CN1211983A - 用于治疗的氨基甲酸的氮杂双环酯 - Google Patents

用于治疗的氨基甲酸的氮杂双环酯 Download PDF

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Abstract

一种通式(Ⅰ)化合物,其中A是(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、或(Ⅴ),X是O或S;Y是O或S;G和D独立地是氮或碳,条件是G、D或E中只能一个是氮;E是N或C－R4;R1是氢或甲基;R2是氢或氟;R3是氢、卤素、C1－C3烷基、－OR5、－CN、－CONH2、－CO2R5、－NR5R6或非强制性地被1—3个下述取代基取代的苯基:卤素、C1－C3烷基、－NO2、－CN或－OCH3;R4是氢、卤素、C1－C3烷基、－OR5、－CN、－CONH2、－CO2R5、－NR5R6或非强制性地被1—3个下述取代基取代的苯基:卤素、C1－C3烷基、－NO2、－CN或－OCH3;或R2和R3或R3和R4可以一起代表非强制性地被1或2个下述取代基取代的稠合苯环:卤素、C1－C3烷基、－NO2、－CN或－OCH3;R5和R6独立地是氢或C1－C3烷基;或者其对映体,及其可药用的盐,制备它们的方法,含有它们的组合物,及其用于治疗特别是治疗或预防精神病或智力低下病症的用途,以及合成中的中间体和中间体的用途。

Description

用于治疗的氨基甲酸的氮杂双环酯
                    技术领域
本发明涉及新的氨基甲酸的氮杂双环酯或其可药用的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗方面的用途。另一目的是提供活性化合物，它是潜在的烟碱的乙酰胆碱受体(nAChR’s)的配位体。
                   发明的背景
在“烟碱的乙酰胆碱受体：分子生物学，化学，以及药物学”〔药物化学年度报告，第30卷，第5章，第41-50页，学术出版公司，SanDiego,CA(1995)〕和在“神经元烟碱的乙酰胆碱受体”〔药物新闻与展望，第7卷第205-223页(1994)〕中已经公开了可约束烟碱的乙酰胆碱受体的化合物在治疗包括降低胆碱能功能的疾病中的用途，这些疾病例如阿尔茨海默氏病、识别或注意力紊乱，焦虑症，抑郁症，戒烟症，神经保护症，精神分裂症，痛觉缺失症，图雷特综合症，以及帕金森氏病。
US5,468,875公开了用于治疗阿尔茨海默氏病和其他疾病的N-烷基氨基甲酸1-氮杂双环〔2.2.1〕庚-3-基酯，它是主要的活性毒蕈硷剂。
在Pharmazie(48,465-466(1993))中公开了N-(2-烷氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯，也公开了其局部麻醉活性。
于苯环的邻位处取代的N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯作为局部麻醉剂公开在Acta Pharm.Suecica,7,239-246(1970)中。
                本发明的内容
根据本发明，提供一种下面通式化合物：其中：A是
Figure A9719246100102
X是O或S；Y是O或S；G和D独立地是氮或碳，条件是G、D或E中只能一个是氮；E是N或C-R4；R1是氢或甲基；R2是氢或氟；R3是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；R4是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；或R2和R3或R3和R4可以一起代表非强制性地被1或2个下述取代基取代的稠合苯环：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3R5和R6独立地是氢或C1-C3烷基；或者其对映体，以及其可药用的盐。
通式Ⅰ的化合物是潜在的烟碱的乙酰胆碱受体的配位体。
除了另有说明，术语“C1-C3烷基”在本文中指直链或支链的具有1-3个碳原子烷基或具有3个碳原子的环烷基。这种基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
除了另有说明，术语“卤素”在本文中指氟、氯、溴或碘。
优选的本发明化合物是其中的A是通式Ⅱ或Ⅳ,R2是氢，X和Y是氧而G、D、和E是碳的通式Ⅰ化合物。
特别优选的本发明化合物包括下列化合物：
N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,1〕庚-3-基酯；
N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基硫代氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸(3R)1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸(3S)1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(m-联苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯。
更特别优选的本发明化合物包括下列化合物：
N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(m-联苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯。
本发明的其他化合物包括：
N-(2-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3-氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3-溴苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯。
根据本发明，还提供用于制备通式Ⅰ化合物、及其对映体以及其可药用的盐的方法。制备方法
根据反应图解1、反应图解2和反应图解3的方法可制备通式Ⅰ的化合物。在该反应图解中，除了另有说明外，下述的A,X,Y,G,D,E,R1,R2,R3,R4,R5，和R6均如同对通式Ⅰ中的定义。方法a)
                  反应图解1
通式Ⅰ的化合物可以由通式Ⅵ化合物与通式Ⅶ的异氰酸酯或异硫代氰酸酯在惰性溶剂中存在催化剂下的缩合反应而制得。合适的惰性溶剂包括醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷；乙腈，甲苯，N,N二甲基甲酰胺，以及N-甲基吡咯烷-2-同。优选的溶剂是乙腈。合适的催化剂包括叔胺例如三烷基胺如三乙胺；1,8-二氮杂双环〔5,4,0〕十一碳-7-烯(DBU)，和1,5-二氮杂双环〔4,3,0〕壬-5-烯(DBN)，优选三乙胺，或者二月桂酸二丁锡。该反应通常在约25℃-约154℃(优选为约25-约85℃温度)于约1-约3个大气压〔优选为常压(约1个大气压)〕下进行。方法b)
作为选择，通式Ⅰ的化合物可按照反应图解2制得。
                  反应图解2
通式Ⅰ的化合物可以通过在惰性溶剂中用酸将通式Ⅸ化合物中的甲硼烷配合物去除而由通式Ⅸ化合物制得。合适的酸包括无机酸例如盐酸和氢溴酸，优选为盐酸。合适的惰性溶剂包括C1-C4醇和丙酮，优选丙酮。该反应通常在约-10℃-约50℃，优选为约0-约25℃温度下进行。
通式Ⅸ化合物是新的，并且可由通式Ⅷ化合物与通式Ⅶ的异氰酸酯或异硫代氰酸酯在惰性溶剂中存在催化剂下的缩合反应而制得。合适的惰性溶剂和催化剂以及反应条件与上述方法a)中所述的用于通式Ⅵ化合物与通式Ⅶ化合物的缩合反应的相同。
化合物Ⅷ是新的，它是通式Ⅵ化合物的甲硼烷配合物，可以于约-10℃-约25℃，优选为约0℃温度下，在四氢呋喃中用等摩尔量的甲硼烷处理通式Ⅵ化合物而制得。萃取过程可产出通式Ⅷ化合物，它通常可直接用于反应程序中的下一步骤。
通式Ⅷ化合物可以用作缩合反应的原料以及在烟碱的乙酰胆碱受体之配位体的合成中用作原料。方法c)作为选择，通式Ⅰ的化合物可按照反应图解3制得。
                      反应图解3
通式Ⅰ的化合物可以通过通式Ⅺ化合物与通式Ⅻ的供给羰基的化合物(其中Y定义如上而L是离去基团，如氯化物或咪唑)反应，而后立即将所得的混合物与通式Ⅵ化合物反应而制得，所有的反应均是在惰性溶剂中存在碱性催化剂下进行。优选的通式Ⅻ化合物是羰基二咪唑。合适的碱包括三烷基胺如三乙胺；1,8-二氮杂双环〔5,4,0〕十一碳-7-烯(DBU)，和1,5-二氮杂双环〔4,3,0〕壬-5-烯(DBN)，优选三乙胺。合适的惰性溶剂包括N,N二甲基甲酰胺、乙腈、醚如四氢呋喃或二噁烷，以及丙酮，优选的溶剂是乙腈。该反应通常在约25℃-约154℃(优选为约25-约85℃温度)于约1-约3个大气压〔优选为常压(约1个大气压)〕下进行。
通式Ⅵ,Ⅶ,Ⅺ和Ⅻ的化合物或者是可商购的或者是可用本领域技术人员公知的方法所制得的。
本发明的化合物以及中间体可从其反应混合物中分离出来，并且如果需要还可用标准方法纯化。
所提到的通式Ⅰ化合物的酸式加成盐包括无机酸盐如盐酸盐和氢溴酸盐；以及与有机酸形成的盐如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐以及富马酸盐。
通式Ⅰ化合物的酸式加成盐可以通过其游离碱或盐、对映体或被保护的衍生物与一种或多种等价的合适的酸反应而形成。该反应可以在该盐为不溶态的溶剂或介质中进行，或者在该盐为溶解态的溶剂中进行，该溶剂例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚，或者在这些溶剂的混合物中进行，该溶剂可以通过在真空中或通过冷冻干燥而被去除。该反应可以是一种置换工艺，或者可以在离子交换树脂上进行。
通式Ⅰ化合物以互变异构体形式或对映体形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。可以用常规技术，如分级结晶或手性HPLC分离该化合物的外消旋混合物而分离出各种旋光异构体。另外，可以在不引起外消旋作用的反应条件下，由合适的旋光原料反应而制得各种对映体。
中间体化合物也以对映体形式存在，并且可以以纯化的对映体、外消旋物或其混合物使用。实用性
通式Ⅰ化合物是烟碱的乙酰胆碱受体的拮抗物〔“烟碱的乙酰胆碱受体：分子生物学，化学，以及药物学”，药物化学年度报告，第30卷，第5章，第41-50页，学术出版公司，San Diego,CA(1995)〕。尽管不受理论的限制，但是相信α7nAChR(烟碱的乙酰胆碱受体)亚类的拮抗剂应该可以用于治疗或预防精神病和智力低下病症，并且比是或也是α4nAChR亚类的拮抗剂的那些化合物更具有优越性。因此，对α7nAChR亚类具有选择性的化合物是优选的。本发明的化合物以药品表示，特别是用于治疗或预防精神病和智力低下病症的药品。精神病的例子包括精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症和焦虑症。智力低下病症包括阿尔茨海默氏病、学习能力低下症、识别能力低下症、注意力障碍症、记忆丧失症、孤独症和注意力障碍机能亢进症。本发明的化合物还可以用于治疗疼痛(包括慢性疼痛)止痛药，以及用于治疗和预防帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、肌萎缩性侧索硬化症和存在胆碱能体系机能障碍的神经变性疾病的止痛药。还表明该化合物可用于治疗或预防乘飞机所导致的生理节奏失调症、用于诱导戒烟、以及用于治疗或预防摄入烟碱(包括由于暴露于含有烟碱的制品中而造成的)的病症。
还相信通式Ⅰ的化合物可用于治疗和预防炎性肠病例如溃疡的结肠炎。
因此，根据本发明的另一方面，提供了用作药学的通式Ⅰ的化合物、或其对映体、或其可药用的盐。
根据本发明的另一方面，在制造用于治疗或预防上述一种疾病或病症的药物中使用通式Ⅰ的化合物、或其对映体、或其可药用的盐；以及一种治疗或预防上述一种疾病或病症的方法，包括给患有这种疾病或病症的患者或对这种疾病或病症敏感的人服用治疗有效量的通式Ⅰ的化合物、或其对映体、或其可药用的盐。
当然，用于上述治疗的服药剂量依据所用的化合物、服药方式以及所需的治疗而变化。但是，当每千克动物体重每天施用约0.1毫克-约20毫克的本发明化合物时，通常即可获得满意的效果，优选的是一天分1-4次施用或以持续释放方式。对于人来说，一天的总剂量为5毫克-1,400毫克，更优选为10毫克-100毫克，适合于口服的单位剂量形式含有2毫克-1,400毫克的该化合物，可非强制性地与固态或液态的药用载体或稀释剂混合。药物组合物
通式Ⅰ的化合物及其对映体和其可药用的盐可单独使用，或者以合适的药物组合物形式使用。可以通过下述方式给药，但不限于这些方式：经肠(包括口服、舌下或直肠给药)给药途径、鼻内给药途径、表皮给药途径或非肠道给药途径。用于选择和制备合适的药物组合物的常规方法例如公开在“药剂-剂型设计的科学”(M.E.Aulton,ChurchilLivingstone,1988)中。
根据本发明，提供了一种用于治疗或预防如上例举的由哺乳动物(特别是人)中烟碱的乙酰胆碱受体神经传递的机能障碍而引起的病症或疾病的药物组合物，含有治疗或预防这种疾病或病症的有效量的通式Ⅰ的化合物、其对映体、或其可药用的盐以及非强制性的惰性的可药用载体。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，优选的含有小于80％(重量)，更优选的小于50％(重量)本发明的化合物，该化合物非强制性地与惰性的可药用稀释剂或载体混合。
稀释剂和载体的例子为：对于片剂和糖衣丸：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；对于胶囊：酒石酸或乳糖；对于注射液：水、乙醇、甘油、植物油；对于栓剂：天然的或硬化的油或蜡。
适合于口服即通过食管给药形式的组合物包括片剂、胶囊、糖浆和糖衣丸；持续释放的组合物包括其中的活性成分被约束在离子交换树脂中的那些，该离子交换树脂可非强制性地涂覆有扩散阻挡层以改善该树脂的释放性能。
还提供了用于制备这种药物组合物的方法，包括混合这些成分。药理学
在下述试验中测量本发明化合物的药理学活性。试验A-测试对α7nAChR亚类的亲和力将〔125I〕-α-银环蛇毒素(BTX)结合到大鼠海马膜上
将大鼠海马在20容积的冷均匀缓冲液(HB：各组分的浓度(mM)：三(羟基甲基)氨基甲烷50；MgCl2 1；NaCl 120；KCl 5；pH7.4)中均化。将均浆在1000g离心5分钟，将上清液保留，将小片反萃取。将合并的上清液在12000g离心20分钟，洗涤并再悬浮在HB中。于21℃用5nM〔125I〕-α-BTX、1mg/ml BSA(牛血清清蛋白)、试验药物、以及或者2mM CaCl2或者0.5mM EGTA〔乙二醇-双(β-氨基乙基)醚〕将这些膜(30-80μg)培育2小时，然后用Brandel细胞收集器通过Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)过滤并洗涤4次。对于低的过滤器间隔(每分钟0.07％的总计数)来说，用在水中的1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺)预处理该过滤器3小时是关键的。由100μM(-)-烟碱来说明无特定结合，而特定结合一般为75％。试验B-检测对α4 nAChR亚类的亲和力〔3H〕-(-)-烟碱结合
使用由Martino-Barrows和Kellar,Mol.Pharm.31,169-174(1987)改变的方法，通过参考将该文献的内容结合入本文，如在〔125I〕-α-BTX结合测试中那样，将大鼠的脑(皮质和海马)均化，在12000g离心20分钟，洗涤2次，然后再悬浮于含有100μm氟代磷酸二异丙酯的HB中。于4℃20分钟后，用3nM〔3H〕-(-)-烟碱、试验药物、1μm阿托品、以及或者2mM CaCl2或者0.5mM EGTA将这些膜(约0.5mg)于4℃培育1小时，然后用Brandel细胞收集器通过Whatman玻璃纤维过滤器(厚度B)(用0.5％PEI预处理1小时)过滤。由100μM碳酰胆碱来说明无特定结合，而特定结合一般为84％。对试验A和B的结合数据的分析
IC50值和伪希尔系数(nH)用非线性曲线拟合法ALLFIT〔A.DeLean,P.J.Munson和D.Rodbard,Am.J.Physiol.,235,E97-E102(1977)〕计算。将饱和曲线拟合为一个位点模型，使用非线性回归法ENZFITTER〔R.J.Leatherbarrow(1987)〕，对〔125I〕-α-BTX和〔3H〕-(-)-烟碱配位体得出的KD值分别为1.67和1.70。用普通的Cheng-Prusoff方程计算Ki值：
Ki=[IC50]/((2+([配位体]/[KD]n)1/n-1)其中当nH＜1.5时使用n=1，而当nH≥1.5时使用n=2。用3组试样进行测试，其重现性一般为±5％。用6个或更多的药物浓度测定Ki值。不论是在试验A还是试验B中，本发明的化合物是具有小于1000nM的结合亲和力(Ki)的化合物，表明它们如所期望地具有有用的治疗活性。
当与其他化合物相比时，本发明的化合物具有如下优越性：毒性小、更为有效、更长的作用时间、具有更宽的活性范围、更具潜力、对α7nAChR亚类更具选择性、产生较低的副作用、更易被吸收或者具有其他有用的药理学性能。
实验部分
下面实施例说明本发明化合物的制备方法，但是并不限制本发明的范围。一般实验方法
商购试剂不再纯化而使用。NMR数据以每百万的份数(δ)表示，这些数据是参照于四甲基硅烷或由该试样溶剂的氘锁峰的化学位移，并且是在Bruker 250MHz或Bruker 500 MHz仪器上得出的。色谱法(硅胶过滤)使用230-400目硅胶。室温指20-25℃。实施例1N-芳基氨基甲酸酯、N-杂芳基氨基甲酸酯、N-芳基硫代氨基甲酸酯和N-杂芳基硫代氨基甲酸酯的一般合成
除了另有说明外，在氮气下将氮杂双环烷基醇(通式Ⅵ,2.00毫摩尔)、合适的异氰酸酯或异硫代氰酸酯(通式Ⅶ,2.00毫摩尔)、三乙胺(20摩尔％)和乙腈(10毫升)于回流下加热2-8小时。然后，加入无水甲醇(0.10毫升，2.5毫摩尔)，继续回流1小时。将所得的反应溶液冷却至室温，过滤分离任何沉淀的固体。如果该固体不是纯氨基甲酸酯，则通过重结晶或用硅胶(约50克)并用9∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱的柱色谱法进行附加的纯化以得到纯氨基甲酸酯。
按照该步骤可制得下述化合物：A．N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和4-溴代苯基异氰酸酯。从冷的反应混合物中过滤沉淀的固体，得到呈白色固体的标题化合物(60％)：mp 217.5-219.5℃；FAB LRMSm/z(相对强度，％)328(16),327([MH+具有Br81],100),326(16),325([MH+具有Br79],100)。B．N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和4-甲苯基异氰酸酯。从冷的反应混合物中过滤沉淀的固体，得到呈白色固体的标题化合物(93％)：mp 186.0-187.5℃,FAB LRMSm/z(相对强度,％)262(21),261(MH+,100)。C．N-(3,4-二氯代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和3,4-二氯代苯基异氰酸酯。从冷的反应混合物中过滤沉淀的固体，得到呈白色固体的标题化合物(60％)：mp 181.0-184.0℃；FAB LRMSm/z(相对强度，％)319([MH+具有2个Cl37],13),318(11),317([MH+具有1个Cl37],71),316(18),315([MH+具有2个Cl37],100)。D．N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和4-甲氧基苯基异氰酸酯。将由反应混合物中沉淀的固体从乙酸乙酯中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(43％)：mp 159.5-160.5℃；FAB LRMSm/z(相对强度，％)277(MH+,16),110(100)。E．N-(2-氟代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和2-氟代苯基异氰酸酯。在减压下将反应溶液蒸发，并将残留的固体从乙酸乙酯中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(79％)：mp 124.0-126.0℃；FAB LRMSm/z(相对强度，％)265(MH+,22),110(100)。F．N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和3-甲氧基苯基异氰酸酯。在减压下将反应溶液蒸发，并将残留的固体从乙酸乙酯中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(60％)：mp 130.5-132.0℃；FAB LRMSm/z(相对强度，％)278(18),277(MH+,100)。G．N-苯基硫代氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和异氰酸苯酯。于氮气下在回流下加热该反应溶液6天。用硅胶将该反应溶液进行色层分离，并用10％甲醇的二氯甲烷溶液及之后的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(9∶1∶0.1)溶液洗脱，得到白色泡沫。将该泡沫溶于乙酸乙酯/乙醚(1∶9，每克泡沫10毫升)中，通过硅藻土将所得的浑浊溶液过滤。在减压下将所得的滤液蒸发，并将所得的泡沫从乙酸乙酯/己烷(1∶3)中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(29％)：mp 132.0-133.0℃；FAB LRMSm/z(相对强度，％)263(MH+,14),110(100)。实施例2N-芳基氨基甲酸酯、N-杂芳基氨基甲酸酯、N-芳基硫代氨基甲酸酯和N-杂芳基硫代氨基甲酸酯的一般合成
向搅拌的于无水乙腈(50毫升)中的合适的苯胺(通式Ⅺ,10.00毫摩尔)和三乙胺(20摩尔％)的溶液中加入羰基二咪唑(1.622克，10.00毫摩尔)，于室温在氮气下将所得反应混合物搅拌过夜(16小时)。然后，加入通式Ⅵ的醇(10.00毫摩尔)，在氮气中于回流下加热所得反应混合物48小时。在减压下将所得反应混合物蒸发，将残余物分配在乙酸乙酯(150毫升)和饱和碳酸钠水溶液(150毫升)中。去除水层，用饱和碳酸钠水溶液(4×100毫升)洗涤乙酸乙酯层。将该乙酸乙酯层干燥(硫酸镁)并在减压下蒸发。使用5-20％甲醇(用氯仿中的氨饱和的)将该残余物进行色层分离，则得到标题化合物。如果需要，进行重结晶可以得到更纯的标题化合物。
按照该步骤可制得下述化合物：A．N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和4-氨基苄腈。色谱法提供残余物，将其用乙酸乙酯研制，得到呈白色固体的标题化合物(11％)：mp 180.0-182.0℃；FAB LRMSm/z(相对强度，％)273(17),272(MH+,100),110(52)。B．N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和2-氨基吡啶。分离出呈白色固体的标题化合物(8％)：mp 166-167℃；FAB LRMSm/z 248(MH+)。实施例3N-芳基氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,1]庚-3-基酯和N-芳基氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯的一般合成
在30分钟内向合适的氮杂双环醇(通式Ⅵ,13.3毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)冰冷悬浮液中滴加硼烷-四氢呋喃配合物(于THF中的1.0M,13.3毫摩尔)。将所得溶液温热至室温1小时。加入几滴水，随后加入盐水液(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)。分离有机层，用乙酸乙酯(30毫升)萃取水液层，将合并的萃取液干燥(硫酸镁)并在减压下蒸发，则得到合适的氮杂双环烷基醇的硼烷配合物。于室温在氮气下将于无水四氢呋喃(5毫升)中的该硼烷配合物(2.48毫摩尔)、异氰酸芳基酯(通式Ⅶ,3.0毫摩尔)和三乙胺(0.1毫升)的溶液搅拌24小时，然后在减压下蒸发。用丙酮(5毫升)和2.5N HCl(3毫升)处理该残余物，并在室温搅拌过夜，然后在减压下蒸发该化合物，如所需的，将所得残余物进一步纯化。
按照该步骤可制得下述化合物：A、N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,1]庚-3-基酯
使用1-氮杂双环[2,2,1]庚-3-内-醇[Helv.Chim.Acta,75,507(1992)]和异氰酸苯基酯。将由上述步骤得到残余固体从异丙醇中重结晶2次，得到呈白色晶体的标题化合物(56％)：FAB LRMSm/z(相对强度，％)233(MN+,100)；C13H17N2O2Cl的分析计算值：C,58.10；H,6.37；N,10.42；
              实测值：C,58.11；H,6.40；N,10.42％。B、N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-醇和异氰酸苯基酯。用柱色谱法纯化由上述步骤得到残余固体，用1∶10的甲醇：氯仿洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(86％)：NMR(CDCl3)δ7.60-7.0,(m,5H,Ph),4.81(m,1H,CH-OCO),3.27(m,1H,1个NCH2C-O),2.9(m,5H,N(CH2)2和1个NCH2C-O),2.1(m,1H，于C4次甲基)，2.05-1.30(m,4H,于C5和C8的CH2)；FAB LRMSm/z(相对强度，％)247(MH+,100)。C、N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用1-萘基异氰酸酯和3-喹宁环醇。分离出呈白色固体的标题化合物(34％)：mp 186-188℃；FAB LRMSm/z 297(MH+)。实施例4N-苯基氨基甲酸(3R)1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
将于无水乙腈(5毫升)中的(3R)-(-)-喹宁环-3-醇(0.30克，2.36毫摩尔)[M.Langlois,C.Meyer和J.L.Soulier,Synth.Comm.,23,1895-1911(1992)]、三乙胺(0.07毫升，20摩尔％)和异氰酸苯基酯(0.28毫升，2.58毫摩尔，1.1当量)的溶液在氮气下回流加热46小时。加入水(25毫升)，用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取所得水液混合物。将萃取液合并，干燥(硫酸镁)，并在减压下蒸发。将所得泡沫用乙酸乙酯/己烷(2∶1)结晶，得到白色固体(0.42克)。将该白色固体置于1NHCl(20毫升)中，用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取所得水液混合物。废弃这些有机萃取液。用碳酸钠固体和10％KOH水溶液使该水液为碱性(pH＞13)。用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取所得水液混合物，并将这些萃取液合并，干燥(硫酸镁)，以及在减压下蒸发。用乙醚/己烷(3∶1)研制所得固体，得到呈白色晶体的标题化合物(0.100克，17％)：mp 131.0-132.0℃；FAB LRMSm/z 247(MH+,41),110(100)；[α]22 D=+7.5°(c=0.9,MeOH)。实施例5N-苯基氨基甲酸(3S)1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
将于无水甲苯(20毫升)中的(3S)-(+)-喹宁环-3-醇(0.50克，3.93毫摩尔)[M.Langlois,C.Meyer和J.L.Soulier,Synth.Comm.,23,1895-1911(1992)]、异氰酸苯基酯(0.47毫升，4.32毫摩尔，1.1当量)和二月桂酸二丁锡(0.013毫升，0.08毫摩尔)的溶液在氮气下回流加热1小时。在减压下蒸发所得反应混合物，并将所得固体置于1N HCl(25毫升)中。用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取所得水液混合物，用碳酸钠碱化为pH 10，用氯仿(3×50毫升)萃取。将氯仿萃取液合并，干燥(硫酸镁)，并在减压下蒸发。用甲苯(5毫升)将所得残余物重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(0.875克，90％)：mp 129.0-130.0℃；FAB LRMSm/z 247(MH+,39),110(100)；[α]22 D=-7.5°(c=1.0,MeOH)。实施例6N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
按照实施例3所述的方法，使用3-喹宁环醇和4-(2,6-二氯吡啶基)异氰酸酯合成N-[4-(2,6-二氯吡啶基)]氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯。在氢气氛(3大气压)下，将于甲醇(10毫升)中的N-[4-(2,6-二氯吡啶基)]氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯(0.5克，1.58毫摩尔)、氯化钯(0.3克)和乙酸钾(0.32克)的溶液摇动。将反应混合物过滤，在减压下蒸发该滤液。将残余物分配在氯仿和饱和碳酸钠中并分离。用氯仿进一步萃取该水液层。合并氯仿萃取液，干燥(硫酸镁)并蒸发得到固体。用乙醚研制该固体，得到固体的标题化合物(69％)：mp 149-151℃；FAB LRMSm/z 248(MH+)。实施例7制备N-芳基氨基甲酸酯和N-杂芳基氨基甲酸酯的一般方法
在氮气下向0℃的搅拌的于无水氯仿(40毫升)中的3-喹宁环醇(10毫摩尔)溶液中加入于甲苯(5.2毫升，10毫摩尔)中的1.93M碳酰氯，于0℃搅拌所得混合物1小时，得到非常细的悬浮液。然后加入合适的芳基胺或杂芳基胺(10毫摩尔)，随后加入三乙胺(11毫摩尔)。30分钟后，去除冷却浴，于室温搅拌所得反应混合物过夜。向该反应混合物中加入氯仿(40ml)，随后加入饱和碳酸氢钠水液直到该混合物为碱性。将氯仿层分离。进一步用氯仿(30毫升)萃取水液层。合并有机层，干燥(硫酸镁)，并在减压下蒸发。用柱色谱法纯化该残余物，用3-5％甲醇(用氯仿中的氨饱和的)洗脱，则得到纯的氨基甲酸酯。
按照该步骤可以合成下列混合物：A、N-(m-联苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和m-氨基联苯，得到出呈白色晶体的标题化合物(2 6％)：mp 203-204.5℃；FAB LRMSm/z 323(MH+)。B、N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基酯
使用3-喹宁环醇和3-氨基喹啉，得到出呈固体的标题化合物(46％)：mp 135-137℃；FAB LRMSm/z 298(MH+)。
权利要求书按照条约第19条的修改
1、一种下列通式的化合物其中：A是
Figure A9719246100262
X是O或S；
Y是O或S；
G和D独立地是氮或碳，条件是G、D或E中只能一个是氮；
E是N或C-R4；
R1是氢或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；
R4是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；
或R2和R3或R3和R4可以一起代表非强制性地被1或2个下述取代基取代的稠合苯环：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3
R5和R6独立地是氢或C1-C3烷基；
或者其对映体，以及其可药用的盐。
2、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中A或者是通式Ⅱ或者是通式Ⅳ。
3、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中R2是氢。
4、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中X和Y是氧。
5、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中G、D和E是碳。
6、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中其中A或者是通式Ⅱ或者是通式Ⅳ，R2是氢，X和Y是氧，以及G、D和E是碳。
7、权利要求1的通式Ⅰ化合物，所述的化合物为：
N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,1〕庚-3-基酯；
N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基硫代氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸(3R)1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸(3S)1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(m-联苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯。
或者其对映体，以及其可药用的盐。
8、权利要求1的通式Ⅰ化合物，所述的化合物为：
N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(m-联苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯。
或者其对映体，以及其可药用的盐。
9、一种药物组合物，含有与惰性的可药用稀释剂或载体混合的、在权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐。
10、权利要求1-8任一项的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐用作药剂。
11、权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐作为制备治疗或预防精神病或智力低下病症药物的应用。
12、权利要求11的用途，其中所述的疾病或病症是阿尔茨海默氏病、学习能力低下症、识别能力低下症、注意力障碍症、记忆丧失症、孤独症或注意力障碍机能亢进症。
13、权利要求11的用途，其中所述的疾病或病症是精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症或焦虑症。
14、权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐作为制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、肌萎缩性侧索硬化症或存在胆碱能体系机能障碍的神经变性疾病。
15、权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐作为制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：乘飞机所导致的生理节奏失调症、诱导戒烟、包括由于暴露于含有烟碱的制品中而造成的摄入烟碱、疼痛以及溃疡的结肠炎。
16、一种治疗或预防精神病或智力低下病症的方法，包括服用治疗有效量的权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐。
17、权利要求16的方法，其中所处置的疾病或病症是阿尔茨海默氏病、学习能力低下症、识别能力低下症、注意力障碍症、记忆丧失症、孤独症和注意力障碍机能亢进症。
18、权利要求16的方法，其中所处置的疾病或病症是精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症和焦虑症。
19、一种治疗或预防疾病的方法，所述的疾病是帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、肌萎缩性侧索硬化症或存在胆碱能体系机能障碍的神经变性疾病，包括服用治疗有效量的权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐。
20、一种治疗或预防疾病的方法，所述的疾病是乘飞机所导致的生理节奏失调症、诱导戒烟、包括由于暴露于含有烟碱的制品中而造成的摄入烟碱、疼痛以及溃疡的结肠炎，包括服用治疗有效量的权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐。
21、一种用于制备权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐的方法，包括：
a)由通式Ⅵ化合物与通式Ⅶ的异氰酸酯或异硫代氰酸酯在惰性溶剂中存在催化剂下如三乙胺或二月桂酸二丁锡的缩合反应而制得，通式Ⅵ中的A和X如权利要求1中的定义，通式Ⅶ中的Y、G、D、E、R2和R3如权利要求1中的定义：
Figure A9719246100291
或者
b)在惰性溶剂中用酸将甲硼烷从通式Ⅸ配合物中去除，通式Ⅸ中的A、X、Y、G、D、E、R2和R3如权利要求1中的定义：
Figure A9719246100292
或者
c)通过通式Ⅺ化合物与通式Ⅻ的供给羰基的化合物反应，而后将所得的混合物与通式Ⅵ化合物反应，所有的反应均是在惰性溶剂中存在碱性催化剂下进行，其中通式Ⅺ中的G、D、E、R2和R3如权利要求1中的定义，通式Ⅻ中的Y如权利要求1中的定义，而L是离去基团如氯化物或咪唑，通式Ⅵ中的A和X如权利要求1中的定义：
Figure A9719246100301
以及希望或需要时，将所得的通式Ⅰ化合物，或其对映体或其酸式加成盐转变成其可药用的酸式加成盐，或者将所得的通式Ⅰ化合物的外消旋混合物转变成其对映体。
22、一种通式Ⅸ的化合物，
Figure A9719246100302
其中A是
Figure A9719246100311
X是O或S；
Y是O或S；
G和D独立地是氮或碳，条件是G、D或E中只能一个是氮；
E是N或C-R4；
R1是氢或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；
R4是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；
或R2和R3或R3和R4可以一起代表非强制性地被1或2个下述取代基取代的稠合苯环：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3
R5和R6立地是氢或C1-C3烷基；
或者其对映体。

Claims (25)

1、一种下列通式的化合物
Figure A9719246100021
其中：
A是
Figure A9719246100022
X是O或S；
Y是O或S；
G和D独立地是氮或碳，条件是G、D或E中只能一个是氮；
E是N或C-R4；
R1是氢或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；
R4是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；
或R2和R3或R3和R4可以一起代表非强制性地被1或2个下述取代基取代的稠合苯环：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3
R5和R6独立地是氢或C1-C3烷基；
或者其对映体，以及其可药用的盐。
2、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中A或者是通式Ⅱ或者是通式Ⅳ。
3、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中R2是氢。
4、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中X和Y是氧。
5、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中G、D和E是碳。
6、权利要求1的通式Ⅰ化合物，其中其中A或者是通式Ⅱ或者是通式Ⅳ，R2是氢，X和Y是氧，以及G、D和E是碳。
7、权利要求1的通式Ⅰ化合物，所述的化合物为：
N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,1〕庚-3-基酯；
N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基硫代氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸(3R)1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-苯基氨基甲酸(3S)1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(m-联苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯。
或者其对映体，以及其可药用的盐。
8、权利要求1的通式Ⅰ化合物，所述的化合物为：
N-(4-溴代苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯；
N-(m-联苯基)氨基甲酸1-氮杂双环〔2,2,2〕辛-3-基酯。
或者其对映体，以及其可药用的盐。
9、一种药物组合物，含有与惰性的可药用稀释剂或载体混合的、在权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐。
10、权利要求1-8任一项的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐用作药剂。
11、权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐作为制备治疗或预防精神病或智力低下病症药物的应用。
12、权利要求11的用途，其中所述的疾病或病症是阿尔茨海默氏病、学习能力低下症、识别能力低下症、注意力障碍症、记忆丧失症、孤独症或注意力障碍机能亢进症。
13、权利要求11的用途，其中所述的疾病或病症是精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症或焦虑症。
14、权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐作为制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、肌萎缩性侧索硬化症或存在胆碱能体系机能障碍的神经变性疾病。
15、权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐作为制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的应用：乘飞机所导致的生理节奏失调症、诱导戒烟、包括由于暴露于含有烟碱的制品中而造成的摄入烟碱、疼痛以及溃疡的结肠炎。
16、一种治疗或预防精神病或智力低下病症的方法，包括服用治疗有效量的权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐。
17、权利要求16的方法，其中所处置的疾病或病症是阿尔茨海默氏病、学习能力低下症、识别能力低下症、注意力障碍症、记忆丧失症、孤独症和注意力障碍机能亢进症。
18、权利要求16的方法，其中所处置的疾病或病症是精神分裂症、躁狂症、躁狂抑郁症和焦虑症。
19、一种治疗或预防疾病的方法，所述的疾病是帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、肌萎缩性侧索硬化症或存在胆碱能体系机能障碍的神经变性疾病，包括服用治疗有效量的权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐。
20、一种治疗或预防疾病的方法，所述的疾病是乘飞机所导致的生理节奏失调症、诱导戒烟、包括由于暴露于含有烟碱的制品中而造成的摄入烟碱、疼痛以及溃疡的结肠炎，包括服用治疗有效量的权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐。
21、一种用于制备权利要求1-8任一项中所定义的通式Ⅰ化合物，或其对映体，或其可药用的盐的方法，包括：
a)由通式Ⅵ化合物与通式Ⅶ的异氰酸酯或异硫代氰酸酯在惰性溶剂中存在催化剂下如三乙胺或二月桂酸二丁锡的缩合反应而制得，通式Ⅵ中的A和X如权利要求1中的定义，通式Ⅶ中的Y、G、D、E、R2和R3如权利要求1中的定义：
Figure A9719246100051
或者
b)在惰性溶剂中用酸将甲硼烷从通式Ⅸ配合物中去除，通式Ⅸ中的A、X、Y、G、D、E、R2和R3如权利要求1中的定义：
Figure A9719246100052
或者
c)通过通式Ⅺ化合物与通式Ⅻ的供给羰基的化合物反应，而后将所得的混合物与通式Ⅵ化合物反应，所有的反应均是在惰性溶剂中存在碱性催化剂下进行，其中通式Ⅺ中的G、D、E、R2和R3如权利要求1中的定义，通式Ⅻ中的Y如权利要求1中的定义，而L是离去基团如氯化物或咪唑，通式Ⅵ中的A和X如权利要求1中的定义：
Figure A9719246100061
以及希望或需要时，将所得的通式Ⅰ化合物，或其对映体或其酸式加成盐转变成其可药用的酸式加成盐，或者将所得的通式Ⅰ化合物的外消旋混合物转变成其对映体。
22、一种通式Ⅸ的化合物，
其中
A是
Figure A9719246100071
X是O或S；
Y是O或S；
G和D独立地是氮或碳，条件是G、D或E中只能一个是氮；
E是N或C-R4；
R1是氢或甲基；
R2是氢或氟；
R3是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；
R4是氢、卤素、C1-C3烷基、-OR5、-CN、-CONH2、-CO2R5、-NR5R6或非强制性地被1-3个下述取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3；
或R2和R3或R3和R4可以一起代表非强制性地被1或2个下述取代基取代的稠合苯环：卤素、C1-C3烷基、-NO2、-CN或-OCH3
R5和R6独立地是氢或C1-C3烷基；
或者其对映体。
23、一种通式Ⅷ的化合物
              BH3-A-XH    Ⅷ
其中
A是
Figure A9719246100072
X是O或S。
24、权利要求23的化合物在缩合反应中作为原料的用途。
25、权利要求23的化合物在烟碱的乙酰胆碱受体的配位体合成中作为原料的用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102405222A (zh) * 2009-01-28 2012-04-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途
CN114641477A (zh) * 2019-11-15 2022-06-17 柳韩洋行 对葡萄糖神经酰胺合酶具有抑制活性的新化合物或其药学上可接受的盐、制备其的方法和包含其的药物组合物

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
FR2804430B1 (fr) * 2000-01-28 2002-03-22 Sanofi Synthelabo Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
AU2001282873A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
US6492386B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1419161A1 (en) 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1425286B1 (en) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
NZ531786A (en) 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511613A (ja) 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
NZ533259A (en) 2001-12-14 2007-10-26 Targacept Inc Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
BR0307874A (pt) * 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
CA2495248A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
KR101129933B1 (ko) 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
WO2004039815A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
CN1735414A (zh) * 2002-12-06 2006-02-15 北岸长岛犹太人研究学院 用α7受体结合类胆碱激动剂抑制炎症
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
WO2004085433A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
GB0310867D0 (en) 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
AU2004282201A1 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Targacept, Inc. Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders
PL1697378T3 (pl) 2003-12-22 2008-04-30 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzoizoksazole i 1,2-benzoizotiazole oraz ich wytwarzanie i zastosowania
US20050137217A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
US20050234095A1 (en) 2004-03-25 2005-10-20 Wenge Xie Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
ATE487716T1 (de) 2004-04-22 2010-11-15 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
NZ551712A (en) 2004-05-07 2010-07-30 Memory Pharm Corp 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) * 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
CA2591817A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
JP2008525102A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ノース ショア−ロング アイランド ジューウィッシュ リサーチ インスティテュート 電気的な迷走神経刺激による炎症性障害の処置
US7732607B2 (en) 2005-08-22 2010-06-08 Anatoly Mazurov Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes and methods of use thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI405763B (zh) * 2006-11-02 2013-08-21 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
JP5293192B2 (ja) * 2007-02-09 2013-09-18 アステラス製薬株式会社 アザ架橋環化合物
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
CA2701126A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
RS52941B (en) 2008-02-13 2014-02-28 Targacept Inc. A COMBINATION OF ALFA 7 NICOTINE AGONISTS AND ANTIPSYCHOTICS
US9211409B2 (en) 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
PT2307389E (pt) 2008-06-20 2013-03-28 Astrazeneca Ab Derivados de dibenzotiazepina e sua utilização
ES2452484T3 (es) 2008-11-18 2014-04-01 Setpoint Medical Corporation Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
EP2440284B1 (en) 2009-06-09 2018-09-12 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
FR2948368B1 (fr) * 2009-07-21 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux composes piperidiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2014169145A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
EP2515996B1 (en) 2009-12-23 2019-09-18 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
DK2605655T3 (en) 2010-08-19 2019-02-04 Buck Institute For Age Res METHODS OF TREATING SMALL COGNITIVE DISABILITY (MCI) AND RELATED DISORDERS
CN103619405B (zh) 2011-05-09 2015-11-25 赛博恩特医疗器械公司 用于治疗慢性炎症的胆碱能抗炎通路的单个脉冲激活
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
JP6478923B2 (ja) 2013-02-07 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート
EP2970251B1 (en) * 2013-03-15 2019-02-27 Genzyme Corporation Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors
AU2014282977B2 (en) 2013-06-21 2018-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3166940A4 (en) 2014-07-11 2018-04-25 Alpharmagen, LLC Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
WO2016126807A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US10695569B2 (en) 2016-01-20 2020-06-30 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10314501B2 (en) 2016-01-20 2019-06-11 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
DE102017210141A1 (de) 2017-06-16 2018-12-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Portion zur Bereitstellung tensidhaltiger Flotten
EP3668402B1 (en) 2017-08-14 2024-07-31 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation pre-screening test
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
CN114829361B (zh) * 2019-11-15 2024-07-16 柳韩洋行 具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受盐及含其的药物组合物
AU2021215396A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
CA3178409A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Stavros ZANOS Systems and methods for vagus nerve stimulation
IL300090A (en) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT
JP2024518301A (ja) * 2021-05-11 2024-05-01 ユーハン・コーポレイション グルコシルセラミドシンターゼに対する阻害活性を有する新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物
WO2024090919A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 Yuhan Corporation Improved processes for preparing dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene derivatives
KR20240057364A (ko) * 2022-10-24 2024-05-02 주식회사유한양행 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3839385A1 (de) * 1988-11-22 1990-05-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3169188B2 (ja) * 1991-01-31 2001-05-21 杏林製薬株式会社 カルバミン酸誘導体及びその製造方法
US5468875A (en) * 1994-12-22 1995-11-21 American Home Products Corporation 1-azabicycloheptane derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102405222A (zh) * 2009-01-28 2012-04-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷化合物及其用途
CN114641477A (zh) * 2019-11-15 2022-06-17 柳韩洋行 对葡萄糖神经酰胺合酶具有抑制活性的新化合物或其药学上可接受的盐、制备其的方法和包含其的药物组合物
CN114746422A (zh) * 2019-11-15 2022-07-12 柳韩洋行 具有1,2,3,4-四氢萘部分的新衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物
CN114746422B (zh) * 2019-11-15 2024-03-12 柳韩洋行 具有1,2,3,4-四氢萘部分的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物
CN114641477B (zh) * 2019-11-15 2024-03-12 柳韩洋行 对葡萄糖神经酰胺合酶具有抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物

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Publication number Publication date
AU706944B2 (en) 1999-07-01
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