CN107548387B - N-芳烷基羰基二胺化合物以及包含它们的个人护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含N‑芳烷基羰基二胺的个人护理组合物。当这些化合物用于个人护理组合物中时，它们已被意外地证明增强细胞增殖和表皮厚度，即与看起来更年轻、健康的皮肤相关的特征。

Description

N-芳烷基羰基二胺化合物以及包含它们的个人护理组合物
技术领域
本发明涉及新型的N-芳烷基羰基二胺化合物以及包含一种或多种所述化合物的个人护理组合物。
背景技术
看起来年轻而健康的皮肤是全世界期望的特性，能够改善我们的皮肤外观的化妆品的市场巨大且正在增长。随着年龄的增长，我们维持看起来年轻而健康的皮肤的天然能力减弱，因此，我们的皮肤外观响应皮肤内发生的细胞水平的生物过程而变化。各种化妆品成分通过干预特定途径来调节皮肤表面处的这些过程可改善皮肤的健康和外观。化妆品成分可通过这种类型的干预调节外观的方式的众多实例有充分的文件证明。
增加的细胞增殖和迁移以及表皮厚度是与看起来更年轻而健康的皮肤表型相关的一些特征。在产生此类特征的各种途径中，对毒蕈碱性胆碱能系统、特别是毒蕈碱3受体的抑制已被证明增加健康皮肤中的细胞增殖和迁移。参见例如Grando等，“Keratinocytemuscarinic acetylcholine receptors:immunolocalization and partialcharacterization”Journal of Investigative Dermatology(1995),104,95-100；Ndoye等，“Identification and mapping of keratinocyte muscarinic acetylcholinereceptor subtypes in human epidermis”Journal of Investigative Dermatology(1998)111,410-416；Nguyen等，“Synergistic control of keratinocyte adhesionthrough muscarinic and nicotinic acetylcholine receptor subtypes”Exp.Cell.Res.(2004)294,534-549；Kurzen等，“The non-neuronal cholinergic systemof human skin”Horm.Metab.Res.(2007)39,125-137。
已在用于治疗皮肤疾病的药物中要求保护毒蕈碱受体拮抗剂。例如，WO0110427描述了抗毒蕈碱剂用于治疗皮肤病症，包括牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、痤疮等的用途。WO09068876描述了具有抗细菌和皮脂抑制活性的毒蕈碱受体拮抗剂在制造用于治疗细菌性皮肤感染的药剂中的用途。此外，WO09150408和WO09068876描述了组合物中的毒蕈碱受体拮抗剂用于治疗例如痤疮和脂溢性皮炎的用途。
包含一些N-芳烷基羰基二胺或相关结构的各种组合物已被描述于例如US5192779(Fujisawa Pharmaceutical公司)和Smith等，“Physiologically activecompounds.III.Hydrochlorides of amino esters of phenylcuclohexylglycolicacids,of amides of benzilic,phenylcyclohexyl-and dicyclohexylglycolic,andphenylcyclohexylacetic acids；2-methylthioethyl ester methiodides ofsubstituted benzilic acids”,Journal of Organic Chemistry(1959)1301-1309中。然而，所用的具体衍生物不同于本发明的化合物。而且，这些组合物出于个人护理益处均未被认可用作化妆品。
还应注意，本发明的化合物与许多有些相关的化合物不同之处在于包含伯胺、仲胺和仲酰胺(定义为含有-CONH-官能团的化合物)的化合物不包括在本发明化合物的范围内。
与现有技术中描述的N-芳烷基羰基二胺和毒蕈碱受体拮抗剂相比，本发明的新型N-芳烷基羰基二胺化合物对于个人护理组合物具有几个优点。例如，本发明的化合物是未季铵化的，这将它们与一些目前使用的毒蕈碱受体拮抗剂区分开来，仅举例来说，所述毒蕈碱受体拮抗剂例如奥芬溴铵(oxyphenonium bromide)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、异丙托铵(ipatropium)、噻托铵(tiotropium)。“未季铵化”意指它们不具有将烷基连接至提供永久正电荷的叔胺氮原子的额外的键。季铵化的化合物不太合意，因为它们并不与当它们呈非季铵化形式时相比一样有效地渗透皮肤。因此，新型非季铵化的N-芳烷基羰基二胺更适用于皮肤应用。此外，与许多目前在使用的毒蕈碱受体拮抗剂如仅举几例的奥昔布宁(oxybutynin)、奥芬溴铵、莨菪碱、双环胺、丙哌维林(propiverine)不同，本发明化合物不含酯官能团。具有酯基的化合物对于皮肤组合物不太合意，因为它们在配制后易于水解，尤其是在高热储存条件下。本发明的化合物含有已知比它们相应的酯更稳定的叔酰胺键。
发明内容
本发明至少部分地基于以下发现：某些新型N-芳烷基羰基二胺(下文结构I)有效抑制毒蕈碱3受体并增加细胞增殖，从而为个人护理提供美容益处。本发明进一步涉及包含结构I的新型N-芳烷基羰基二胺化合物的个人护理组合物，优选抗衰老组合物。本发明的组合物可以包含一种或多种N-芳烷基羰基二胺。本发明还提供增强细胞增殖、增强细胞迁移和增加表皮厚度(与更年轻、健康的皮肤相关的所有特征)以及改善个人护理的方法。所述方法包括向期望或需要此类增强的细胞属性的人施用包含本发明的新型化合物的组合物。所述组合物可以如下形式施用：液体、洗剂、流体乳膏、乳膏、凝胶、浆液、糊剂、泡沫、喷雾剂、气溶胶、滚抹物(roll-on)、条状物(stick)、固体、柔软固体和/或用于皮肤的任何其它化妆品上可接受的载体。
具体实施方式
除了在实施例中或者另有明确指示的情况下，本说明书中指示材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字均应理解为由词语“约”修饰。除非另有说明，否则所有量均以最终组合物的重量计。
应当注意，在指定浓度或量的任何范围时，任何特定的较高浓度均可与任何特定的较低浓度或量相关联。
为避免疑义，词语“包括”意在意指“包含”，但不一定是“由……组成”或“由……构成”。换句话说，所列的步骤或选项不必是穷尽性的。
除非另有说明，否则所用成分的一个或多个量的所有百分比均应理解为重量百分比。
本文所发现的本发明的公开内容应被认为涵盖在多重从属于彼此的权利要求中所发现的所有实施方案，而不考虑在没有多重从属或冗余的情况下可能发现的权利要求的事实。
N-芳烷基羰基二胺
本发明的新型N-芳烷基羰基二胺具有如下所示的结构I。
Figure BDA0001448457220000041
其中n＝2或3，
其中当n＝2、3时，R1选自氢或羟基，R2选自环己基或环戊基，R3选自由C1-C3烷基组成的组，R4和R5选自由C1-C6烷基组成的组，其中所述烷基可以是直链、环状或支链的，条件是当R2是环己基时，R1和R3不可以分别且同时是氢和C1烷基；进一步的条件是当R2是环己基时，R1和R3不可以分别且同时是氢和C1至C2烷基；并且当R2是环戊基时，R1和R3不可以分别且同时是氢和C2烷基。
在优选的组合中，n＝2，R1是羟基，R2是环戊基，R3是C1至C3烷基，优选甲基，R4和R5二者均为C1至C3烷基，优选二者均为甲基。
在另一优选的组合中，n＝2，R1是羟基，R2是环己基，R3是C1至C3烷基，优选甲基，R4和R5二者均为C1至C3烷基，优选二者均为甲基。
应当理解的是，结构I化合物的胺盐(例如卤盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羧酸盐(例如可以是直链、支链或环状以及饱和或不饱和的C2-C12烷基羧酸盐)、氢氧化物和用于例如化妆品工业中的任何其它抗衡离子)也被认为应被所述结构覆盖。盐的形成有助于在配制之前提供分离和纯化的益处。在配制期间，可改变和优化盐的形式以实现最大递送。
如上所示，在本发明的范围内不包含伯胺和仲胺，即R4和R5分别代表氢和烷基，以及仲酰胺，即R3代表氢原子。
在本发明的范围内也不包含季铵化合物，即含有永久带电的氮。季化合物是不期望的，因为难以实现此类季铵化合物的有效皮肤渗透。
本发明组合物中经取代的N-芳烷基羰基二胺的量可在以所述组合物的重量计的0.001％至20％、优选0.01％至10％、更优选0.1％至约10％、最佳0.1％至约5％的范围。所述组合物包含一种或多种N-芳烷基羰基二胺。
试剂和分析方法
除非另有说明，否则所有试剂和溶剂均得自商业来源(Sigma-Aldrich,EMDChemicals)，且未经进一步纯化即使用。使用Buchi Syncore反应器(Buchi公司，NewCastle，DE)进行平行反应和平行溶剂去除。使用薄层色谱(TLC)进行反应监测。TLC使用硅胶60F254板(EMD Chemicals)并通过UV(254nm)、乙醇(EtOH)中的4％磷钼酸(PMA)、EtOH中的4％茚三酮和/或使用碘室进行视觉化来进行。使用Biotage SP4系统(Biotage LLC,Charlottesville,VA)进行快速色谱(FC)。使用装配有Waters 2996光电二极管阵列检测器且用Empower Pro软件(Waters公司)操作的Waters 2695分离模块进行高效液相色谱(HPLC)。在维持在30℃下的Restek Pinnacle DB C18柱(5um，4.6×150mm)上以1ml/min进行分离。通过将样品溶解在流动相A:B(1:1)(1mg/ml)中并将5-10μL注射至柱上来制备用于HPLC的样品。流动相由A＝水中的0.1％三氟乙酸(TFA)和B＝乙腈中的0.1％TFA(ACN)组成，使用95:5A:B至5:95A:B的梯度洗脱(梯度，25min)、之后100％B(等度，5min)进行操作。使用装配有在325℃下加热的Agilent DB-5HT(15m×0.32mm；0.1u)柱和FID检测器的Agilent7890A气相色谱仪进行气相色谱(GC)。在丙酮中以25ppm浓度制备样品，注射体积为1uL。将空气、氦气和氢气流维持在400、25和30ml/min，且分离梯度由100℃(等温，1min)、15℃/min至250℃、250℃(等温，4min)、25℃/min至300℃和300℃(等温，3min)组成。使用FinniganMat LCQ质谱仪通过直接输入甲醇中的样品(50ppm)进行液相色谱/质谱(LC-MS)，并使用(+)模式(ESI+)的电喷雾电离来监测总离子计数。使用EFT-60NMR光谱仪(Anasaziinstruments公司)进行质子(1H)和碳(13C)核磁共振(NMR)光谱，使用WinNuts软件(AcornNMR公司)进行处理。使用Meltemp设备(Laboratory Devices)确定熔点。通过HPLC-UV/Vis和/或GC确定纯度。通过LC-MS和/或1H NMR明确确认所有化合物。
反应方案I
Figure BDA0001448457220000061
Figure BDA0001448457220000062
a所有化合物均通过硅胶上的FC纯化。M＝甲醇；C＝氯仿。
b通过HPLC-UV确定纯度。
c表示为在100％丰度下观测到的[M+H]+质量。
一般程序I：将胺(1.0当量)添加至羧酸(1.0当量)、羟基苯并三唑(HOBt)(1.25当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)(EDCI)(1.05当量)于二甲基甲酰胺(DMF)(0.7M溶液)中的溶液，之后添加二异丙基乙胺(DIPEA)(1.0当量)，将混合物在室温RT下搅拌16h。通过TLC使用甲醇：氯仿(MeOH:CHCl3)混合物和PMA染色监测反应，直至观察到大量的产物。使溶液在CHCl3中的15％异丙醇(IPA)：1N NaOH(5体积:5体积)之间分配(partition)，并用硫酸钠(Na2SO4)干燥有机层，过滤并且在真空中去除溶剂。通过取决于TLC条件使用MeOH：CHCl3的适合的溶剂混合物在硅胶上进行FC来纯化粗产物。通过HPLC确定产物纯度，并通过LC-MS(ESI+)和/1H NMR确认产物身份。
N-芳烷基羰基二胺的评价
蕈毒碱3受体结合测定
从Perkin Elmer改编毒蕈碱3受体结合测定。简单地说，将测定缓冲液(60μL的pH7.4磷酸盐盐水缓冲液)添加至聚丙烯圆底96孔微量滴定板中，之后添加表达人M3受体的CHO细胞悬浮液(1mg悬浮液/ml；20ug膜悬浮液/孔)。将3H-东莨菪碱(20μL的7.5nM溶液)添加至每个孔中，将板在室温下振荡2h。将阿托品(Atropine)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)用作阳性对照。在DMSO(20mM)中制备测试化合物和对照样品，并将其稀释以得到20μM的最终浓度。然后将反应混合物添加至先前已用0.5％聚乙烯亚胺(polyethylimine)(100μL)预处理4h并过滤的基质96孔GFC过滤微量滴定板中。通过借助GFC板过滤并用冰冷的磷酸盐盐水缓冲液(5×100μL)的洗涤和过滤来终止结合反应。一旦过滤器干燥，就向每个孔中添加microscint闪烁混合剂(100μL)，静置20min，并使用TopCount闪烁计数器对板进行分析。对在20μM的最终浓度下显示3H-东莨菪碱结合降低>50％的测试化合物进行进一步的连续稀释，并在各种浓度下进行评价，以确定它们的IC50值。使用Excell软件进行的抑制％相对于浓度的曲线拟合使得能够确定测试化合物的IC50值。IC50值是将毒蕈碱受体响应抑制到其最大响应的50％所需的化合物浓度。随着化合物的IC50值降低至低于10μM，其对抗毒蕈碱3受体的拮抗效力增加，这意味着需要更少的化合物来有效抑制所述受体。如所述的，这由此导致增强的细胞增殖、增强的细胞迁移等。
使用10μM显示效果是基于如下事实，即申请人已经在内部鉴别出IC50为10μM的毒蕈碱3受体拮抗剂，该拮抗剂同时表现出增加的表皮厚度和增加的细胞增殖。
应当注意，Ki-67测定(下文讨论)是与细胞增殖相关的定量测定(用化合物处理时的Ki67阳性细胞数越高，细胞增殖率(与年轻的健康皮肤相关)越高)，而在IC50值与细胞增殖之间没有必然的相关性。这是因为毒蕈碱途径(用于IC50测试)不是与细胞增殖相关的唯一途径。因此，无法保证导致IC50<10μM的途径的抑制必然导致细胞增殖。例如，毒蕈碱途径(低IC50)的有效抑制剂可能会命中减少细胞增殖的其它途径。此外，存在可以不同方式调节的各种毒蕈碱受体亚型。一种化合物可以是毒蕈碱3受体的有效抑制剂(其应当增强细胞增殖)，而且也是毒蕈碱1、2、4或5受体的有效受体抑制剂，并且这可能会抵消所述响应并导致更少的细胞增殖或无细胞增殖。
使用人的活皮肤等同物的Ki-67测定
如Margulis等“E-cadherin suppression accelerates squamous cellcarcinoma progression in three-dimensional,human tissue constructs”,CancerResearch(2005),65,1783-1791所描述的，处理活皮肤等同物(LSE)。使用来自CascadeBiologics(Portland,OR)的人新生儿成纤维细胞供体和人老化原代角质形成细胞供体制备培养物。简单地说，由接种在胶原中并且在培养基106(Cascade M106-500)中生长1wk的成纤维细胞(75K,P3)制备每种真皮基质。将老化角质形成细胞(P3)以每个插入物275-300K个细胞添加至基质中，浸没在JG-1培养基中生长3d，并且在第三天更换为JG-II培养基，之后在2d后进行空气暴露。此时，将JG-II培养基更换为JG-AL培养基直至实验结束。在空气暴露后四天，将样品分成一式四份组。LSE培养物或未经处理，或经媒介物(0.1％DMSO)处理或被给予每天一次持续4d递送的测试化合物。在空气暴露后第8d，取出每个培养物的6mm活检标本并处理，以用于免疫组织化学(IHC)。简单地说，将每个活检标本在中性缓冲福尔马林中固定3h，转移至乙醇(70％)中，并且由AML实验室(Baltimore,MD)处理(组织处理、包埋和切片)。使用Superpicture IHC试剂盒(Invitrogen,Carlsbad,CA)为IHC制备所有预切割切片。按照制造商说明书使用原代兔多克隆Ki-67抗体(Thermo Scientific,RB-9043-P,1:1000)。将载玻片用苏木精复染，并用ClearMount水溶性封固剂(Invitrogen,Carlsbad,CA)封固。在Intellipath FLX(Biocare Medical)上进行Ki-67(MACH4AP)的自动化IHC处理。将载玻片在二甲苯中清洁，并在递降(descending)的醇中再水合并且引入水中。通过将载玻片浸入柠檬酸盐缓冲液中、然后置于去封闭室(Biocare Medical)中进行高热表位修复(High heat epitope retrieval)。在Intellipath FLX上进行所有后续步骤。进行封阻、探测和聚合物孵育10分钟。将载玻片与Ki-67(Thermo Fischer)以1:10,000稀释度孵育1h。将产色染色剂Vuclan坚牢红(Biocare Medical)添加至载玻片并孵育15min。然后将载玻片从仪器中取出，用水冲洗，在60℃下干燥1h，置于二甲苯中，并且盖上盖玻片。通过以下方式确定所有样品的基底层中增殖阳性细胞(Ki-67阳性)的数目：将所有图像放大至相同大小，通过绘制涵盖显示Ki-67抗体染色的基底层的相同矩形框来标准化样品面积，以及使用利用20X物镜的图像摄影对细胞进行计数。数目越大，增殖越大。使用t检验产生p值来分析所有数据的显著性(p值<0.01表示99％置信度，p值为0.05表示95％置信度，两者均为统计学显著的)。结果表示为相对于媒介物(0.1％DMSO)的Ki-67染色阳性细胞的增加百分比。
组合物
化妆品上可接受的载体
本发明的组合物还包含用于活性组分的化妆品上可接受的媒介物稀释剂、分散剂或载体，以便当将所述组合物施用于皮肤时促进它们的分布。
载体的量可在以所述组合物的重量计约1％至约99.9％、优选约70％至约95％、最佳为约80％至约90％的范围。有用的载体是水、润肤剂、脂肪酸、脂肪醇、增稠剂和其组合。载体可以是水性的、无水的或乳液。优选地，所述组合物是水性的，尤其是水和W/O或O/W型的油乳液或W/O/W或O/W/O变型的多重乳液。当存在时，水的量可在约5重量％至约95重量％、优选约20重量％至约70重量％、最佳约35重量％至约60重量％的范围。
润肤剂材料可充当化妆品上可接受的载体。这些可以呈硅油、天然或合成酯、烃、醇和脂肪酸的形式。润肤剂的量可以是以组合物的重量计约0.1％至约95％、优选约1％至约50％范围内的任意值。
硅油可分为挥发性和非挥发性的种类。如本文所用的术语“挥发性”是指在环境温度下具有可测量的蒸气压的那些材料。挥发性硅油优选选自含有3至9个、优选5至6个硅原子的环状(环二甲基硅氧烷)或直链聚二甲基硅氧烷。
可用作润肤剂材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。可用于本文中的基本上非挥发性的聚烷基硅氧烷包括例如在25℃下具有约5×10-6至0.1m2/s的粘度的聚二甲基硅氧烷。可用于本发明组合物中的优选的非挥发性润肤剂包括在25℃下具有约1×10-5至约4×10-4m2/s的粘度的聚二甲基硅氧烷。
另一类非挥发性有机硅是乳化和非乳化的有机硅弹性体。该类别的代表是作为Dow Corning 9040、General Electric SFE 839和Shin-Etsu KSG-18获得的二甲聚硅氧烷/乙烯基二甲聚硅氧烷交叉(cross)聚合物。还可使用有机硅蜡，如Silwax WS-L(二甲聚硅氧烷共聚醇月桂酸酯)。
酯润肤剂包括：
a)具有10至24个碳原子的饱和脂肪酸的烷基酯。其实例包括新戊酸山嵛酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂酸辛酯。
b)醚酯，如乙氧基化饱和脂肪醇的脂肪酸酯。
c)多元醇酯。乙二醇单脂肪酸酯和乙二醇二脂肪酸酯、二乙二醇单脂肪酸酯和二乙二醇二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单脂肪酸酯和聚乙二醇(200-6000)二脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、单脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯、聚甘油聚脂肪酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。特别有用的是季戊四醇、三羟甲基丙烷和C1-C30醇的新戊二醇酯。
d)蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡和三山嵛精蜡(tribehenin wax)。
e)脂肪酸的糖酯，如蔗糖聚山嵛酸酯和蔗糖聚棉籽酸酯。
天然酯润肤剂主要基于甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。代表性的甘油酯包括向日葵籽油、棉籽油、琉璃苣油、琉璃苣籽油、月见草油、蓖麻油和氢化蓖麻油、米糠油、大豆油、橄榄油、红花油、牛油树脂、霍霍巴油和其组合。动物来源的润肤剂由羊毛脂油和羊毛脂衍生物代表。天然酯的量可在以所述组合物的重量计约0.1％至约20％的范围。
为适合的化妆品上可接受的载体的烃包括矿脂、矿物油、C11-C13异链烷烃、聚丁烯，且尤其是可以Permethyl 101A从Presperse公司商购的异十六烷。
具有10至30个碳原子的脂肪酸也可适合作为化妆品上可接受的载体。该类别的示例是壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟基硬脂酸和山嵛酸及其混合物。
具有10至30个碳原子的脂肪醇是另一有用类别的化妆品上可接受的载体。该类别的示例是硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇和鲸蜡醇及其混合物。
增稠剂可用作根据本发明的化妆品上可接受的载体的一部分。典型的增稠剂包括交联的丙烯酸酯(例如Carbopol
Figure BDA0001448457220000111
)、疏水改性的丙烯酸酯(例如Carbopol
Figure BDA0001448457220000112
)、聚丙烯酰胺(例如Sepigel
Figure BDA0001448457220000113
)、丙烯酰甲基丙烷磺酸/盐聚合物和共聚物(例如Aristoflex
Figure BDA0001448457220000114
和
Figure BDA0001448457220000115
)、纤维素衍生物和天然胶。在有用的纤维素衍生物中有羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适于本发明的天然胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶以及这些胶的组合。无机物也可用作增稠剂，特别是粘土如膨润土和锂蒙脱石、煅制二氧化硅、滑石、碳酸钙和硅酸盐，如硅酸镁铝(
Figure BDA0001448457220000116
)。增稠剂的量可在按组合物的重量计0.0001％至10％、通常0.001％至1％、最佳0.01％至0.5％的范围。
尤其对于意在施用于面部的产品，优选可用于改善感官性质的润肤剂并且选自不与本发明的化合物形成硬质凝胶的油的组；这些包括聚丙二醇-14丁基醚(也称为TegosoftPBE)，或PPG15硬脂醚如Tegosoft E，其它油如酯，特别是肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯，其它的油可包括蓖麻油和其衍生物。
多元醇类型的润湿剂可用作化妆品上可接受的载体。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇且更优选亚烷基多元醇和它们的衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、异戊二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油和其混合物。湿润剂的量可以是以组合物的重量计0.5％至50％且优选1％至15％范围内的任意值。
可包括皮肤保湿剂，例如透明质酸和/或其前体N-乙酰葡糖胺。N-乙酰葡糖胺可在鲨鱼软骨或香菇(shitake mushroom)中发现，并且可从Maypro Industries公司(纽约)商购。其它优选的保湿剂包括羟丙基三(C1-C3烷基)铵盐。这些盐可以各种合成步骤获得，最特别是通过水解氯羟丙基三(C1-C3烷基)铵盐获得。最优选的物质是1,2-二羟丙基三甲基氯化铵，其中C1-C3烷基是甲基。所述盐的量可在以局部组合物的重量计约0.2％至约30％且优选约0.5％至约20％、最佳约1％至约12％的范围，包括其中所包含的所有范围。
通常季铵化铵基上的C1-C3烷基组分可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基或羟乙基和其混合物。特别优选通过INCI命名法称为“三甲基铵(trimonium)”基团的三甲基铵基。任何阴离子均可用于季铵盐中。阴离子可以是有机或无机的，条件是所述材料是化妆品上可接受的。典型的无机阴离子是卤离子、硫酸根、磷酸根、硝酸根和硼酸根。最优选卤离子，尤其是氯离子。有机阴离子抗衡离子包括甲硫酸根、甲苯酰硫酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、乳酸根、葡糖酸根和苯磺酸根。
尤其结合上述铵盐可使用的其它仍优选的保湿剂包括取代的脲，如羟甲基脲、羟乙基脲、羟丙基脲；双(羟甲基)脲；双(羟乙基)脲；双(羟丙基)脲；N,N’-二羟甲基脲；N,N’-二羟乙基脲；N,N’-二羟丙基脲；N,N,N’-三羟乙基脲；四(羟甲基)脲；四(羟乙基)脲；四(羟丙基)脲；N-甲基,N’-羟乙基脲；N-乙基-N’-羟乙基脲；N-羟丙基-N’-羟乙基脲和N,N’二甲基-N-羟乙基脲。当术语羟丙基出现时，该含义对3-羟基正丙基、2-羟基正丙基、3-羟基异丙基或2-羟基异丙基是通用的。最优选的是羟乙基脲。后者可以商标Hydrovance以50％水性液体从ICI的National Starch&Chemical Division获得。
可用于本发明的局部组合物中的取代脲的量在基于所述组合物的总重量约0.01％至约20％且优选约0.5％至约15％且最优选约2％至约10％的范围，并且包括其中所包含的所有范围。
当使用铵盐和/或取代的脲时，在最尤其优选的实施方案中，基于局部组合物的总重量，使用至少约0.01％至约25％且优选约0.2％至约20％且最优选约1％至约15％的湿润剂，如甘油，并且包括其中所包含的所有范围。
组合物的形式
本发明的组合物可被配制成洗剂、流体乳膏、乳膏、凝胶、浆液、喷雾剂、滚抹物、条状物。它们也可以是固体或柔软固体。在优选的“非固体”形式中，组合物具有例如如使用Brookfield DV-I+粘度计(20RPM，RV6，30秒)所测量的粘度通常在1Pas至500Pas、优选1Pas至200Pas、更优选2Pas至100Pas、最优选3Pas至50Pas(在室温下测量)范围内。
优选地，本发明的组合物是免洗型(leave-on)组合物。也就是说，它们意在被施用以保留在皮肤上。这些免洗型组合物应与施用于皮肤且随后在产品施用之后或施用期间通过洗涤、冲洗、擦拭等加以去除的组合物区分开。通常用于洗去型组合物的表面活性剂具有使得它们能够在使用时产生易于冲洗的泡沫/肥皂泡(lather)的物理化学性质；它们可以由阴离子、阳离子、两性和非离子的混合物组成。另一方面，用于免洗型组合物中的表面活性剂不需要具有此类性质。相反，作为免洗型组合物，它们并不意在被冲洗掉，它们需要是非刺激性的，因此期望将皮肤免洗型组合物中表面活性剂的总水平和阴离子型表面活性剂的总水平最小化。因此，本发明的组合物就表面活性剂而言优选主要含有非离子型表面活性剂。阴离子型表面活性剂以至多为5％、优选0.01％至4％、更优选0.01％至3％、最优选0.01％至2％的量存在，且最佳基本上不存在(小于1％，优选小于0.1％，或甚至小于0.01％)。N-芳烷基羰基二胺的盐在本文中不被认为是阴离子型表面活性剂。而且，尽管烷基羧酸盐可以被认为或可以不被认为是阴离子型表面活性剂，但它们的应用通常在免洗型组合物中是合意的，因此不需要被最小化。本发明组合物中表面活性剂的总水平优选不超过10％，更优选低于8％，最优选至多5％。
本发明的组合物通常呈可以是水包油或油包水的乳液形式；优选地，所述组合物是水包油乳液。另一优选的形式是乳膏，进一步优选具有雪花膏基质者。雪花膏基质包含5％至40％的脂肪酸和0.1％至20％的皂。在此类乳膏中，脂肪酸优选基本上是硬脂酸和棕榈酸的混合物，并且皂优选脂肪酸混合物的钾盐，尽管可使用其它抗衡离子和其混合物。雪花膏基质中的脂肪酸经常使用基本上(通常约90％至95％)为硬脂酸和棕榈酸的混合物的Hystric酸来制备。典型的Hystric酸包含总棕榈酸-硬脂酸混合物的约52-55％的棕榈酸和45-48％硬脂酸。因此，包含Hystric酸和其皂以制备雪花膏基质在本发明的范围内。特别优选所述组合物包含高于7％、优选高于10％、更优选高于12％的脂肪酸。
任选的成分
本发明的组合物可用于递送各种皮肤调理益处。如本文所用的“调理”包括预防和治疗老化和光损伤的皮肤、皱纹的出现、老年斑、老化皮肤，增加皮肤紧致度，增加角质层柔性，增亮皮肤颜色，控制皮脂分泌，及通常增加皮肤的质量和光亮。所述组合物可用于改善成纤维细胞代谢活性和增殖、皮肤脱屑和表皮分化，及改善皮肤外观或总体美观。
优选地，本发明组合物的pH小于约8，更优选在3.5至8.0的范围内，最优选5至7.8。N-芳烷基羰基二胺化合物优选以0.001％至20％、更优选0.01％至10％、最优选0.1％至10％且最佳0.1％至5％的量包含在本发明组合物中。化合物或其盐的量不意在包含在本文的表面活性剂量以内。
表面活性剂
当存在时，表面活性剂的总浓度可在以组合物的重量计约0.1％至约90％、优选约1％至约40％、最佳约1％至约20％的范围，并且高度取决于个人护理产品的类型。表面活性剂可选自由阴离子型活性物、非离子型活性物、阳离子型活性物和两性活性物组成的组。特别优选的非离子型表面活性剂是具有以下的那些：C10-C20脂肪醇疏水物或脂肪酸疏水物，其与每摩尔疏水物2至100摩尔氧化乙烯或氧化丙烯缩合；与2至20摩尔氧化烯缩合的C2-C10烷基酚；乙二醇单脂肪酸酯和乙二醇二脂肪酸酯；脂肪酸甘油单酯；山梨糖醇酐单C8-C20脂肪酸和山梨糖醇酐二C8-C20脂肪酸；和聚氧乙烯山梨糖醇酐以及其组合。烷基聚糖苷和糖脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)和三烷基胺氧化物也是适合的非离子型表面活性剂。
有用的两性表面活性剂包括椰油酰胺基丙基甜菜碱、C12-C20三烷基甜菜碱、月桂酰两性基乙酸钠(sodium lauroamphoacetate)和月桂酰双两性基乙酸钠(sodiumlaurodiamphoacetate)。
优选的阴离子型表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和烷基醚磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐、C8-C20酰基羟乙磺酸盐、C8-C20烷基醚磷酸盐、C8-C20肌氨酸盐、C8-C20酰基乳酸盐、磺基乙酸盐和其组合。在含有N-芳烷基羰基二胺的组合物中，优选的表面活性剂是HLB为至少7的高HLB的非离子型糖表面活性剂，其选自烷基聚葡糖苷、糖脂肪酸酯、醛糖二糖酰胺(aldobionamide)、多羟基脂肪酸酰胺和其混合物。
流变改性剂
可包括流变改性剂，并且选自由以下组成的组：二氧化硅，如煅制二氧化硅或亲水二氧化硅，以及粘土，如硅酸镁铝、膨润土、锂蒙脱石、合成锂皂石(laponite)和其混合物。流变改性剂以0.01％至2％、优选0.05％至1％的量采用。
皮肤有益成分
本发明的组合物优选包含另外的皮肤增亮化合物，以便以最佳成本获得最佳的皮肤增亮性能。举例说明性物质是胎盘提取物、乳酸、烟酰胺、熊果苷、曲酸、阿魏酸、氢醌、间苯二酚和衍生物(包括4-取代的间苯二酚)及其组合。更优选地，此类另外的皮肤增亮化合物是补充取代的单胺的黑素生成抑制活性的酪氨酸酶抑制剂，最优选选自由曲酸、氢醌和4-取代间苯二酚组成的组的化合物。还有由式HOOC-(CxHy)-COOH(其中x＝4至20并且y＝6至40)表示的二羧酸，如壬二酸、癸二酸、草酸、琥珀酸、富马酸、十八烯二酸或它们的盐或其混合物，最优选富马酸或其盐，尤其是二钠盐。尤其是对于皮肤增亮制剂，优选羟基硬脂酸(12-HSA)与富马酸或其盐的组合。这些试剂的量可在以所述组合物的重量计约0.1％至约10％、优选约0.5％至约2％的范围。优选根据本发明的皮肤增亮共活性物是维生素B3或其衍生物，并且选自由以下组成的组：烟酰胺、烟酸酯、烟酸的非血管舒张性酯、烟基氨基酸、羧酸的烟醇酯、烟酸N-氧化物、烟酰胺N-氧化物和其混合物。
防晒剂是本发明组合物的另一优选成分。特别优选诸如以下的材料：对甲氧基肉桂酸乙基己基酯(可以Parsol
Figure BDA0001448457220000151
获得)、阿伏苯宗(可以Parsol
Figure BDA0001448457220000152
获得)、水杨酸辛酯(可以Dermablock
Figure BDA0001448457220000153
获得)、四邻苯二亚甲基二樟脑磺酸(tetraphthalylidenedicamphor sulfonic acid)(可以Mexoryl
Figure BDA0001448457220000161
获得)、二苯甲酮4和二苯甲酮-3(羟苯甲酮)。可使用无机防晒活性物，如微细的二氧化钛、氧化锌、聚乙烯和各种其它聚合物。术语“微细”意指平均大小在约10至约200nm、优选约20至约100nm范围的颗粒。当存在时，防晒剂的量通常可在以所述组合物的重量计0.1％至30％、优选2％至20％、最佳4％至10％的范围。
更优选的本发明组合物包含另外的皮肤增亮化合物，尤其是酪氨酸酶抑制剂，和防晒剂化合物。
本发明组合物的另一优选成分是类视黄醇。如本文所用，“类视黄醇”包括维生素A或视黄醇样化合物的在皮肤中具有维生素A的生物活性的所有天然和/或合成类似物，以及这些化合物的几何异构体和立体异构体。类视黄醇优选视黄醇、视黄醇酯(例如，视黄醇的C2-C22烷基酯，包括棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯)、视黄醛和/或视黄酸(包括全反式视黄酸和/或13-顺式-视黄酸)，更优选除视黄酸以外的类视黄醇。这些化合物是本领域众所周知的，并且可以从许多来源商购，例如Sigma Chemical公司(St.Louis,Mo.)和Boerhinger Mannheim(Indianapolis,Ind.)。可用于本文中的其它类视黄醇描述于1987年6月30日颁予Parish等的US 4 677 120；1989年12月5日颁予Parish等的US4 885 311；1991年9月17日颁予Purcell等的US5 049 584；1992年6月23日颁予Purcell等的US 5 124 356；和1992年9月22日颁予Purcell等的美国专利号再颁发34,075号中。其它适合的类视黄醇是视黄酸生育酚酯(视黄酸(反式或顺式)的生育酚酯)、阿达帕林(adapalene){6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸})和他沙罗汀(tazarotene)(6-[2-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-乙炔基]烟酸乙酯)。优选的类视黄醇是视黄醇、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、视黄醛和其组合。类视黄醇优选大体上是纯的，更优选基本上是纯的。本发明的组合物可含有安全有效的量的类视黄醇，使得所得组合物对于调节角质组织状况，优选对于调节皮肤中的可见和/或可触的不连续性，更优选对于调节皮肤老化迹象，甚至更优选对于调节与皮肤老化相关的皮肤质地中的可见和/或可触的不连续性，是安全有效的。所述组合物优选含有或约0.005％至或约2％、更优选0.01％至或约2％的类视黄醇。视黄醇优选以或约0.01％至或约0.15％的量使用；视黄醇酯优选以或约0.01％至或约2％(例如约1％)的量使用；视黄酸优选以或约0.01％至或约0.25％的量使用；并且视黄酸生育酚酯、阿达帕林和他扎罗汀优选以或约0.01％至或约2％的量使用。
防腐剂可合意地并入本发明的化妆品组合物中以防止潜在有害的微生物的生长。用于本发明组合物的适合的传统防腐剂是对羟基苯甲酸的烷基酯。最近开始使用的其它防腐剂包括乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。化妆品药剂师熟悉适当的防腐剂，并且常规地选择它们以满足防腐挑战测试，以及提供产品稳定性。特别优选的防腐剂是苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠和苄醇。防腐剂应根据组合物的用途和防腐剂与乳液中其它成分之间可能的不相容性来选择。防腐剂优选以在以组合物的重量计0.01％至2％范围的量采用。
本发明的组合物可包含维生素。说明性维生素是维生素A(视黄醇)、维生素B2、维生素B3(烟酰胺)、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K和生物素。还可采用维生素的衍生物。例如，维生素C衍生物包括四异棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸抗坏血酸酯镁和抗坏血酸糖苷。维生素E的衍生物包括乙酸生育酚酯、棕榈酸生育酚酯和亚油酸生育酚酯。还可采用DL-泛醇和衍生物。特别适合的维生素B6衍生物是棕榈酸吡哆醇。还可使用类黄酮，特别是葡糖基橙皮苷、芸香苷和大豆异黄酮(包括染料木黄酮、黄豆苷元、牛尿酚和它们的葡糖基衍生物)及其混合物。当存在时，维生素或类黄酮的总量可在以组合物重量计0.0001％至10％、优选0.01％至1％、最佳0.1％至0.5％的范围。
另一种类型的有用物质可以是酶如氧化酶、蛋白酶、脂肪酶和组合。特别优选以Biocell SOD从美国Brooks公司商购的超氧化物歧化酶。
可存在脱屑促进剂。示例是单羧酸。单羧酸可以是碳链长度为至多16的取代或未取代的。特别优选的羧酸是α-羟基羧酸、β-羟基羧酸或聚羟基羧酸。术语“酸”意指不仅包括游离酸，而且还包括其盐和其C1-C30烷基酯或芳基酯，以及通过去除水以形成环状或直链内酯结构而产生的内酯。代表性的酸是乙醇酸、乳酸、苹果酸和酒石酸。特别优选的代表性盐是乳酸铵。水杨酸是β-羟基羧酸的代表。当存在时，这些材料的量可在以组合物的重量计约0.01％至约15％的范围。其它酚酸包括阿魏酸、水杨酸、曲酸和它们的盐。
各种草本提取物可任选地包含在本发明的组合物中。示例是石榴、白桦(BetulaAlba)、绿茶、甘菊、甘草和其提取物组合。所述提取物可以是溶剂中携带的分别为亲水性或疏水性的水溶性或水不溶性的物质。水和乙醇是优选的提取溶剂。
还可包含诸如以下的材料：白藜芦醇、α-硫辛酸、鞣花酸、激动素、视黄氧基三甲基硅烷(可以Silcare 1M-75商标从Clariant公司获得)、脱氢表雄酮(DHEA)和其组合。神经酰胺(包括神经酰胺1、神经酰胺3、神经酰胺3B、神经酰胺6和神经酰胺7)以及假神经酰胺也可用于本发明的许多组合物，但也可以被排除。这些材料的量可在以所述组合物的重量计约0.000001％至约10％、优选约0.0001％至约1％的范围。
着色剂、遮光剂和研磨剂也可包含在本发明的组合物中。这些物质中的每一种均可在以所述组合物的重量计约0.05％至约5％、优选0.1％至3％的范围。
本发明的组合物可含有安全有效量的选自五肽、五肽的衍生物和其混合物的肽活性物。如本文所用，“五肽”是指天然存在的五肽和合成的五肽两者。本文还可使用含有五肽的天然存在的和商购的组合物。优选的可商购的含五肽衍生物的组合物是可从Sederma,France商购的MatrixylTM。五肽和/或五肽衍生物优选以所述组合物的重量计约0.000001％至约10％、更优选约0.000001％至约0.1％、甚至更优选约0.00001％至约0.01％的量被包含。在使用含五肽组合物MatrixylTM的实施方案中，所得组合物优选含有以所得组合物的重量计约0.01％至约50％、更优选约0.05％至约20％且甚至更优选约0.1％至约10％的MatrixylTM。
另外的肽包括但不限于二肽、三肽和四肽及其衍生物，以及分子量为200-20000的聚氨基酸序列。氨基酸可以是天然存在或合成的、右旋或左旋的、直链或环化的，并且可以以安全且有效的量包含在本发明的组合物中。如本文所用，“肽”是指天然存在的肽和合成的肽两者。本文还可使用含有肽的天然存在的和商购的组合物。
适用于本文中的二肽包括肌肽。优选的三肽和其衍生物可以Biopeptide CLTM和以lamin市售的铜衍生物购自Sigma(St.Louis,Mo.)。
可用于本文的皮肤护理组合物的其它成分可选自以下组中的任何和全部：皮肤调理剂、皮肤感觉温和剂、悬浮剂、辅助增稠剂、粘度控制剂、分散剂、增溶剂/澄清剂、稳定剂、遮光剂/珠光剂、螯合剂/掩蔽剂、水溶助剂(hydrotrope)、杀细菌剂/杀真菌剂、抗氧化剂、pH控制剂、缓冲剂、着色剂和芳香剂/香料、水、其它任选成分(助剂)等。
本发明的组合物还可任选地被并入水不溶性衬底中以施用于皮肤，如以经处理的擦拭物的形式。
制备组合物的方法
以下列方式制备本发明范围内的组合物。将所有水溶性成分(包括防腐剂、增稠聚合物，任选存在的甘油)和水混合，并加热至70-90℃的温度。在分开的器皿中将所有油溶性成分(包括糖表面活性剂和N-芳烷基羰基二胺化合物)混合至70-90℃的温度。将油相在70-90℃的温度下在搅动下添加至水相中。任选地在45℃下添加烟酰胺，之后在40℃下添加芳香剂和苯氧基乙醇。在混合下将所述混合物冷却至室温。
使用组合物的方法
根据本发明的组合物主要意在作为用于局部施用于人皮肤的产品，尤其是作为用于调理和平抚皮肤以及预防或降低起皱或老化的皮肤、老年斑的外观或增亮皮肤的试剂。
更具体地，使用本发明的化合物，所述组合物意在增强细胞增殖，增强细胞迁移和/或增加表皮厚度，即与更年轻、更健康的皮肤相关的所有特征。
在使用中，将少量组合物，例如1至5ml，从适合的容器或施用器施用至皮肤的暴露区域，如果需要，然后使用手或手指或适合的装置将其铺展于皮肤上和/或擦进皮肤中。
尽管上文总结了本发明，但对于本领域技术人员变得明显的是，可在不偏离如本文所描述和要求保护的本发明的范围和精神的情况下进行修改、变化和变更。现在将在以下非限制性实施例中进一步说明本发明。
实施例
针对对毒蕈碱3受体的抑制和在活体皮肤等同物中诱导细胞增殖的能力，研究本发明范围内的结构I的代表性的N-芳烷基羰基二胺。
以下结果显示，本发明中包含的化合物有效地抑制毒蕈碱3受体(表1)。具体地，IC50值(定义为将毒蕈碱受体响应抑制到其最大响应的50％的化合物的浓度)低于10μM的化合物提供了这种抑制作用。此外，基于对至少一种IC50值处于10μM水平的其它毒蕈碱3受体拮抗剂的测试，申请人已注意到，该浓度提供增强的细胞增殖。如所看到的，本发明的所有新型化合物的IC50值均远低于10μM。
表1
Figure BDA0001448457220000201
以下结果显示，包含在本发明中的代表性的N-芳烷基羰基二胺(3a)有效地增加人的活皮肤等同物中的细胞增殖，如通过KI-67染色所测量(表2)。具体地，该化合物提供了Ki-67染色的阳性细胞(更多的增殖)的72％的增加。
表2
Figure BDA0001448457220000211
实施例6
这里举例说明了根据本发明的具有如下表3中概述的配方的洗剂。该配方被包装在带螺旋盖的标准聚丙烯瓶中。瓶外侧周围的标签指出所述组合物具有抗老化迹象的有效性，包括去除细纹和皱纹。
表3
Figure BDA0001448457220000212
Figure BDA0001448457220000221
实施例7
根据本发明的油包水局部液体化妆粉底描述于下表4中。该粉底通过玻璃螺旋盖封盖瓶递送。将瓶置于外部纸箱内。在纸箱内放置使用说明，包括将粉底施用于面部，以实现老化迹象的改善，包括增强的光亮。
表4
Figure BDA0001448457220000222
Figure BDA0001448457220000231
实施例8
这里举例说明并入本发明的N-芳烷基羰基二胺化合物的护肤膏。将乳膏沉积在具有螺旋盖顶部的广口罐中。在罐的标签上印有乳膏可以控制老化迹象如色素沉着过度和皮肤松垂的说明书。
表5
Figure BDA0001448457220000232
Figure BDA0001448457220000241
1异十六烷，Presperse公司，South Plainfield，NJ
2聚丙烯酰胺(和)C13-14异链烷烃(和)月桂醇聚醚-7，Seppic公司，Fairfield，NJ
3二甲聚硅氧烷(和)二甲聚硅氧烷醇，Dow Corning公司，Midland，MI
4脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和蔗糖椰油酸酯(Sucrococoate)，ICI Americas公司，Wilmington，DE
5脂肪酸蔗糖酯
6DMDM乙内酰脲(和)丁基氨基甲酸碘丙炔基酯，Lonza公司，Fairlawn，NJ
实施例9
并入本发明的N-芳烷基羰基二胺化合物的另一化妆用个人护理组合物的实例是表6的配方。该组合物包装在具有柔性侧壁的塑料聚丙烯管中，用于挤压所述组合物通过管口。说明书印在管的外部，指示将组合物施用于面部，在约2周至约6个月的时期内，老化迹象将减少。
表6
成分 重量％
聚硅氧烷-11 29
环二甲基硅氧烷 59
矿脂 11
化合物3a 0.2
二甲聚硅氧烷共聚醇 0.5
向日葵籽油 0.3
实施例10
如下制备皮肤调理洗剂：
成分 重量％
水 余量
Carbopol Ultrez 10 0.8
聚氧乙烯21硬脂醚 0.4
聚山梨醇酯60 0.3
甘油 10.0
防腐剂 0.7
二甲聚硅氧烷交叉聚合物 10
NaOH(50％) 0.5
二甲聚硅氧烷 11.0
化合物3a 0.5
矿物油 2.0
聚乙烯 4
芳香剂 0.3

Claims (7)

1.一种N-芳烷基羰基二胺化合物，其具有下述结构I：
Figure FDA0002402764900000011
其中n＝2，R1是羟基，R2选自环己基或环戊基，R3选自由C1-C3烷基组成的组，R4和R5选自由C1-C3烷基组成的组，其中所述烷基是直链、环状或支链的；
和其胺盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝2，R1是羟基，R2是环戊基，并且R3、R4和R5是甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝2，R1是羟基，R2是环己基，并且R3、R4和R5是甲基。
4.一种个人护理组合物，其包含：
a)以组合物的重量计0.001wt.％至20wt.％选自由以下组成的组的化合物：(i)一种或多种N-芳烷基羰基二胺化合物、(ii)(i)的混合物，其中所述N-芳烷基羰基二胺化合物具有下述结构I：
Figure FDA0002402764900000012
其中n＝2，R1是羟基，R2选自环己基或环戊基，R3选自由C1-C3烷基组成的组，R4和R5选自由C1-C3烷基组成的组，其中所述烷基是直链、环状或支链的；
和其胺盐；以及
b)化妆品上可接受的媒介物，其可在以所述组合物的重量计5％至99％的范围；和
c)任选的皮肤有益材料和/或化妆品辅料。
5.根据权利要求1-3所述的任何化合物用于增强细胞增殖的非诊断和非治疗目的的用途。
6.根据权利要求1-3所述的任何化合物用于增强细胞迁移的非诊断和非治疗目的的用途。
7.根据权利要求1-3所述的任何化合物用于增加表皮厚度的非诊断和非治疗目的的用途。
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