HU221508B - 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates - Google Patents
1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HU221508B HU221508B HU9503353A HU9503353A HU221508B HU 221508 B HU221508 B HU 221508B HU 9503353 A HU9503353 A HU 9503353A HU 9503353 A HU9503353 A HU 9503353A HU 221508 B HU221508 B HU 221508B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- benzodiazepine
- compounds
- methylenedioxy
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány új benzodiazepinszármazékokra, hatóanyagként ezekettartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint előállításukravonatkozik. A találmány tárgyát közelebbről 1-[2-(helyettesített)-vinil]-5H-2,3-benzodiazepin-szárma- zékok és gyógyászatilag alkalmassóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletteljellemezhetők. A képletben A és B együttesen a kapcsolódómetilcsoporttal –C(CH3)?N– vagy –CH(CH3)–NH– kötést képvisel, Rjelentése fluoratom, trifluor-metil- vagy cianocsoport, és R1 és R2együttesen 7,8- vagy 8,9-metilén-dioxi-csoportot képvisel. A találmányszerinti vegyületek kiemelkedő anxiolitikus aktivitást mutatnak,ugyanakkor mentesek az ismert anxiolitikus hatású 1,4-benzodiazepin-és 2,3-benzodiazepinszármazékokra jellemző szedatív hatástól. Atalálmány kiterjed az előállítási eljárás során alkalmazott 2-benzopirilium-perklorát-származékokra is. ŕThe present invention relates to novel benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and to their preparation. More particularly, the present invention provides 1- [2- (substituted) -vinyl] -5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions containing them. The compounds of the invention may be represented by formula (I). In the formula A and B, taken together with the methyl group to which they are attached, represent a -C (CH3)? - or -CH (CH3) -NH- bond, the radical is fluorine, trifluoromethyl or cyano, and R1 and R2 together represent 7.8 or 8.9. -methylenedioxy group. The compounds of the invention exhibit outstanding anxiolytic activity, but are also free from the sedative effect of 1,4-benzodiazepine and 2,3-benzodiazepine derivatives of known anxiolytic activity. The invention also includes 2-benzopyryl perchlorate derivatives used in the production process. ŕ
Description
A találmány új benzodiazepinszármazékokra, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a vegyületek előállítására és közbenső termékeire vonatkozik. A találmány tárgyát közelebbről l-[2-(helyettesített)-vinil]-5H-2,3-benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.The present invention relates to novel benzodiazepine derivatives, to pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, and to their preparation and intermediates. More particularly, the present invention relates to 1- [2- (substituted) -vinyl] -5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and to pharmaceutical compositions containing them.
Az 5H-2,3-benzodiazepinek körében eddig olyan származékok ismertek, amelyek az alapváz 1-es helyzetében fenil-, naftil-, helyettesített fenil-, furil-, tienil- vagy hidroxi-sztiril-csoportot tartalmaznak (155 572, 179 018, 195 788, 191 702 és 206 719 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások; J. Chem. Soc. Perkin 1. 1973, 2543; 1980, 1718; 1984, 849; II Farmaco-Ed. Se. 40, 942 (1985); Chem. Bér. 107, 3883 (1974). A vegyületek egy csoportja központi idegrendszert befolyásoló, másik csoportja pozitív inotrop hatással rendelkezik, központi idegrendszeri hatás nélkül.Derivatives containing phenyl, naphthyl, substituted phenyl, furyl, thienyl or hydroxy-styryl groups at position 1 of the backbone are known so far in the 5H-2,3-benzodiazepines (155,572, 179,018, Hungarian Patent Nos. 195,788, 191,702 and 206,719, J. Chem. Soc. Perkin 1. 1973, 2543; 1980, 1718; 1984, 849; II Farmaco-Ed. Se. 40, 942 (1985); Chem. Beer 107, 3883 (1974), one group of compounds having a central nervous system effect, another group having a positive inotropic effect, without a central nervous system effect.
A civilizált világ populációjának mintegy 20%-a szenved szorongásos betegségben, tehát az anxietás kezelésnek igen nagy jelentősége van. A szorongás terápiájában alkalmazott gyógyszerek között majdhogynem egyeduralkodóak az 1,4-benzodiazepinszármazékok. Ezeknek azonban közismertek olyan nemkívánatos mellékhatásai, mint a szedáció, izomrelaxáció, álmosság [Patel, J. B. and Malich, J. B.: Neuro-pharmacological profile of an anxiolytic. in: Anxiolytics: Neurochemical behavioural and clinical perspectives. (Eds.: Malich, J. B., Enna, S. J. and Yamamura, H. I., Raven Press, New York 1983, pp. 173-191; Fiié, S. L.: The contribution of behavioural studies to the neuropharmacology of anxiety, Neuropharmacology 1987,26, 877-866.About 20% of the civilized world population suffers from anxiety disorder, so anxiety treatment is very important. Among the drugs used in the therapy of anxiety, 1,4-benzodiazepine derivatives are almost dominant. However, undesirable side effects such as sedation, muscle relaxation, drowsiness are well known [Patel, J.B. and Malich, J.B., Neuro-pharmacological profile of an anxiolytic. in: Anxiolytics: Neurochemical Behavioral and Clinical Perspectives. (Eds .: Malich, JB, Enna, SJ and Yamamura, HI, Raven Press, New York 1983, pp. 173-191; Fiié, SL: A contribution to behavioral studies in neuropharmacology, Neuropharmacology 1987, 26, 877). -866.
A találmány célja olyan benzodiazepinszármazékok felkutatása, amelyek már alacsony dózisban is kiemelkedő anxiolitikus hatást tanúsítanak, ugyanakkor - az ismert anxiolitikumokkal ellentétben - nagy dózisban sem befolyásolták az állatok viselkedését vagy mozgásaktivitását.It is an object of the present invention to provide benzodiazepine derivatives which, even at low doses, exhibit outstanding anxiolytic activity but, unlike known anxiolytics, do not affect the behavior or the activity of the animals at high doses.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek megfelelnek a fenti követelményeknek. A találmány szerinti vegyületek az anxiolitikus hatáson kívül csak nagy dózisban megfigyelhető enyhe görcsoldó hatással rendelkeznek. Ez az egyedülállóan specifikus anxiolitikus hatás rendkívül előnyös a terápiás alkalmazás szempontjából.The compounds of formula I have been found to meet the above requirements. Apart from the anxiolytic effect, the compounds of the present invention exhibit only a mild anticonvulsant effect at high doses. This uniquely specific anxiolytic effect is extremely beneficial for therapeutic use.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben A és B együttesen a kapcsolódó metilcsoporttalThe compounds of the invention are represented by the general formula (I). In the formula, A and B together with the attached methyl group
-C(CH3)=N- vagy -CH(CH3)-NH- kötést képvisel,-C (CH 3 ) = N- or -CH (CH 3 ) -NH-;
R jelentése íluoratom, trifluor-metil- vagy cianocsoport, ésR is fluoro, trifluoromethyl or cyano, and
R1 és R2 együttesen 7,8- vagy 8,9-metilén-dioxi-csoportot képvisel.R 1 and R 2 taken together represent 7,8- or 8,9-methylenedioxy.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóira is.The invention also relates to pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I).
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői az l-(4-fluor-sztiril)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.Particularly preferred compounds of the invention are 1- (4-fluorostyryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szervetlen savakkal (például hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav vagy perhalogénsavak), szerves karbonsavakkal (például hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenil-ecetsav, p-amino-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-szalicilsav stb.) alkilszulfonsavakkal (például metánszulfonsav, etánszulfonsav) vagy arilszulfonsavakkal képezett sók lehetnek.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I with inorganic acids (e.g., hydrogen halides, sulfuric acid, phosphoric acid, or perhalic acids), organic carboxylic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, ascorbic acid, salts of lactic acid, cinnamic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, p-aminobenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, p-amino-salicylic acid, etc.) with alkylsulfonic acids (e.g. methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid) or arylsulfonic acids.
A találmány szerint az (I) általános képletű l-[2-(helyettesített)-vinil]-5H-2,3-benzodiazepineket úgy állítjuk elő, hogyAccording to the invention, the 1- [2- (substituted) -vinyl] -5H-2,3-benzodiazepines of formula I are prepared by:
a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (1) általános képletében A és B együttesen a kapcsolódó metilcsoporttal -C(CH3)=N- csoportot képvisel, valamely (II) általános képletű 2-benzopirilium-perklorátot - a képletben R, R1 és R2 jelentése a fent megadott - hidrazin-hidráttal reagáltatunk; vagy(a) For the preparation of compounds wherein A and B in the formula (1) together with the methyl group to which they are attached represent -C (CH 3 ) = N-, a 2-benzopyrilium perchlorate of the formula (II) wherein R, R 1 and R 2 are as defined above - hydrazine hydrate; obsession
b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A és B együttesen a kapcsolódó metilcsoporttal -CH(CH3)-NH- csoportot képvisel, valamely (I) általános képletű, A és B helyén -C(CH3)=N- csoportot, R, R1 és R2 helyén pedig az 1. igénypontban megadott csoportokat tartalmazó vegyületet egy komplex fém-hidriddel és/vagy egy boránkomplexszel redukálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítjuk.b) for the preparation of compounds wherein A and B in formula (I) together with the methyl group to which they are attached represent -CH (CH 3 ) -NH-, a compound of formula (I) wherein A and B are -C (CH 3 ) The compound containing N = R, R @ 1 and R @ 2 is reduced with a complex metal hydride and / or a borane complex and, if desired, converting the resulting base of formula (I) to an acid addition salt.
Az a) eljárás szerint valamely (II) általános képletűAccording to process a), a compound of formula II is used
2-benzopirilium-perklorátot hidrazin-hidráttal reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre, de végbemegy a reakció külön oldószer alkalmazása nélkül, a hidrazin-hidrát feleslegében is. Oldószerként poláris vagy apoláris oldószereket, előnyösen vizet, 1-4 szénatomos alkoholokat, acetonitrilt, dioxánt, tetrahidrofuránt, diklór-metánt, kloroformot, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, piridint, vagy ezek keverékét alkalmazzuk.2-Benzopyrilium perchlorate is reacted with hydrazine hydrate. The reaction is conveniently carried out in a solvent, but the reaction is carried out without the use of a separate solvent, in excess of the hydrazine hydrate. Suitable solvents are polar or non-polar solvents, preferably water, C 1 -C 4 alcohols, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine or mixtures thereof.
A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen +10 °C és +120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz tömény, előnyösen 90-100%-os hidrazin-hidrátot használunk, melyet célszerűen 1 -2 mól feleslegben alkalmazunk.The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably between + 10 ° C and +120 ° C. The reaction is carried out using concentrated hydrazine hydrate, preferably 90-100%, preferably in an excess of 1-2 mol.
A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű 2-benzopirilium-perklorátot egy 1-4 szénatomos alkoholban, célszerűen etil-alkoholban, 3 ekvivalens 90-100%-os hidrazin-hidráttal szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A nyersterméket szűréssel, vagy a reakcióelegy bepárlása után elkülönítjük, s a nyerstermékből, vagy ennek vízzel nem elegyedő szerves oldószeres oldatából a sószerű melléktermékeket vízzel kioldjuk, és a szűréssel vagy bepárlással elkülönített végterméket kívánt esetben egy alkalmas oldószerből, például egy 1-4 szénatomos alkoholból vagy acetonitrilből történő átkristályosítással, vagy a megfelelő oldószerben való szuszpendálással tisztítjuk.In a preferred embodiment of process (a) of the present invention, the 2-benzopyrilium perchlorate of formula II is prepared in a C 1 -C 4 alcohol, preferably ethyl alcohol, with 3 equivalents of 90 to 100% hydrazine hydrate. at room temperature. The crude product is isolated by filtration or after evaporation of the reaction mixture, the saline by-products are dissolved from the crude product or its water-immiscible organic solvent and the final product isolated by filtration or evaporation, if desired, from a suitable solvent, e.g. by recrystallization or by suspension in the appropriate solvent.
HU 221 508 BlHU 221 508 Bl
A találmány szerinti a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint a (II) általános képletű vegyületet az oldószerben szuszpendáljuk, és 3 ekvivalens 90-100%os hidrazin-hidráttal előbb 1-3 órán át szobahőmérsékleten, majd 10-50 percen át 45-50 °C-on, vagy 0,5 órán át 70-100 °C-on reagáltatjuk. A reakció végén emelt hőmérsékletet azokban az esetekben célszerű alkalmazni, amikor a (II) általános képletű vegyület szobahőmérsékleten nehezen megy oldatba, vagy már a reakció közben megindul az (I) általános képletű vegyület kiválása a reakcióelegy bői.In a further preferred embodiment of process (a) of the invention, compound (II) is suspended in the solvent and 3 equivalents of 90-100% hydrazine hydrate, at room temperature for 1-3 hours and then for 10-50 minutes. The reaction is carried out at 50 ° C or for 70 hours at 70-100 ° C. An elevated temperature at the end of the reaction is conveniently employed when the compound of formula (II) is difficult to dissolve at room temperature or when the compound of formula (I) begins to precipitate from the reaction mixture during the course of the reaction.
A találmány szerinti eljárás a) változatának egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet adagoljuk 3 ekvivalens 90-100%-os hidrazin-hidrát és dimetil-formamid 10-15 °C-os elegyéhez, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk. Víz hozzáadására a végtermék kiválik az oldatból. A kapott nyerstermékből a mellékterméket vízzel kimossuk, és a végterméket kívánt esetben átkristályosítással vagy alkoholos forralással tisztítjuk.According to another preferred embodiment of the process of the invention, a compound of the formula II is added to 10 equivalents of a mixture of 90-100% hydrazine hydrate and dimethylformamide, 3 equivalents. and maintaining the reaction mixture at room temperature. With the addition of water, the final product precipitates out of solution. The crude product obtained is washed with water and, if desired, purified by recrystallization or alcoholic boiling.
A találmány szerinti b) eljárás szerint valamely (I) általános képletű, A és B helyén a kapcsolódó metilcsoporttal -C(CH3)=N- csoportot tartalmazó 577-2,3-benzodiazepint egy komplex fém-hidriddel és/vagy egy boránkomplexszel redukálunk. A redukcióhoz például az alábbi ismert redukálószerek alkalmazhatók; nátriumbór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, borán és komplexei. A redukciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként víz, 1-4 szénatomos alkoholok, 1-4 szénatomos alifás karbonsavak, étertípusú oldószerek, aromás szénhidrogének, klórozott alifás szénhidrogének, piridin, vagy ezek keveréke szolgálhat. A felsorolt oldószerek közül esetenként alkalmazható oldószerek vagy oldószerkeverékek körét az adott esetben alkalmazott redukálószer határozza meg.According to process (b) of the present invention, 577-2,3-benzodiazepine of formula (I) wherein A and B are attached is substituted with a -C (CH 3 ) = N- group by reduction with a complex metal hydride and / or a borane complex. . For the reduction, for example, the following known reducing agents may be used; sodium borohydride, lithium aluminum hydride, borane and its complexes. The reduction is preferably carried out in a solvent. Solvents may be water, C 1-4 alcohols, C 1-4 aliphatic carboxylic acids, ethereal solvents, aromatic hydrocarbons, chlorinated aliphatic hydrocarbons, pyridine, or mixtures thereof. Among the solvents listed, the range of solvents or solvent mixtures that may be used is determined by the reducing agent optionally used.
A redukciót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és ahhoz az említett redukálószerekből előnyösen 1,1-25 mólekvivalensnyi mennyiséget alkalmazunk.The reduction is carried out at a temperature of from 0 to 100 ° C, preferably from 1.1 to 25 molar equivalents of said reducing agents.
A találmány szerinti eljárás b) változata előnyösen úgy is kivitelezhető, hogy a kiindulási vegyület metanolos oldatához vagy szuszpenziójához feleslegben tömény sósavat vagy ecetsavat adunk, majd a kapott sósavas vagy ecetsavas sóoldathoz nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegy feldolgozása után kristályosítással kapjuk a várt 3,4-dihidrovegyületeket.Preferably, variant b) of the process of the invention is carried out by adding an excess of concentrated hydrochloric acid or acetic acid to the methanolic solution or suspension of the starting compound and then adding sodium borohydride to the resulting hydrochloric or acetic acid salt solution. After working up the reaction mixture, crystallization gives the expected 3,4-dihydro compounds.
A találmány szerinti eljárás b) változatának egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű 577-2,3-benzodiazepin száraz diklór-metános oldatához vagy szuszpenziójához 1,5-2,0 ekvivalens bór-trifluorid-éterátot adunk, majd a képződött komplex oldatához hozzáadunk 1,1 ekvivalens borán-trimetil-amin-komplexet. A szerves fázist nátrium-karbonáttal való kezelés, vizes mosás és szárítás után bepároljuk, majd a kristályosítással és szűréssel elkülönített végterméket kívánt esetben egy alkalmas oldószerből, például egy 1-4 szénatomos alkoholból átkristályosítással, vagy egy megfelelő oldószerben való szuszpendálással tisztítjuk.According to a further preferred embodiment of variant b of the process of the invention, 1.5 to 2.0 equivalents of boron trifluoride is added to a dry solution or suspension of 577-2,3-benzodiazepine (I) in dichloromethane. etherate was added and 1.1 equivalents of borane-trimethylamine complex was added to the resulting solution. The organic phase is evaporated after treatment with sodium carbonate, washed with water and dried, and the final product isolated by crystallization and filtration is purified, if desired, by recrystallization from a suitable solvent such as a C 1 -C 4 alcohol or suspension in a suitable solvent.
A találmány szerinti b) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd lehűtjük 0-5 °C-ra, mólekvivalens lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük órán át. A komplex megbontása után a szerves fázist bepároljuk. A bepárlási maradékból oszlopkromatografálással vagy kristályosítással kapjuk a várt 3,4-dihidro577-2,3-benzodiazepineket.In a further preferred embodiment of process (b) according to the invention, the compound of formula (I) is dissolved or suspended in anhydrous tetrahydrofuran and then cooled to 0-5 ° C, molar equivalent of lithium aluminum hydride and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After decomposition of the complex, the organic phase is evaporated. The residue was evaporated to give the expected 3,4-dihydro577-2,3-benzodiazepines by column chromatography or crystallization.
A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek újak. Az új vegyületek az ismert szintézisek analógiájára az alábbi irodalmi helyeken leírtak alapján állíthatók elő: Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1308 [C. A. 74, 7629 w (1971)]; 1973, 568, 1458 [C. A. 79, 18629 c (1973), 80, 70649 u (1974)].The compounds of formula (II) used as starting materials for the process of the invention are novel. The novel compounds can be prepared by analogy to known syntheses as described in Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 1308 [C. A. 74, 7629 W (1971)]; 1978, 568, 1458 [C. A. 79, 18629 c (1973), 80, 70649 (1974)].
A találmány szerinti vegyületek értékes központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek. Kiemelkedő anxiolitikus aktivitást mutatnak, emellett enyhe-mérsékelt görcsgátló tulajdonságokkal bírnak. Eltérően az eddig ismert anxiolitikus hatású 1,4-benzodiazepin- és 2,3benzodiazepinszármazékoktól nem rendelkeznek azonban szedatív hatással. Ez a sajátság mindenképpen előnyös a terápiás alkalmazás szempontjából.The compounds of the invention have valuable central nervous system effects. They exhibit outstanding anxiolytic activity and have mild to moderate anticonvulsant properties. Unlike previously known anxiolytic 1,4-benzodiazepine and 2,3-benzodiazepine derivatives, however, they have no sedative effect. This feature is certainly advantageous for therapeutic use.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek anxiolitikus aktivitását emelt keresztlabirintus-teszten vizsgáltuk meg. A kísérlethez 220-260 g súlyú Sprague-Dawley-törzshöz tartozó hím patkányokat használtunk. A vizsgálathoz a talajból 50 cm magasra megemelt, két-két zárt és nyílt karral (50 cm hosszú és 15 cm széles) rendelkező fa padlózató keresztet alkalmaztunk. A 60 perc kezelési idő leteltével az állatokat öt perc mérési időre a labirintusba helyezzük. Az anyaghatást a nyitott karban töltött összidő (sec) és a nyitott karba történő belépések számának %-os növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként a minimum effektív dózist (MED; a legkisebb, szignifikáns hatást előidéző dózis) határoztuk meg két mintás t-teszttel, a nyitott karban töltött időre vonatkozólag (Pelow, S. Chopin, P., Fiié, S. E., Briley, M., J. Neurosci. Methods 14, 149-167,1985).The compounds of the present invention were assayed for anxiolytic activity by an elevated cross-labyrinth assay. Male rats of the Sprague-Dawley strain weighing 220-260 g were used for the experiment. For the test, two wooden floor crosses were lifted 50 cm from the ground with two closed and open arms (50 cm long and 15 cm wide). At the end of the 60 minute treatment period, the animals are placed in the maze for a five minute measurement period. Material effect was expressed as a percentage increase in total open time (sec) in open arms and in open arms. For each compound, the minimum effective dose (MED; the smallest dose producing a significant effect) was determined by two-sample t-test for open arm time (Pelow, S. Chopin, P., Fiié, SE, Briley, M., J (Neurosci. Methods 14, 149-167, 1985).
Látható, hogy vegyületeink a diazepám hatását meghaladó anxiolitikus aktivitással rendelkeznek, a leghatásosabb molekula nagyságrendekkel hatékonyabb, mint a referens vegyület.It can be seen that our compounds have anxiolytic activity exceeding that of diazepam, the most potent molecule being more effective than the reference compound.
A spontán motilitásra gyakorolt hatást Borsy és munkatársai módszere szerint vizsgáltuk, 10 csatornás Dews rendszerű készülékben, csatornánként 3-3 20-25 g súlyú hím NMRI egéren. A vizsgálandó, illetve a vivőanyag per os adagolása után 1 óra múlva helyeztük a készülék3The effect of spontaneous motility was examined according to the method of Borsy et al., In a 10-channel Dews system, with 3-3 male NMRI mice weighing 20-25 g per channel. The device was placed 1 hour after oral administration of test and vehicle 3
HU 221 508 BI be az állatokat, és 30 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugár-megszakítások számát. Ez utóbbi adatokból regressziós egyenes segítségével 50%-os gátló dózist (ID5o határoztunk meg (Borsy, J., Csányi, E., Lázár, I.: Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1/1960/).The animals were enrolled and the number of infrared light interruptions recorded for 30 minutes. From the latter data, a 50% inhibitory dose (ID 50) was determined by means of a regression line (Borsy, J., Csányi, E., Lázár, I. Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 1/1960 /).
A vizsgált vegyületek 100 mg/kg po. dózisban gyakorlatilag nem befolyásolták az egerek spontán motoros aktivitását (±12%-os eltérésen belüli hatásokat tapasztaltunk), szemben a referens vegyület diazepámmal, mely 23 mg/kg po. ID50-értékkel rendelkezik. A szedatív hatás tekintetében tehát lényegesen kedvezőbb tulajdonságúak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek.The test compounds were 100 mg / kg po. at the dose level, had no significant effect on the spontaneous motor activity of the mice (effects within ± 12%), compared to the reference compound diazepam, which was 23 mg / kg po. It has an ID of 50 . Thus, the compounds of the present invention have significantly improved sedative properties.
Vizsgáltuk a vegyületek hexobarbital-narkózist fokozó hatását is. A kísérlethez 20-25 g tömegű, NMRI törzsű egereket használtunk, csoportonként 6-6 hím állatot. 1 órával a vizsgálandó anyaggal történt kezelés után 40 mg/kg hexobarbitalt adagoltunk iv. Az adagolás után folyamatosan regisztráltuk az alvási idő hosszát. Az alvásidő változását a kontrollcsoport alvásidejének százalékában fejeztük ki. Összehasonlító anyagként grandaxint alkalmaztunk.The compounds were also tested for their hexobarbital anesthetic activity. For the experiment, NMRI-strain mice weighing 20-25 g, 6-6 male animals per group were used. One hour after treatment with test substance, 40 mg / kg hexobarbital was administered iv. After dosing, the duration of sleep was continuously recorded. The change in sleep time was expressed as a percentage of the control group's sleep time. Grandaxin was used as a comparator.
A fenti adatokból látható, hogy a molekulák nem nyújtják meg számottevően a hexobarbirtal okozta narkózist, tehát lényegében nincs szedatív hatásuk a klinikai dózistartományban.From the above data, it can be seen that the molecules do not provide a significant amount of hexobarbirt-induced narcosis, so they have essentially no sedative effect in the clinical dose range.
A molekulák görcsgátló hatását pentetrazollal kiváltott görcs gátlásával mértük. Kísérleteinket Benziger és Hane módosított módszerével végeztük 2025 grammos vegyes nemű NMRI egereken. 6-12 állatból álló csoportokon regisztráltuk a 125 mg/kg ip. dózisú pentetrazol hatására kialakuló hátsó végtagi tónusos extenzor görcsöket. A vizsgálandó, illetve vivőanyagokat 1 órával a pentetrazol előtt adtuk per os (Benziger, R., Hane, D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245/1967/).The anticonvulsant activity of the molecules was measured by the inhibition of pentetrazole-induced anticonvulsants. Our experiments were carried out using a modified method of Benziger and Hane in 2025 g mixed-sex NMRI mice. Groups of 6-12 animals were recorded at 125 mg / kg ip. dosing of pentetrazole at the lower extremity with tonic extensor cramps. Test and vehicle were administered orally 1 hour before pentetrazole (Benziger, R., Hane, D .: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245 (1967)).
Az eredmények alapján a találmányi körbe eső vegyületek enyhe-mérsékelt görcsgátló tulajdonsággal rendelkeznek.Based on the results, the compounds within the scope of the invention have mild to moderate anticonvulsant properties.
Találmányunk további hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményekre és a vegyületek előállítására és közbenső termékeire vonatkozik. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül további gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények a gyógyszergyártásban szokásos inért szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmaznak.The present invention further relates to pharmaceutical compositions containing the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and to the preparation and intermediates thereof. These pharmaceutical compositions may contain other pharmaceutically active substances in addition to the active ingredient. The formulations contain inorganic solid or liquid, organic or inorganic carriers customary in the pharmaceutical field.
A készítmények orális (például tabletta, bevonatos tabletta, kapszula, drazsé, csepp, oldat vagy szuszpenzió), rektális (például kúp) vagy parenterális (például intravénás, szubkutáns vagy intramuszkuláris injekció) formában állíthatók elő. Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények hordozóanyagként például keményítőt, laktózt stb. tartalmazhatnak. A szilárd készítmények szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például síkosítószereket, stabilizálószereket, szétesést elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket). A kapszulák kemény- vagy lágyzselatin kapszulák lehetnek. A kúpok szokásos szintetikus vagy természetes kúalapanyagokat (például kakaóvaj, zsírsav-trigliceridek, Witepsol, stb.) tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények általában vizes oldatok, amelyek konyhasóval izotonizálhatók.The compositions may be formulated for oral (e.g., tablet, coated tablet, capsule, dragee, drop, solution or suspension), rectal (e.g., suppository) or parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous or intramuscular injection). Solid compositions for oral administration include, for example, starch, lactose and the like. contain. The solid compositions may also contain conventional excipients (for example, lubricants, stabilizers, disintegrants, emulsifiers, salts or buffers to reduce the osmotic pressure). The capsules may be hard or soft gelatin capsules. Suppositories may contain conventional synthetic or natural suppository materials (e.g., cocoa butter, fatty acid triglycerides, Witepsol, etc.). Injection preparations are generally aqueous solutions which are isotonic with saline.
A készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel történik.The formulations are prepared by known methods of drug manufacture.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat és több tényezőtől (például az adagolás módja, a beteg kora és állapota, a betegség súlyossága, stb.) függ. A napi dózis orális adagolás esetén általában körülbelül 0,5 mg és 500 mg közötti érték. A fenti dózisokat napi egy vagy több részletben - például három részletben - adhatjuk be. A fenti dózisértékek természetesen tájékoztató jellegűek és mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos által kerülnek megállapításra.The daily dose of the compounds of formula I may vary within wide limits and will depend on several factors (e.g., route of administration, age and condition of the patient, severity of the disease, etc.). The daily dose for oral administration is generally about 0.5 mg to about 500 mg. The above dosages may be administered in one or more daily doses, for example three divided doses. The above dose levels are, of course, indicative and will always be determined by the attending physician, taking into account all circumstances of the particular case.
A vegyületekben az olefinrész protonjai kizárólag transz-állásúak. A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük:The protons of the olefin moiety in the compounds are exclusively trans. The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
1. példa l-(4-Fluor-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H2,3 -benzodiazepinExample 1 1- (4-Fluoro-styryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine
15,1 g (37 mmol) elporított l-(4-fluor-sztiril)-3-metil-6,7-metilén-dioxi-2-benzopirilium-perklorát (olva415.1 g (37 mmol) of powdered 1- (4-fluoro-styryl) -3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate (m.p.
HU 221 508 Bl dáspont: 200-205 °C) 150 ml metanollal készült szuszpenziójához 4,1 ml (82 mmol) hidrazin-hidrátot adagolunk, és az elegyet oldat keletkezéséig kevertetjük, végül az oldatot 1 órán át 25 °C-on állni hagyjuk. Vákuumbepárlás után a maradékot 50 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal elkeverjük. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A párlási maradékot 50 ml etanolban oldjuk, és az etanolos oldatból a végterméket vízzel leválasztjuk. 8,9 g nyerstermékhez jutunk, amelyet a további tisztítás céljából etanolban átkristályosítunk. Ily módon 8,1 g (68%) kromatográfiásan egységes anyaghoz jutunk. Olvadáspont: 141-144°C.(200-205 ° C) To a suspension of methanol (150 ml) was added hydrazine hydrate (4.1 ml, 82 mmol), and the mixture was stirred until a solution was formed, and the solution was allowed to stand at 25 ° C for 1 hour. . After evaporation in vacuo, the residue is stirred with 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was separated, dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ethanol (50 mL) and the final product was removed from the ethanolic solution with water. 8.9 g of crude product are obtained, which are recrystallized from ethanol for further purification. This gave 8.1 g (68%) of a chromatographically uniform material. M.p. 141-144 ° C.
2. példa l-(4-Trifluor-metil-sztiril)-4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepinExample 2 1- (4-Trifluoromethyl-styryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine
9.17 g (20 mmol) elporított l-[(4-trifluor-metil)-sztiril]-3-metil-6,7-(metilén-dioxi)-2-benzopirilium-perklorát (olvadáspont 199-203 °C) 100 ml metanollal készült szuszpenziójához 2,5 ml (50 mmol) hidrazin-hidrátot adagolunk, majd az 1. példában leírtak szerint a reakciót végrehajtjuk, és a terméket feldolgozzuk. Ennek eredményeként 6,7 g nyersterméket kapunk, amelyet etanolban átkristályosítva tisztítunk. így 6,1 g (82%) kromatográfiásan egységes anyaghoz jutunk. Olvadáspont: 188-191 °C.9.17 g (20 mmol) of powdered 1 - [(4-trifluoromethyl) styryl] -3-methyl-6,7- (methylenedioxy) -2-benzopyrilium perchlorate (m.p. 199-203 ° C) in 100 ml To a suspension of methanol was added hydrazine hydrate (2.5 mL, 50 mmol) and the reaction was carried out as described in Example 1 and worked up. This gave 6.7 g of crude product which was purified by recrystallization from ethanol. This gave 6.1 g (82%) of a chromatographically uniform material. Mp 188-191 ° C.
3. példa l-(4-Ciano-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H2,3-benzodiazepinExample 3 1- (4-Cyano-styryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine
9,30 g (23,1 mmol) 10. példa szerinti l-(4-cianosztiril-3-metil-6,7-metilén-dioxi-2-benzopiriliumperklorát 100 ml metanolos szuszpenziójához keverés közben 3,5 ml (70 mmol) hidrazin-hidrátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük, és a szűrlethez keverés közben vizet adagolunk. A kiváló kristályokat szűrjük, és etil-alkoholból átkristályosítva tisztítjuk. így 2,90 g (38%) cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspontja 197,5-202,5 °C.To a suspension of 9.30 g (23.1 mmol) of 1- (4-cyanostyryl-3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate in Example 10) in 100 mL of methanol was stirred 3.5 mL (70 mmol). The hydrazine hydrate was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, filtered and water was added to the filtrate with stirring. The precipitated crystals were filtered off and purified by recrystallization from ethyl alcohol to give 2.90 g (38%) of the title compound. 197.5-202.5 ° C.
4. példa l-(3-Fluor-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H2,3-benzodiazepinExample 4 1- (3-Fluoro-styryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine
8.17 g (0,02 mól) 11. példa szerint nyert l-(3fluor-sztiril)-3-metil-6,7-metilén-dioxi-2-benzopirilium-perklorátot 100 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 2,5 ml (0,05 mól) hidrazin-hidrátot csepegtetünk. A csepegtetést követően 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot 502 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyében oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd ismét bepároljuk. A maradékot etil-alkoholból kristályosítjuk, végül acetonitrilből átkristályosítva tisztítjuk. így 4,30 g (67%) cím szerinti termékhez jutunk, amely kromatográfiásan egységes és olvadáspontja 161-162 °C.8.17 g (0.02 mol) of 1- (3-fluoro-styryl) -3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate obtained in Example 11 are suspended in 100 ml of methanol, and 2.5 ml of this suspension are added. Hydrazine hydrate (0.05 mol) was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, filtered, and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in a mixture of water (502 mL) and ethyl acetate (50 mL), the organic layer was separated, dried (MgSO4) and evaporated again. The residue was crystallized from ethyl alcohol and finally purified by recrystallization from acetonitrile. 4.30 g (67%) of the title product are obtained, which is homogeneous by chromatography and has a melting point of 161-162 ° C.
5. példa l-(2-Fluor-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H2,3-benzodiazepinExample 5 1- (2-Fluoro-styryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine
8,17 g (0,02 mól) 12. példa szerinti l-(2-fluor-sztiril)-3-metil-6,7-metilén-dioxi-2-benzopiriliumperklorát 100 ml acetonitrilben elkeverünk, a keverékhez 2,5 ml (0,05 mól) hidrazin-hidrátot csepegtetünk. A csepegtetést követően további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az anyagot, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ismételten bepároljuk. A maradékot etil-alkoholból kristályosítjuk, majd etil-alkoholból átkristályosítva tisztítjuk. így 3,79 g (59%) cím szerinti vegyülethez jutunk, amely kromatográfiásan egységes és olvadáspontja 138-141°C.8.17 g (0.02 mol) of 1- (2-fluorostyryl) -3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate of Example 12 are mixed in 100 ml of acetonitrile and 2.5 ml of Hydrazine hydrate (0.05 mol) was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for a further 2 hours, then filtered and the filtrate evaporated. The residue was dissolved in a mixture of water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and evaporated again. The residue was crystallized from ethyl alcohol and then purified by recrystallization from ethyl alcohol. 3.79 g (59%) of the title compound are obtained which is chromatographically uniform and has a melting point of 138-141 ° C.
6. példa l-(4-Fluor-sztiril)-4-metil-8,9-metilén-dioxi-5H2,3-benzodiazepinExample 6 1- (4-Fluoro-styryl) -4-methyl-8,9-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine
2,70 g (6,6 mmol) 13. példa szerint nyert l-(4-fluorsztiril)-3-metil-7,8-metilén-dioxi-2-benzopiriliumperklorlátot 50 ml acetonitrilben elkeverünk, majd a keverékhez 0,80 ml (16,0 mmol) hidrazin-hidrátot csepegtetünk. Ezt követően a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot 10 ml víz és 10 ml etil-acetát elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ismételten bepároljuk. A párlási maradékból a terméket Kieselgel60 oszlopon való tisztítással nyerjük ki. így 1,10 (52%) 170-174 °C-on olvadó cím szerinti vegyülethez jutunk, amely kromatográfiásan egységes.1- (4-Fluorostyryl) -3-methyl-7,8-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate (2.70 g, 6.6 mmol) obtained in Example 13 was stirred in 50 ml of acetonitrile and 0.80 ml of (16.0 mmol) of hydrazine hydrate was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for a further 2 hours, filtered and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in a mixture of water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL). The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and evaporated again. The product was evaporated from the residue by purification on a Kieselgel60 column. 1.10 (52%) of the title compound, m.p. 170-174 ° C, are obtained, which is chromatographically uniform.
7. példa l-(4-Fluor-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinExample 7 1- (4-Fluoro-styryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine
2,0 g (6,2 mmol) 1. példa szerint előállított l-(4fluor-sztiril)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepin és 10 ml jégecet elegyébe 3,0 g (79 mmol) nátrium-bór-hidrid 10 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, kis részletekben. Adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 35 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után további 2 órán át kevertetjük az elegyet, majd tömény nátrium-karbonátos oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat szárítjuk, bepároljuk, végül a párlási maradékot etil-alkoholból kristályosítjuk. A nyersterméket etil-alkoholból átkristályosítva tisztítjuk. így 1,39 g (69%) kromatográfiásan egységes végtermékhez jutunk, olvadáspontja 170-174 °C.A mixture of 2.0 g (6.2 mmol) of 1- (4-fluorostyryl) -4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine prepared in Example 1 and 10 ml of glacial acetic acid was treated with A solution of sodium borohydride (g, 79 mmol) in water (10 mL) was added in small portions. During the addition, the reaction temperature was maintained below 35 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 2 hours and then made basic with concentrated sodium carbonate solution. The alkaline solution was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The ethyl acetate phases were dried, evaporated and the residue was crystallized from ethyl alcohol. The crude product was purified by recrystallization from ethyl alcohol. This gave 1.39 g (69%) of a chromatographically uniform final product, m.p. 170-174 ° C.
A kiindulási vegyületek előállítása:Preparation of starting compounds:
8. példa l-(4-Fluor-sztiril)-3-metil-6,7-metilén-dioxi-2-benzopirilium-perklorátExample 8 1- (4-Fluorostyryl) -3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate
15,10 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6,7-metilén-dioxi-2benzopirilium-perklorát, 80 ml jégecet és 6,20 g1,3.10 g (0.05 mol) of 1,3-dimethyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate, 80 ml of glacial acetic acid and 6.20 g
HU 221 508 Β1 (0,05 mól) 4-fluor-benzaldehid elegyét 150 °C-os olajfürdőn 3 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 80 °C-ra lehűtjük, szűrjük, majd a csapadékot 2 χ 10 ml ecetsavval és 2 χ 30 ml etil-acetáttal mossuk, végül szobahőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 9,60 g (47%) cím szerinti termékhez jutunk, amelynek bomláspontja 203-204 °C felett van, és a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú.The mixture of 4-fluorobenzaldehyde was stirred in an oil bath at 150 ° C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 80 ° C, filtered and the precipitate was washed with 2 x 10 mL acetic acid and 2 x 30 mL ethyl acetate and finally dried at room temperature. This gives 9.60 g (47%) of the title product, which has a decomposition point above 203-204 ° C and is of sufficient purity for further reactions.
9. példa l-(4-Trifluor-metil-sztiril)-3-metil-6,7-metiléndioxi-2-benzopirilium-perklorátExample 9 1- (4-Trifluoromethyl-styryl) -3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate
15,10 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6,7-metilén-dioxi2-benzopirilium-perklorát, 80 ml jégecet és 8,70 g (0,05 mól) 4-trifluor-metil-benzaldehid elegyét 150 °C-os olajfürdőn 3 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. így 13,30 g (58%) 197-201 °C-on bomló termékhez jutunk, amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú.A mixture of 15.10 g (0.05 mol) of 1,3-dimethyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate, 80 ml of glacial acetic acid and 8.70 g (0.05 mol) of 4-trifluoromethylbenzaldehyde After stirring in an oil bath at 150 ° C for 3 hours, the reaction mixture was worked up as described in Example 1. 13.30 g (58%) of product are obtained, which decomposes at 197-201 ° C and is of sufficient purity for further reactions.
10. példa l-(4-Ciano-sztiril)-3-metil-6,7-metilén-dioxi-2-benzopirilium-perklorátExample 10 1- (4-Cyano-styryl) -3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate
9,33 g (0,031 mól) l,3-dimetil-6,7-metilén-dioxi2-benzopirilium-perklorát, 50 ml jégecet és 4,0 g (0,032 mól) 4-cián-benzaldehid elegyét 150 °C-os olajfürdőn 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és így 9,30 g (75%) termékhez jutunk, melynek bomláspontja 241-247°C.A mixture of 9.33 g (0.031 mol) of 1,3-dimethyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate, 50 ml of glacial acetic acid and 4.0 g (0.032 mol) of 4-cyanobenzaldehyde in a 150 ° C oil bath Stir for 3 hours. The reaction mixture was worked up as described in Example 1 to give 9.30 g (75%) of product, m.p. 241-247 ° C.
11. példa l-(3-Fluor-sztiril)-3-metil-6,7-metilén-dioxi-2-benzopirilium-perklorátExample 11 1- (3-Fluorostyryl) -3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate
15,10 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6,7-metilén-dioxi-2benzopirilium-perklorát, 80 ml jégecet és 6,20 g (0,05 mól) 3-fluor-benzaldehid elegyét 150 °C-os olajfürdőn 3 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ily módon 11,20 g (55%) termékhez jutunk, bomláspontja 186-190 °C.A mixture of 15.10 g (0.05 mol) of 1,3-dimethyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate in 80 ml of glacial acetic acid and 6.20 g (0.05 mol) of 3-fluorobenzaldehyde at 150 ° C was added. After stirring in an oil bath C for 3 hours, the reaction mixture was worked up as described in Example 1. 11.20 g (55%) of product are obtained, m.p. 186-190 ° C.
12. példa l-(2-Fluor-sztiril)-3-metil-6,7-metilén-dioxi-2-benzopirilium-perklorátExample 12 1- (2-Fluoro-styryl) -3-methyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate
15,10 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6,7-metilén-dioxi-2benzopirilium-perklorát, 80 ml jégecet és 6,20 g (0,05 mól) 2-fluorbenzaldehid elegyét 150 °C-os olajfürdőn 3 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet azA mixture of 15.10 g (0.05 mol) of 1,3-dimethyl-6,7-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate, 80 ml of glacial acetic acid and 6.20 g (0.05 mol) of 2-fluorobenzaldehyde at 150 ° C was added. After stirring for 3 hours in an oil bath, the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours
1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. így 10,0 g (49%) 235-238 °C-on bomló termékhez jutunk, amely a további reakciókhoz megfelelő tisztaságú.Work up as described in Example 1. 10.0 g (49%) of product are obtained, which decomposes at 235-238 ° C and is of sufficient purity for further reactions.
13. példa l-(4-Fluor-sztiril)-3-metil-7,8-metilén-dioxi-2-benzopirilium-perklorátExample 13 1- (4-Fluorostyryl) -3-methyl-7,8-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate
5,0 g (16,6 mmol) l,3-dimetil-7,8-metilén-dioxi-2benzopirilium-perklorát, 30 ml jégecet és 2,10 g (16,6 mmol) 4-fluor-benzaldehid elegyét 150 °C-os olajfürdőn 1 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ily módon 2,70 g (40%) termékhez jutunk, bomláspontja 205-209 °C. A termék a további reakcióhoz megfelelő tisztaságú.A mixture of 5.0 g (16.6 mmol) of 1,3-dimethyl-7,8-methylenedioxy-2-benzopyrilium perchlorate in 30 ml of glacial acetic acid and 2.10 g (16.6 mmol) of 4-fluorobenzaldehyde at 150 After stirring in an oil bath C for 1 hour, the reaction mixture was worked up as described in Example 1. Yield: 2.70 g (40%), m.p. 205-209 ° C. The product is of sufficient purity for further reaction.
Claims (14)
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503353A HU221508B (en) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates |
| SK167-96A SK283859B6 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-07 | 1-[2'-(Substituted)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, process and intermediates for their preparation, medicaments containing them and use |
| CZ1996378A CZ291833B6 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1-[2-(Substituted vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which the derivatives are comprised and their use |
| FR9601552A FR2730489B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1- (2- (VINYL-SUBSTITUTED)) - 5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES |
| CA002169115A CA2169115C (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1-¬2-(substituted vinyl)|-5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| BE9600111A BE1009516A3 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | DERIVATIVES OF 1- [2- (SUBSTITUTED VINYL-)] - 5H-2,3-benzodiazepine. |
| RU96102669/04A RU2161607C2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | Derivatives of 1-[2-(substituted vinyl)]-5h-2,3-benzodiazepine, method of their synthesis, intermediate compound, pharmaceutical composition and method of its preparing, method of treatment of patients with central nervous system disease |
| PL312706A PL191032B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | Derivatives of 1-[2-(substituted vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepine, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| HRP9503353A HRP960064A2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-08 | 1-(2-(substituted vinyl))-5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| YU8296A YU8296A (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-(2-substituted vinyl)-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, method for their obtaining, pharmaceutical preparations containing them and their preparation |
| KR1019960003128A KR100330658B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- [2- (substituted vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepine derivative |
| US08/599,236 US5942506A (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- 2-(substituted vinyl)!-5H-2,3-benzodiazepine derivatives |
| DE69612413T DE69612413T2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- (hetero) arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives can be used for the treatment of diseases of the central nervous system, as well as benzopyrylium intermediates for their production |
| EP96101884A EP0726257B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation |
| EP96101883A EP0726256A1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders |
| FI960615A FI960615A (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- (2- (substituted-vinyl)) - 5H-2,3-benzodiazepine |
| AT96101884T ATE200487T1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-(HETERO)ARYLVINYL-5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVE USED FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM, AND BENZOPYRYLIUM INTERMEDIATE FOR THEIR PRODUCTION |
| GB9602703A GB2297750B (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1-[2-(Substituted vinyl)]-5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| IT96MI000244 IT1282590B1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | New substd. vinyl benzodiazepine derivs. and their intermediates useful as anxiolytics - also as antipsychotics and antiaggressives, do not have cataleptic or sedative side effects and have weak anticonvulsive activity |
| JP08024269A JP3128750B2 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | 1- [2- (substituted vinyl)]-5H-2,3-benzodiazepine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503353A HU221508B (en) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503353D0 HU9503353D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT76786A HUT76786A (en) | 1997-11-28 |
| HU221508B true HU221508B (en) | 2002-10-28 |
Family
ID=10987391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503353A HU221508B (en) | 1995-02-09 | 1995-11-24 | 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU221508B (en) |
-
1995
- 1995-11-24 HU HU9503353A patent/HU221508B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9503353D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT76786A (en) | 1997-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4590189A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| HU219778B (en) | Process for producing n-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, their acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them and a grop of the compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| US4558049A (en) | Antipsycotic benzoxazines | |
| JPH09500397A (en) | Benzodiazepines | |
| JP2000505793A (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors | |
| RU2114833C1 (en) | Aryl condensed 2,4-diazepine compounds, intermediate products, antiarrhythmic agent, and composition | |
| US4505908A (en) | 7-Bromo-5-(2-halophenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine pharmaceuticals | |
| HU206719B (en) | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4624952A (en) | Pyridazine and pyrimidine compounds active on the central nervous system as sedatives or anticonvulsants | |
| JP2009057281A (en) | P2x4 receptor antagonist | |
| HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
| FI113177B (en) | New 1,3-dioxolo [4,5-h] -, 1,4-dioxano [2,3-h] - and 1,5-dioxepino [2,3-h] [2,3] benzodiazepine derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| HU224435B1 (en) | Benzodiazepine derivatives, process for producing them, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| HU201312B (en) | Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2558835A1 (en) | HYDANTINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICAMENT CONTAINING SAME | |
| EA005071B1 (en) | NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-e]DIAZEPINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, USE AS MEDICAL PRODUCTS AND PROCESSES FOR PREPARING THEM | |
| HU221508B (en) | 1-vinyl-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for the preparation of the compounds and intermediates | |
| ES2202879T3 (en) | HALOGENATED DERIVATIVES OF TRICYCLIC 2,3-BENZODIAZEPIN AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
| US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| HU193711B (en) | Process for preparing benzazepine derivatives | |
| JPH02268168A (en) | Benzodiazepine | |
| JPS6228146B2 (en) | ||
| US5057534A (en) | 3-amino-5-arylpyrazole-4-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |