CN1896062A - 新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中：R1代表NR3SO2R4基团，其中：R3代表氢原子或烷基，R4代表烷基、芳基或NR5R6基团，R2代表烷基、环烷基或环烷基烷基。药物。

Description

新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们 的制备方法以及包含它们的药物组合物
本发明涉及新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。
从药理学观点来看，本发明化合物因为与H3型中枢组胺受体的特异性相互作用而尤其有价值，可用于治疗与脑老化、心境障碍、进食行为(eatingbehaviour)和睡眠-觉醒节律相关的神经病理学以及注意力缺陷多动综合征。
由于出生时预期寿命的增加导致的人群老龄化，已经引起年龄-相关神经病理学、尤其是阿尔茨海默病的发病率剧增。脑老化、尤其是年龄-相关神经病理学的主要临床表现是记忆和认知功能缺陷，其可导致痴呆。
近来的神经药理学研究已证明：在中枢神经系统中，组胺经由中枢组胺能系统具有生理或病理生理状态下的神经递质或神经调节剂的作用(Annu.Rev.Neurosci.，1986， 9，209-254；Physiol.Rev.，1991， 71，1-51)。由此，已表明组胺牵涉于多种生理和行为过程，如温度调节、神经-内分泌调节、昼夜节律、木僵状态、活动力、攻击性、进食行为、学习和记忆以及突触可塑性(Hass等，histaminergic neurones：morphology and function，Boca Raton，FL：CRC Press，1991，196-208页；Prog.Neurobiology，2001，63，637-672)。
在3种组胺受体亚型(H1、H2和H3)中，最先显示H3型受体是控制组胺释放的突触前自身受体(Nature，1987， 327，117-123)。其活化经负反馈机制抑制组胺的释放和合成(Neuroscience，1987， 23，149-157)。随后，能够调节一些神经肽和许多神经递质如去甲肾上腺素、血清素、多巴胺、GABA、乙酰胆碱和谷氨酸释放的突触前异受体(heteroreceptor)的存在得到了证明(TiPS，1998， 19，177-183)。在动物中进行的研究已显示：通过H3拮抗剂阻滞H3型受体导致的内源性组胺的突触外水平的增加，使得可能促进警觉态、学习和记忆过程、调节食物摄取以及对抗惊厥发作(Prog.Neurobiol.，2000， 63，637-672；Neurosci.Biobehav.Rev.，2000， 24，107-113)。因此，H3拮抗剂的潜在治疗适应症是治疗与脑老化以及神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知缺陷，以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛和发作性睡眠态(narcoleptic state)。
本发明化合物除了具有新颖的结构外，在所属领域还具有完全出乎预料和有价值的药理学性质。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物：
Figure A20061012639700061
其中：
R1代表NR3SO2R4基团，其中
R3代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
R4代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或NR5R6基团，其中：
R5和R6可以相同或不同，各自代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，或者R5和R6与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环，其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或被SO或SO2基团替代，由此定义的该环任选通过直链或支链(C1-C6)烷基连接和/或任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，
R2代表直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，
条件是：
芳基意指苯基、萘基和联苯基，这些基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，它们的对映体和非对映体，以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
在药学上可接受的酸中，可提及而非意味着任何限制的有：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可提及而非意味着任何限制的有：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
更具体地，本发明涉及其中R4代表烷基、例如甲基的式(I)化合物。
优选的R3基团为氢原子。
有利地，本发明涉及其中R5和R6与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环的式(I)化合物，在所述环中的一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或被SO或SO2基团替代，例如为吗啉基。
优选的R2基团为异丙基、环丙基或环戊基。
更加具体地，本发明涉及式(I)化合物，其是：
N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}苯磺酰胺二盐酸盐，
N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}苯磺酰胺二盐酸盐，
N-[4-[6-(4-环戊基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基]甲磺酰胺二盐酸盐，
N-{4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲磺酰胺二盐酸盐，
N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}吗啉-4-磺酰胺二盐酸盐，
N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲磺酰胺二盐酸盐，
N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}丙烷-2-磺酰胺二盐酸盐，
N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-4-氟苯磺酰胺二盐酸盐，
N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺二盐酸盐，
N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氟苯磺酰胺二盐酸盐。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，所述方法特征在于：使用式(II)化合物作为原料：
Figure A20061012639700081
其中R1如式(I)所定义，R和R’可以相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或一起形成直链或支链(C1-C6)亚烷基链，将其在钯(0)存在下与式(III)化合物缩合：
Figure A20061012639700082
其中R2如式(I)所定义，Hal代表卤原子，得到式(I)化合物，
需要时根据常规纯化技术将式(I)化合物纯化，酌情根据常规分离技术将其分离为其异构体，并在需要时将其转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
如前定义的式(II)和(III)化合物市售可得或通过常规的有机化学反应获得。
鉴于它们作为H3组胺受体配体的药理学性质，本发明化合物可用于治疗与脑老化和神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知缺陷，以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛或发作性睡眠态。
本发明还涉及药物组合物，含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其异构体或与药学上可接受酸或碱的加成盐，单独或与一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体联合。
在本发明的药物组合物中，更特别地可提及适于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经-或透-皮、阴道内、直肠、鼻、经舌、口腔、眼睛或呼吸道施用的那些药物组合物。
用于胃肠外注射的本发明药物组合物特别包括水性和非水性无菌溶液、分散液、悬浮液或乳液以及用于复原注射溶液或分散液的无菌粉剂。
用于固体口服施用的本发明药物组合物特别包括片剂或糖衣丸、舌下片、小药囊(sachet)、胶囊或颗粒剂，用于液体口服、鼻、口腔或眼睛施用的本发明药物组合物特别包括乳剂、溶液剂、悬浮液、滴剂、糖浆和气雾剂。
用于直肠或阴道施用的药物组合物优选是栓剂，用于经-或透-皮施用的特别包括粉剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上述药物组合物举例说明本发明而非以任何方式进行限制。
在惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体中，可提及而非意味着任何限制的有：稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸附剂、悬浮剂、着色剂、芳香剂等。
可用的剂量根据患者的年龄和体重、施用途径、所用的药物组合物、病症的属性和严重程度以及是否采用任何相关治疗而改变。剂量范围为10mg-1g每天，单次或多次施用。
以下制备例和实施例举例说明本发明的而非以任何方式进行限制。所用原料是已知产品或根据已知方法制备。实施例中所述化合物的结构根据常规分光光度法(红外、NMR、质谱等)确定。
制备例1：1-(5-溴吡啶-2-基)-4-异丙基哌嗪
将含有12.1g 2，5-二溴吡啶(51.1mmol)、8.8mg 1-异丙基哌嗪(61.5mmol)和9.2ml DBU(61.5mmol)的溶液于100℃搅拌过夜。使该反应混合物回复至环境温度，用水稀释溶液，使用乙酸乙酯萃取。收集有机相，经盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物在SiO2柱上进行色谱处理，使用CH2Cl2/MeOH 98/2然后96/4混合物洗脱，得到标题产物。
熔点：76-78℃
元素微量分析：
            C       H     N      Br
％，理论    50.72    6.38    14.79    28.12
％，试验    50.96    6.47    14.53    28.33
制备例2：1-(5-溴吡啶-2-基)-4-环戊基哌嗪
与制备例1的方法相同，但使用1-环戊基哌嗪替换1-异丙基哌嗪。
熔点：127-128℃
制备例3：1-(5-溴吡啶-2-基)-4-环丙基哌嗪
与制备例1的方法相同，但使用1-环丙基哌嗪替换1-异丙基哌嗪。
熔点：110-115℃
实施例1：N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}苯磺酰胺二盐酸盐
步骤A：N-(4-碘苯基)苯磺酰胺
向2.0g 4-碘苯胺(9.13mmol)的40ml乙腈溶液中加入1.48ml吡啶(18.26mmol)，然后滴加1.28ml苯磺酰氯(10mmol)的20ml乙腈溶液。将该反应混合物于环境温度搅拌过夜并减压蒸除乙腈。将残余物置于1N HCl中并用乙酸乙酯萃取。有机相经盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将所得油状残余物在异丙基醚中研磨，直至标题化合物结晶。
熔点：141-143℃
步骤B：N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]苯磺酰胺
将500mg步骤A所得化合物(1.39mmol)、389mg二(频那醇基)二硼烷(bis(pinacolato)diborane)(1.53mmol)、410mg乙酸钾(4.18mmol)和5ml二甲基甲酰胺引入25ml两颈烧瓶中。通过吹入氮气流30分钟使该反应混合物脱气，然后加入16mg乙酸钯(0.07mmol)。将反应混合物在温和氮气流下于85℃搅拌7小时。冷至环境温度后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经盐水洗涤，干燥并减压蒸发。将蒸发所得残余物在庚烷中研磨，过滤后得到标题化合物，为白色固体形式。
熔点：157-160℃
步骤C：N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}苯磺酰胺二盐酸盐
将226mg制备例1中所得化合物(0.79mmol)、300mg步骤B所得化合物(0.83mmol)、3ml二烷和3ml 0.4M Na2CO3水溶液引入25ml两颈烧瓶中。通过吹入氮气流30分钟使该反应混合物脱气。引入四(三苯基膦)Pd(0)(45mg，0.04mmol)，将该反应混合物在温和氮气流下于90℃搅拌3小时。冷至环境温度后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并各萃取相，经盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。所得残余物在SiO2柱上经色谱处理(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.4)，得到碱形式的标题产物。将该碱溶解于HCl醚溶液中，然后浓缩溶液，过滤，得到盐酸盐形式的标题产物。
熔点：160-163℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    56.58    5.93    11.00    6.29    13.92
％，试验    55.36    6.3     10.62    6.32    13.67
实施例2：N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}苯磺酰胺二盐酸盐
使实施例1步骤B中所得产物与制备例2中所得化合物在实施例1步骤C所述条件下反应。
熔点：162-167℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    58.31    6.02    10.46    5.99    13.24
％，试验    58.71    6.05    10.53    6.03    12.66
实施例3：N-[4-[6-(4-环戊基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基]甲磺酰胺二盐酸盐
步骤A：N-(4-碘苯基)甲磺酰胺
与实施例1步骤A的方法相同，但使用甲磺酸酐替换苯磺酰氯。
熔点：118-120℃
元素微量分析：
            C      H     N     S      I
％，理论    28.30    2.71    4.71    10.79    42.71
％，试验    28.67    2.83    4.70    11.22    43.44
步骤B：N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲磺酰胺与实施例1步骤B的方法相同，但从以上步骤A所得产物开始反应。
熔点：180-182℃
步骤C：N-[4-[6-(4-环戊基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基]甲磺酰胺二盐酸盐
与实施例1步骤C的方法相同，从步骤B所得产物开始并用制备例2所得化合物替换制备例1所得化合物。
熔点：227-229℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    53.27    6.39    11.83    6.77    14.98
％，试验    53.22    6.41    11.43    6.85    14.89
实施例4：N-{4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲磺酰胺二盐酸盐
使实施例3步骤B中所得产物与制备例3中所得化合物在实施例1步骤C所述条件下反应。
熔点：197℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    51.24    5.88    12.58    7.20    15.92
％，试验    51.70    5.78    12.21    6.81    15.93
实施例5：N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}吗啉-4-磺酰胺二盐酸盐
步骤A：N-(4-碘苯基)吗啉-4-磺酰胺
向10g 4-碘苯胺(45.6mmol)的200ml乙腈溶液中加入6.41mlEt3N(45.6mmol)和8.47g吗啉-4-磺酰氯(45.6mmol)。将该反应混合物于环境温度搅拌16小时。真空蒸除乙腈，将残余物置于1N HCl中并用CH2Cl2萃取。合并有机相，经盐水洗涤，干燥(MgSO4)并使用兽炭处理，得到标题产物。
熔点：91℃
步骤B：N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉-4-磺酰胺与实施例1步骤B的方法相同，但从步骤A所得产物开始反应。
熔点：158-161℃
步骤C：N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}吗啉-4-磺酰胺二盐酸盐与实施例1步骤C的方法相同，但从步骤B所得产物开始反应。
熔点：194-198℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    50.96    6.41    13.51    6.18    13.67
％，试验    50.90    6.79    13.23    6.09    13.46
实施例6：N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲磺酰胺二盐酸盐
使实施例3步骤B中所得产物与制备例1中所得化合物在实施例1步骤C所述条件下反应。
熔点：191℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    50.19    6.25    12.32    7.05    17.15
％，试验    50.14    6.10    11.49    6.58    17.25
实施例7：N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪基-1-基)吡啶-3-基]苯基}丙烷-2-磺酰胺二盐酸盐
步骤A：N-(4-碘苯基)丙烷-2-磺酰胺
与实施例5步骤A的方法相同，使用丙烷-2-磺酰氯替换吗啉-4-磺酰氯。
熔点：96℃
元素微量分析：
            C      H     N     S     I
％，理论    33.24    3.72    4.31    9.86    39.03
％，试验    33.21    3.38    4.17    9.74    38.37
步骤B：N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烷-2-磺酰胺与实施例1步骤B的方法相同，从步骤A所得产物开始反应。
熔点：192℃
元素微量分析：
            C      H     N     S
％，理论    55.40    7.44    4.31    9.86
％，试验    55.46    7.33    4.54    10.11
步骤C：N-{4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}丙烷-2-磺酰胺二盐酸盐与实施例1步骤C的方法相同，从步骤B所得产物开始反应。
熔点：165℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    53.05    6.78    11.78    6.74    14.91
％，试验    53.05    7.07    11.58    6.47    14.62
实施例8：N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-4-氟苯磺酰胺二盐酸盐
步骤A：N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}胺
与实施例1步骤C的方法相同，使用[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]胺。
熔点：160-162℃
步骤B：N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-4-氟苯磺酰胺二盐酸盐
将含有200mg(0.620mmol)步骤A所得产物与302mg(1.55mmol)4-氟苯磺酰氯的2ml吡啶悬浮液于80℃搅拌3小时。冷至环境温度后，通过加入水沉淀反应混合物。通过过滤收集沉淀，溶于CH2Cl2/MeOH混合物中，吸附于约1g硅胶上并在硅胶柱上色谱处理，使用CH2Cl2/MeOH/NH398/2/0.2混合物洗脱。通过将该碱置于乙醇中并加入HCl醚溶液形成二盐酸盐。
熔点：256-262℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    56.42    5.64    10.12    5.79    12.81
％，试验    56.03    5.73    9.77     5.45    12.74
实施例9：N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺二盐酸盐
与实施例8的方法相同，但在步骤B中使用3-氟苯磺酰氯。
熔点：167-170℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    56.42    5.64    10.12    5.79    12.81
％，试验    56.72    5.60    9.96     5.67    12.86
实施例10：N-{4-[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氟苯磺酰胺二盐酸盐
与实施例8的方法相同，但在步骤B中使用2-氟苯磺酰氯。
熔点：248-253℃
元素微量分析：
            C      H     N      S     Cl
％，理论    56.42    5.64    10.12    5.79    12.81
％，试验    56.46    5.63    9.87     5.47    12.80
本发明化合物的药理学研究
实施例A：NMRI小鼠大脑中的Nτ-甲基组胺水平
本研究根据Taylor等(Biochem.Pharm.，1992，44，1261-1267)的方法进行，其目的是评价本发明化合物作为H3型中枢组胺受体拮抗剂的离体(exvivo)活性。用测试化合物腹膜内处理后，通过测量组胺的主要代谢物-Nτ-甲基组胺的中枢水平，揭示了其活性。大脑Nτ-甲基组胺浓度增加表明阻滞H3型中枢组胺受体使组胺代谢回转增加。
用本发明化合物或它们的载体(20ml/kg)对NMRI小鼠(18-20g)进行腹膜内或口服处理。药理学处理后1小时，处死动物，取出它们的大脑，在液氮中冷冻，称重并在4℃、0.1N HClO4中匀浆。将匀浆产物离心(15000g，17分钟，4℃)。回收上清液并分为等分试样。在液氮中冷冻各等分试样并储存于-80℃直至分析。
使用测定试剂盒、通过放射免疫测定法(RIA)对大脑Nτ-甲基组胺水平进行测定。Nτ-甲基组胺的组织水平表示为μg/g新鲜大脑。通过单因素方差分析、必要时继之以补充分析(Dunnett’s检验)，以比较使用载体处理的动物(对照)和使用本发明化合物处理的动物之间的大脑Nτ-甲基组胺水平。
结果表明，在1-10mg/kg口服剂量，本发明化合物能够使内源性大脑Nτ-甲基组胺浓度增加了100％。
例如，实施例4和7的化合物，分别以10mg/kg和3mg/kg的剂量口服时，分别使得内源性大脑Nτ-甲基组胺浓度增加了162％和138％。
这些结果证明：本发明化合物是H3型中枢组胺受体的强效拮抗剂。
实施例B：自由活动大鼠的脑电图记录
在成年雄性Wistar大鼠的额皮质和顶叶皮层上长期植入电极。从置于消声房间的笼子中的大鼠记录皮质脑电图(EEG)。在同一天的10:00AM以随机次序施用化合物和载体，各次施用之间最小间隔3天，使得各大鼠作为其自身的对照。计算连续30分钟内慢波δ带活动(1-4Hz)的绝对功率的平均值，其在慢波睡眠过程中占主导但在觉醒时和快速动眼睡眠过程中消失。在30分钟内，慢波δ带功率的低值和高值分别是觉醒和睡眠的信号。结果表明：0.3-3mg/kg腹膜内剂量的本发明化合物增加了觉醒(δ带活动降低)。
实施例C：药物组合物
1000片片剂的配方，每片包含100mg剂量的N-[4-[6-(4-环戊基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基]甲磺酰胺二盐酸盐(实施例3).........100g
羟丙基纤维素......................................2g
小麦淀粉..........................................10g
乳糖..............................................100g
硬脂酸镁..........................................3g
滑石粉............................................3g

Claims (12)

1、式(I)化合物
其中：
R1代表NR3SO2R4基团，其中
R3代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
R4代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或NR5R6基团，其中：
R5和R6可以相同或不同，各自代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，或者R5和R6与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环，其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或被SO或SO2基团替代，由此定义的该环任选通过直链或支链(C1-C6)烷基连接和/或任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，
R2代表直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，
条件是：
芳基意指苯基、萘基和联苯基，这些基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羧基、羟基、氰基、硝基和任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基，它们的对映体和非对映体，以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
2、根据权利要求1的式(I)化合物，其中R4代表烷基，它们的对映体和非对映体，以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
3、根据权利要求1的式(I)化合物，其中R3代表氢原子，它们的对映体和非对映体，以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4、根据权利要求1的式(I)化合物，其中R5和R6与携带它们的氮原子一起形成5-至8-元环，其中一个碳原子可以被氮、氧或硫原子或被SO或SO2基团替代，它们的对映体和非对映体，以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5、根据权利要求1的式(I)化合物，其中R2代表异丙基，它们的对映体和非对映体，以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6、根据权利要求1的式(I)化合物，其中R2代表环丙基或环戊基，它们的对映体和非对映体，以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
7、根据权利要求1的式(I)化合物，其是N-[4-[6-(4-环戊基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基]甲磺酰胺二盐酸盐，以及与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
8、根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中R1如式(I)所定义，R和R’可以相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或一起形成直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
将其在钯(0)存在下与式(III)化合物缩合：
其中R2如式(I)所定义，Hal代表卤原子，
得到式(I)化合物，
需要时根据常规纯化技术将式(I)化合物纯化，酌情根据常规分离技术将其分离为其异构体，并在需要时将其转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
9、药物组合物，包含根据权利要求1-7任一项的化合物作为活性成分，并联合有一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂或载体。
10、根据权利要求9的药物组合物，包含根据权利要求1-7任一项的化合物作为活性成分，用于合成作为H3型中枢组胺受体拮抗剂的药物。
11、根据权利要求9的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-7任一项的活性成分，用作药物以治疗与脑老化和神经变性疾病相关的认知缺陷，以及治疗心境障碍、惊厥发作、注意力缺陷多动综合征、肥胖症、疼痛或发作性睡眠态。
12、根据权利要求9的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-7任一项的活性成分，用作药物以治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、科尔萨科夫病以及血管或其它原因的额皮质或皮质下痴呆相关的认知缺陷。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0361489A3 (en) * 1988-09-30 1991-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
JP2563402Y2 (ja) * 1989-09-28 1998-02-25 株式会社小松製作所 ディーゼルエンジンのピストン
CA2089728A1 (en) * 1990-09-13 1992-03-14 James S. Frazee Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids
IL129123A (en) * 1996-10-04 2004-07-25 Novo Nordisk As Piperzines 1, 4 - Imaging methods, methods for their preparation and their use in the preparation of medicinal preparations
US6340759B1 (en) * 1997-10-02 2002-01-22 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
DE69842058D1 (de) * 1997-10-27 2011-01-27 Neurosearch As Heteroaryl Diazacycloalkane als cholinergische Ligande für Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines

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