JPH02218652A - 尿失禁治療のための化合物 - Google Patents

尿失禁治療のための化合物

Info

Publication number
JPH02218652A
JPH02218652A JP1285092A JP28509289A JPH02218652A JP H02218652 A JPH02218652 A JP H02218652A JP 1285092 A JP1285092 A JP 1285092A JP 28509289 A JP28509289 A JP 28509289A JP H02218652 A JPH02218652 A JP H02218652A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
diphenylacetamide
diisopropylaminoethyl
lower alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1285092A
Other languages
English (en)
Inventor
Christer Hans Sjoergen Bengt
ベンクト・クリステル・ハンス・シエーグレン
Henri Rene Mollberg
ヘンリ・レーネ・モツルベルイ
Sten Sture Kelfve
ステン・ストウレ・ケルフヴエ
Bertil V Hansen
ベルテイル・ヴアルデマル・ハンセン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Health AB
Original Assignee
Pharmacia AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia AB filed Critical Pharmacia AB
Publication of JPH02218652A publication Critical patent/JPH02218652A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Underground Structures, Protecting, Testing And Restoring Foundations (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Measurement Of Velocity Or Position Using Acoustic Or Ultrasonic Waves (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Discharge Heating (AREA)
  • Table Equipment (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)
  • Dowels (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は尿失禁の治療に用いることのできる化合物に関
する。特に本発明は膀胱平滑筋またはその感覚・運動神
経支配の機能の変化に関する膀胱障害の治療に用いてよ
い化合物に関する。
２つの化合物、即ち、テロシリン（Ｎ−ｔ−ブチル−３
，３−ジフェニル−１−メチルプロピルアミン）および
オキシブチニン（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
−２−フェニル酢酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチ
ニルエステル）が、今日、尿失禁、特に切迫尿失禁の治
療において、臨床的に使用されている。これらの化合物
は共に抗コリン作用性であり、そして、膀胱平滑筋を弛
緩させて尿を保持する能力に加え、他の典型的抗；リン
作用性の性質を有しておシ、例えば迷走神経を遮断する
ととＫよシ心拍数を増大させ（頻脈）たり、だ液および
気管支の分泌を抑制し、また、眼の順応応答を抑制した
りする。抗コリン作用性オたは損ムスカリン性の薬剤の
全ての種類の主作用は、最も良く知られた代表例である
アトロピンの主作用と質的には同じであるため、アトロ
ピン的およびアトロピン様という用語も適宜使用される
。
米国特許２００９１４４号は価値ある治療能力および「
アトロピンに近い価値」を有すると言われている化合物
の１群を開示している。「アトロピンに近い価値」とい
う意味は、それ以上説明されておらず、従って、この１
群の化合物はアトロピンと同じ障害の治療、即ち、胃腸
管、十二指腸潰瘍のけいれん性の収縮状態１分泌亢進、
発汗過多症、徐脈およびパーキンソン病の治療に用いら
れると考えるのが合理的である。しかしながら、知シ得
る範囲においては、この特許の化合物は、膀胱障害の治
療に有用であることは示唆されていない、仏画特許出願
２３５５５０１．２５４０７２４および２４２１８９１
号に開示されている化合物についても同様のことが言え
る。
仏画特許出願２，３３３，５０１号は、抗けいれん作用
および抗攻撃作用を有すると記載されている化合物の１
群を開示している。仏画特許出願２．３４０，７２４号
には抗不整脈作用を有する１群の化合物が開示されてお
り、また、仏画特許出願２．４２１，８９１号は呼吸器
疾患に有用であると記載されている１群の化合物を開示
している。
本発明は、膀胱障害の治療のための化合物に関するもの
であり、化合物のうちいくつかは新規のものである。特
に本発明は本質的に選択的に膀胱に作用し、他の抗コリ
ン作用性の副作用が最小限に留められた化合物に関する
。本発明の化合物は本質的に、心機能、だ液分泌あるい
は眼の順応応答に対する作用を有さないということがわ
かっている１本発明の化合物は下記−紋穴Ｉ： 〔式中、Ｍは場合によりヒドロキシまたはアルコキシで
置換されたフェニルまたはベンジル基であシ； Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シであり； １’ｔ２　ｔ！水素、低級アルキルであり：Ｒ３けＮＲ
４Ｒ５、念だし Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なっていてよく、低級
アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は一緒になって窒
素原子と共忙、場合により低級アルキルで置換され次項
を形成するものであり：！１は０または１であり； ｍ　Ｆｉ２または３である〕 の化合物、および生理学的に許容される酸との塩、およ
び、化合物が光学異性体の形態であり得る場合はラセミ
混合物および個々の異性体であることを特徴とするもの
である。
本明細書において、「低級アルキル」または「低級アル
コキシ」における「低級」という用語は、１〜４原子を
有するアルキルを意味するものと理解されたい。Ｒ１け
水素、ヒドロキシま念はメチルであり、Ｒ２Ｆｉ水素ま
之はメチルであるのが好ましい。Ｒ４およびＲ５につい
ては、これらの置換基のうち少なくとも１つは分枝鎖ア
ルキル、例えばイソプロピル、インブチル、Ｓ−ブチル
またはｔ−ブチルであるのが好ましい。
Ａｒは未置換のフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ４お
よびＲ５が窒素原子とともに環を形成する場合は、場合
によりメチル基で置換されているピペリジン環を形成す
るのが好ましい。
式Ｉの化合物は生理学的に許容される有機および無機の
酸とともに塩を形成することができ。
本発明はその塩と同じく遊離の塩基本包含する。
散村加塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、メ
タンスルホン酸塩等を包含する。
以下圧水す化合物が特に好ましい。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｎ
−メチルアミノ）プロピル）　−２，２−ジフェニルア
セトアミド。
Ｎ−メチル−Ｎ−１−ジイソプロぜルアミノプロピル）
　−２，２−ジフェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ジインプロピルアミノエチル）　−２，２−ジ
フェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ジエチ
ルアミノプロビル’）　−２，２−ジフェニルアセトア
ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソプロピルアミノプ
ロビル）　−２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシアセ
トアミド、 Ｎ−メチル−５−（２，６−シンチルピペリジンプロビ
ル）　−２，２−ジフェニルアセトアミド、Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロビル）　−２，２−ジ
フェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−（２，２，６
，６−チトラメチルピペリジノエチル）　−２，２−ジ
フェニルアセトアミ　　ド　、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−シー５ｅｃ−ブチルアミノプロ
ピル）　−２，２−ジフェニルアセトアミＰ。
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２，２−ジ
フェニルアセトアミド。
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
−２−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミ　ド 本発明の範囲には式ＩＯ化合物と同様の性質を有する新
しい化合物も包含され、これらは下記式■： 〔式中、Ａｒは場合によジヒドロキシまたはアルコキシ
で置換されているフェニルまたはベンジル基であシ： ＲＩ　Ｆｉ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、とド
ロキシであり； Ｒ２は水素、低級アルキルであり； Ｒ”　ＦｉＮＲ７１８、ただし Ｒ７およびＲ”　ｔｉ同じかまたは異なっていて、低級
アルキルであるが、アルキル基少なくとも１つは分枝鎖
であシＲ７およびＲ８に含まれる炭素原子の総数は少な
くとも４であるものであり；ｎは０または１であシ； ｍは２または３である〕 の化合物および生理学的に許容される酸との塩、および
、化合物が光学異性体の形態であり得る場合はラセミ混
合物および個々のエナンチオマーとして定義される。
本発明の化合物は従来の方法によシ調製できる。これら
の方法は、カル？ン酸、またはその反応性訪導体、例え
ばハライド、無水物またはラクトンと、アミノ化合物、
例えばアミノアルコール、アミノアルキルハライド、第
２アミン、第１アミンまたはアミノニトリルとの反応を
包含する。出発物質はほとんどは商業的に入手しうるも
のであるか、文献既知の方法で調製できる庵のである。
例示的には、本発明の化合物は以下の方法によシ調製で
きる。
ａ）−紋穴ｍ： ＡｒｚＣ（Ｒ’）（ＣＨ２）！、ｃｏ−ｐ　　　　　　
（ＩＩＩ）〔式中、Ａｒ、Ｒ’および！１け前記定義の
とおルであり、そしてｐはＯＨである〕の化合物を、−
紋穴： ％式％） 〔式中Ｈ２，ｚおよびＲ３は前記定義のとおりである〕
のアミンと反応させて一紋穴■の化合物を形成させる方
法： ｂ）−紋穴■： Ａｒ　２Ｃ（Ｒ１）　（ＣＨ２）ｎＣｏ−（１（ｆＶ）
ｃ式中、Ａｒ、Ｒ’　およびフは前記定義のとおシであ
シ、ｑけカルがニル活性化基１例えば、クロロ、ブロモ
、無水物、非対称無水物、カル−ジアミドで形成される
誘導体、カルゲニルジイミダ！−ル、アセトキシアセチ
レン、ラクトン、アルキルエステル、およびアリールエ
ステルである〕の化合物を、−紋穴： ％式％） 〔式中Ｒ２ｍおよびＲ３は前記定義のとおシである〕の
アミンと反応させて式Ｉの化合物を形成させる方法； Ｃ）−紋穴Ｖ： ＡｒｚＣ（Ｒ’　ＸＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ２）（ＣＨ２
）、−ｒ　　　（Ｖ）〔式中、Ａｒ、　Ｒ１、ｎ、　Ｒ
２およびｍは前記定義のとおシであシ、そしてｒはＩ）
−）ルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、メタンスルホニルオキシ、クロロおよびブロモであ
る〕の化合物を、式： ％式％ 〔式中Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりである〕のア
ミンと反応させて式Ｉの化合物を形成させる方法、およ
び、 ｄ）−紋穴■： ）、ｒ２ｃ（ｎｌ）（ｃａ２）、ｃｏＮ（Ｒ２）ａ　　
　　　（Ｍ）Ｃ式中１．Ａｒ、Ｒ’、１１およびＲ２は
前記定義のとおりである〕の化合物を８−（ＣＨ２）、
１ｏＮＲ”Ｒ５（ただしｍ、Ｒ”およびＲ５は前記定義
のとおりであり、８はｐ−トルエンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、
クロロおよびブロモである）と反応させて式Ｉの化合物
を形成する方法。
本発明はまた、ヒトおよびヒト以外の哺乳類の膀胱平滑
筋またはその感覚・運動神経支配の機能の変化に関わる
膀胱障害の治療方法にも関しており、この方法は治療を
必要としているヒトまたはヒト以外の哺乳類へ、式■の
化合物または薬学的に許容されるその塩の非毒性有効量
を投与することを包含している。
本発明の化合物は、薬学的組成物の形態で通常用いられ
るような、静口、舌下、８皮、直腸、非経腸、膀胱内、
吸入、噴霧または鼻内投与の経路で投与してよい、この
ような組成物は薬学分野で良く知られている方法で調製
し、薬学的に許容される担体と組み合わせて活性化合物
を含有する。
組成物は好ましくは、単位投与形態に処方し、各投与量
は、活性成分として約α０５〜約５ｏｏｑ、よシ好まし
くは約５〜約５００１１１を含有するようにする。「単
位投与形態」という用語は、投薬対象であるヒトおよび
他の哺乳類に対する単位投与量として適当である物理的
に区分けされ九単位を指し、各単位は、必要な薬学的担
体とともに、所望の治療効果を得られるように計算され
た。活性化合物の所定の量を含有する。
本発明の化合物は広範囲の投与量圧波り有効である０例
えば、１日当り投与量は通常は約α００１〜約５０ｑ／
に９体重の範囲内である。成人の治療の場合は、約α０
０２〜約１０Ｗｌｉ／′ｋｇの範囲を単回投与するか分
割投与するのが好ましい。
本発明の化合物はまた、ｏ、ｏｏｏｓ〜１　ｑ／ｋｇの
投与量で膀胱内に噴霧することによっても、効果を示す
ことが期待される。しかしながら、実際に投与される活
性化合物の量は、治療すべき症状１選択された投与会路
１個々の患者の年齢。
体重および応答、および、患者の症状の重症度を包含す
る個々の状況に照らし合わせて医師により決定されるも
のであり、従って、上記した投与量範囲は本発明の範囲
を制限する意図のものではない。明維書中、「薬学的組
成物」および「薬学的に許容される」という用語は、ヒ
トおよび動物の両方の用途のための組成物および成分を
含むものとする。
また本発明は前記したａ類の膀胱障害の治療に用いるた
めの薬学的組成物も包含しておシ。
これは、式ｎの活性化合物または薬学的に許容されるそ
の塩または水和物の有効量、および、薬学的に許容され
る担体を含有する。このような組成物は前記したような
方法によシ調製してよい。
以下の実施例は、記載した化合物は本発明の目的のため
に特に有利なものではあるが、本発明の説明を意図する
ものであって１本発明の範囲を制限する意図はない。
実施例１〜１２の化合物の構造はＮＭＲと元素分析によ
シ確しした。ＮＭＲの結果けＢｒｕｋｅｒ　ＡＣ２５０
を用いて記載した。融点はＭｅｔｔｌｅｒ　ＦＰ−装置
を用いて測定した。
実施例　１ Ｎ−（２−ジイソプロピルアミンエチル）　−２，３−
ジフェニルプロピオンアミドｍ酸ｍ 還流下、クロロホルム６００１Ｌｌ中のへキサメチレン
テトラミン１５４．２ｆ　（１，１モル）の溶液に、あ
らかじめ塩基型に変換しておいたＮ、Ｎ　−ジインプロ
ピルアミノエチルクロリド塩酸塩２００．２９　（１，
０モル）の溶液を滴下して添加し念、約１０分後、結晶
が形成した。混合物を２時間還流し、水浴中で冷却し、
濾過し、結晶を集めて乾燥した。結晶へキサメチレンテ
トラミン複合体をエタノール６００ゴに添加した。濃塩
酸を添加して−２とした。溶液を１時間約６０℃で加熱
した。残存した溶液を蒸発乾固させ、エタノールで抽出
した。エタノールを蒸発乾固させ、希水酸化ナトリウム
を添加して生成物を塩基型に変換し、エーテルで抽出し
た。エーテルを蒸発させ、残存した油状物を蒸留した。
沸点、９６℃／８ｍＨｇ２−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルア
ミノエチルアミンの収量：　１０６．４９（７４１）２
．３−　ジフェニルプロピオニルクロリド４，９ｆ（２
０ミリモル）を塩化メチレン２５１／に溶解し、前記し
たＮ、Ｎ−ジイソプロピルアミノエチルアミンＥＬ７　
ｔ　（４０ミリモル）の溶液に、滴下して添加した。混
合物を・１２時間２０℃で攪拌し、希塩酸で洗浄して過
剰のアミンを除去した。塩化メチレン層を蒸発させ、残
存物をジオキサン／エーテルよシ結晶化させた。
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミンエチル）−２，３−ジ
フェニルプロピオンアミド塩酸塩の収量：６．２Ｆ（８
０憾）、融点＝１３０℃。
実施例　２ Ｎ−（２−ジインプロピルアミノエチル）−２−メトキ
シ−２，２−−）フェニルアセトアミｒ塩酸塩 ベンジリック酸（ｂｅｎｓｉｌｉｃ　ａｃｉｄ）　５．
７　ｆ　（２５ミリモル）を塩化水素発生が停止するま
で（約２時間）チオニルクロリド１５０ゴとともに還流
した。溶液を６０℃で蒸発乾固させた。残存物をヘキサ
ンで処理し、少量の未反応物質を炉通した。ヘキサン溶
液を蒸発させ、残存した油状物を減圧下に蒸留した。沸
点１５７〜６０℃／８ｓｎＨｇ２−クロＯ−２，２−シ
フエールアセチルクロリドの収量４．２ｆ（６５係） ジオキサン２０１中の前記酸クロリド４．０ｆ（１５ミ
リモル）を、ジオキサン２０１１７中のＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルアミノエチルアミン２．２Ｆ（１５ミリモル）
の溶液にゆっくり添加した。、２０℃で２時間溶液を攪
拌し念。次にジオキサンを留去し、残存物を８時間メタ
ノール５０ｍとともに煮沸し、２−りコロをメトキシ基
に変換した。
溶液を蒸発させ、残存物を塩化メチレン５ｏｄに溶解し
た。この溶液を希塩酸とともに振とうし、有機層を蒸発
乾固させた。生成物をジオキサン／エーテルから再結晶
させた。
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミンエテル）−２−メトキ
シ−２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩の収量：　
４．４　ｆ　（７５嗟）、融点＝１８９℃。
実施例　３ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
　−２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩２Ｍ酢酸５
滴を含有する水２５ｏ１中のジイソプロピルアミンｓ　
ｏ、ｓ　ｔ　（Ｑ、５モル）の冷溶液に、温度を２０℃
未満に保ちながら、ガス状のエチレンオキシド２４．２
ｒ（０，５５モル）をゆっ〈フ添加した。混合物を常圧
で蒸留し、水を捨てて１８８〜１９０℃で沸騰する画分
を回収した。
２−　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エタノールの
収量：６ＢｔＣ９４俤） 上記アミノアルコール５８　ｔ　（０，４モル）ヲ塙化
メチレン２５０ｄに溶解し、塩化メチレン１５０１中の
チオニルクロリド５五！Ｍ（０，４５モル）の溶液にゆ
っくり添加した。ガス発生が停止するまで溶液を２時間
攪拌した。蒸発乾固後、生成物を酢酸エチルから結晶化
させた。
２−　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルクロリ
ド塩酸塩の収量：　ｙ　２　ｔ　Ｃ９ｏ４）、融点１３
５　℃ 上記ハライド６０　？　（０，５モル）をエタノール１
００−に溶解し、４０℃未満の温度でエタノール中メチ
ルアミンの３３俤溶液２００ｄに添加した。溶液を蒸発
させ残存物を希水酸化ナトリウムとエーテルの間に蚕と
５分配した。エーテル抽出層を蒸発させて過剰のメチル
アミンを除去した。残存する油状物を蒸留した。沸点７
８〜ｂ ２−　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノエチル）メチル
アミンの収量：　４１　ｊＦ　（８６俤）乾燥エーテル
１０ゴ中前記Ｎ、Ｎ−ジインプロピルアミノエチルメチ
ルアミン１．６　ｔ　（１０ミリモル）およびトリエチ
ルアミン４．０ｆ（４０ミリモル）の溶液に、乾燥エー
テル１ＯＮ／中２．２−ジフェニルアセチルクロリド２
．５ｔ（ｊｊミリモル〕の溶液を滴下して添加し念。混
合物を８時間２０℃で攪拌した。希塩酸を添加し、混合
物を激しく振とうした。水溶液を分離し、希水酸化ナト
リウムでアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。回
収した有機１を希塩酸とともに振とうし、溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。塩化メチレンを蒸発させ、残存
物をジオキサンとエーテルの混合物から結晶化させた。
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
　−２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩の収量：＆
７ｆ（９５憾）、融点：１４７．５℃実施例　４ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソゾロビルアミノプロビル
）　−２，２−ジフェニルアセトアミド３−クロロゾロ
パノール６１？（０，６４モル）およびジイソプロピル
アミン１４０ｆ（１，４モル）を、１５０℃で２０時間
オートクレーブ中で加熱した。反応混合物をＦ遇し、Ｖ
液を蒸留した。沸点：９７〜９９℃／１９酊Ｈｇ５−　
（Ｎ、Ｎ−ジインプロピルアミノ）プロノぞノールの収
量：　８５　ｆ　（８０係）塩化メチレン２００１中前
記アミノアルコール８５ｔ（０，５３モル）に、０℃に
冷却しなうｔラチオニルクロリド１１９９（１，０モル
）ヲ添加した１次に混合物を１時間還流した。塩化メチ
レンおよび過剰のチオニルクロリドを真空下に除去した
。得られた油状物をエーテルで処理し、結晶化させた。
結晶をア七トン２５ゴで洗浄し乾燥した。
３−ジイソプロピルアミノプロビルクロリド塩酸塩の収
量：９３Ｆ（８５優）、融点１１２℃。
オートクレーブ中エタノール１００１中メチルアミン５
０　Ｆ　（１，５モル）の溶液に、前記アミノプロピル
クロリド５４ｆＣＯ−２４モル）をゆつ〈シ添加した。
混合物を１００℃で５時間加熱した。冷却後、希塩酸で
混合物を酸性とし、エタノールを蒸発させた。残存物を
アルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発
させて残存物を蒸留した。沸点８５℃／　１２ｍＨｇ３
−　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１−メチルア
ミノプロノ臂ンの収量：　３０　ｆ　（７０ｍ）塩化メ
チレン２０１ＬＩ！！中前記ジアミン３．５ｆ（２０ミ
リモル）の溶液に、２，２−ジフェニルアセチルクロリ
ド４．６ｆＣ２０ミリモル）をゆっくり添加した。２０
℃で１２時間混合物を攪拌した。塩化メチレンを蒸留し
、残存物を希塩酸に溶解し、エーテルで洗浄した。酸性
の溶液を希水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、エーテ
ルで抽出した。エーテルを５０℃で蒸発乾固させ、全て
の水分を除去した。生成物を油状物として単離した。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソプロピルアミノプロビル
’）　−２，２−ジフェニルアセトアミＰの収量：３．
２ｆ（４４俤） 実施例　５ Ｎ−（２−ジインプロピルアミノエチル）　−２，２−
ジフェニル−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩 ２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチルクロリド１０
Ｆ（３８ミリモル）を、塩化メチレン５０１Ｌｌ中５Ｍ
水酸化ナトリウム７．６１１１（５８ミリモル）および
ジイソプロピルアミノエチルアミンｓ、３ｒ（３８ミリ
モル）の冷溶液に添加した。十分攪拌し表から温度を０
℃に保った。混合物を１時間攪拌した。水溶液を捨て、
有機磨を水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
した。溶液を蒸発乾固させ、残存する油状物を固化させ
九。生成物を２Ｍ塩酸に溶解し、水蒸気浴上で１０分間
加熱し、２−クロロを加水分解してヒドロキシル基とし
た。溶液を室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン溶液を蒸発させて、生成物を温アセトンか
ら結晶化させた。
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）　−２，２−
ジフェニル−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩の収量
：８．３ｆ（５６俤）、融点：１７８℃実施例　６ Ｎ−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）　−２，２
−ジフェニルアセトアミド塩酸塩 ジイソプロピルアミノエチルクロリ）１＃Ｉｉ酸塩２０
０２（１モ／Ｉ／）を水１リットルに溶解し、５Ｍ水酸
化ナトリウムを添加してｐＨ８１で中和し、シアン化ナ
トリウム４９Ｆ（１モル）を添加して溶液を２４時間攪
拌した。生成物は油状物として分離し、これを回収して
蒸留した。沸点１０２℃／１２顛Ｈｇ ３−　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピオニト
リルの収量：１４３Ｆ（９３係）前記ニトリル９８　ｆ
　（０，６２モル）を、濃アンモニア５０１Ｌｔおよび
ロジウム／酸化アルミ触媒７ｔを含有するエタノール７
５０ｄに溶解した。混合物を２０時間６ｂａｒ圧で水素
添加した。
触媒を涙去し、溶液を４０℃で蒸発させた。残存する油
状物を蒸留した。沸点７０℃／　８　ｍＨｇ５−　（Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルアミンの収量：
　６０　ｆ　（６０憾）塩化メチレン５０１７中２．２
−ジフェニルアセチルクロリド６．９ｆＣ５０ミリモル
）を、塩化メチレン５０ｍ中前記ジアミン？、　２　ｆ
　（６０ミリモル）の溶液に０℃でゆっくり添加した。
溶液を２０℃で８時間攪拌し、蒸発乾固させた。
残存物を２Ｍ塩酸２５１に溶解した。溶液をエーテルで
洗浄し１次に塩化メチレンで３回抽出し蒸発させた。生
成物をブタノンから結晶化させ九。
Ｎ−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−２，２−
ジフェニルアセトアミド塩酸塩の収量：５．７ｔＣ５０
優）、融点：１８２℃ 実施例　７ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ−メチｋ　−Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ）プロピル）　−２，２−ジフェニル
アセトアミド塩酸塩 １１０℃で乾燥した炭酸カリウム４．８　ｔ　（３５ミ
リモル）を含有する乾燥アセトン５０ｊ中の１−（Ｎ−
メチル−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−メチル
アミノプロパン（実施例５に従って調製）４．ｏｒ（２
ｓミリモル）の溶液に、０℃で、２．２−ジフェニルア
セチルクロリｒｓ、ａｆｃ２５ミリモル）を添加した。
混合物をα５時間攪拌し、次に５時間還流した。無機基
を戸遇し、溶液を蒸発させた。残存する油状物を５Ｍ塩
酸に溶解し、エーテルで洗浄した。酸性の水溶液を塩化
メチレンで抽出し、蒸発させた。
残存する油状物をアセトン／エーテルから結晶化させた
。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ）プロピル）　−２，２−ジフェニルアセ
トアミド塩酸塩の収量：　８．３　ｆ　（８！ｌ）。
融点１７０℃ 実施例　８ Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２−フェニ
ル−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセドアミド墳酸
塩 ７０慢硫酸６０１中のマンデリック酸（ｍａｎ−ｄｅｌ
ｉｃ　ａｃｉｄ）　４０　ｆ　（２６３ミリモル）およ
びフェノール２８９（３００ミ９モル）を水蒸気浴上で
２０分間加熱した。溶液を冷水に注ぎ入れ、エーテルで
抽出した。エーテル溶液を希水酸化ナトリウムで洗浄し
、乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をエタノールから２
回再結晶させた。
５−フェニル−２（３Ｈ）−ベンズフラノンの収量：　
２３．２ｆＣ４２優） 塩酸２５Ｘｔ中２−　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ
）エチルアミン３．２ｆ（１５ミリ七ル）の溶液に、ク
ロロホルム２５′ＩＬｔ中の前記ラクトン４．２ｔ（２
０ミリモル）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌
した。溶液を蒸発させ、残存物をブタノンから結晶化さ
せた。
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２−フェニ
ル−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド塩酸
塩の収量：５．７Ｐ（９４％）、融点１８１℃ 実施例　９ Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）エチル−３，６−ジフ
ェニルプロピオナミド ジオキサン３０１中Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジ
ン２．５６ｆ（２０ミリモル）の溶液に室温で、ジオキ
サン２０１中６．３−ジフェニルプロピオニルクロリド
４．９５ｔＣ２０ミリモル）の溶液を添加した。混合物
を８時間２０℃で攪拌し、ジオキサンを蒸留した。残存
物を塩化メチレン５０１に溶解した。変色した溶液をア
ルミニウム１０２で処理し、振とうして濾過した。
炉液を蒸発させ残存物を酢酸エチル／ヘキサンの混合物
から結晶化させた。
Ｎ−２−（１−ピペリジノ）エチル−３，３−ジフェニ
ルプロピオナミドの収量：　４．８　ｔ　（７１％）、
融点：９４℃ 実施例　１０ 別法として、化合物Ｎ−（２−ジイソプロピルアミンエ
チル）　−２，２−ジフェニルアセトアミドは、以下の
方法ａ）ｔたはｂ）に従って調製できる。
ａ）　　ジフェニルアセトアミド２１　Ｆ　（０，１モ
ル）およびナトリウムアミド４　ｙ　（０，１モル）を
窒素下、６時間トルエン２５〇−中で還流し、Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルアミノエチルクロリド１６．３ｆ（０，
１モル）を混合物にゆっくり添加し、そして、全体をさ
らに一夜加熱した。
冷却し次反応混合物を希塩酸で抽出した。水性溶液を希
水酸化ナトリウムでアルカリ性とし塩化メチレンで抽出
した。シリカゲルおよびヘキサン：エーテル１：５を溶
離剤としたＨＰＬＣで生成物を精製した。エーテル中塩
酸で化合物を沈殿させた後、塩酸塩をブタノンから結晶
化させた。
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２，２−ジ
フェニルアセトアミドの収量：１４．９ｆ（３０幅）、
融点：１８２℃ ｂ）ジフェニル酢酸５１．８　？　（０，１５モル）お
よびＮ−（２−ジイソプロピル）アミノエチルアミン１
９．６Ｆ（０，１２モル）を１６時間１５０℃で加熱し
、水を継続的に留去した。反応混合物を冷却し、塩化メ
チレン１００１および１Ｍ水酸化ナトリウム２００ＷＬ
ｌの混合物に激しく攪拌しながら溶解した。塩化メチレ
ン層を水（５０ｄＸ２）で洗浄し、塩酸とともに振と５
した。イオン対溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩
化メチレンを蒸発させ、残存物をブタノンから結晶化さ
せた。
Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）　−２，２−
ジフェニルアセトアミドの収量：３０．！Ｍ（６Ｂ係）
、融点＝１８２℃ 実施例　１１ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２，２−
ジフエニルアセトアミｒ アセトン１００ゴ中Ｎ−メチルアミノエタノール９ｔＣ
α１２モル）および炭酸カリウム１７？（α１２モル）
の混合物に、２．２−ジフェニルアセチルクロリド２５
？（０１１モル）を添加した。混合物をα５時間攪拌し
、次に３時間還流した。混合物を冷却し濾過した。塩を
塩化メチレン（３Ｘｉ２５１！Ｊ）で抽出した。回収し
た有機抽出液を蒸発させた。
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２，２−
ジフェニルアセトアミＰの収量：２６ｆ（８８ｃｓ）、
融点：１４４℃ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフ
ェニルアセトアミド ［化メチレン２５ｍ中Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド２６　ｔ
　（ｏ、　１モル）の溶液ｋ、０℃で。
チオニルクロリド２４ｔ（α２モル）をゆっくり添加し
た。溶液をα５時間攪拌し、２時間５０℃で加温した。
溶液を蒸発させ、残存物をトルエン２５−に溶解し、溶
液を蒸発させた。残存物をヘキサンで洗浄し、さらに精
製することなく使用した。
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−２，２−ジフ
ェニルアセトアミド１５Ｆ（α０５モルモルタノール５
０１およびジイソゾロビルアミン１５ｆ（１１５モル）
を４８時間１２０℃で加圧容器中加熱した。冷却後、過
剰のアミンを蒸発させた。残存物をエーテルおよび希塩
酸の混合物とともに振とうし念。水溶液を分離し、希水
酸化ナトリウムでアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出
した。塩化メチレン溶液を希塩酸とともに振とうし、イ
オン対溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩化メチレ
ンを蒸発させ、残存物をジオキサンとエーテルの混合物
よシ結晶化させた。
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミンエチル）
　−２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩の収量：９
．４Ｆ（４８係）、融点：１４７．５℃実施例　１２ 本質的に同様の方法により、 調製した。
Ａｒ　　　　Ｒ’　　Ｒ２Ｉｌｌ　　！！１ｐｈＨＭｅ
　　０　５ Ｐｈ　　　　ＯＨＭｅ　　Ｏ３ ｐｈ　　　　ＨＭｅ　　Ｏ３ ｐｈ　　　　ＨＭｅ　　Ｏ５ ｐｈ　　　　ＨＭｅ　　　１　３ ＰｈＯＨＭｅ０３ Ｐｈ　　　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　０　５ ｐｈ　　　　ＭｅＨＯ３ ｈＨＨ１３ ｈＨＨＯ３ Ｐｈ　　　　Ｍｅ　　Ｍｅ　　Ｏ２ Ｐｈ、Ｂｚ　　ＨＭｅ　　０　２ Ｐｈ、２−０ＨＨＭｅ　　０　２ ｐｈ　　　　ＨＥｔ　　０　２ ｈＨＨＯ２ 以下の化合物を ＭＰ’Ｃ 油状環基 油状塩基 油状物 油状塩基 ｔ Ｍｅ Ｐｒ Ｂｕ Ｂｕ Ｐｒ １−（２，６−ジメチル） ピペリジル ＭＰ℃ ５６塩基 実施例　Ａ 錠剤の調製 本発明の化合物 微結晶セルロース リン酸水素カルシウム ナトリウム澱粉グリコレート コロイド状２ｉ！ｌＩ化珪素 ステアリン酸マグネシウム ２．０ ５７．０ １５．０ ５、Ｏ Ｑ、２５ Ｌ７５ ８αｏｑ 本発明の化合物１を１０分間、成分２．３．４および５
と混合した０次にステアリン酸マグネシウムを添加し、
得られた混合物を約５分間流合し、次に、Ｊ［コーティ
ングを施すか、マ九は施さすに、圧縮成型して錠剤とし
た。
実施例　Ｂ カプセルの調製 本発明の化合物 乳糖 コーンスターチ メルク ステアリン酸マグネシウム ２５　ｑ 本発明の化合物１を成分２および３と混合し、次にミリ
ングした。得られた混合物を成分４および５と混合し１
次に適切な寸法のカプセルに充填した。
上記したように本発明の化合物は、膀胱に対する収縮作
用を抑制する能力によりもたらされる、膀胱の収縮状態
に対する抑制作用を有している。
これらの性質は、本発明の化合物が、膀胱障害、例えば
反射大違、切迫、切迫性尿失禁、排尿筋不安定、排尿筋
活動亢進、遺尿症、膀胱炎および排尿筋−括約筋共同運
動障害の治療に用いることができることを示している。
以下の実験は化合物の薬理作用を示すものである。
本発明の化合物の多くを用いて、電気的に刺激した膀胱
片に対する抑制作用を試験した。よシ興味深い化合物の
いくつかの作用を表１に示す。この表にはまた、市販の
薬剤であるアトロヒン、テロシリンおよびオキシブテニ
ンノ作用も合わせて示した。膀胱に対する作用は、他の
碍管に対する作用があった場合はそれと比較した（表１
）。結果によれば本発明の化合物は他の臓器系、特にだ
液腺に対してよりも、膀胱に対して、より選択性を示す
ことが明らかである。
膀胱における電気的に誘導され念収縮（うち約５０憾は
コリン作用的に媒介１−１でいる）Ｋ対する抗コリン作
用性の作用および抑制作用について、ウサギおよびヒト
より得た膀胱片を用いて試験した。
カルバコールをアゴニストとして使用し、臓器パスに二
項的に添加した。電気的に誘導した収縮は最大収縮より
小さいものとし、長期にわ几り反復できるものとした。
方法はに、Ｅ、　Ａｎｄｅｒ−ｓａｏｎのｒ　５ｃａｎ
ｄ、Ｊ　、Ｕｒｏｌ、　Ｎｅｐｈｒｏｌ、　Ｊ　１９８
４　、５ｕｐｐｌ　。
８７．１５〜２０に詳述されている。
対間試料としての血管として用いたウサギ門脈に対する
化合物の作用を、電気的に誘導した最大下の収縮に対し
て調べた。方法はＭ、　Ｅ。
Ｈｏｌ四等の「Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｊ、１９６８
．１６６．１１１〜１５２に詳述されている。
心臓に対する作用を、ウサギよｐ単離した乳頭筋肉を用
いて調べ、この筋肉には最大下の周波数で電気的刺激を
与えた。収縮の振幅を記録した。この方法はＪ、　Ｇ、
　Ｄｏｂｓｏｎ等のｒＡ！ｏｅｒ、　Ｊ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｊ、１９７４．２２７．１４５２〜
１４５７１ｃ詳述されている。
非麻酔下の白ネズミを用いて化合物の散瞳作用を調べた
。物質Ｉｆｉ！１４にの投与量で静脈内投与し１作用が
見られなくなるまで１０分毎に顕微鏡を用いて瞳孔径を
測定した。この方法はｄｅＪｏｎｇｈ等のｒＡｒｃｈ、
　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｊ、１
９５５．１０６．１００〜１０６号に詳述されている。
だ液腺癌治療のための手術を受ける患者からヒトだ液腺
を得た。ムスカリン受容体を標識する放射性リガンドと
してＱＮＢを用いた。この方法はＳ、Ｂａｔｒ＆等のｒ
　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｊ　、　１
９８６゜９０．１〜４に詳述されている・。
表 散瞳作用 電気刺激門脈 ヒトだ液腺と比較した アトロピン テロジリン オキシブチニン 実施例１０ 実施例　３ 実施例　４ 実施例　７ α００３ １４．５ ２．９ ５．３ ８．５ ３５．２ ２５．７ α００２ Ｑ、２２ α００６ ０．１１ ０．０６ α５５ ２．９０ １）収縮応答の約半分のみプリン作用性神経に媒介され
ている。
２）選択性ファクターは単離ヒト膀胱およびヒトだ液腺
に対する物質の抑制濃度の比率である。
この欄の値が低い程、ヒト膀胱に対する選択性が高い。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは場合によりヒドロキシまたはアルコキシ
    で置換されたフェニルまたはベンジル基であり； Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
    キシであり； Ｒ＾２は水素、低級アルキルであり； Ｒ＾３はＮＲ＾４Ｒ＾５、ただし Ｒ＾４およびＲ＾５は同じかまたは異なつていてよく、
    低級アルキルであるか、またはＲ＾４とＲ＾５は一緒に
    なつて窒素原子と共に、場合により低級アルキルで置換
    された環を形成するものであり； ｎは０または１であり； ｍは２または３である〕 の化合物、および生理学的に許容されうる酸との塩、お
    よび、化合物が光学異性体の形態であり得る場合はラセ
    ミ混合物および個々の異性体の、膀胱障害治療薬製造の
    ための使用。 ２）化合物が下記： Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル
    アミノ）プロピル〕−２，２−ジフェニルアセトアミド
    、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソプロピルアミノプロピル
    ）−２，２−ジフェニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
    −２，２−ジフェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
    （３−ジエチルアミノプロピル）−２，２−ジフエニル
    アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソプロピル
    アミノプロピル）−２，２−ジフエニル−２−ヒドロキ
    シアセトアミド、 Ｎ−メチル−３−（２，６−ジメチルピペリジノプロピ
    ル）−２，２−ジフエニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２
    ，２−ジフェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−（２
    ，２，６，６−テトラメチルピペリジノエチル）−２，
    ２−ジフェニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジ−ｓ−ブチルアミノプロピル
    ）−２，２−ジフェニルアセトアミド、 Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２，２−ジ
    フエニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
    −２−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド から選択される請求項１記載の化合物の使用。 ３）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは場合によりヒドロキシまたはアルコキシ
    で置換されたフェニルまたはベンジル基であり； Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
    キシであり； Ｒ＾２は水素、低級アルキルであり； Ｒ＾６はＮＲ＾７Ｒ＾８、ただし、 Ｒ＾７およびＲ＾８は同じかまたは異なつていて、低級
    アルキルであるが、アルキル基の少なくとも１つは分枝
    鎖でありＲ＾７およびＲ＾８に含まれる炭素原子の総数
    は少なくとも４であるものであり； ｎは０または１であり； ｍは２または３である〕 の化合物および生理学的に許容される酸との塩、および
    、化合物が光学異性体の形態であり得る場合はラセミ混
    合物および個々のエナンチオマー。 ４）各Ａｒが場合によりヒドロキシまたはメトキシで置
    換されているフエニルである請求項３記載の化合物。 ５）Ｒ＾７およびＲ＾８がイソプロピルである請求項３
    または４記載の化合物。 ６）ｎが２である請求項３〜５のいずれか１項に記載の
    化合物。 ７）下記： Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル
    アミノ）プロピル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
    、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソプロピルアミノプロピル
    ）−２，２−ジフエニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
    −２，２−ジフエニルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
    （３−ジイソプロピルアミノプロピル）−２，２−ジフ
    エニル−２−ヒドロキシアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノプロ
    ピル）−２，２−ジフエニルアセトアミド、 Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２，２−ジ
    フェニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
    −２−メチル−２，２−ジフエニルアセトアミド からなる群から選択される請求項３記載の化合物。 ８）請求項３〜７のいずれかに記載の化合物を、薬学的
    に許容される担体とともに含有する薬学的組成物。 ９）ａ）一般式III： Ａｒ＿２Ｃ（Ｒ＾１）（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ−ｐ（III
    ）〔式中、Ａｒ、Ｒ＾１およびｎは前記定義のとおりで
    あり、そしてｐはＯＨである〕の化合物を、一般式： ＨＮ（Ｒ＾２）（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾６ 〔式中、Ｒ＾２、ｍおよびＲ＾６は前記定義のとおりで
    ある〕のアミンと反応させて、一般式IIの化合物を形成
    させ、 ｂ）一般式IV： Ａｒ＿２Ｃ（Ｒ＾１）（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ−ｑ（IV）
    〔式中、Ａｒ、Ｒ＾１およびｎは前記定義のとおりであ
    り、ｑはカルボニル活性化基、例えばクロリド、ブロミ
    ド、無水物、非対称無水物、カルボジアミドで形成され
    る誘導体、カルボニルジイミダゾール、アセトキシアセ
    チレン、ラクトン、アルキルエステルおよびアリールエ
    ステルである〕の化合物を、式： ＨＮ（Ｒ＾２）（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾６ 〔式中、Ｒ＾２、ｍおよびＲ＾６は前記定義のとおりで
    ある〕のアミンと反応させて一般式IIの化合物を形成さ
    せ、 ｃ）一般式Ｖ： Ａｒ＿２Ｃ（Ｒ＾１）（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮ（Ｒ＾２
    ）（ＣＨ＿２）＿ｍ−ｒ〔式中、Ａｒ、Ｒ＾１、ｎ、Ｒ
    ＾２およびｍは前記定義のとおりであり、そしてｒはｐ
    −トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
    シ、メタンスルホニルオキシ、クロロおよびブロモであ
    る〕の化合物を、一般式： ＨＮＲ＾７Ｒ＾８ 〔式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は前記定義のとおりである
    〕のアミンと反応させて一般式IIの化合物を形成させ、
    および、 ｄ）一般式VI： Ａｒ＿２Ｃ（Ｒ＾１）（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮ（Ｒ＿２
    ）Ｈ（VI）〔式中、Ａｒ、Ｒ＾１、ｎおよびＲ＾２は前
    記定義のとおりである〕の化合物をｓ−（ＣＨ＿２）＿
    ｍＮＲ＾４Ｒ＾５（ただし、ｍ、Ｒ＾４およびＲ＾５は
    前記定義のとおりであり、ｓはｐ−トルエンスルホニル
    オキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニル
    オキシ、クロロおよびブロモである）と反応させて一般
    式IIの化合物を形成させること、を包含する、一般式I
    Iの化合物および薬学的に許容できる酸との塩、および
    、化合物が光学異性体の形態であり得る場合はラセミ混
    合物および個々のエナンチオマーの製造方法。 １０）製造された化合物が、下記： Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル
    アミノ）プロピル）−２，２−ジフエニルアセトアミド
    、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソプロピルアミノプロピル
    ）−２，２−ジフェニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
    −２，２−ジフェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
    （３−ジイソプロピルアミノプロピル）−２，２−ジフ
    エニル−２−ヒドロキシアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノプロ
    ピル）−２，２−ジフエニルアセトアミド、 Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２，２−ジ
    フェニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
    −２−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド よりなる群から選択される請求項９記載の方法。 １１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは場合によりヒドロキシまたはアルコキシ
    で置換されたフェニルまたはベンジル基であり； Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
    キシであり； Ｒ＾２は水素、低級アルキルであり； Ｒ＾３はＮＲ＾４Ｒ＾５、ただし、 Ｒ＾４およびＲ＾５は同じかまたは異なつていてよく、
    低級アルキルであるか、またはＲ＾４とＲ＾５は一緒に
    なつて窒素原子と共に、場合により低級アルキルで置換
    された環を形成するものであり； ｎは０または１であり； ｍは２または３である〕 の化合物、および生理学的に許容される酸との塩、およ
    び、化合物が光学異性体の形態であり得る場合はラセミ
    混合物および個々の異性体の有効量を、膀胱障害を有す
    る人に投与することを包含する膀胱障害の治療方法。 １２）化合物が、下記： Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル
    アミノ）プロピル〕−２，２−ジフエニルアセトアミド
    、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソプロピルアミノプロピル
    ）−２，２−ジフェニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
    −２，２−ジフェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
    （３−ジエチルアミノプロピル）−２，２−ジフエニル
    アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジイソプロピル
    アミノプロピル）−２，２−ジフエニル−２−ヒドロキ
    シアセトアミド、 Ｎ−メチル−３−（２，６−ジメチルピペリジノプロピ
    ル）−２，２−ジフエニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２
    ，２−ジフェニルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−（２
    ，２，６，６−テトラメチルピペリジノエチル）−２，
    ２−ジフェニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノプロ
    ピル）−２，２−ジフエニルアセトアミド、 Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２，２−ジ
    フエニルアセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
    −２−メチル−２，２−ジフエニルアセトアミド よりなる群から選択される請求項１１記載の方法。
JP1285092A 1988-11-04 1989-11-02 尿失禁治療のための化合物 Pending JPH02218652A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8804003-5 1988-11-04
SE8804003A SE8804003D0 (sv) 1988-11-04 1988-11-04 Compounds for the treatment of urinary incontinence

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH02218652A true JPH02218652A (ja) 1990-08-31

Family

ID=20373858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1285092A Pending JPH02218652A (ja) 1988-11-04 1989-11-02 尿失禁治療のための化合物

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0367040B1 (ja)
JP (1) JPH02218652A (ja)
KR (1) KR900007407A (ja)
CN (1) CN1043700A (ja)
AT (1) ATE88460T1 (ja)
AU (1) AU628879B2 (ja)
CA (1) CA2001641A1 (ja)
DD (1) DD289467A5 (ja)
DE (1) DE68906122T2 (ja)
DK (1) DK544689A (ja)
ES (1) ES2054980T3 (ja)
FI (1) FI895229A0 (ja)
HU (1) HU202828B (ja)
IE (1) IE63480B1 (ja)
NO (1) NO894384L (ja)
NZ (1) NZ231243A (ja)
PH (1) PH27014A (ja)
PT (1) PT92189B (ja)
RU (1) RU1833370C (ja)
SE (1) SE8804003D0 (ja)
TW (1) TW197944B (ja)
ZA (1) ZA898385B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007513127A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ソシエテ ドゥ コンセイユ ドゥ ルシェルシェ エ ダプリカシオン サイエンティフィック（エス．セ．エル．ア．エス．） ボツリヌス毒素治療

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192779A (en) * 1989-02-14 1993-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
ZA921292B (en) * 1991-02-25 1993-08-23 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders.
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
EP3288527B1 (en) * 2015-04-28 2020-02-19 Unilever PLC, a company registered in England and Wales under company no. 41424 of N-aralkylcarbonyldiamine compounds and personal care compositions comprising the same
CN107531655B (zh) 2015-04-28 2021-03-12 荷兰联合利华有限公司 N-芳烷基羰基-哌嗪和n-芳烷基羰基-高哌嗪化合物以及包含它们的个人护理组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2009144A (en) * 1935-07-23 Substituted amides of amphatic-
US2831892A (en) * 1956-03-22 1958-04-22 Searle & Co N-(3-isopropylaminopropyl) diphenyl-acetamide and processes
FR2319337A1 (fr) * 1975-07-30 1977-02-25 Fabre Sa Pierre Gem diaryles possedant une activite antiarythmique utile en therapeutique cardiovasculaire
FR2333501A2 (fr) * 1975-12-03 1977-07-01 Science Union & Cie Nouveaux acetamides substitues leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2340724A2 (fr) * 1976-02-13 1977-09-09 Science Union & Cie Nouveaux diarylacetamides substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
FR2421892A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Procede de synthese industrielle du n(n' ethyl pyrrolidino-2 methyl) aadiphenylahydroxy acetamide
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007513127A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ソシエテ ドゥ コンセイユ ドゥ ルシェルシェ エ ダプリカシオン サイエンティフィック（エス．セ．エル．ア．エス．） ボツリヌス毒素治療

Also Published As

Publication number Publication date
HU895648D0 (en) 1990-01-28
DK544689A (da) 1990-05-05
RU1833370C (en) 1993-08-07
PT92189A (pt) 1990-05-31
ES2054980T3 (es) 1994-08-16
IE893398L (en) 1990-05-04
FI895229A0 (fi) 1989-11-03
ATE88460T1 (de) 1993-05-15
PH27014A (en) 1993-02-01
CN1043700A (zh) 1990-07-11
PT92189B (pt) 1995-07-18
KR900007407A (ko) 1990-06-01
EP0367040A1 (en) 1990-05-09
DK544689D0 (da) 1989-11-01
CA2001641A1 (en) 1990-05-04
EP0367040B1 (en) 1993-04-21
NO894384L (no) 1990-05-07
SE8804003D0 (sv) 1988-11-04
NO894384D0 (no) 1989-11-03
HUT51597A (en) 1990-05-28
HU202828B (en) 1991-04-29
NZ231243A (en) 1994-03-25
ZA898385B (en) 1990-07-25
DE68906122D1 (de) 1993-05-27
IE63480B1 (en) 1995-05-03
AU4439489A (en) 1990-05-10
DE68906122T2 (de) 1997-05-22
TW197944B (ja) 1993-01-11
DD289467A5 (de) 1991-05-02
AU628879B2 (en) 1992-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
ES2197945T3 (es) Compuestos activos en nuevos sitios de los canales de calcio activados por receptores utiles para el tratamiento de trastornos neurologicos.
CA2378499A1 (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
JPH05320162A (ja) ペプチド性キヌクリジン
JP2008515950A (ja) 泌尿器系障害の処置用の冷メントール受容体−１（ｃｍｒ−１）アンタゴニストとしての４−置換ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体
JP2011514364A (ja) 置換されたピロリジン及びピペリジン化合物、その誘導体、並びに疼痛を治療するための方法
TW200526631A (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
EA004404B1 (ru) 2-(3,5-бистрифторометилфенил)-n-метил-n-(6-морфолин-4-ил-4-ортотолилпиридин-3-ил)изобутирамид
JP6030120B2 (ja) Ｃｎｓ障害の治療におけるジベンゾチアゼピン誘導体およびその使用
DK163181B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
ES2208947T3 (es) Derivados de piperazino como antagonistas de neuroquinina.
EA009387B1 (ru) Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора
MXPA04010934A (es) Composiciones y metodos para combatir disfunciones del tracto urinario inferior con agonistas del receptor delta-opioide.
AU777517B2 (en) Dermal anesthetic agents
JP2006515618A (ja) 置換アルキルアミドピペリジン類
JP2004501136A (ja) Ｎｍｄａ受容体の選択的拮抗薬としてのアミジン誘導体
JPH02218652A (ja) 尿失禁治療のための化合物
JP3068458B2 (ja) クロモン誘導体
US5236956A (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
JPH02167279A (ja) アポビンカミン酸誘導体
JPS62167770A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPS62267250A (ja) 抗不整脈剤
JPS6183147A (ja) 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤
CN100422160C (zh) 新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物
DE60036081T2 (de) (1-phenacyl-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen