JPH10504543A - 新規の３−置換の３ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造及び医薬品としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規の、一般式Ｉ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びｎは、本明細書中に記載したものである］の３−置換の３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造、並びに医薬品としてのその使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 新規の３−置換の３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 誘導体、その製造及び医薬品としての使用 本発明は、新規の３−置換の３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製 造及び医薬品としての使用に関する。 既に、選択された２，３−ベンゾジアゼピン誘導体が、キュスキュアレート（ Quisqualat）−受容体の変調活性を有し、かつこの特性に基づき、中枢神経系の 治療のための医薬品として好適であることが公知である。 ところで、一般式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹及びＲ²は、同じ又は異なり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ニトロ、ハロゲン 、基−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｏ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル又は−ＣＦ₃を表わし、 を表わし、 Ｒ⁴は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、 Ｒ⁵は、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、同じ又は異なり、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキ ル又は場合により置換されたアリールを表わし、 Ｒ⁸及びＲ⁹は、同じ又は異なり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ を表わし、 Ｒ¹⁰は、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、場合により置換され たアリール、基−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}−アルキル、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキ ル、Ｃ_{2 〜6}−アルケニル又は−Ｏ−Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキルを表わし、 Ｒ¹¹及びＲ¹²は、同じ又は異なり、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アル キル又は場合により置換されたアリールを表わし、 Ｒ¹³は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、かつ ｎは、１、２又は３である］ の、３−置換の３Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、並びにその異性体及び 生理学的に認容性の塩が、同様に中枢神経系の病気の治療に好適であり、この際 、この化合物は前記の公知技術水準に比べてより良好な特性を特徴とすることが 判明した。４−位にも５−位にも光学活性の中心が存在しないので、式Ｉの化合 物は光学対掌体分割をしなくても容易に入手可能である。 アルキルとは、直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、イソペンチル 又はヘキシルのことであり、これは（アリール基のように）、場合によりＣ₁〜 Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルによって置換されてい てよい。 ハロゲン化アルキル基が存在する場合には、これは多重ハロゲン化、もしくは 過ハロゲン化されていてよい。 ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素及び沃素のことである。 アリール基は６〜１０個の炭素原子を含有してよく、ここでフェニルが有利で ある。 シクロアルキルとは、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル及びシクロヘプチル、特にＣ_{3 〜5}−シクロアルキルのことである 。 アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖であってよい。例えば次のものが挙げられる ：２−プロペニル、３−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、メタリル、ビ ニル。 アルカノイル基は、脂肪族カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪 酸、カプロン酸、バレリアン酸、トリメチル酢酸等の誘導体である。 生理学的に認容性の塩は、無機及び有機酸から誘導される。無機酸、例えばハ ロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、又は有機酸、例えば脂 肪族又は芳香族モノ−又はジ−カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、マレイン酸、フ マル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸又はスルホ ン酸、例えばＣ_{1 〜4}−アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又は場合に よりハロゲン又はＣ_{1 〜4}−アルキルによって置換されたベンゾールスルホン酸、 例えばｐ−トルオールスルホン酸が好適である。 また式Ｉの化合物は、Ｅ−又はＺ−異性体、又はキラル中心が存在する場合に は、そのラセミ化合物又は光学対掌体を包含する。 式中Ｒ¹がアミノ又はニトロを表わす、一般式Ｉの化合物が有利である。 式中、 Ｒ¹がニトロ又はアミノを表わし、 Ｒ²が水素を表わし、 を表わし、 Ｒ⁴がメチル又はエチルを表わし、 Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷が水素を表わし、 Ｒ¹⁰が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、場合によりハロゲンによって置換されたフェ ニル、基−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキル、Ｃ_{2 〜6}−アルケニル、−Ｏ− Ｃ_{1 〜6}−アルキル又はＣ_{1 〜6}−アルキル（これは１個又は数個の弗素で置換され ている）を表わし、 Ｒ¹¹及びＲ¹²は、同じ又は異なり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はフェニルを表 わし、かつ ｎは１、２又は３である一般式Ｉの化合物が特に有利である。 一般式Ｉの化合物並びにその生理学的に認容性の塩は、そのＡＭＰＡ−受容体 の非競合性阻害に基づき、医薬品として使用可能である。本発明による化合物は 、その作用プロフィールに基づき、刺激性アミノ酸、例えばグルタメート又はア スパルテートの過反応性によって引き起される病気の治療に好適である。新規化 合物は刺激性アミノ酸の非競合性アンタゴニストとして作用するので、特に、刺 激性アミノ酸の受容体、特 にＡＭＰＡ−受容体を介して影響されるような病気の治療に好適である。 式Ｉの化合物の薬物学的有効性を、次に記載した試験によって測定した： 体重１８〜２２ｇのオスのＮＭＲＩマウスを、対照状態（６⁰⁰−１８⁰⁰時 明 ／暗リズム、餌及び水は自由摂取）に保ち、その群に対する関連性を無作為にし た。群は５〜１６匹の動物から成った。動物の観察は８⁰⁰〜１３⁰⁰時に行なった 。 ＡＭＰＡを、自由に活動するマウスの左脳室に注射した。アプリケーターは、 注射深度を３．２ｍｍに限定する不錆鋼から成る器具を有するカニューレから成 った。アプリケーターを注射ポンプに接続させておいた。モンテヌロ（Montemur ro）及びデュクロウ（Dukelow）の座標により、注射針を頭蓋骨の表面に垂直に 挿入させた。動物を、間代性もしくは強直性の痙攣の発作まで、１８０秒間まで 観察した。５秒間よりも長く続く間代性運動は、痙攣として数えた。間代性痙攣 の始まりを、痙攣閾値の測定のための終点として使用した。痙攣閾値を略５０％ 上げるもしくは下げるために必要である用量（ＴＨＲＤ₅₀）を、４〜５回の実験 で測定した。ＴＨＲＤ₅₀及び信頼限界を回帰分析で決めた。 これらの実験結果は、式Ｉの化合物及びその酸付加塩がＡＭＰＡ−受容体の機 能的障害に影響することを 示している。従って、これらは、ＡＭＰＡ−受容体−複合体の機能の変化によっ て引き起される病気の対症的及び予防的治療のための医薬剤の製造に好適である 。本発明による化合物での治療は、病気によって出現する細胞損傷及び機能的障 害を阻止しもしくは抑制し、かつそれによって生じる症状を減少させる。 本発明により、この化合物は、ＡＭＰＡ−受容体の過剰刺激によって引き起さ れる神経学的及び精神学的障害の治療のために使用され得る。機能的及び予防的 に治療され得る神経学的な病気には、例えば、神経変性障害、例えばパーキンソ ン病、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及びオリ ブ橋小脳皮質変性が属する。本発明により、この化合物は、虚血後性細胞破壊の 、脳外傷による細胞破壊の予防のために、卒中発作、低酸素症、無酸素症及び低 血糖症の際に、及び老人性痴呆症、エイズ（Ａｉｄｓ）痴呆症、ＨＩＶ−感染と 関連する神経学的症候群、多発梗塞性痴呆症、並びに癲癇及び筋肉痙攣の治療の ために使用され得る。精神学的な病気には、不安状態、精神分裂病、片頭痛、疼 痛状態、並びに睡眠障害及びアルコール−、コカイン−、ベンゾジアゼピン−又 はアヘン製剤−禁断におけるような、薬物濫用による禁断症状の治療が属する。 更に、この化合物は、鎮静性医薬剤、例えばベンゾジアゼピン、バルビツール酸 塩及びモルヒネでの長期治療中の耐性出現の予防に使 用され得る。更に、この化合物は、麻酔薬（催眠剤）、鎮痛剤又は制吐剤として 使用され得る。 医薬品として本発明による化合物を使用するために、これを、作用物質の他に 腸管内又は腸管外投与に好適な製薬学的有機又は無機の不活性賦形物質、例えば 水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する製薬学的製剤の形にする。製 薬学的製剤は、固体形、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、カプセル剤で、又は液状形 で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在してよい。場合により、こ れは更に、助剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧の変化の ための塩又は緩衝液を含有する。 腸管外適用のために、特に注射溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシ ル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が好適である。 賦形剤系として、界面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又は動物性又は植物性燐脂 質も使用され、しかし又、その混合物並びにリポソーム又はその成分を使用する こともできる。 経口適用のために、特にタルク及び／又は炭化水素賦形剤又は−結合剤、例え ば乳糖、トウモロコシ−又は馬鈴薯澱粉を有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が 好適である。適用は、液状形で、例えば、場合により 甘味剤が添加されている液体としても行なわれ得る。作用物質の投与量は、投与 方法、患者の年令及び体重、治療すべき病気の種類及び重症度及び類似因子によ って変わり得る。１日用量は、０．５〜１０００ｍｇ、有利に５０〜２００ｍｇ であり、ここでこの用量は１回投与すべき単一用量として、又は２回又はそれ以 上の１日用量に分けられ得る。 本発明による化合物の製造は、自体公知の方法によって行なわれる。例えば、 一般式ＩＩ： ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びｎは、一般式Ｉ中に挙げたものを表わす］の 化合物をアシル化し、かつ場合によりＲ¹及び／又はＲ²のニトロ基を触媒的に還 元し、かつ引続き場合によりアシル化し、アルキル化し、ハロゲン化し、有機ア ミンでカルバモイル基を、又はアルコールでエステル基を導入し、異性体を分割 し、又は塩を生成させることによって、式Ｉの化合物を得る。 アシル化は、溶剤を用いて、又は溶剤なしで、室温 で、又は高めた温度で、常用のアシル化剤を用いて実施され得る。アシル化剤と して、無水物又は酸ハロゲニドが好適である。無水物として、混合又は同様に対 称無水物を使用し得る。アシル化をクロル蟻酸エステル、例えばクロル蟻酸フェ ニルエステルで行なう場合には、その後の１級及び２級有機アミン、例えばメチ ルアミンとの反応によって、相応するカルバモイル化合物が得られ、もしくは場 合により触媒量のＮａＣＮの存在で、アルコール、例えばメタノール、エタノー ルとの反応によって、相応するエステル基が導入され得る。 ニトロ基における還元は、極性溶剤中で、室温で又は高めた温度で実施される 。還元のための触媒として、金属、例えばラネー−ニッケル又は場合により担体 上の貴金属−触媒、例えばパラジウム又は白金が好適である。水素の代わりに、 例えば蟻酸アンモニウム又はヒドラジンを公知方法で使用することもできる。還 元剤、例えば塩化亜鉛（ＩＩ）又は塩化チタン（ＩＩＩ）を、錯体の金属水素化 物と同じく、場合によっては重金属塩の存在で、使用し得る。還元剤として、鉄 も使用可能である。次いで、反応は酸、例えば酢酸又は塩化アンモニウムの存在 で、場合により溶剤、例えば水又はメタノールの添加下で実施される。 アミノ基のアルキル化を所望する場合には、常法により（例えばアルキルハロ ゲニドを用いて）又はミツ オヌボ（Mitsonubo）変法により、アルコールとの反応により、トリフェニルホ スフィン及びアゾジカルボン酸エステルの存在でアルキル化するか、又はアミン をアルデヒド又はケトンで、場合により続いて２種の異なるカルボニル化合物で アミノ化させ、ここで混合誘導体を得る[文献、例えば Verardo et al.Synthesi s(1993)、121;Synthesis(1991)、447;Kawaguchi、Synthesis(1985)、701;Micovic et al.Synthesis(1991)、1043]。 アミノ基のアシル化は、常法で、例えば酸ハロゲニド又は酸無水物を用いて、 場合により塩基、例えばジメチルアミノピリジンの存在で、溶剤、例えば塩化メ チレン、テトラヒドロフラン又はピリジン中で、ショッテン−バウマン（Schott en-Baumann）−変法により、水溶液中で、弱アルカリ性ｐＨ−値で、又は無水物 との反応により氷酢酸中で行なわれる。 アミノ基を介するハロゲン、塩素、臭素又は沃素の導入は、例えばサンドマイ ヤー（Sandmeyer）により、亜硝酸塩で中間的に生成されたジアゾニウム塩を、 塩化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）と、相応する酸、例えば塩酸又は臭化水素酸の存 在で、又は沃化カリウムと反応させることによって行なうこともできる。有機亜 硝酸エステルを使用する場合には、溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、例 えば沃化メチレン又はテトラブロムメタンの添加により、ハロゲンを導入する ことができる。弗素の導入は、例えばジアゾニウムテトラフルオルボレートのバ ルツシーマン（Balz Schiemann）−反応により行なわれる。異性体混合物は、常 法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩生成により、光学対掌体もしくは Ｅ／Ｚ−異性体に分割され得る。 塩の製造は、常法で、式Ｉの化合物の溶液に、場合により溶解している当量又 は過剰量の酸を加え、かつ沈殿を分離し、又は常法で溶液を後処理することによ って行なわれる。 出発化合物の製造が記載されていない場合には、これらは公知であるか、又は 公知化合物と同様に行なわれる（例えば、西ドイツ国特許（ＤＥ）第３５２７１ １７号明細書、Brevet d'invention８７９４０４、欧州特許（ＥＰ）第０４９２ ４８５号明細書、ハンガリー国特許（ＨＵ）第１９１７０２号明細書、フランス 国特許（ＦＲ）第２５６６７７４号明細書、ハンガリー国特許（ＨＵ）第１９４ ５５０号明細書、ハンガリー国特許（ＨＵ）第１９４５２９号明細書、英国特許 （ＢＰ）第２０３４７０６号明細書）。 次の実施例につき、本発明による化合物の製造を説明する。 例１７−アセチル−５−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオ キソロ［４，５−ｈ］［２ ，３］−ベンゾジアゼピン ５−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−９Ｈ−７Ｈ−１，３−ジオキソロ ［４，５−ｈ］［２，３］−ベンゾジアゼピン１．０ｇ（３．１ミリモル）の懸 濁液を、無水酢酸１０ｍｌ中で、７時間１３０〜１４０℃に加熱する。この溶液 を氷上に注ぎ、沈殿を吸引濾過する。黄色粉末０．９９ｇ（理論値の８７％）を 得る。この粗生成物を、溶離剤としてベンゾール／酢酸エステル（４：１）を用 いる珪酸ゲル６０を介するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、相応するフ ラクションの集合及び濃縮後に、融点２００〜２０２℃を有する固体として、７ −アセチル−５−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキ ソロ［４，５−ｈ］［２，３］−ベンゾジアゼピン０．７８ｇ（理論値の７０％ ）を得る。試料をエタノールから再結晶させ、これはここで融点２０５〜２０７ ℃（易分解）を有する。 同様の方法で、次のものを製造する： ７−アセチル−５−（４−Ｎ−アセチルアミノフェニル）−８−メチル−７Ｈ− １，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］−ベンゾジアゼピン 例２７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオ キソロ［４，５−ｈ］［２，３］−ベンゾジアゼピン メタノール４０ｍｌ中の７−アセチル−５−（４−ニトロフェニル）−８−メ チル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］−ベンゾジアゼピン ０．６ｇ（１．６４ミリモル）の懸濁液に、ラネーニッケル０．１ｇ及び９８％ のヒドラジン水和物０．２５ｍｌ（４．９３ミリモル）を加える。混合物を０． ５時間撹拌する。出発物質は数分間以内に溶解する。反応が終了したのちに、触 媒を濾別する。濾液を真空で濃縮させる。残査を水中で十分に撹拌し、吸引濾過 し、かつ水で後洗浄する。融点１７５〜１８０℃を有する７−アセチル−５−（ ４−アミノフェニル）−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］ ［２，３］−ベンゾジアゼピン０．４９ｇを得る。この粗生成物を５０％の水性 エタノールから再結晶させて、融点２０８〜２１０℃を有する７−アセチル−５ −（４−アミノフェニル）−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５− ｈ］［２，３］−ベンゾジアゼピン０．４６ｇ（７９％）を得る。 例３〜１８ 例１と同様にして、第１表に記載した式Ｉ： ［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素を表わし、ｎ＝１及びＲ⁴＝メチルを表わす］の 化合物を得る： 例１９７−シクロプロパンカルボニル−８−メチル−５−フェニル−７Ｈ−１，３−ジ オキソロ［４，５−ｈ］［２，３］−ベンゾジアゼピン ベンゾール１５ｍｌ中の８−メチル−５−フェニル−９−Ｈ−１，３−ジオキ ソロ［４，５−ｈ］［２，３］−ベンゾジアゼピン０．５６ｇ（２．０ミリモル ）及び炭酸カリウム０．４１ｇ（３．０ミリモル）の懸濁液を沸騰加熱し、かつ シクロプロパンカルボニルクロリド０．３１ｇ（３．０ミリモル）を添加する。 この温度で１．５時間、後撹拌し、かつ引続き濾過する。溶剤の留去後に、残査 を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル２：１を用いる珪酸ゲル６０でのクロマト グラフィーにかける。エタノールからの主フラクションの結晶化後に、融点１６ ５〜１６６℃を有する表題化合物０．３５ｇ（５０％）を得る。 例２０〜２６ 例１９と同様にして、第２表に記載した式Ｉ： ［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素を表わし、ｎ＝１及びＲ⁴＝メチルを表わす］の 化合物を得る： 例２７７−ホルミル−５−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオ キソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン 例１と同様にして、無水酢酸及び９８％蟻酸３：１から成る混合物を用いて、 表題の化合物を得る。溶離剤としてベンゾール／酢酸エチル３：１を用いる珪酸 ゲルでのクロマトグラフィーの後に、褐色の結晶、融点１２３〜１２７℃（３６ ％）を得る。 例２８７−エトキシカルボニル−５−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−７Ｈ−１ ，３−ジオキソロ［４，５］［２，３］ベンゾジアゼピン ５−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−９Ｈ−１，３−ジオキソロ［４， ５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン（０．３２３ｇ／１．０ミリモル）、無水 炭酸カリウム（０．２８ｇ）２．０ミリモル）、クロル蟻酸エチルエステル（０ ．１２ｍｌ）１．２ミリモル）及び無水ベンゾールを、撹拌下で還流加熱する。 各１時間後及び１２時間後に、クロル蟻酸エチルエステル（０．１２ｍｌ）及び 炭酸カリウム（０．２８ｇ）を添加する。１８時間後に、濾過し、濃縮させかつ 残査を溶離剤としてベンゾール：酢酸エチルを用いる珪酸ゲルでのクロマトグラ フィーにかける。黄色無定形結晶９２ｍｇ（２３％）を得て、これを精製せずに 更に加工する。 例２９８−メチル−７−メチルカルバモイル−５−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−１ ，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン Ａ：５−（４−ニトロフェニル）−８−メチル−９Ｈ−１，３−ジオキソロ［４ ，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン（１．６１ｇ）５．０ミリモル）、クロ ル蟻酸フェニルエステル（１．５ｍｌ）１２．０ミリモル）、炭酸カリウム（１ ．４ｇ、１０ミリモル）及びベンゾール（５０ｍｌ）の混合物を、撹拌下で１． ５時間還流加熱する。反応混合物を熱時濾過し、濃縮させ、かつ残査を酢酸エス テル１５ｍｌと共に撹拌す る。濾液を濃縮させ、かつそれ以上精製せずに、次の反応段階で使用する。 Ｂ：Ａ後に得た残査に、ＤＭＦ１０ｍｌ及び水中メチルアミンの４０％の溶液３ ｍｌを加え、１００℃に加熱し、かつ１６時間後に水中に加える。クロロホルム での抽出後に、常法で後処理し、表題化合物０．３０７ｇ（１６％）を得る。 例３０８−メチル−７−メトキシカルボニル−５−（４−ニトロフェニル）−７Ｈ−１ ，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン 例２９、反応段階Ａ後に得た生成物１．８５ｇ（３．９ミリモル）を、無水メ タノール９０ｍｌ及びメタノール中のメチルアミンの５０％の溶液１５ｍｌと混 合させる。触媒量のＮａＣＮを添加し、１８時間９０℃に加熱する。常法で後処 理する。ベンゾール／酢酸エチル２：１でのクロマトグラフィー後に、表題化合 物０．４４ｇ（３０％）を得る。 例３１〜４７ 例２と同様にして、第３表に記載した式Ｉ： ［式中、Ｒ⁴＝メチル、ｎ＝１、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素を表わす］の化合物を得 る： 例４８７−アセチル−５−（４−ニトロフェニル）−８−エチル−７Ｈ−１，３−ジオ キソロ［４，５−ｈ］［２ ，３］ベンゾジアゼピン Ａ：７−エチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソロ［４，５ｇ ］イソクロマン １−（３−ベンズジオキソル−５−イル）−ブタン−２−オン（Nichols et a l.J.Med.Chem.1986、29、2009）を、相応するイソブタノールに還元し、かつこれ を４−ニトロベンズアルデヒドと、ハンガリー国特許（ＨＵ）第１９４５５０号 明細書（Ｃ．Ａ．１０５、１９８６、２２６３５７Ｖ）により反応させて、表題 化合物を得る。収率８５％、融点１１６〜１１８℃（メタノール）。 Ｂ：７−エチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソロ［４，５− ｇ］［２］ベンゾピリリウムペルクロレート 反応段階Ａ後に得たイソクロマン−化合物を、ハンガリー国特許（ＨＵ）第１ ９４５２９号明細書（Ｃ．Ａ．１０５、１９８６、１５２７１２ｈ）により酸化 して、相応するジケトンにし、これを７０％のＨＣｌＯ₄でベンゾピリリウム塩 に変換させる。収率５０％、融点２４３〜２４５℃（分解）。 Ｃ：８−エチル−５−（４−ニトロフェニル）−９Ｈ−１，３−ジオキソロ［４ ，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン Ｂにより得たピリリウム塩を、英国特許（ＢＰ）第２０３４７０６明細書（Ｃ ．Ａ．９４、１９８１、１ ０３４４３Ｓ）により、ヒドラジン水和物と反応させて、９−Ｈ−２，３−ベン ゾジアゼピンにする。収率８８％、融点２１８〜２２０℃（ＤＭＦ）。 Ｄ：反応段階Ｃ後に得た生成物を、例１と同様にしてアセチル化させる。融点１ ３２〜１３４℃（エタノール）を有する表題化合物、収率３３％を得る。 例４９７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８−エチル−７Ｈ−１，３−ジオ キソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン 例４８により得た化合物を例２と同様にして還元する。収率４５％、融点１３ ６〜１３８℃（エタノール／水１：１）。 例５０８−アセチル−９−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−８Ｈ−２，３−ジヒ ドロ−１，４−ジオキサノ［２，３−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン Ａ：６，７−ジヒドロキシ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−ベ ンゾピリリウム−ペルクロレート ３−メチル−６，７−ジメトキシ−１−（４−ニトロフェニル）−２−ベンゾ ピリリウム−ペルクロレート（Ｃ．Ａ．１０５、１９８６、１５２７１２ｈ）４ ４．０ｇを、ニトロメタン１７０ｍｌ中のＡｌＣｌ₃４６．３ｇの溶液に加え、 ４時間沸騰加熱する。溶 剤を除去し、残査を冷却した５０％のＨＣｌ−溶液５００ｍｌで処理し、得た生 成物を冷水で洗浄する。粗生成物４３．５ｇを得て、これに酢酸１３０ｍｌを加 え、沸騰加熱し、かつ７０％のＨＣｌＯ₄１３．３ｍｌを加える。冷却後に、融 点２５３〜２５５℃（分解、酢酸エステル）を有する表題化合物３０．０ｇ（７ ３％）を得る。 Ｂ：７，８−ジヒドロキシ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ− ２，３−ベンゾジアゼピン 反応段階Ａの化合物を、Ｃ．Ａ．９４、１９８１、１０３４４３５と同様に、 ヒドラジン水和物と反応させて、表題化合物、融点２５４〜２５６℃（分解）を 得る。 Ｃ：９−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１０Ｈ−２，３−ジヒドロ−１ ，４−ジオキサノ［２，３−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン 無水ＤＭＦ３７ｍｌ中の反応段階Ｂ後に得た化合物３．０ｇの懸濁液に、ＫＦ ４．８ｇ及び１，２−ジブロムエタン１．１２ｍｌを加え、混合物を１１０〜１ ２０℃で１時間撹拌する。冷却後に、反応混合物を水２５０ｍｌ中に加え、生成 物を濾過し、水で洗浄し、かつ常法で後処理する。融点２２８〜２３０℃（分解 ）を有する表題化合物１．４２ｇ（４４％）を得る。 Ｄ：Ｃにより得た化合物を例１と同様にアセチル化させる。収率８２％、融点２ ２６〜２２８℃（分解）。 例５１８−アセチル−９−メチル−６−（４−アミノフェニル）−８Ｈ−２，３−ジヒ ドロ−１，４−ジオキサノ［２，３−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン 例５０により得た化合物を例２と同様に還元する。収率７２％、融点２３１〜 ２３３℃（分解）。 例５２９−アセチル−１０−メチル−７−（４−ニトロフェニル）−２，３，４，９− テトラヒドロ−１，５−ジオキセピノ［２，３−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピ ン Ａ：１０−メチル−７−（４−ニトロフェニル）−２，３，４，１１−テトラヒ ドロ−１，５−ジオキセピノ［２，３−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン 例５０の反応段階Ｃに記載した方法を、１，３−ジブロムプロパンで実施し、 融点２０４〜２０６℃（ＤＭＦ／水１０：１）を有する表題化合物を４０％の収 率で得る。 Ｂ：アセチル化を例１と同様に行い、融点２０２〜２０４℃を有する表題化合物 を６５％の収率で得る。 例５３９−アセチル−１０−メチル−７−（４−アミノフェニル）−２，３，４，９− テトラヒドロ−１，５−ジオキセピノ［２，３−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピ ン 例５２により得た化合物を例２と同様に還元し、融点１８３〜１８４℃を有す る表題化合物を６６％の収率で得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＤＱ ＡＤＱ (72)発明者 パル ベルズセニ ハンガリー国 ハー−1174 ブダペスト ブリョヴシュキ ウリッツァ 12 (72)発明者 エルズセベト ビルカス ファルグルネ ハンガリー国 ハー−1107 ブダペスト ケクヴィラグ ウリッツァ ４ (72)発明者 フェレンス アンドラシ ハンガリー国 ハー−1025 ブダペスト クトヴォルギ ウリッツァ 69 (72)発明者 イストヴァン リング ハンガリー国 ハー−1141 ブダペスト アルモス ヴェーゼル ウリッツァ 44 (72)発明者 チボル ハスコ ハンガリー国 ハー−1043 ブダペスト クサニ エル ウリッツァ 11 (72)発明者 ガボル カプス ハンガリー国 ハー−2120 ドゥナケシ バラトサグ ウリッツァ 24 (72)発明者 エメセ クスズドル ハンガリー国 ハー−1046 ブダペスト ラーナー ギ ウリッツァ ２／４ (72)発明者 マルタ ショロシ ハンガリー国 ハー−1105 ブダペスト カポルナ ウリッツァ ３ (72)発明者 フランチスカ エルド ヴルダネ ハンガリー国 ハー−1039 ブダペスト ジュハシュ ギ ウリッツァ 15 (72)発明者 アンタル シマイ ハンガリー国 ハー−1124 ブダペスト パゴニ ウリッツァ 30 (72)発明者 ガボル ゾリオミ ハンガリー国 ハー−1184 ブダペスト ドルゴゾ ウリッツァ ９／アー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹及びＲ²は、同じ又は異なり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ニトロ、ハロゲン 、基−ＮＲ⁸Ｒ⁹、又はＯ−Ｃ_{1 〜4}−アルキル又は−ＣＦ₃を表わし、 を表わし、 Ｒ⁴は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、 Ｒ⁵は、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、同じ又は異なり、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキ ル又は場合により置 換されたアリールを表わし、 Ｒ⁸及びＲ⁹は、同じ又は異なり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ を表わし、 Ｒ¹⁰は、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、場合により置換され たアリール、基−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}−アルキル、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキ ル、Ｃ_{2 〜6}−アルケニル又は−Ｏ−Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキルを表わし、 Ｒ¹¹及びＲ¹²は、同じ又は異なり、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アル キル又は場合により置換されたアリールを表わし、 Ｒ¹³は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、かつ ｎは、１、２又は３である］ の化合物、ならびにその生理学的に認容性の塩及び異性体。 ２．式中、 Ｒ¹は、ニトロ又はアミノを表わし、 Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ニトロ、ハロゲン、基−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｏ− Ｃ_{1 〜4}−アルキル又は−ＣＦ₃を表わし、 を表わし、 Ｒ⁴は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、 Ｒ⁵は、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、同じ又は異なり、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキ ル又は場合により置換されたアリールを表わし、 Ｒ⁸及びＲ⁹は、同じ又は異なり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ を表わし、 Ｒ¹⁰は、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、場合により置換され たアリール、基−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}−アルキル、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキ ル、Ｃ_{2 〜6}−アルケニル又は−Ｏ−Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキルを表わし、 Ｒ¹¹及びＲ¹²は、同じ又は異なり、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アル キル又は場合により置換されたアリールを表わし、 Ｒ¹³は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、かつ ｎは１、２又は３である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、並びにその生理学的 に認容性の塩及び異性体。 ３．式中、 Ｒ¹は、ニトロ又はアミノを表わし、 Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ニトロ、ハロゲン、基−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｏ− Ｃ_{1 〜4}−アルキル又は−ＣＦ₃を表わし、 を表わし、 Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルによって 場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、 Ｒ⁵は、水素又は場合によりＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−ア ルカノイルによって置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、同じ又は異なり、水素、場合によりＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロ ゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルによって置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル又はア リールを表わし、 Ｒ⁸及びＲ⁹は、同じ又は異なり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ を表わし、 Ｒ¹⁰は、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、場合により置換され たアリール、基−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ−Ｃ_{1 〜6}−アルキル、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキ ル、Ｃ_{2 〜6}−アルケニル又は−Ｏ −Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキルを表わし、 Ｒ¹¹及びＲ¹²は、同じ又は異なり、水素、場合によりＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハ ロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルによって置換されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル又は アリールを表わし、 Ｒ¹³は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルを表わし、かつ ｎは１、２又は３である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、並びにその生理学的 に認容性の塩及び異性体。 ４．式中、 Ｒ¹は、ニトロ又はアミノを表わし、 Ｒ²は、水素を表わし、 を表わし、 Ｒ⁴は、メチル又はエチルを表わし、 Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素を表わし、 Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、場合によりハロゲンで置換されたフェニル 、基−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキル、Ｃ_{2 〜6}−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_{1 〜6} −アルキル又はＣ_{1 〜6}−アルキル（これは１個又は数個の弗素で置換されて いる）を表わし、 Ｒ¹¹及びＲ¹²は、同じ又は異なり、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はフェニルを表 わし、 ｎは１、２又は３である、請求項１に記載の式Ｉの化 合物、並びにその生理学的に認容性の塩及び異性体。 ５．一般式Ｉの化合物を製造するために、一般式ＩＩ： ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びｎは、一般式Ｉ中に挙げたものである］の化 合物を、アシル化し、かつ場合によりＲ¹及び／又はＲ²のニトロ基を触媒的に還 元し、かつ引続き場合によりアシル化し、アルキル化し、ハロゲン化し、有機ア ミンでカルバモイル基を、又はアルコールでエステル基を導入し、異性体を分割 し、又は塩を生成させることを特徴とする一般式Ｉの化合物の製法。 ６．請求項１から４までのいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物を含有する 医薬品。 ７．医薬品としての、請求項１から４項までのいずれか１項に記載の一般式Ｉ の化合物の使用。