CZ265998A3

CZ265998A3 - Azabicyklické estery karbamové kyseliny k použití v terapii

Info

Publication number: CZ265998A3
Application number: CZ19982659A
Authority: CZ
Inventors: John Pacor; Edwin Wu
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2000-02-16
Also published as: AU706944B2; CN1063749C; SK102798A3; IS4830A; IL125620A0; US6054464A; US5998429A; EE9800250A; DE69713295D1; HUP9901273A3; IL137585A0; KR19990087184A; NO983711L; IL125620A; CN1211983A; DE69713295T2; EP0885221A1; ATE219081T1; TR199801642T2; ID15969A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových azabicyklických esterů karbamových kyselin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které je obsahují, a jejich použití v terapii. Dalším předmětem vynálezu je poskytnout aktivní sloučeniny, které jsou silné ligandy pro nikotinové acetylcholinové receptory (nAChR).

Dosavadní stav techniky

Použití sloučenin, které vážou nikotinové acetylcholinové receptory při léčení širokého škály poruch zahrnujících redukovanou cholinergní funkci, jako je Alzheimerova choroba, poruchy poznávání nebo pozornosti, úzkost, deprese, poruchy spojené s odvykáním kouření, neuroprotekce, schizofrenie, analgesie, Tourettův syndrom a Parkinsonova choroba, jsou uvedeny v „Nicotinic

Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology, kapitola 5 v „Annual Reports in Medicinal Chemistry, svazek 30, str. 41 až 50, Academie Press lne. San Diego, Kalifornie (1995) a „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, Drug News & Perspectives, Svazek 7, str. 205 - 223 (1994).

US patent č. 5 468 875 popisuje 1-azabicyklo[2,2, 1]hept-3-ylestery kyseliny N-alkylkarbamové, které

jsou centrálně účinná muskarinová činidla vhodná k léčbě Alzheimerovy choroby a jiných poruch.

1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylestery kyseliny N-(2alkoxyfenyl)karbamové jsou popsány v Pharmazie, 48, 465 466 (1993) spolu s jejich lokální anestetickou aktivitou.

1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-yiestery kyseliny Nfenylkarbamové substituované v ortho-poloze na fenylovém kruhu jsou popsány jako lokální anestetika v Acta Pharm. Suecica, 7, 239 - 246 (1970).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je sloučenina vzorce

X je 0 nebo S;

Y je O nebo S;

G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;

E je N nebo C-R₄;

Ri je vodík nebo methyl;

R₂ je vodík nebo fluor;

R₃ je vodík, halogen, Ci až C₃ alkyl, -OR₅, -CN, -CONH₂, -CO₂R₅, -NR₅R₆ nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen,

Ci až C₃ alkyl, -NO₂, -CN nebo -OCH₃;

R₄ je vodík, halogen, Ci až C₃ alkyl, -OR₅, -CN, -CONH₂, -CO2R5, -NR₅R₆ nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen,

Ci až C₃ alkyl, -N0₂, -CN nebo -OCH₃;

nebo R₂ a R₃ nebo R₃ a R₄ mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, Ci až C₃ alkyl, -N0₂, -CN nebo -OCH₃;

Rs a R₆ jsou nezávisle vodík nebo Ci až C₃ alkyl;

nebo její enántiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I jsou silné ligandy pro nikoninové acetylcholinové receptory.

Pokud není uvedeno jinak, termín „Ci - C₃ alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 3 atomů uhlíku nebo cyklickou alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku. Příklady takových • ·

skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a cyklopropyl.

Pokud není uvedeno jinak, termín „halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde A představuje vzorce II nebo IV; R₂ je vodík; X a Y jsou kyslík a G, D a E jsou uhlík.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny:

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3bromfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3methylfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3methoxyfenyl)karbamové;

ylester kyseliny N-(4•ylester kyseliny N—(4— ylester kyseliny N-(41-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlorf enyl) karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4kyanofenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ylester kyseliny Nfeny1karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3methoxyfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylthiokarbamové;

• · · · · · ·· · · · · • · · · · ···« • · ·· · ······· • · · · · · · · ·· ···· ··· ··· ·· ··

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2pyridyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(lnaftyl)karbamové;

(3R)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;

(3S)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4pyridyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové; a

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3chinolyl)karbamové.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnuji:

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4bromfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4methylfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlorfenyl)karbamové; a

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové.

Jiné sloučeniny podle vynálezu zahrnuji:

• ·

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny fluorfenyl)karbamové;

N-(21-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3fluorfenyl)karbamové;

1-azabicykló[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4fluorfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,Z]oktan-3-ylester kyseliny N-(4chlorfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3chlorfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3bromfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester fluorfenyl)karbamové; a kyseliny

N-(3-chlor-41-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester fluorfenyl)karbamové.

kyseliny

N- (4-chlor-3Podle vynálezu je dále popsán způsob přípravy sloučenin vzorce I, jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Způsoby přípravy

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsoby podle schématu 1, schématu 2 a schématu 3. V následujících reakčních schématech a textu jsou významy symbolů A, X, Y, G, D, E, Ri, R_2z R3, R₄, R5 a R₆, pokud není uvedeno jinak, stejné jako u vzorce I.

• · · · • 0 0 · • · · • 00

0 0

0000 • 0 00 00

00 0 00 0 • · 0 0 00 • 0 0 0000 0

0 0 0 0

000 000 00 0·

Způsob a)

Schéma 1

Υ

II

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce VI s isokyanatem nebo isothiokyanatem vzorce VII v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; acetonitril, toluen, N,N-dimethylformamid a Nmethylpyrrolidin-2-on. Výhodně je rozpouštědlem acetonitril. Vhodné katalyzátory zahrnují terciární aminy, jako jsou trialkylaminy,. například triethylamin; 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), výhodně triethylamin nebo dibutylcíndilaurat. Reakce je výhodně prováděna při teplotě od asi 25 °C do asi 154 *C, výhodně od asi 25 °C až do asi 85 °C a za tlaku asi jedna až tři atmosféry (asi 101,325 až 303,975 kPa), výhodně při atmosférickém tlaku (asi jedna atmosféra - 101,325 kPa)

Způsob b) • ΦΦΦ φ « • · · · φ φ ·· • · · φ φ φ φ φ φ · φ φ • φ · · · φφ ΦΦΦΦ φφφ φφφ • · · · φ φφφ

ΦΦΦΦ φ φ φ φ φφ φφ

Sloučenina I může být alternativně připravena podle schématu 2.

Schéma 2

Sloučenina vzorce I může být připravena ze sloučeniny vzorce IX odstraněním boranového komplexu ve sloučenině vzorce IX za použití kyseliny v inertním rozpouštědle. Vhodné kyseliny zahrnují minerální kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou a-bromovodíkovou; výhodně kyselinu chlorovodíkovou. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují alkoholy obsahující 1 až'· 4 atomy uhlíku a aceton; výhodně aceton. Reakce je obvykle prováděna při teplotě asi -10 °C až asi 50 °C, výhodně při asi 0 °C až asi 25 °C.

Sloučeniny vzorce IX jsou nové a mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce VIII s isokyanatem nebo isothiokyanatem vzorce VII v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru. Vhodná inertní rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky pro kondenzaci sloučeniny vzorce VI se sloučeninu vzorce VII jsou stejné, jako byly popsány u výše uvedeného způsobu a).

99 ·· 9 · • ·· 9 · · · ·

9 9 · 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 •9 9999 999 999

Sloučeniny vzorce VIII, což jsou boranové komplexy sloučeniny vzorce VI, jsou nové a mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI s ekvimolárním množstvím boranu v tetrahydrofuranu při asi -10 °C až asi 25 °C, výhodně při asi 0 ’C. Přesná příprava sloučeniny VIII vede ke sloučenině, která je přímo obecně použitelná v dalším kroku reakční sekvence.

Sloučeniny vzorce VIII mohou být použity jako výchozí látky při kondenzačních reakcích stejně jako výchozí látky při syntézách ligandu pro nikotinové acetylcholinové receptory.

Způsob c)

Sloučeniny vzorce I mohou být alternativně připraveny způsobem, který je naznačen ve schématu 3.

Schéma 3

Y.

A-XH * vV κ,

XH

VI

Sloučenina vzorce I může být připravena postupnou reakcí sloučeniny vzorce XI s donorovou sloučeninou karbonylu vzorce XII, kde Y je definováno výše a L je odstupující skupina, například chlorid nebo imidazol, «· 00 0 0 ·· • · » 0 · 0 ·· «000 • · · · · 0 « 00 následovanou hned reakcí výsledné směsi se sloučeninou vzorce VI, přičemž vše je prováděno v přítomnosti zásaditého katalyzátoru v inertním rozpouštědle. Výhodnou sloučeninou vzorce XII je karbonyldiimidazol. Vhodné báze zahrnují trialkylaminy, například triethylamin; 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN); výhodně triethylamin. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují N,N-dimethylformamid, acetonitril, ethery, například tetrahydrofuran, dioxan a aceton. Výhodně je rozpouštědlem acetonitril. Reakce je výhodně prováděna při teplotě od asi 25 °C do asi 154 °C, výhodně od asi 25 °C až do asi 85 °C a za tlaku asi jedna až tři atmosféry (asi 101,325 až 303,975 kPa), výhodně při atmosférickém tlaku (asi jedna atmosféra - 101,325 kPa)

Sloučeniny vzorců VI, VII, XI a XII jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými odborníkovi v oboru.

Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty mohou být izolovány z jejich reakčních směsí a dále přečištěny, pokud je to nutné, za použití standardních technik.

Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami, které lze zmínit, zahrnují soli minerálních kyselin, například soli kyseliny chlorovodíkové a bromovodíkové; a soli tvořené s organickými kyselinami, jako formiátové, acetátové maleátové, benzoátové a fumarátové soli.

Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny reakcí volné báze nebo soli, enantiomeru nebo jejich chráněného derivátu s jedním nebo více ekvivalenty odpovídající kyseliny. Reakce může být prováděna v roztoku nebo médiu, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v roztoku, ve které je sůl rozpustná, například vodě, dioxanu, • · • ·

Β · Β · · · · · · ·· · « · β β e · · · ·

Β Β Β 4 Β Β Β ·· · · ·

C Β · Β Β · · · • Β Β Β β Β « β Β ΒΒ· *· «9 ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, které mohou být odstraněny za vakua nebo mrazovým vysoušením. Reakce může být metatetická nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici.

Sloučeniny vzorce I existují v tautomerních nebo enantiomerních formách, které všechny spadají do rozsahu vynálezu. Různé optické isomery mohou být izolovány separací racemické směsi sloučenin za použití konvenčních technik, například frakční krystalizací nebo chirální HPLC. Alternativně mohou být individuální enantiomery připraveny reakcí odpovídajících opticky aktivních výchozích látek za reakčních podmínek, které nezpůsobují racemizaci.

Meziprodukty také existují v enantiomerních formách a mohou být použity jako přečištěné enantiomery, racemáty nebo směsi.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny vzorce I jsou antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů- [„Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, svazek 30, str. 41 až 50, Academie Press lne., San Diego, Kalifornie (1995)]. Bez omezení na tuto teorii se má za to, že agonista subtypu a.7 nAChR (nicotine acetylcholine receptor - nikotinový acetylcholinový receptor) může být vhodný k léčbě nebo profylaxi psychotických poruch a chorob zhoršení intelektu a mají výhodu oproti sloučeninám, které jsou, nebo jsou také, agonisty subtypu a4 nAChR.

Sloučeniny, které jsou selektivní pro subtyp a7 aAChR, jsou proto výhodné. Sloučeniny podle vynálezu jsou farmaceuticky • · · · .· *' • · · · · · · · • » * 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 99 999 999

9 9 9

9 9 • · ·

9 9 9

9 · « « 9 9 účinné, zvláště při léčbě nebo profylaxi psychotických poruch a chorob zhoršení intelektu. Příklady psychotických poruch zahrnují schizofrenii, mánii, maniodepresi a úzkost. Příklady chorob intelektu zahrnují Alzheimerovu chorobu, nedostatky učení, nedostatky poznávání, nedostatečnou pozornost, ztrátu paměti, autismus a chorobu deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné jako analgetika při léčbě bolesti (včetně chronické bolesti) a při léčbě nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy a neurodegenerativních poruch, ve kterých je dysfunkce cholinergního systému. Sloučeniny mohou být dále indikovány pro léčbu a profylaxi pásmové choroby, pro použití pro odvyknutí kouření a pro léčení nebo profylaxi závislosti na nikotinu (včetně následků expozice produktům obsahujících nikotin).

Má se také za to, že sloučeniny vzorce I mohou být využitelné při léčení a profylaxi zánětlivých chorob střev, například vředové kolitidy.

Tak podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována sloučenina vzorce I nebo její enantiomer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo.

Jiný aspekt vynálezu představuje použití sloučeniny vzorce I, jejího enantiomerů nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi jedné z výše uvedených chorob nebo stavů; a způsob léčení nebo profylaxe jedné z výše uvedených chorob nebo stavů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jejího enantiomerů nebo její • C · · 4 ·

farmaceuticky přijatelné soli osobě trpící takovou chorobou nebo stavem nebo náchylné k takovéto chorobě nebo stavu.

U výše uvedeného terapeutického použití se bude podávaná dávka samozřejmě lišit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podávání a žádanému léčení. Avšak obecně je uspokojivých výsledků dosaženo, pokud jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v denní dávce od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně podávané v rozdělených dávkách 1- až 4-krát denně nebo ve formě s řízeným uvolňováním. Pro člověka je celková denní dávka v rozmezí od 5 mg do 1400 mg, výhodně od 10 mg do 100 mg, a formy dávkové jednotky pro orální podávání zahrnují od 2 mg do 1400 mg sloučeniny případně smíchané s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

Farmaceutické kompozice

Sloučeniny vzorce I a jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity samy o sobě, nebo ve formě vhodných medicinálních kompozic. Podávání může být, ale nemusí na být omezeno, enterální (včetně orální, sublingvální nebo rektální), intranasální, lokální nebo parenterální cestou. Obvyklé procedury pro výběr a přípravu vhodných farmaceutických kompozic jsou například popsány v publikaci „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs, Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone (1988).

Podle vynálezu je poskytována farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci výše uvedeného stavu nebo choroby vznikající na základě dysfunkce neurotransmise nikotinovými acetylcholinovými receptory u savců, výhodně lidí, která • φ • · · ♦ ΦΦΦ· • · · ♦ · · φ, · · · β · • · · · · · · · · • · ·· 9 ·······

Φ 9 · Φ · · Φ · »· ΦΦΦΦ ·Φ· ΦΦΦ · · · · zahrnuje určité množství sloučeniny vzorce I, jejího enantiomeru nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinné při léčbě a prevenci takové choroby nebo stavu, a případně inertní farmaceuticky přijatelný nosič.

Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována farmaceutická kompozice zahrnující výhodně méně než 80 % hmotnostních a zvláště výhodně méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu,, případně ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Příklady ředidel a nosičů představují: pro tablety a dražé: laktóza, škrob, mastek, kyselina stearová; pro kapsle: kyselina vinná nebo laktóza; pro injektovatelné roztoky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje; pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.

Kompozice ve formě vhodné pro orální, to je jícnové, podávání zahrnují tablety, kapsle, sirupy a dražé; kompozice s řízeným uvolňováním zahrnují ty, ve kterých je aktivní složka vázána na iontoměničovou pryskyřici, která je případně povlečena difúzní barierou k modifikaci uvolňovacích vlastností pryskyřice.

Je také poskytován způsob přípravy takovéto farmaceutické kompozice, která zahrnuje smísení složek.

Farmakologické vlastnosti

Farmakologická aktivita sloučenin podle vynálezu může být měřena testy, které jsou popsány níže:

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999 9 9

9 9 9 · · · ·

- 15 - ................

Test A - zkouška na afinitu k subtypu <x7 nAChR

Vazba [ ¹²⁵I] -α-bungarotoxinu (BTX) ke krysím hippokampálnim membránám

Krysí hypokampy byly homogenizovány v 20 objemech chladného homogenizadního pufru (HB: koncentrace složek (mM) : Tris(hydroxýmethyl)aminomethan 50; MgCl₂ 1; NaCl 120; KC1 5: pH 7,4). Homogenát byl odstřeďován 5 minut při 1000 g, supernatant byl uschován a pelety byly znovu extrahovány. Shromážděné supernatanty byly odstřeďovány 20 minut při přetížení 12000 g, promyty a znovu suspendovány v homogenizadním pufru (HB). Membrány (30 až 80 pg) byly inkubovány s 5 nM [¹²⁵I] -α-ΒΤΧ, 1 mg/ml BSA (bovine sérum albumin - hovězí sérový albumin), testovaným léčivem a buď s 2 mM CaCl₂ nebo 0,5 mM EGTA [ ethylenglykol-bis(βaminoethyl)ether] po dobu 2 hodin při 21 °C a poté byly přefiltrovány a promyty 4-krát přes Whatmanovy vláknité skleněné filtry (síla C) za použití Brandelova přístroje (Brandel cell harvester). Předzpracování filtrů po dobu 3 hodin pomocí 1% systému BSA/0,01% PEI (polyethylenimin) ve vodě bylo zásadní pro nízké hodnoty filtrace při slepém pokusu (low filter blanks) (0,07 % celkového množství za minutu). Nespecifická vazba byla prokázána 100 μΜ (-)nikotinem a specifická vazba byla typicky 75 %.

Test B - zkouška na afinitu k subtypu a4 nAChR

Vazba [³H]-(-)-nikotinu

Za použití modifikovaného způsobu z Martino-Barrows a

Kellar, Mol. Pharm. 31, 169 - 174 (1987), který se uvádí jako literární odkaz, byl homogenizován krysí mozek (kortex • fl · » · · · · · • · · · · · fl ···· · • ·· · · ··· ·· ··«« ··· ··* ·· «fl a hippocampus) jako ve vazebných zkouškách [¹²⁵I]-a-BTX, dále byl odstřeďován 20 minut při 12 000 g, dvakrát promyt a poté znovu suspendován v HB obsahujícím 100 pM diisopropylfluorofosfátu. Po 20 minutách při 4 °C byly membrány (přibližně 0,5 mg) inkubovány s 3 nM [³H] — ( —) — nikotinem, testovaným léčivem, 1 pM atropinem a buď 2 mM CaCl₂ nebo 0,5 mMiEGTA po dobu 1 hodiny při 4 °C a poté byly přefiltrovány přes Whatmanovy vláknité skleněné filtry (síla B) (předzpracování po dobu 1 hodiny pomocí 0,5 % PEI) za použití Brandelova přístroje (Brandel cell harvester). Nespecifická vazba byla prokázána 100 pM (-)-karbacholem a specifická vazba byla typicky 84 %.

Analýza výsledků vazebných zkoušek u testů A a B

Hodnoty IC₅₀ a pseudo Hillových koeficientů (n_H) byly vypočteny za použití nelineárních křivek programem ALLFIT [A. DeLean, P. J. Munson a D. Rodbard, Am. J. Physiol.,

235, E97-E102 (1977)]. Saturační křivky byly upraveny do jednostranného modelu za použití nelineárního regresního programu ENZFITTER R.J. Leatherbarrow (1987), což poskytlo hodnoty K_D 1,67 pro [¹²⁵I ]'-a-BTX a 1,70 nM pro [³H] — ( —) — nikotinové ligandy. Hodnoty Ki byly vyhodnoceny za použití obecné Cheng-Prusoffovy rovnice:

Kt- [IC₅₀] /((2+( [ligand] / [K_D]ⁿ)^1/n -1) kde hodnota η = 1 byla použita, když n_H < 1,5 a hodnota n = 2 byla použita, když n_H > 1,5. Vzorky byly zkoušeny třikrát a opakovatelnost byla typicky ± 5 %. Hodnoty Ki byly zjišťovány za použití 6 a více koncentrací léčiva.

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny s vazebnými afinitami (Ki) méně než 1000 mn buď v testu A nebo v testu

• 4 · · · » » » • 4 4 * · 4

4 4 444 4 4

4 · · · β 4 · 4 4 4 44 ·4

Β, což naznačuje, že se u nich očekává, že mají vhodnou terapeutickou aktivitu.

Při srovnání s jinými sloučeninami mají sloučeniny podle vynálezu tu výhodu, že mohou být méně toxické, účinnější, déle působící, mohou mít širší škálu účinnosti, být silnější, selektivnější pro subtyp a 7 nAChR, mohou mít méně vedlejších účinků, být snadněji absorbovatelné nebo mít jiné užitečné farmakologické vlastnosti.

Experimentální část

Následující příklady provedení ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, ale v žádném případně neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Obecné experimentální metody

Byla použita komerčně dostupná činidla bez dalšího přečištění. NMR jsou uvedena v částech na milion (Ó) a jsou vztažena ne chemický posun tetramethylsilanu nebo deuteria z roztoku rozpouštědla a byla získána buď na přístroji Brukner 250 MHz nebo Brukner 500 MHz. Chromatografie (silikagelová filtrace) používala silikagel 230 - 400 mesh (rozměr oka 0, 038 až 0, 067 mm) . „Pokojová teplota znamená 20 až 25 °C.

Přiklad 1

Obecná syntéza esterů kyselin N-arylkarbamových, esterů kyselin N-heteroarylkarbamových, esterů kyselin N• · • ·

arylthiokarbamových a esterů kyselin N-heteroarylthiokarbamových

Směs azabicykloalkylalkoholu (vzorce VI, 2,00 mmol), odpovídajícího isokyanatu nebo isothiokyanatu (vzorce VII, 2,00 mmol), triethylaminu (20 % mol.) a acetonitrilu (10 ml) byla zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 2 až 8 hodin, pokud není uvedeno jinak. Poté byl přidán absolutní methanol (0,10 ml, 2,5 mmol) a ve varu ppod zpětným chladičem se pokračovalo 1 hodinu. Výsledný reakční roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a pevná sraženina byla izolována filtrací. Pokud nebyla pevná látka čistý ester karbamové kyseliny, dalšího přečištění mohlo být dosaženo rekrystalizací nebo kolonovou chromatografii za použití silikagelu (přibližně 50 g) a za eluce směsí methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný 9 : 1 : 0,1, čímž byl získán čistý ester karbamové kyseliny.

Tímto způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

A. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4bromfenyl)karbamové

Bylo použito 3-chinuclidinolu a 4-bromfenylisokyanatu Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (60 %) jako bílou pevnou látku teplota tání 217,5 - 219,5 °C;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 328 (16), 327 ( [MH^Ťs Br⁸¹], 100), 326 (16), 325 ( [MH⁺ s Br⁷⁹], 100).

• · • · » · · · · • · » « · · * • · » 9 9 • · · 9 9 · 9 9 9 9 9»

I · · · • · · · « • · « • · 9 9

B. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4methylfenyl)karbamové

Bylo použito 3-chinuclidinolu a 4-tolylisokyanatu. Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (93 %) jako bílou pevnou látku: teplota tání 186,.0 -187,5 °C;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 262 (21), 261 ( [MH⁺] , 100) .

C. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlofenyl)karbamové

Bylo použito 3-chinuclidinolu a 3,4dichlorfenylisokyanatu. Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (60 %) jako bílou pevnou látku:

teplota tání 181,0 - 184,0 °C;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 319 ( [MH⁺ se dvěmi Cl³⁷], 13), 318 (11), 317 (. [MH⁺ s jedním Cl³⁷] , 71), 316 (18), 315 ( [MH⁺ se dvěma Cl³⁵], 100).

D. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4methoxyfenyl)karbamové

Bylo použito 3-chinuclidinolu a 4methoxyfenylisokyanatu. Pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (43 %) jako bílá pevná látka:

teplota táni 159,5 - 160,5 °C;

·« 4 4 4 4 44 44 • 44 4 44 94 9 44 4

4 4 4 44 44

4 44 4 444944 4

444 4 4 444

4444 444 444 44 44

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 277 (MH⁺, 16), 110 (100) .

E. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2fluorfenyl)karbamové

Bylo použito 3-chinuclidinolu a 2-fluorfenylisokyanatu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a zbylá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (79 %) jako bílá pevná látka:

teplota tání 124,0 - 126,0 °C;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 265 ( [MH⁺, 22), 110 (100) .

F. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3methoxyfenyl)karbamové

Bylo použito 3-chinuclidinolu a 3methoxyfenylisokyanatu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a zbylá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (60 %) jako bílá pevná látka:

teplota tání 130,5 - 132,0 °C;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 278 (18), 277 (MH⁺, 100) .

G. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylthiokarbamové

9 » 9 9 • 9

9

Bylo použito 3-chinuclidinolu a fenylisothiokyanatu. Reakční roztok byl zahříván k refluxu pod dusíkem 6 dnů. Reakční roztok byl podroben chromatografií za použití silikagelu za eluce 10% methanolem v methylenchloridu následovaným roztokem methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný (9:1: 0,1), čímž byla získána bílá pěna. Tato pěna byla rozpuštěna ve směsi ethylacetát/ether (1 : 9, 10 ml/g pěny) a výsledný zakalený roztok byl přefiltrován přes infuzoriovou hlinku. Výsledný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a výsledná pěna byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/hexany (1 3), čímž byla získána titulní sloučenina (29 %) jako bílá pevná látka:

teplota tání 132,0 - 133 °C;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 263 (MH⁺, 14) , 110 (100) .

Příklad 2

Obecná syntéza esterů kyselin N-arylkarbamových, esterů kyselin N-heteroarylkarbamóvých, esterů kyselin Narylthiokarbamových a esterů kyselin N-heteroarylthiokarbamových

K míchanému roztoku odpovídajícího anilinu (vzorec XI, 10,00 mmol) a triethylaminu (20 % mol.) v bezvodém acetonitrilu (50 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (1,622 g, 10,00 mmol) a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pod dusíkem přes noc (16 hodin). Poté byl přidán alkohol vzorce VI (10,00 mmol) a výsledná reakční směs byla zahřívána k ref luxu pod dusíkem po dobu 4 8 hodin. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený

4 44

44 4 4 4

4 4

4 4 4 4 vodný roztok uhličitanu sodného (150 ml). Vodná vrstva byla odstraněna a ethylacetátová vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem uhličitanu sodného (4 x 100 ml). Ethylacetátová vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií za použití 5 až 20 % methanolu nasyceného amoniakem v chloroformu, čímž byla získána titulní sloučenina. Pokud je to nutné, rekrystalizace může poskytnout čistější titulní sloučeninu.

Podle tohot o způsobu byly připraveny následující sloučeniny:

A. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4kyanfenyl)karbamové

Bylo použito 3-chinuclidinolu a 4-aminobenzonitrilu. Chromatografie poskytla zbytek, který byl triturován v ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (11 %) jako bílá pevná látka:

teplota tání 180,0 - 182,0 °C;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 273 (17), 272 (MH⁺, 100), 110 (52).

B. 1-Azabicýklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2pyridyl)karbamové

Bylo použito 3-chinuclidinolu a 2-aminopyridinu.

Titulní sloučenina byla izolována jako bílá pevná látka (8 teplota tání 166 - 167 °C;

FAB LRMS m/z 248 (MH⁺) .

Příklad 3

Obecná syntéza 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ylesterů kyselin N-arylkarbamových a 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3ylesterů kyselin;N-arylkarbamových

K ledově chladné suspenzi odpovídajícího azabicykloalkylalkoholu (vzorec VI, 13,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl po kapkách přidán během 30 minut boran-tetrahydrofuranový komplex (1,0 M v THF, 13,3 ml, 13,3 mmol). Výsledný roztok byl ohřát na pokojovou teplotu po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno několik kapek vody a poté byl přidán roztok chloridu sodného (30 ml) a ethylacetát (30 ml). Organické vrstvy byly odděleny, vodné vrstvy byly extrahovány ethylacetátem (30 ml) a, spojené extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán boranový komplex odpovídajícího azabicykloalkylalkoholu. Roztok boranového komplexu (2,48 mmol) a arylisokyanatu (vzorec VII, 3,0 mmol) a triethylaminu (0,1 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) byl míchán pod dusíkem při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován acetonem (5 ml) a 2,5 N HCl (3 ml) a míchán při pokojové teplotě přes noc. Směs byla poté odpařena za sníženého tlaku, výsledný zbytek byl dále přečištěn, jak bylo potřeba.

Podle stejného způsobu byly připraveny tyto sloučeniny:

• · ·

- 24 A. 1-Azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové

Bylo použito 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-endo-olu [Helv. Chim. Acta, 75, 507 ¢1992)] a fenylisokyanátu. Zbylá pevná látka vzniklá výše popsaným způsobem byla rekrystalizována dvakrát z isopropanolu, čímž byla získána titulní sloučenina (56 %) jako bílá krystalická pevná látka:

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 233 ( [MH⁺] , 100).

Analytické výsledky: vypočteno pro C13H17N2O2CI: C, 58,10; H, 6,37; N, 10,42. Naměřeno: C, 58,11; H, 6,40; N, 10,42 %.

B. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové

Bylo použito 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-olu a fenylisokyanatu. Zbylá pevná látka vzniklá výše popsaným procesem byla přečištěna kolonovou chromatografii za eluce směsí methanol : chloroform 1 : 10, čímž byla získána titulní sloučenina (86 %) jako bílá pevná látka:

NMR (CDCls) δ 7,60 - 7,0. (m, 5H, fenyl), 4,81 (m, 1H, CHOCO) , 3,27 (m, 1H, jeden z NCH₂C-O) , 2,9 (m, 5H, N(CH₂)₂ a jeden z NCH₂C-O), 2,1 (m, 1H, methin na C₄), 2,05 - 1,30 (m, 4H, CH₂ na C₅ a C₈) ;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MH⁺, 100) .

C. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(lnaftyl)karbamové ·· 99

9 9 9

9 9

9 9 9 • ·

Bylo použito 1-naftylisokyanatu a 3-chinoclidinolu. Titulní sloučenina byla izolována jako bílá pevná látka (35

%) :

teplota tání 186 - 188 °C,

FAB LRMS m/z 297 (MH⁺) .

Příklad 4 (3R)-1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové

Roztok (3R)-(-)-chinuclidin-3-olu (0,30 g, 2,36 mmol) [M. Langlois, C. Meyer a J. L. Soulier, Synth. Comm. 23,

185 - 1911 (1992)], triethylaminu (0,07 ml, 20 % mol.) a fenylisokyanatu (0,28 ml, 2,58 mmol, 1,1 ekvivalentu) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) byl zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 46 hodin. Byla přidána voda (25 ml) a výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Výsledné extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pěna byla podrobena krystalizaci za použití směsi ethylacetát/hexany (2 : 1), čímž byla získána bílá pevná látka (0,42 g). Tato bílá pevná látka byla umístěna do 1 N HCl (20 ml) a výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Tyto organické extrakty byly odloženy. Vodný roztok byl zalkalizován (pH větší než 13) pevným uhličitanem sodným a vodným 10% roztokem KOH. Výsledný vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 25 ml) a tyto extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla triturována ve směsi ether/hexany (3 : 1), čímž

ΒΒ ·· Β · ·· ··

ΒΒΒΒ ΒΒ ·· ΒΒΒΒ

Β Β · · t ΒΒΒΒ • · Β Β · Β Β Β Β Β Β Β

Β Β Β Β Β Β Β Β

ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ byla získána titulní sloučenina (0,100 g, 17 %) jako bílá, krystalická pevná látka:

teplota tání 131,0 - 132,0 °C;

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MH⁺, 41), 110 (100);

[a]²²D = +7,5° (c -. 0>9, MeOH) .

Příklad 5 (3S)-1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové

Roztok (3S)-(-)-chinuclidin-3-olu (0,50 g, 3,93 mmol) [M. Langloiá, C. Meyer a J. L. Soulier, Synth. Comm. 23, 1895 - 1911 (1992)], fenylisokyanatu (0,47 ml, 4,32 mmol, 1,1 ekvivalentu) a dibutylcíndilauratu (0,013 ml, 0,08 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) byl zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 1 hodiny. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, a výsledná pevná látka byla umístěna do 1 N HC1 (25 ml). Výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml), pH bylo upraveno na zásadité (pH = 10) uhličitanem sodným a směs byla extrahována chloroformem (3 x 50 ml). Chloroformové extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována za použití toluenu (5 ml), čímž byla získána titulní sloučenina (0,875 g, 90 %) jako bílá pevná látka:

teplota tání 129,0 - 130,0 °C;

4· 44 · · 1

4 44

4· 4 · 4

4 4 ·4

FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MH⁺, 39), 110 (100);

[a] ²²D = -7,5° (c = 1,0, MeOH).

Příklad 6

1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4pyridyl)karbamové

K syntéze 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylesteru kyseliny N-[4-(2,β-dichlorpyridyl)]karbamové bylo použito 3chinuclidinolu a 4-(2,6-dichlorpyridyl)isokyanatu způsobem, který byl popsán v příkladu 3. Roztok 1azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylesteru kyseliny N-[4-(2,6dichlorpyridyl)]karbamové (0,5 g, 1,58 mmol), chloridu palladnatého (0,3 g) a octanu draselného (0,32 g) v methanolu (10 ml) byla míchána pod vodíkovou atmosférou (3 atm - 303,975 kPa). Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a nasycený rozotk uhličitanu sodného a oddělen. Vodná vrstva byla dále extrahována chloroformem. Chloroformové extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za vzniku pevné látky. Pevná látka byla triturována v etheru, čímž byla získána titulní sloučenina (69 %) jako pevná látka:

teplota tání 149 - 151 °C;

FAB LRMS m/z 248 (MH⁺) .

Příklad 7

Obecné metody přípravy esterů kyselin N-arylkarbamových a esterů kyselin N-heteroarylkarbamových ♦ · 99 t · 99 99

9 9 9 9 9 9 9 « « · • · · · · ····

9 9 9 9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 999 *» · 99

K míchanému roztoku 3-chinuclidinolu (10 mmol) v bezvodém chloroformu (40 ml) při 0 °C byl přidán 1,93 M fosgen v toluenu (5,2 ml, 10 mmol) pod dusíkem a výsledná směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny za vzniku velmi jemné suspenze. Poté byl přidán odpovídající arylamin nebo heteroarylamin (10 mmol) a poté triethylamin (11 mmol). Po 30 minutách byla odstraněna chladící lázeň a výsledná reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. K reakční směsi byl přidán chloroform (40 ml) a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, dokud nevykazovala směs zásaditou reakci. Chloroformová vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla dále extrahována chloroformem (30 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografii za eluce 3- až 5% methanolu nasyceného amoniakem v chloroformu, čímž byl získán čistý ester karbamové kyseliny.

Tímto způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

A. 1-Azabicyklo[2,2,2]okťan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové

Bylo požito 3-chinuclidinolu a m-aminobifenylu, čímž byla získána titulní sloučenina (26 %) jako bílá krystalická látka:

teplota tání 203 - 204,5 °C;

FAB LRMS m/z 323 (MH⁺) .

B. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3chinolyl)karbamové

Bylo požito 3-chinuclidinolu a 3-aminochinolinu, čímž byla získána titulní sloučenina (46 %) jako pevná látka: teplota tání 135 - 137 °C;

FAB LRMS m/z 298 (MH-⁺) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I

A kde: A je

X je O nebo S;

Y je O nebo S;

G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;

E je N nebo C-R₄;

Ri je vodík nebo methyl;

R₂ je vodík nebo fluor;

R₃ je vodík, halogen, Ci až C₃ alkyl, -OR₅, -CN, -CONH₂, -CO₂R₅, -NR₅R₆ nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen, Ci až C₃ alkyl, -NO₂, -CN nebo -OCH₃;

R₄ je vodík, halogen, Ci až C₃ alkyl, -OR₅, -CN, -CONH₂,

-CO₂R₅, -NR₅R₆ nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentu: halogen,

Ci až C₃ alkyl, -NO₂, -CN nebo -OCH₃; nebo R₂ a R₃ nebo R₃ a R₄ mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, Ci až C₃ alkyl, -NO₂, -CN nebo -OCH₃; R₅ a Rs jsou nezávisle vodík- nebo Ci až C₃ alkyl;

nebo její enantiomer
2. Sloučenina vzorce

II nebo vzorec IV.
3. Sloučenina vzorce
4. Sloučenina vzorce
5. Sloučenina vzorce uhlík.
6. Sloučenina vzorce II nebo vzorec IV, R₂je uhlík.
7. Sloučenina vzorce sloučeninou je:

a její. farmaceuti

I podle nároku 1,

I podle nároku 1,

I podle nároku 1,

I podle nároku 1,

I podle nároku 1, j.e vodík, X a Y ;

I podle nároku 1, :ky přijatelné soli.

kde A má buď vzorec kde R₂ je vodík.

kde X a Y je kyslík.

kde G, D a E je kde A má bud’ vzorec e kyslík a G, D a E kde uvedenou

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester fenylkarbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester bromfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester methylfenyl)karbamové;

kyseliny Nkyseliny N-(4kyseliny N-(4• · · ·

- 32 »· · · ·♦

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4methoxyfenylkarbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlorfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4kyanfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3methoxyfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylthiokarbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2pyridyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(lnaftyl)karbamové;

(3R)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;

(3S)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nf enylkarbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4pyridyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové; a

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3chinolyl)karbamové;

nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
8. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je:

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4bromfenyl)karbamové;

• · ·» * · · · · · • ·· 9 9 9 · 9 9 9 9 9
9 9 · · « 9 9 9 9

9 9 '9 9 · ······· • 9 · 9 9 9 9 9

99 9999 999 999 99 99

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4me thylfenyl)karbamové;

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlorfenyl)karbamové; a

1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové;

nebo její enantibmer a její farmaceuticky přijatelné soli.

9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 1 až 8, nebo její enantiomer, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
10. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo její enantiomer, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo.
11. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomerů, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch nebo chorob zhoršení intelektu.
12. Použití podle nároku 11, kde stav nebo porucha je Alzheimerova choroba, poruchy učení, poruchy poznávání, nedostatečná pozornost, ztráta paměti, autismus a choroba deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou.
13. Použití podle nároku 11, kde stav nebo porucha je úzkost, schizofrenie, mánie nebo maniodeprese.

• ·
14. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy a neurodegenerativních poruch, ve kterých je dysfunkce cholinergního systému.
15. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi pásmové choroby, návyku kouření a závislosti na nikotinu, včetně té, která je důsledkem expozice produktům obsahujícím nikotin, bolesti a zánětlivé choroby střev.
16. Způsob léčení nebo profylaxe psychotických chorob nebo chorob zhoršení intelektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že léčený stav nebo porucha je Alzheimerova choroba, porucha učení, porucha poznávání, nedostatečná pozornost, ztráta paměti, autismus a choroba deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že léčený stav nebo porucha je úzkost, schizofrenie, mánie nebo maniodeprese.

»· ·· 4 · ·· ··

4 4·· ·· ·· 4 9 · · ·· · 9 4 4 9 49 • 9 · · · ·»·····

9 4 9 4 9 4 9 4 ·· ···· 444 949 ·· 44
19. Způsob ošetření nebo profylaxe Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy a neurodegenerativních poruch, ve kterých je dysfunkce cholinergního systému, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
20. Způsob ošetření nebo proflaxe pásmové choroby, návyku kouření, a závislosti na nikotinu, včetně té, která je důsledkem expozice produktům obsahujícím nikotin, bolesti a zánětlivé choroby střev, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
21. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) kondenzaci sloučeniny vzorce VI, kde A a X jsou stejné jako v nároku 1, s isokyanatem nebo isothiokyanatem vzorce VII, kde Y, G, D, E, R₂ a R₃ jsou stejné jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, například triethylaminu nebo dibutylcínlauratu:

• · · · « · ·· · · • · · · ·· ·· ···· ·· · · ♦ · · · · • · · · · ······· • * · · · ··· ·· ···· ··· ··· 9» tt nebo

b) odstranění boranu z komplexu IX, kde A, X, Y, G, D, E, R? a R₃ jsou stejné jako v nároku 1, za použití kyseliny v inertním rozpouštědle:

^BIV -X

NH G r í? rzv

IX nebo

c) postupnou reakci sloučeniny vzorce XI, kde G, D, E, R₂ a Rj jsou stejné, jako v nároku 1, se sloučeninou XII poskytující karbonyl, kde Y je stejné jako v nároku 1 a L je odstupující skupina, například chlorid nebo imidazol, následovanou reakcí výsledné směsi se sloučeninou vzorce VI, kde A a X jsou stejné jako v nároku 1, přičemž vše je • · prováděno v přítomnosti bazického katalyzátoru v inertním rozpouštědle:

•t A-XH

ΧΠ

VI *3 a kde je to žádoucí nebo nezbytné, konverzi výsledné sloučeniny vzorce I, nebo jejího enantiomeru nebo její adiční soli s kysellinou na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo konverzi výsledné racemické směsi sloučeniny vzorce I na její enantiomer.
22. Sloučenina vzorce IX ^3Ki>. ,X

NH G.

r í? vV

R, kde: A je

X je O nebo S;

Y je O nebo S;

G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;

E je N nebo C-R₄;

Ri je vodík nebo methyl;

R₂ je vodík nebo fluor;

R₃ je vodík, halogen, Ci až C₃ alkyl, -OR₅, -CN, -CONH₂, -CO2R5, -NR5R6 nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen,

Ci až C₃ alkyl, -N0₂, -CN nebo -OCH₃;

R₄ je vodík, halogen, C₂ až C₃ alkyl, -OR5, -CN, -CONH₂,

-CO2R5, -NRsRs nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen,

Ci až C₃ alkyl, -N0₂, -CN nebo -OCH₃;

nebo R₂ a R₃ nebo R₃ a R₄ mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, Ci až C₃ alkyl, -N0₂, -CN nebo -OCH₃; R₅ a R₆ jsou nezávisle vodík nebo Ci až C₃ alkyl; nebo její enantiomer.
23. Sloučenina vzorce VIII

BH₃-A-XH

VIII • · ·· ·· · · kde A je

X je O nebo S.
24. Použití sloučeniny podle nároku 23 jako výchozí látky v kondenzačních reakcích.
25. Použití sloučeniny podle nároku 23 jako výchozí látky při syntéze ligandu pro nikotinové acetylcholinové receptory.