (353,36) vypočteno: C 64,68; H 5,42; N 11,89;

zjištěno: C 64,74; H 4,89; N 11,92.

Příklad 3 až 18

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získají v tabulce 1 uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵, R⁶ a R⁷ značí vodíkový atom, η = 1 a R⁴ značí methylovou skupinu.

Tabulka 1

Př..	R¹	R²	Ř³	t.t. °C
3	4-NO₂	H	Propionyl	206-208
4	3-NO₂	H	Acetyl	198-200
5	2-NO₂	H	Acetyl	192-194
6	4-NO₂	H	Pivaloyl	225-227
7	4-NO₂	H	Trifluoracetyl	213-215
8	2-CI	H	Acetyl	197-198
9	2-CH₃	H	Acetyl	182-184
10	4-OCH3	H	Acetyl	173-176
11	3-OCH3	H	Acetyl	120-122
12	3-C1	H	Acetyl	130-132
13	4-F	H	Acetyl	208-210
14	4-NO₂	2-Br	Acetyl	olej
15	4-OCH3	2-iPropyl	Acetyl	96-98
16	4-OCH3	3-F	Acetyl	196-198
17	3-CF3	H	Acetyl	210-212
18	4-CF3	H	Acetyl	122-124

Příklad 19

7-Cyklopropankarbonyl-8-methyl-5-fenyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin

Suspenze 0,56 g (2,0 mmol) 8-methyl-5-fenyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu a 0,41 g (3,0 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml benzenu se zahřeje k varu a přidá se 0,31 g (3,0 mmol) cyklopropankarbonylchloridu. Při této teplotě se reakční směs míchá po dobu 1,5 hodin a přefiltruje se. Po odtažení rozpouštědla se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové (2 : 1) jako elučního činidla, Po krystalizaci hlavní frakce z ethylalkoholu se získá 0,35 g (50 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 165 až 166 °C.

-8CZ 291276 B6

Příklad 20 až 26

Analogicky jako je popsáno v příkladě 19 se získají v tabulce 2 uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵, R⁶ a R⁷ značí vodíkový atom, η = 1 a R⁴ značí methylovou skupinu.

Tabulka 2

Př.	R¹	R²	R³	t.t. °C
20	4-NO₂	H	Benzoyl	>212 °C
21	4-NO₂	H	3-Chlorbenzoyl	260-263 °C
22	4-NO₂	H	Cyklopropankarbonyl	další zpracování
23	4-NO₂	H	Methakryloyl	další zpracování
24	4-NO₂	H	Izobutyryl	další zpracování
25	4-NO₂	H	Izovaleryl	další zpracování
26	4-NO₂	H	Butyryl	další zpracování

Příklad 27

7-Formyl-5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se získá v názvu uvedená sloučenina se směsí acetanhydridu a 98% kyseliny mravenčí 3 : 1. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové (4: 1) jako elučního činidla se získá hnědá krystalická látka s teplotou tání 123 až 127 °C.

Příklad 28

7-Ethoxykarbonyl-5-(4-nitrofenyl-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]-benzodiazepin

5-(4-Nitrofenyl)-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin (0,323 g/1,0 mmol), bezvodý uhličitan draselný (0,28 g/2,0 mmol), ethylester kyseliny chlormravenčí (0,12 ml/1,2 mmol) a bezvodý benzen se za míchání zahřívají kvaru pod zpětným chladičem. Po jedné hodině a po 12 hodinách se přidá ethylester kyseliny chlormravenčí (0,12 ml) a uhličitan draselný (0,28 g). Po 18 hodinách se směs přefiltruje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Získá se takto 92 mg (23 % teorie) žluté amorfní krystalické látky, která se bez čištění dále zpracovává.

-9CZ 291276 B6

Příklad 29

8-Methyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin

A Směs 5-(4-nitrofenyl)-8-methyl-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepinu (1,613 g/5,0 mmol), uhličitanu draselného (1,4 g/ 10 mmol), ethylesteru kyseliny chlormravenčí (1,5 ml/12 mmol) a bezvodého benzenu se za míchání zahřívá po dobu 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom za horka přefiltruje, zahustí se a získaný zbytek se rozmíchá v 15 ml ethylesteru kyseliny octové. Filtrát se zahustí a bez dalšího čištění se použije v následu10 jící reakci.

B Zbytek, získaný podle odstavce A, se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a smísí se se 3 mi 40% roztoku methylaminu ve vodě. Reakční směs se zahřeje na teplotu 100 °C a po 16 hodinách se vlije do vody. Po extrakci chloroformem se zpracuje obvyklým způsobem a získá se takto 15 0,307 g (16 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad 30

8-Methyl-7-methoxykarbonyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]-benzodiazepin

1,85 g (3,9 mmol) produktu, získaného podle příkladu 29, odst. A, se smísí s 90 ml bezvodého methylalkoholu a 15 ml 50% roztoku methylaminu ve vodě. Potom se přidá katalytické množství kyanidu sodného a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 90 °C. Zpracuje se obvyklým způso25 bem. Po chromatografii za použití směsi benzenu a ethylesteru kyseliny octové (2 : l)m se získá

0,44 g (30 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad 31 až 47

Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se získají v tabulce 3 uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵, R⁶ a R⁷ značí vodíkový atom, η = 1 a R⁴ značí methylovou skupinu.

CH.

R‘

- 10CZ 291276 B6

Tabulka 3

Př.	R¹	R²	R^J	t.t. °C
31	4-NH₂	H	Formy 1	s. 1/2 eq. H₂O, 141-145 bezvodý 186
32	4-NH₂	H	Propionyl	bez vody: 186, 170-172
33	3-NH₂	H	Acetyl	196-198
34	4-NH₂	H	Benzoyl	206-207
35	4-NH₂	H	3-Chlorbenzoyl	132-134
36	4-NH₂	H	Cyklopropankarbonyl	215-217
37	4-NH₂	H	Methakryloyl	127-132
38	4-NH₂	H	Izobutyryl	130-135
39	4-NH₂	H	Izovaleryl	100-103
40	4-NH₂	H	Butyryl	114-116
41	4-NH₂	H	Pivaloyl	206-208
42	4-NH₂	H	Trifluoracetyl	142-145
43	2-NH₂	H	Acetyl	157-158
44	4-NH₂	2-Br	Acetyl	250-252
45	4-NH₂	H	Methylkarbamoyl	157-167
46	4-NH₂	H	Ethoxykarbonyl	142-144
47	4-NH₂	H	Methoxykarbonyl	144-148

Příklad 48

7-Acetyl-5-(4-nitrofenyl)-8-ethyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin

A 7-Ethyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g]izochroman l-(3-benzodioxol-5yl)-butan-2-on (Nichols a kol., J. Med. Chem. 1986, 29, 2009) se zredukuje na odpovídající izobutanol a tento se nechá reagovat se 4-nitrobenzaldehydem podle patentového spisu HU 194 550 (C. A. 105, 1986, 226357V) na v názvu uvedenou sloučeninu.

Výtěžek: 85 %,

t.t.: 116-118 °C (methylalkohol).

B 7-Ethyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo[4,5-g][2]benzopyryliumperchlorát

Izochromanová sloučenina, získaná podle odstavce A, se oxiduje podle patentového spisu HU 194 550 (C. A. 105, 1986, 226357V) na odpovídající diketon, který se převede pomocí 70% kyseliny chloristé na benzoylpyrylidiovou sůl.

Výtěžek: 50 %,

t.t.: 243-245 °C (rozklad).

C 8-Ethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin

Pyryliová sůl, získaná podle odstavce B, se nechá reagovat podle patentového spisu GB 2 034 706 (C. A. 94, 1981,103443S) na 9H-2,3-diazepin.

Výtěžek: 88 %,

t.t.: 218-220 °C (DMF).

-11 CZ 291276 B6

D Produkt, získaný podle odstavce C se acetyluje analogicky jako je popsáno v příkladě 1. Získá se takto v názvu uvedená sloučenina s teplotou tání 132 až 134 °C (ethylalkohol).

Výtěžek: 33 %.

Příklad 49

7- Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-ethyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin

Sloučenina, získaná podle příkladu 48, se redukuje analogicky, jako je popsáno v příkladě 2.

Výtěžek: 45 %,

t.t.: 136-138 °C (ethylalkohol/voda 1:1).

Příklad 50

8- Acetyl-9-methyl-6-(4-nitrofenyl)-8H-2,3-dihydro-l,4-dioxano[2,3-h][2,3]-benzodiazepin

A 6,7-Dihydroxy-3-methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrj'lium-perchlorát

44,0 g 3-methyl-6,7-dimethoxy-l-(4-nitrofenyl)-2-benzopyrylium-perchlorátu (C. A. 105, 1986, 152712h) se přikládá k roztoku 46,3 g chloridu hlinitého ve 170 ml nitromethanu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem, Rozpouštědlo se potom odpaří, získaný zbytek se zpracuje 500 ml 50% roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaný produkt se promyje studenou vodou. Získá se takto 43,5 g surového produktu, který se smísí se 130 ml kyseliny octové, zahřeje se k varu a smísí se se 13,3 ml 70% kyseliny chloristé. Po ochlazení se získá 30,0 g (70 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 253-255 °C (rozklad, ethylacetát).

B 7,8-Dihydroxy-4-methyl-l-(4-nitrofenyl)-5H-2,3-benzodiazepin

Sloučenina, získaná podle odstavce A, se nechá reagovat s hydrazinhydrátem analogicky jako je popsáno v C. A. 94, 1981, 1034435 na v názvu uvedenou sloučeninu.

T.t.: 254-256 °C (rozklad).

C 9-Methyl-6-(4-nitrofenyl)-l 0H-2,3-dihydro-l ,4-dioxano[2,3-h] [2,3]-benzodiazepin

K suspenzi 3,0 g sloučeniny, získané podle odstavce B, ve 37 ml vysušeného dimethylformamidu se přidá 4,8 g fluoridu draselného a 1,12 ml 1,2-dibrommethanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě v rozmezí 110 až 120 °C. po ochlazení se směs dá do 250 ml vody, produkt se odfiltruje, promyje se vodou a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se takto 1,42 g (44 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

T.t.: 228-230 °C (rozklad).

D Sloučenina, získaná podle odstavce C, se acetyluje analogicky jako je popsáno v příkladě 1,

Výtěžek: 82 %,

t.t.: 226-228 °C (rozklad).

-12CZ 291276 B6

Příklad 51

8- Acetyl-9-methyl-6-(4-aminofenyl)-8H-2,3-dihydro-l,4-dioxano[2,3-h]]2,3]-benzodiazepin

Sloučenina, získaná podle příkladu 50, se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2.

Výtěžek: 72 %,

t.t.: 231-233 (rozklad).

Příklad 52

9- Acetyl-10-methyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l,5“dioxepino[2,3-h][2,3]-benzodiazepin

A 10-Methyl-7-(4-nitrofenyl)-2,3,4,ll-tetrahydro-l,5-dioxepino[2,3-h][2,3]-benzodiazepin

Způsob, popsaný v příkladě 50, odstavec C, se provede s 1,3-dibrompropanem a získá se v názvu uvedená sloučenina ve 40% výtěžku.

T.t.: 204-206 °C (DMF/voda 10:1).

B Acylace se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 a získá se v názvu uvedená sloučenina v 65% výtěžku.

T.t.: 202-204 °C.

Příklad 53

9-Acetyl-10-methy 1-7-(4-aminofenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l,5-dioxepino[2,3-h][2,3]-benzodiazepin

Sloučenina, získaná podle příkladu 52, se redukuje analogicky jako je popsáno v příkladě 2 a získá se v názvu uvedená sloučenina v 66% výtěžku.

Claims

1. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I (I), ve kterém

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu nebo skupinu -NR^SR⁹, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CF₃,

R³ značí skupinu

R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁵ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a n značí číslo 1,2 nebo 3,

-14CZ 291276 B6 přičemž

R⁸ a R⁹ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu přičemž

R¹³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a

R¹⁰ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aiylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu -NRⁿR¹², -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž

R¹’ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.

2. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, atom halogenu nebo skupinu -NR⁸R⁹, -O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -CF₃,

R³ značí skupinu

- 15CZ 291276 B6

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a n značí číslo 1,2 nebo 3, přičemž

R¹³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a

R¹⁰ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -NR^HR¹², -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž

R^u a R¹² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.

-16CZ 291276 B6

3. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R³ značí skupinu

R⁴ značí popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁵ značí vodíkový atom nebo popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a n značí číslo 1, 2 nebo 3, přičemž

R¹³ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a

R¹⁰ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -NRⁿR¹², -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alke

-17CZ 291276 B6 nylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo -O-cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž

11 12

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atomem halogenu nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až uhlíkovými atomy, a jejich izomery a fyziologicky přijatelné soli.

4. 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí nitroskupinu nebo aminoskupinu,

R² značí vodíkový atom,

R³ značí skupinu

R⁴ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R⁵, R⁶ a R⁷ značí vodíkový atom,

R¹⁰ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -NRⁿR¹², cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo jednou nebo několikrát fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž

R¹¹ a R¹² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a n značí číslo 1,2 nebo 3.

-18CZ 291276 B6

5. Způsob výroby 3-substituovaných derivátů 3H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I, podle nároku 1,vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém mají R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a n výše uvedený význam, a popřípadě se nitroskupina ve významu R¹ a/nebo R² katalyticky redukuje a potom se popřípadě acyluje, alkyluje, halogenuje, za pomoci organických aminů se zavede karbamoylová skupina nebo za pomoci alkoholů se zavede esterová skupina, rozdělí se izomery nebo se tvoří soli.

6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje 3-substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.

7. Použití 3-substituovaných derivátů 3H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění, která jsou ovlivňována hyperaktivitou excitatorických aminokyselin.