CN1043700A - 用于治疗尿失禁的化合物 - Google Patents

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昂里·勒内·莫尔堡
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贝蒂尔·法尔迪马·汉森
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Abstract

本发明涉及通式I化合物和其同生理上可接受酸的盐以及当该化合物可能是旋光异构体时的外消旋混合物与单异构体，用于治疗膀胱机能紊乱。式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基；R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基；R2是氢、低级烷基；R3是NR4R5，式中R4和R5可相同或不同，是低级烷基，或从总体上看时R4和R5与氮原子形成一个环，该环可随意被低级烷基取代；n是0或1，m是2或3。

Description

本发明涉及能够用于治疗尿失禁的化合物。具体地说，本发明涉及可以用于治疗膀胱机能紊乱的化合物，这种膀胱机能紊乱与膀胱平滑肌或感觉和运动神经支配的机能改变有关。
两种化合物，即双苯丁胺（N-叔丁基-3，3-二苯基-1-甲丙胺）和羟丁宁（2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸-4-（二乙氨基）-2-丁炔基酯）现在被临床用于治疗尿失禁，尤其是治疗紧急尿失禁。这两种化合物是抗胆硷能药物，它们除了能够松驰膀胱平滑肌和保持尿之外，还有其他的典型抗胆硷能药物的性能，例如由于阻滞迷走神经而导致心率增加（心动过速），抑制唾液和支气管的分泌，抑制眼的调节等等。因为抗胆硷能药物或抗毒蕈硷药物的所有组分的主要作用在性质上与最熟悉的组分阿托品的作用相似，所以术语阿托品和类似阿托品也适合使用。
美国专利2009144公开一组具有上述重要治疗特性而且“价值近似阿托品”的化合物。没有进一步说明“价值近似阿托品”的类型。但有理由认为，这组化合物象阿托品一样用于治疗某些机能紊乱，即用于治疗胃肠道的痉挛收缩状态、十二指肠溃疡、分泌过多、多汗症、心博徐缓和帕金森氏综合症。但是，据我们所知，没有人提出将该专利化合物用于治疗膀胱机能紊乱。对于法国专利申请2333501;2340724和2421891中公开的化合物也是正确的。
法国专利申请2333501公开一组化合物，所述的化合物具有抗惊厥和抗攻击素的性能。法国专利申请2340724公开一组具有抗心律失常性能的化合物，而法国专利申请2421891公开一组用于治疗呼吸机能紊乱的化合物。
本发明涉及的化合物，其中某些是新的，用于治疗膀胱机能紊乱。具体地说，本发明涉及的化合物基本上有选择地作用于膀胱，而且具有最小的其他抗胆硷能药物的副作用。已经发现，本发明的化合物基本上不影响心脏功能、唾液分泌或眼的调节。本发明化合物可以用下述通式Ⅰ表示：
Figure 891091904_IMG5
式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基;R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基;R2是氢、低级烷基;R3是NR4R5，式中R4和R5可相同或不同，是低级烷基，或式中R4和R5作为整体时，它们与氮原子形成一个环，上述环可随意被低级烷基取代;n是0或1;m是2或3。本发明还涉及该化合物同生理上可接受酸的盐和当该化合物是旋光异构体时的外消旋混合物与单异构体。
当然，本文在“低级烷基”或“低级烷氧基”中使用的术语“低级”表示烷基有1-4个原子（包括1和4在内）。R1最好是氢、羟基或甲基，而R2最好是氢或甲基。关于R4和R5最好这些取代基中的至少一种是支链烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。Ar最好是非取代苯基，n是0，当R4和R5与氮原子一起形成一个环时，它们形成一个可随意被甲基取代的哌啶环。
通式Ⅰ的化合物可同生理上可接受的酸，有机和无机酸形成盐，而且本发明包括游离碱及其盐。酸加成盐的例子包括氢氯化物、氢溴化物、氢富马酸盐、甲磺酸盐等等。
下列化合物是特别优选的：
N-甲基-N-〔3-（N-叔丁基-N-甲氨基）-丙基〕-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N（3-二乙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基-2-羟基-乙酰胺，
N-甲基-3-（2，6-二甲基-哌啶子基丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二甲基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-2-（2，2，6，6-四甲基哌啶子基乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二仲丁基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。
在本发明的范围内具有通式Ⅰ化合物相同性能的新化合物可用下述通式Ⅱ定义：
式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基;R1是氢、低级烷基、低级烷氧氨、羟基;R2是氢、低级烷基;R6是NR7R8，式中R7和R8可相同或不同，是低级烷基，而且至少一个烷基是支链的，R7和R8中的碳原子总数至少是4;n是0或1;m是2或3。以及该化合物同生理上可接受酸的盐和当该化合物是旋光异构体时的外消旋混合物和单对映异构体。
本发明的化合物可以按照常规方法来制备。这些方法包括羧酸或其反应衍生物（例如卤化物、酐或内酯）同氨基化合物（例如氨基醇、氨基烷基卤、仲胺、伯胺或氨基腈）反应。这些原料基本上是市场上买得到的，或者由文献得知的方法来制备。
具体地说，可以按照下列方法制备本发明化合物：
a）通式Ⅲ
的化合物（式中Ar、R1和n如上面所定义，而P是OH）与通式HN（R2）（CH2）mR3的胺（式中R2、m和R3如上面所定义）反应形成通式Ⅰ化合物。
b）通式Ⅳ
的化合物（式中Ar、R1和n按上面所定义，而q是羰基活化基团，例如氯代、溴代、酐、偏酐、同碳化二亚胺、羰基二咪唑、乙酸基乙炔、内酯和烷基一，芳基酯形成的衍生物）与通式HN（R2）（CH2）mR3（式中R2、m和R3如上面所定义）的胺反应形成通式Ⅰ的化合物。
c）通式Ⅴ
的化合物（式中Ar、R1、n、R2和m按上面所定义，而r是对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯代和溴代）与通式HNR4R5（式中R4和R5如上面所定义）的胺反应形成通式Ⅰ的化合物。以及
d）通式Ⅵ
的化合物（式中Ar、R1、n和R2如上面所定义）与S-（CH2）mNR4R5（式中R4和R5如上面所定义，而S是对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯代和溴代）反应形成通式Ⅰ的化合物。
本发明也涉及用于治疗膀胱机能紊乱的方法，这种机能紊乱与人或非人哺乳动物的膀胱平滑肌或其感觉或运动神经支配的机能改变有关，该方法包括向需要上述治疗的人或非人哺乳动物供给有效的非毒性量的通式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明化合物可以以口服、舌下、经皮肤、直肠、不经肠胃、膀胱内、吸入、吹入或鼻内的方式供药，通常是以药物组合物的形式使用。用药物技术中公知的方法制备这些组合物。这些组合物包含与药物上可接受的载体相结合的活性化合物。
最好以单位剂量的形式配制该组合物，每剂量含有从约0.05至约500毫克，更通常地是约5至约300毫克的活性组分。术语“单位剂量形式”指的是按整体剂量适合于人体和其他哺乳动物的物理独立单位，每单位含有规定量的预测产生所期望治疗效果的活性化合物，这种活性化合物与所需要的药物载体相结合。
本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，通常每天的剂量在约0.001-50毫克/千克体重范围之内。成年人治疗时剂量范围最好是按一次或分开剂量为约0.002-10毫克/千克。也期望本发明的化合物以0.0005-1毫克/千克的剂量注入膀胱是有效的。但是，不言而喻，实际上供给的活性化合物的总量由医生根据有关情况确定，这些情况包括要治疗的状况，所选的给药方式、各个患者的年龄、体重和敏感性以及患者症状的严重程度，因此上述剂量范围不是以任何方式来限制本发明的范围。按照本文使用的术语“药物组合物”和药物上可接受的”包括人和兽医都能使用的组合物和组分。
本发明也包括用于治疗上述类型的尿机能紊乱的药物组合物，这种组合物含有有效量的具有通式Ⅱ的活性化合物或药物可接受的盐或其水合物和药物上可接受的载体。这些组合物可以按照上文所述的方法来制备。
下列实施例是用来解释本发明，而不是用来限制本发明的范围，尽管所列举的化合物对本发明的预定目的具有特殊重要性。
利用核磁共振（NMR）和元素分析确定在实施例1-12中出现的化合物结构。利用Bruker        AC        250记录核磁共振（NMR）数据。用Mettler        FP仪测定熔点。
实施例        1
N-（2-二异丙基氨乙基-）-2，3-二苯基-丙酰胺氢氯化物。
在200.2克（1.0摩尔）N，N-二异丙基氨乙基氯氢氯化物溶液变成碱式之前，将其一滴滴加到回流中的154.2克（1.1摩尔）六亚甲基四胺在600毫升氯仿的溶液中。约10分钟后形成结晶。将混合物回流2小时，然后在冰浴中冷却，过滤，收集结晶体并干燥。将结晶的六亚甲基四胺配合物加到600毫升乙醇中。加入浓盐酸至PH为2。将该溶液在约60℃加热1小时。将剩余的溶液蒸干并用乙醇提取。将乙醇蒸干，并用稀氢氧化钠使产物转化成碱式，再用乙醚进行提取。蒸发乙醚并蒸馏残留油。沸点96℃/8mmHg。
得到106.4克（74%）2-N，N-二异丙基氨基乙胺。
将4.9克（20毫摩尔）2，3-二苯基丙酰氯溶入25毫升二氯甲烷中，并将该溶液一滴滴加入8.7克（40毫摩尔）的上述N，N-二异丙基氨基乙胺溶液中。将混合物在20℃下搅拌12小时，并用稀盐酸洗涤以除去过剩的胺。蒸发二氯甲烷层，残余物从二恶烷/乙醚中结晶出来。
得到6.2克（80%）N-（2-二异丙基氨乙基-）-2，3-二苯基-丙酰胺氢氯化物。熔点130℃。
实施例        2
N-（2-二异丙基氨乙基）-2-甲氧基-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物
用150毫升亚硫酰氯回流5.7克（25毫摩尔）二苯乙醇酸（bensilic        acid），直至氯化氢停止逸出（约2小时）。在60℃将该溶液蒸发干，用己烷处理残留物，并过滤少量未反应产物。蒸发己烷溶液并在减压下蒸馏残留油。沸点157-160℃/8mmHg。
得到4.2克（63%）2-氯代-2，2-二苯基乙酰氯。
将在20毫升二恶烷中的4.0克（15毫摩尔）的上述酰基氯慢慢地加到2.2克（15毫摩尔）N，N-二异丙基氨基乙胺在20毫升二恶烷的溶液中。将该溶液在20℃搅拌2小时。然后通过蒸馏除去二恶烷，并将残留物同50毫升甲醇煮沸8小时，使2-氯代转化成甲氧基。将溶液蒸发并将残留物溶解在50毫升二氯甲烷中。将这种溶液加稀盐酸摇动并将有机相蒸发干。产物从二恶烷/乙醚中结晶出来。
得到4.4克（73%）N-（2-二异丙基氨乙基）-2-甲氧基-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物。熔点189℃。
实施例        3
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物。
向50.5克（0.5摩尔）二异丙基胺在250毫升水中的冷冻溶液（含5滴2摩尔乙酸）中慢慢加入24.2克（0.55摩尔）的温度保持在低于20℃的气态环氧乙烷。将该混合物在常压下蒸馏，除去水份并收集在188-190℃沸煮的馏分。
得到68克（94%）2-（N，N-二异丙基氨基）-乙醇。
将58克（0.4摩尔）上述氨基醇溶入250毫升二氯甲烷中，并慢慢地将该溶液加到53.5克（0.45摩尔）亚硫酰氯在150毫升二氯甲烷的溶液中。将该溶液搅拌2小时，直至不再有气体逸出。蒸干后产物从乙酸乙酯中结晶出来。
得到72克（90%）2-（N，N-二异丙基氨基）-乙基氯氢氯化物。熔点135℃。
将60克（0.3摩尔）上述卤化物溶入100毫升乙醇中并将该溶液在温度低于40℃下加到200毫升33%甲胺在乙酸的溶液中。蒸发该溶液，并将残留物在稀氢氧化钠和乙醚中摇动。利用去除过量的甲胺蒸发提取乙醚。蒸馏残留油。沸点78-82℃/8mmHg。
得到41克（86%）2-（N，N-二异丙基氨乙基）-甲胺。
向1.6克（10毫摩尔）上述N，N-二异丙基氨乙基-甲胺和4.0克（40毫摩尔）三乙胺在10毫升无水乙醚的溶液中一滴滴地加入2.5克（11毫摩尔）2，2-二苯基乙酰氯在10毫升无水乙醚的溶液。混合物于20℃搅拌8小时。加入稀盐酸并剧烈摇动该混合物。分离水溶液，用稀氢氧化钠制成碱性的并用二氯甲烷提取。加稀盐酸并摇动收集的有机提取液，并在硫酸钠上使该溶液脱水。蒸发二氯甲烷，使残留物从二恶烷和乙醚的混合物中结晶出来。
得到3.7克（95%）N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基-）-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物。熔点147.5℃。
实施例        4
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺。
将61克（0.64摩尔）3-氯丙醇和140克（1.4摩尔）二异丙胺在高压釜中于150℃加热20小时。过滤反应混合物并蒸馏滤液。沸点97-99℃/19mmHg。
得到85克（80%）3-（N，N-二异丙基氨基）-丙醇。
在0℃下冷却的同时向85克（0.53摩尔）的上述氨基醇在200毫升二氯甲烷的溶液中加入119克（1.0摩尔）亚硫酰氯。然后将该混合物回流1小时。在真空中除去二氯甲烷和过剩的亚硫酰氯。用乙醚处理残留油并进行结晶。用25毫升丙酮洗涤结晶体并干燥。
得到93克（85%）3-二异丙基氨丙基氯氢氯化物。熔点112℃。
在高压釜中向50克（1.5摩尔）甲胺在100毫升乙醇的溶液中慢慢加入54克（0.24摩尔）上述氨丙基氯。将混合物在100℃加热5小时。在混合物冷却之后用稀盐酸制成酸性并蒸发乙醇。将残留物制成碱性并用二氯甲烷提取。蒸发溶剂并蒸馏残留物。沸点85℃/12mmHg。
得到30克（70%）3-（N，N-二异丙基氨基）-1-甲氨基丙烷。
向3.5克（20毫摩尔）上述二胺在20毫升二氯甲烷的溶液中慢慢加入4.6克（20毫摩尔）2，2-二苯基乙酰氯。将混合物在20℃搅拌12小时。蒸馏二氯甲烷并将残留物溶入稀盐酸中，然后用乙醚洗涤。用稀氢氧化钠溶液将酸性溶液制成碱性并用乙醚提取。在50℃将乙醚蒸干，以除去全部水份。析出象油一样的产物。
得到3.2克（44）%）N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺。
实施例        5
N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基-2-羟基-乙酰胺氢氯化物。
将10克（38毫摩尔）2-氯代-2，2-二苯基乙酰氯慢慢加到7.6毫升5摩尔浓度的氢氧化钠（38毫摩尔）和5.3克（38毫摩尔）二异丙基氨基乙胺在50毫升二氯甲烷的冷冻溶液中。通过充分搅拌使温度保持在0℃。将混合物搅拌1小时。排出水溶液，用水洗涤有机层并在无水硫酸钠上进行脱水。将溶液蒸干并固化残留油。将产物溶解在2摩尔浓度盐酸中并在蒸汽浴中加热10分钟，使2-氯代水解成羟基。将溶液冷却到室温并用二氯甲烷提取。蒸发二氯甲烷溶液并使产物从热丙酮中结晶出来。
得到8.3克（56%）N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基-2-羟基-乙酰胺氢氨化物。熔点178℃。
实施例        6
N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物。
将200克（1摩尔）二异丙基氨乙基氯氢氯化物溶入1升水中并加入5摩尔浓度氢氧化钠中和至PH。加入8.49克（1摩尔）氰化钠并将该溶液搅拌24小时。收集析出的象油一样的产物并进行干燥和蒸馏。沸点102℃/12mmHg。
得到143克（93%）3-（N，N-二异丙基氨基）丙腈。
将98克（0.62摩尔）上述腈溶解在750毫升乙醇中，该乙醇含50毫升浓氨水和7克氧化铝载铑催化剂。将该混合物在6巴压力下氢化20小时。用过滤分离催化剂并在40℃蒸发该溶液。蒸馏残留油。沸点70℃/8mmHg。
得到60克（60%）3-（N，N-二异丙基氨基）-丙胺。
将6.9克（30毫摩尔）2，2-二苯基乙酰氯在50毫升二氯甲烷中的溶液在0℃慢慢加到9.2克（60毫摩尔）上述二胺在50毫升二氯甲烷中的溶液中。将该溶液在20℃搅拌8小时并蒸干。将残留物溶入25毫升2摩尔浓度盐酸中。用乙醚洗涤溶液，然后用二氯甲烷提取三次并蒸发。产物从丁酮中结晶出来。
得到5.7克（50%）N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物。熔点182℃。
实施例        7
N-甲基-N-〔3-（N-甲基-N-叔丁基-氨基）-丙基〕-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物。
在0℃向4.0克（25毫摩尔）1-（N-甲基-N-叔丁基氨基）-3-甲氨基丙烷（按照实施5制备的）在50毫升无水丙酮的溶液中加入5.8克（25毫摩尔）2，2-二苯基乙酰氯（无水丙酮含有4.8克（35毫摩尔）在110℃干燥过的碳酸钾）。将混合物搅拌0.5小时，然后回流3小时。过滤无机盐并蒸发溶液。将残留油溶入5摩尔浓度盐酸中并用乙醚洗涤。用二氯甲烷提取该酸性水溶液并蒸发。残留油从丙酮/乙醚中结晶出来。
得到8.3克（85%）N-甲基-N-〔3-甲基-N-叔丁基氨基）-丙基〕-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物。熔点170℃。
实施例        8
N-（2-二异丙基氨乙基）-2-苯基-2-（2-羟基苯基）-乙酰胺氢氯化物。
将加在60毫升的70%硫酸中的40克（263毫摩尔）扁桃酸和28克（300毫摩尔）酚在蒸汽浴上加热20分钟。将上述溶液注入冷水中并用乙醚提取。用稀氢氧化钠溶液洗涤乙醚溶液，干燥并蒸干。产物从乙醇中再次再结晶。
得到23.2克（42%）3-苯基-2〔3H〕-苯基呋喃酮。
向3.2克（15毫摩尔）2-（N，N-二异丙基氨基）-乙胺在25毫升盐酸的溶液中加入4.2克（20毫摩尔）上述内酯在25毫升氯仿中的溶液。将混合物在室温搅拌20小时。蒸发该溶液，残留物从丁酮中结晶出来。
得到5.7克（94%）N-（2-二异丙基氨乙基）2-苯基-2-（2-羟基苯基）-乙酰胺氢氯化物。熔点181℃。
实施例        9
N-2-（1-哌啶基）-乙基-3，3-二苯基-丙酰胺。
在室温向2.56克（20毫摩尔）N-（2-氨乙基）-哌啶在30毫升二恶烷的溶液中加入4.95克（20毫摩尔）3，3-二苯基丙酰氯在20毫升二恶烷中的溶液。将该混合物在20℃搅拌8小时并蒸馏二恶烷。将残留物溶入50毫升二氯甲烷中。用10克氧化铝处理变色溶液并摇动和搅拌。蒸发滤液，残留物从乙酸乙酯/己烷的混合物中结晶出来。
得到4.8克（71%）N-2-（1-哌啶子基）-乙基-3，3-二苯基丙酰胺。熔点94℃。
实施例        10
另一方面可以按照下列方法a）或b）制备化合物N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺。
a）将21克（0.1摩尔）二苯基乙酰胺和4克（0.1摩尔）氨基钠在250毫升甲苯中的溶液在氮气下回流6小时，将16.3克（0.1摩尔）N，N-二异丙基氨基乙基氯慢慢加入该混合物中并将整个混合物进一步加热一夜。
用稀盐酸提取冷却的反应混合物。用稀氢氧化钠溶液将该水溶液制成碱性溶液并用二氯甲烷提取。通过HPLC利用硅胶和己烷∶乙醚（1∶5）作为洗提液提纯产物。化合物同在乙醚中的氯化氢析出之后，氢氯化物从丁酮中结晶出来。
得到14.9克（30%）N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺。熔点182℃。
b）将31.8克（0.15摩尔）二苯基乙酸和19.6克（0.12摩尔）N-（2-二异丙基）氨基乙酰胺在150℃加热16小时并将水连续蒸馏掉。冷却该反应混合物，然后在强搅拌下将其溶入100毫升二氯甲烷和200毫升1摩尔氢氧化钠的混合物中。每次用50毫升水对二氯甲烷层洗涤2次，并加盐酸进行摇动。在硫酸钠上将离子对溶液脱水。蒸发二氯甲烷，残余物从丁酮中结晶出来。
得到30.5克（68%）N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺。熔点182℃。
实施例        11
N-（2-羟乙基）-N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。
向9克（0.12摩尔）N-甲基氨基乙醇和17克（0.12摩尔）碳酸钾在100毫升丙酮的混合物中加入25克（0.11摩尔）2，2-二苯基乙酰氯。将该混合物搅拌0.5小时，然后回流3小时。冷却该混合物并进行过滤。每次用125毫升二氯甲烷对盐提取3次。蒸发收集的有机提取液。
得到26克（88%）N-（2-羟乙基）-N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。熔点144℃。
N-（2-氯乙基）-N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。
在0℃向26克（0.1摩尔）N-（2-羟乙基）-N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺在25毫升二氯甲烷的溶液中慢慢加入24克（0.2摩尔）亚硫酰氯。将该溶液搅拌0.5小时并在50℃加热2小时。蒸发该溶液，然后将残留物溶入25毫升甲苯中，蒸发所得溶液。用己烷洗涤残留物，而且残留物不需要进一步提纯。
15克（0.05摩尔）N-（2-氯乙基）-N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺与50毫升乙醇和15克（0.15摩尔）二异丙胺一起在压力容器中于120℃加热48小时。冷却后蒸发过剩胺。加入乙醚和稀盐酸的混合物并摇动残余物。分离该水溶液并用稀氢氧化钠溶液制成碱性，然后用二氯甲烷提取。加入稀盐酸摇动二氯甲烷溶液，并在硫酸钠上将离子对溶液脱水。蒸发二氯甲烷，残留物从二恶烷和乙醚的混合物中结晶出来。
得到9.4克（48%）N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺氢氯化物。熔点147.5℃。
实施例        12
以基本相同的方法制备下列化合物
Ar        R1        R2        n        m        R4        R5        熔点℃
Ph        H        Me        O        3        Et        Et        144
Ph        OH        Me        O        3        iPr        iPr        油基
Ph        H        Me        O        3        Me        Me        156
Ph        H        Me        O        3        2-Bu        2-Bu        油基
Ph        H        Me        1        3        Et        Et        油基
Ph        OH        Me        O        3        iPr        iPr        油基
Ph        Me        Me        O        3        Et        Et        182
Ph        Me        H        O        3        iPr        iPr        175
Ph        H        H        1        3        iPr        iPr        182
Ph        H        H        O        3        Me        Me        183
Ph        Me        Me        O        2        iPr        iPr        204
Ph，Bz        H        Me        O        2        iPr        iPr        114
Ph，2-OH        H        Me        O        2        iPr        iPr        196
Ph        H        Et        O        2        ipr        ipr        166
Ph        H        H        O        2        ipr        ipr        182
Ph        H        H        O        2        Et        Et        144
Ph        H        H        O        2        Me        Me        184
Ph        H        H        O        2        Me        ipr        130
Ph        H        H        O        2        Me        tBu        141
Ph        H        H        O        2        Et        iBu        56
Ph        H        H        1        2        ipr        ipr        149
Ph        H        Me        O        3        1-（2，6-二
甲基-）哌啶基        180
Ph        H        Me        O        2        1-（2，2，6，
6-四甲基）
哌啶基        218
实施例A
片剂的制备
组分        毫克/片
1.本发明化合物        2.0
2.微晶纤维素        57.0
3.磷酸氢钙        15.0
4.羟基乙酸淀粉钠        5.0
5.胶体二氧化硅        0.25
6.硬脂酸镁        0.75
80.0毫克
将本发明化合物1与组分2、3、4和5混合约10分钟。然后加入硬脂酸镁，将得到的混合物混合约5分钟，然后压制成有或无涂膜片形。
实施例B
胶囊的制备
组分        毫克/片
1.本发明化合物        2
2.乳糖        186
3.玉米淀粉        20
4.滑石        15
5.硬脂酸镁        2
225毫米
本发明化合物1与组分2和3混合，然后磨成粉。将所得到的混合物与组分4和5混合，然后装入尺寸合适的胶囊中。
如上所述，本发明化合物对收缩状态的膀胱有抑制作用，这种抑制作用是通过其抑制膀胱的收缩作用显示的。
这些特性表明本发明化合物具有用于治疗膀胱机能紊乱的潜力，例如反射亢进、尿急、紧急尿失禁、逼尿肌不稳定、逼尿肌机能亢进、遗尿、膀胱炎和逼尿肌-括约肌协同失调。下列试验说明该化合物的药物效果。
通过电刺激膀胱带对本发明的许多化合物进行了抑制作用试验。一些更有意义化合物的作用列于表1中。该表也包括市售药品阿托品、双苯丁胺和羟丁宁的作用。对膀胱的作用与对其它器官的可能的作用进行了比较（表1）。这些结果清楚地表明，本发明包括的化合物对膀胱比对某些其它器官系统，尤其是对唾液腺更有选择性。
在从兔子和人身上剥离的膀胱带上研究了抗胆硷能药物作用和对膀胱中的电导收缩（其中约50%是胆硷能介导的）的抑制作用。
碳酰胆碱用作兴奋剂，而加到器官室中积蓄。电导收缩是较大的和能长时间再现的。K.-E.Andersson在斯堪的钠维亚泌尿学与肾病学杂志（Scand.J.Urol.Nephrol.），1984，增刊87，13-20中详细描述了这种方法。
在剥离的兔门静脉（用作血管对照）上研究该化合物对电导最大收缩作用，M.E.Holman等人在生理学杂志（J.Physiol.），1968，166        111-132中详细描述了这种方法。
通过使用在较大频率下电刺激的剥离兔乳头肌研究对心脏的作用。记录收缩振幅。J.G.Dobson等人在美国生理学杂志（Amer.J.Physiol.）1974，227，1452-1457中详细描述了这种方法并用于改良兔子。
利用未麻醉的患白化病的老鼠研究该化合物的散瞳作用。以不同剂量静脉给药。利用显微镜每隔十分之一分钟测量瞳孔直径，直至作用消失。de        Jongh等人在Arch.Intern.Pharmacodyn.1955，103，100-106中详细描述了这种方法。
从未进行手术治疗唾液腺癌的病人取得人唾液腺。用放射性配体标记毒蕈硷的受体，使用QNB.S.Batra等人在神经药理学（Psychopharmacology），1986，90，1-4中详细描述了这种方法。
Figure 891091904_IMG7

Claims (12)

1、具有通式Ⅰ的化合物和其同生理上可接受酸的盐以及当该化合物可能是旋光异构体时的外消旋混合物和单异构体的用途是用于制造一种治疗膀胱机能紊乱的药物，通式Ⅰ：
式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基；R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基；R2是氢、低级烷基；R3是NR4R5，式中R4和R5可相同或不同，是低级烷基，或当R4和R5为整体时与氮原子形成一个环，该环可随意被低级烷基取代；n是0或1；m是2或3。
2、按照权利要求1化合物的用途，其中该化合物选自：
N-甲基-N-〔3-（N-叔丁基-N-甲氨基）-丙基〕-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二乙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺，
N-甲基-3-（2，6-二甲基-哌啶子基丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二甲基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-2-（2，2，6，6，四甲基哌啶子基乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二叔丁基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。
3、具有通式Ⅱ的化合物和其同生理上可接受的盐以及当该化合物可能是旋光异构体时的外消旋混合物和单对映异构体，通式Ⅱ：
式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基;R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基;R2是氢、低级烷基;R6是NR7R8，式中R7和R8可相同或不同，是低级烷基，至少一个烷基是支链的，而且R7和R8中的碳原子总数至少是4;n是0或1;m是2或3。
4、按照权利要求3的化合物，其特征在于每个Ar是可随意被羟基或甲氧基取代的苯基。
5、按照权利要求3或4的化合物，其特征在于R7和R8是异丙基。
6、按照权利要求3-5中任一项的化合物，其特征在于m是2。
7、按照权利要求3的化合物选自下面的组：
N-甲基-N-〔3-（N-叔丁基-N-甲氨基）-丙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基-2-羟基-乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二仲丁基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。
8、一种药物组合物，它含有权利要求3-7中任一项的一种化合物连同一种药物可接受的载体。
9、通式Ⅱ化合物的制备方法，它包括反应：
a）一种通式Ⅲ
的化合物（式中Ar、R1和n按上面所定义，P是OH）与通式HN（R2）（CH2）mR6（式中R2和R6按上面所定义）的胺反应形成通式Ⅱ化合物;
b）一种通式Ⅳ
的化合物，式中Ar、R1和n按上面所定义，q是羰基活化基团，例如氯化物、溴化物、酐、偏酐、同碳化二亚胺、羰基二咪唑、乙酸基乙炔、内酯和烷基酯、芳基酯形成的衍生物，该化合物与通式HN（R2）（CH2）mR6（式中R2、m和R6如上面所定义）的胺反应形成通式Ⅱ化合物;
C）一种通式Ⅴ
的化合物，式中Ar、R1、n、R2和m如上面所定义，r是对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯代和溴代，该化合物与通式HNR7R8（式中R7和R8如上面所定义）的胺反应，形成通式Ⅱ化合物;以及
d）一种通式Ⅵ
的化合物（式中Ar、R1、n和R2如上面所定义）与S-（CH2）mNR4R5（式中m、R4和R5如上面所定义，S是对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯代和溴代）反应形成通式Ⅱ化合物，
以及它们同生理上可接受酸的盐和当该化合物可能是旋光异构体形式时的外消旋混合物与单对映异构体。
10、权利要求9的方法，其特征在于制备的化合物选自下面的组：
N-甲基-N-〔3-（N-叔丁基-N-甲氨基）-丙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基-2-羟基-乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二仲丁基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。
11、治疗膀胱机能紊乱的方法，包括向患有上述机能紊乱的人供给有效量的通式Ⅰ化合物及其同生理上可接受酸的盐和该化合物可能是旋光异构体形式时的外消旋混合物与单异构体，通式Ⅰ：
Figure 891091904_IMG4
式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基;R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基;R2是氢、低级烷基;R3是NR4R5，式中R4和R5可相同或不同，是低级烷基，或从总体上看时R4和R5与氮原子形成一个环，该环可随意被低级烷基取代;n是0或1;m是2或3。
12、权利要求11的方法，其中化合物选自下面的组：
N-甲基-N-〔3-（N-叔丁基-N-甲氨基）-丙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二乙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二异基氨丙基）-2，2-二苯基-2-羟基-乙酰胺，
N-甲基-3-（2，6-二甲基-哌啶子基丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二甲基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-2-（2，2，6，6，-四甲基哌啶子基乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（3-二仲丁基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，
N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺。
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