CZ265998A3 - Azabicyklické estery karbamové kyseliny k použití v terapii - Google Patents

Azabicyklické estery karbamové kyseliny k použití v terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ265998A3
CZ265998A3 CZ19982659A CZ265998A CZ265998A3 CZ 265998 A3 CZ265998 A3 CZ 265998A3 CZ 19982659 A CZ19982659 A CZ 19982659A CZ 265998 A CZ265998 A CZ 265998A CZ 265998 A3 CZ265998 A3 CZ 265998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
azabicyclo
ester
octan
Prior art date
Application number
CZ19982659A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289110B6 (cs
Inventor
John Pacor
Edwin Wu
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ265998A3 publication Critical patent/CZ265998A3/cs
Publication of CZ289110B6 publication Critical patent/CZ289110B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových azabicyklických esterů karbamových kyselin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které je obsahují, a jejich použití v terapii. Dalším předmětem vynálezu je poskytnout aktivní sloučeniny, které jsou silné ligandy pro nikotinové acetylcholinové receptory (nAChR).
Dosavadní stav techniky
Použití sloučenin, které vážou nikotinové acetylcholinové receptory při léčení širokého škály poruch zahrnujících redukovanou cholinergní funkci, jako je Alzheimerova choroba, poruchy poznávání nebo pozornosti, úzkost, deprese, poruchy spojené s odvykáním kouření, neuroprotekce, schizofrenie, analgesie, Tourettův syndrom a Parkinsonova choroba, jsou uvedeny v „Nicotinic
Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology, kapitola 5 v „Annual Reports in Medicinal Chemistry, svazek 30, str. 41 až 50, Academie Press lne. San Diego, Kalifornie (1995) a „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, Drug News & Perspectives, Svazek 7, str. 205 - 223 (1994).
US patent č. 5 468 875 popisuje 1-azabicyklo[2,2, 1]hept-3-ylestery kyseliny N-alkylkarbamové, které
jsou centrálně účinná muskarinová činidla vhodná k léčbě Alzheimerovy choroby a jiných poruch.
1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylestery kyseliny N-(2alkoxyfenyl)karbamové jsou popsány v Pharmazie, 48, 465 466 (1993) spolu s jejich lokální anestetickou aktivitou.
1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-yiestery kyseliny Nfenylkarbamové substituované v ortho-poloze na fenylovém kruhu jsou popsány jako lokální anestetika v Acta Pharm. Suecica, 7, 239 - 246 (1970).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina vzorce
X je 0 nebo S;
Y je O nebo S;
G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;
E je N nebo C-R4;
Ri je vodík nebo methyl;
R2 je vodík nebo fluor;
R3 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen,
Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
R4 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen,
Ci až C3 alkyl, -N02, -CN nebo -OCH3;
nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -N02, -CN nebo -OCH3;
Rs a R6 jsou nezávisle vodík nebo Ci až C3 alkyl;
nebo její enántiomer a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce I jsou silné ligandy pro nikoninové acetylcholinové receptory.
Pokud není uvedeno jinak, termín „Ci - C3 alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 1 do 3 atomů uhlíku nebo cyklickou alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku. Příklady takových • ·
skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a cyklopropyl.
Pokud není uvedeno jinak, termín „halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde A představuje vzorce II nebo IV; R2 je vodík; X a Y jsou kyslík a G, D a E jsou uhlík.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny:
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3bromfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3methylfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3methoxyfenyl)karbamové;
ylester kyseliny N-(4•ylester kyseliny N—(4— ylester kyseliny N-(41-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlorf enyl) karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4kyanofenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ylester kyseliny Nfeny1karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3methoxyfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylthiokarbamové;
• · · · · · ·· · · · · • · · · · ···« • · ·· · ······· • · · · · · · · ·· ···· ··· ··· ·· ··
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2pyridyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(lnaftyl)karbamové;
(3R)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;
(3S)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4pyridyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové; a
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3chinolyl)karbamové.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnuji:
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4bromfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4methylfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlorfenyl)karbamové; a
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové.
Jiné sloučeniny podle vynálezu zahrnuji:
• ·
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny fluorfenyl)karbamové;
N-(21-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3fluorfenyl)karbamové;
1-azabicykló[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4fluorfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,Z]oktan-3-ylester kyseliny N-(4chlorfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3chlorfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3bromfenyl)karbamové;
1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester fluorfenyl)karbamové; a kyseliny
N-(3-chlor-41-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester fluorfenyl)karbamové.
kyseliny
N- (4-chlor-3Podle vynálezu je dále popsán způsob přípravy sloučenin vzorce I, jejich enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Způsoby přípravy
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny způsoby podle schématu 1, schématu 2 a schématu 3. V následujících reakčních schématech a textu jsou významy symbolů A, X, Y, G, D, E, Ri, R2z R3, R4, R5 a R6, pokud není uvedeno jinak, stejné jako u vzorce I.
• · · · • 0 0 · • · · • 00
0 0
0000 • 0 00 00
00 0 00 0 • · 0 0 00 • 0 0 0000 0
0 0 0 0
000 000 00 0·
Způsob a)
Schéma 1
Υ
II
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce VI s isokyanatem nebo isothiokyanatem vzorce VII v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; acetonitril, toluen, N,N-dimethylformamid a Nmethylpyrrolidin-2-on. Výhodně je rozpouštědlem acetonitril. Vhodné katalyzátory zahrnují terciární aminy, jako jsou trialkylaminy,. například triethylamin; 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), výhodně triethylamin nebo dibutylcíndilaurat. Reakce je výhodně prováděna při teplotě od asi 25 °C do asi 154 *C, výhodně od asi 25 °C až do asi 85 °C a za tlaku asi jedna až tři atmosféry (asi 101,325 až 303,975 kPa), výhodně při atmosférickém tlaku (asi jedna atmosféra - 101,325 kPa)
Způsob b) • ΦΦΦ φ « • · · · φ φ ·· • · · φ φ φ φ φ φ · φ φ • φ · · · φφ ΦΦΦΦ φφφ φφφ • · · · φ φφφ
ΦΦΦΦ φ φ φ φ φφ φφ
Sloučenina I může být alternativně připravena podle schématu 2.
Schéma 2
Sloučenina vzorce I může být připravena ze sloučeniny vzorce IX odstraněním boranového komplexu ve sloučenině vzorce IX za použití kyseliny v inertním rozpouštědle. Vhodné kyseliny zahrnují minerální kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou a-bromovodíkovou; výhodně kyselinu chlorovodíkovou. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují alkoholy obsahující 1 až'· 4 atomy uhlíku a aceton; výhodně aceton. Reakce je obvykle prováděna při teplotě asi -10 °C až asi 50 °C, výhodně při asi 0 °C až asi 25 °C.
Sloučeniny vzorce IX jsou nové a mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce VIII s isokyanatem nebo isothiokyanatem vzorce VII v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru. Vhodná inertní rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky pro kondenzaci sloučeniny vzorce VI se sloučeninu vzorce VII jsou stejné, jako byly popsány u výše uvedeného způsobu a).
99 ·· 9 · • ·· 9 · · · ·
9 9 · 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 •9 9999 999 999
Sloučeniny vzorce VIII, což jsou boranové komplexy sloučeniny vzorce VI, jsou nové a mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI s ekvimolárním množstvím boranu v tetrahydrofuranu při asi -10 °C až asi 25 °C, výhodně při asi 0 ’C. Přesná příprava sloučeniny VIII vede ke sloučenině, která je přímo obecně použitelná v dalším kroku reakční sekvence.
Sloučeniny vzorce VIII mohou být použity jako výchozí látky při kondenzačních reakcích stejně jako výchozí látky při syntézách ligandu pro nikotinové acetylcholinové receptory.
Způsob c)
Sloučeniny vzorce I mohou být alternativně připraveny způsobem, který je naznačen ve schématu 3.
Schéma 3
Y.
A-XH * vV κ,
XH
VI
Sloučenina vzorce I může být připravena postupnou reakcí sloučeniny vzorce XI s donorovou sloučeninou karbonylu vzorce XII, kde Y je definováno výše a L je odstupující skupina, například chlorid nebo imidazol, «· 00 0 0 ·· • · » 0 · 0 ·· «000 • · · · · 0 « 00 následovanou hned reakcí výsledné směsi se sloučeninou vzorce VI, přičemž vše je prováděno v přítomnosti zásaditého katalyzátoru v inertním rozpouštědle. Výhodnou sloučeninou vzorce XII je karbonyldiimidazol. Vhodné báze zahrnují trialkylaminy, například triethylamin; 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN); výhodně triethylamin. Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují N,N-dimethylformamid, acetonitril, ethery, například tetrahydrofuran, dioxan a aceton. Výhodně je rozpouštědlem acetonitril. Reakce je výhodně prováděna při teplotě od asi 25 °C do asi 154 °C, výhodně od asi 25 °C až do asi 85 °C a za tlaku asi jedna až tři atmosféry (asi 101,325 až 303,975 kPa), výhodně při atmosférickém tlaku (asi jedna atmosféra - 101,325 kPa)
Sloučeniny vzorců VI, VII, XI a XII jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými odborníkovi v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty mohou být izolovány z jejich reakčních směsí a dále přečištěny, pokud je to nutné, za použití standardních technik.
Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami, které lze zmínit, zahrnují soli minerálních kyselin, například soli kyseliny chlorovodíkové a bromovodíkové; a soli tvořené s organickými kyselinami, jako formiátové, acetátové maleátové, benzoátové a fumarátové soli.
Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny reakcí volné báze nebo soli, enantiomeru nebo jejich chráněného derivátu s jedním nebo více ekvivalenty odpovídající kyseliny. Reakce může být prováděna v roztoku nebo médiu, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v roztoku, ve které je sůl rozpustná, například vodě, dioxanu, • · • ·
Β · Β · · · · · · ·· · « · β β e · · · ·
Β Β Β 4 Β Β Β ·· · · ·
C Β · Β Β · · · • Β Β Β β Β « β Β ΒΒ· *· «9 ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, které mohou být odstraněny za vakua nebo mrazovým vysoušením. Reakce může být metatetická nebo může být prováděna na iontoměničové pryskyřici.
Sloučeniny vzorce I existují v tautomerních nebo enantiomerních formách, které všechny spadají do rozsahu vynálezu. Různé optické isomery mohou být izolovány separací racemické směsi sloučenin za použití konvenčních technik, například frakční krystalizací nebo chirální HPLC. Alternativně mohou být individuální enantiomery připraveny reakcí odpovídajících opticky aktivních výchozích látek za reakčních podmínek, které nezpůsobují racemizaci.
Meziprodukty také existují v enantiomerních formách a mohou být použity jako přečištěné enantiomery, racemáty nebo směsi.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny vzorce I jsou antagonisty nikotinových acetylcholinových receptorů- [„Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, svazek 30, str. 41 až 50, Academie Press lne., San Diego, Kalifornie (1995)]. Bez omezení na tuto teorii se má za to, že agonista subtypu a.7 nAChR (nicotine acetylcholine receptor - nikotinový acetylcholinový receptor) může být vhodný k léčbě nebo profylaxi psychotických poruch a chorob zhoršení intelektu a mají výhodu oproti sloučeninám, které jsou, nebo jsou také, agonisty subtypu a4 nAChR.
Sloučeniny, které jsou selektivní pro subtyp a7 aAChR, jsou proto výhodné. Sloučeniny podle vynálezu jsou farmaceuticky • · · · .· *' • · · · · · · · • » * 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 99 999 999
9 9 9
9 9 • · ·
9 9 9
9 · « « 9 9 účinné, zvláště při léčbě nebo profylaxi psychotických poruch a chorob zhoršení intelektu. Příklady psychotických poruch zahrnují schizofrenii, mánii, maniodepresi a úzkost. Příklady chorob intelektu zahrnují Alzheimerovu chorobu, nedostatky učení, nedostatky poznávání, nedostatečnou pozornost, ztrátu paměti, autismus a chorobu deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Sloučeniny podle vynálezu mohou být také vhodné jako analgetika při léčbě bolesti (včetně chronické bolesti) a při léčbě nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy a neurodegenerativních poruch, ve kterých je dysfunkce cholinergního systému. Sloučeniny mohou být dále indikovány pro léčbu a profylaxi pásmové choroby, pro použití pro odvyknutí kouření a pro léčení nebo profylaxi závislosti na nikotinu (včetně následků expozice produktům obsahujících nikotin).
Má se také za to, že sloučeniny vzorce I mohou být využitelné při léčení a profylaxi zánětlivých chorob střev, například vředové kolitidy.
Tak podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována sloučenina vzorce I nebo její enantiomer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo.
Jiný aspekt vynálezu představuje použití sloučeniny vzorce I, jejího enantiomerů nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi jedné z výše uvedených chorob nebo stavů; a způsob léčení nebo profylaxe jedné z výše uvedených chorob nebo stavů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jejího enantiomerů nebo její • C · · 4 ·
farmaceuticky přijatelné soli osobě trpící takovou chorobou nebo stavem nebo náchylné k takovéto chorobě nebo stavu.
U výše uvedeného terapeutického použití se bude podávaná dávka samozřejmě lišit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podávání a žádanému léčení. Avšak obecně je uspokojivých výsledků dosaženo, pokud jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v denní dávce od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti, výhodně podávané v rozdělených dávkách 1- až 4-krát denně nebo ve formě s řízeným uvolňováním. Pro člověka je celková denní dávka v rozmezí od 5 mg do 1400 mg, výhodně od 10 mg do 100 mg, a formy dávkové jednotky pro orální podávání zahrnují od 2 mg do 1400 mg sloučeniny případně smíchané s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Farmaceutické kompozice
Sloučeniny vzorce I a jejich enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity samy o sobě, nebo ve formě vhodných medicinálních kompozic. Podávání může být, ale nemusí na být omezeno, enterální (včetně orální, sublingvální nebo rektální), intranasální, lokální nebo parenterální cestou. Obvyklé procedury pro výběr a přípravu vhodných farmaceutických kompozic jsou například popsány v publikaci „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs, Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone (1988).
Podle vynálezu je poskytována farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci výše uvedeného stavu nebo choroby vznikající na základě dysfunkce neurotransmise nikotinovými acetylcholinovými receptory u savců, výhodně lidí, která • φ • · · ♦ ΦΦΦ· • · · ♦ · · φ, · · · β · • · · · · · · · · • · ·· 9 ·······
Φ 9 · Φ · · Φ · »· ΦΦΦΦ ·Φ· ΦΦΦ · · · · zahrnuje určité množství sloučeniny vzorce I, jejího enantiomeru nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinné při léčbě a prevenci takové choroby nebo stavu, a případně inertní farmaceuticky přijatelný nosič.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytována farmaceutická kompozice zahrnující výhodně méně než 80 % hmotnostních a zvláště výhodně méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu,, případně ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Příklady ředidel a nosičů představují: pro tablety a dražé: laktóza, škrob, mastek, kyselina stearová; pro kapsle: kyselina vinná nebo laktóza; pro injektovatelné roztoky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje; pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.
Kompozice ve formě vhodné pro orální, to je jícnové, podávání zahrnují tablety, kapsle, sirupy a dražé; kompozice s řízeným uvolňováním zahrnují ty, ve kterých je aktivní složka vázána na iontoměničovou pryskyřici, která je případně povlečena difúzní barierou k modifikaci uvolňovacích vlastností pryskyřice.
Je také poskytován způsob přípravy takovéto farmaceutické kompozice, která zahrnuje smísení složek.
Farmakologické vlastnosti
Farmakologická aktivita sloučenin podle vynálezu může být měřena testy, které jsou popsány níže:
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 9 9
9 9 9 · · · ·
- 15 - ................
Test A - zkouška na afinitu k subtypu <x7 nAChR
Vazba [ 125I] -α-bungarotoxinu (BTX) ke krysím hippokampálnim membránám
Krysí hypokampy byly homogenizovány v 20 objemech chladného homogenizadního pufru (HB: koncentrace složek (mM) : Tris(hydroxýmethyl)aminomethan 50; MgCl2 1; NaCl 120; KC1 5: pH 7,4). Homogenát byl odstřeďován 5 minut při 1000 g, supernatant byl uschován a pelety byly znovu extrahovány. Shromážděné supernatanty byly odstřeďovány 20 minut při přetížení 12000 g, promyty a znovu suspendovány v homogenizadním pufru (HB). Membrány (30 až 80 pg) byly inkubovány s 5 nM [125I] -α-ΒΤΧ, 1 mg/ml BSA (bovine sérum albumin - hovězí sérový albumin), testovaným léčivem a buď s 2 mM CaCl2 nebo 0,5 mM EGTA [ ethylenglykol-bis(βaminoethyl)ether] po dobu 2 hodin při 21 °C a poté byly přefiltrovány a promyty 4-krát přes Whatmanovy vláknité skleněné filtry (síla C) za použití Brandelova přístroje (Brandel cell harvester). Předzpracování filtrů po dobu 3 hodin pomocí 1% systému BSA/0,01% PEI (polyethylenimin) ve vodě bylo zásadní pro nízké hodnoty filtrace při slepém pokusu (low filter blanks) (0,07 % celkového množství za minutu). Nespecifická vazba byla prokázána 100 μΜ (-)nikotinem a specifická vazba byla typicky 75 %.
Test B - zkouška na afinitu k subtypu a4 nAChR
Vazba [3H]-(-)-nikotinu
Za použití modifikovaného způsobu z Martino-Barrows a
Kellar, Mol. Pharm. 31, 169 - 174 (1987), který se uvádí jako literární odkaz, byl homogenizován krysí mozek (kortex • fl · » · · · · · • · · · · · fl ···· · • ·· · · ··· ·· ··«« ··· ··* ·· «fl a hippocampus) jako ve vazebných zkouškách [125I]-a-BTX, dále byl odstřeďován 20 minut při 12 000 g, dvakrát promyt a poté znovu suspendován v HB obsahujícím 100 pM diisopropylfluorofosfátu. Po 20 minutách při 4 °C byly membrány (přibližně 0,5 mg) inkubovány s 3 nM [3H] — ( —) — nikotinem, testovaným léčivem, 1 pM atropinem a buď 2 mM CaCl2 nebo 0,5 mMiEGTA po dobu 1 hodiny při 4 °C a poté byly přefiltrovány přes Whatmanovy vláknité skleněné filtry (síla B) (předzpracování po dobu 1 hodiny pomocí 0,5 % PEI) za použití Brandelova přístroje (Brandel cell harvester). Nespecifická vazba byla prokázána 100 pM (-)-karbacholem a specifická vazba byla typicky 84 %.
Analýza výsledků vazebných zkoušek u testů A a B
Hodnoty IC50 a pseudo Hillových koeficientů (nH) byly vypočteny za použití nelineárních křivek programem ALLFIT [A. DeLean, P. J. Munson a D. Rodbard, Am. J. Physiol.,
235, E97-E102 (1977)]. Saturační křivky byly upraveny do jednostranného modelu za použití nelineárního regresního programu ENZFITTER R.J. Leatherbarrow (1987), což poskytlo hodnoty KD 1,67 pro [125I ]'-a-BTX a 1,70 nM pro [3H] — ( —) — nikotinové ligandy. Hodnoty Ki byly vyhodnoceny za použití obecné Cheng-Prusoffovy rovnice:
Kt- [IC50] /((2+( [ligand] / [KD]n)1/n -1) kde hodnota η = 1 byla použita, když nH < 1,5 a hodnota n = 2 byla použita, když nH > 1,5. Vzorky byly zkoušeny třikrát a opakovatelnost byla typicky ± 5 %. Hodnoty Ki byly zjišťovány za použití 6 a více koncentrací léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny s vazebnými afinitami (Ki) méně než 1000 mn buď v testu A nebo v testu
• 4 · · · » » » • 4 4 * · 4
4 4 444 4 4
4 · · · β 4 · 4 4 4 44 ·4
Β, což naznačuje, že se u nich očekává, že mají vhodnou terapeutickou aktivitu.
Při srovnání s jinými sloučeninami mají sloučeniny podle vynálezu tu výhodu, že mohou být méně toxické, účinnější, déle působící, mohou mít širší škálu účinnosti, být silnější, selektivnější pro subtyp a 7 nAChR, mohou mít méně vedlejších účinků, být snadněji absorbovatelné nebo mít jiné užitečné farmakologické vlastnosti.
Experimentální část
Následující příklady provedení ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, ale v žádném případně neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné experimentální metody
Byla použita komerčně dostupná činidla bez dalšího přečištění. NMR jsou uvedena v částech na milion (Ó) a jsou vztažena ne chemický posun tetramethylsilanu nebo deuteria z roztoku rozpouštědla a byla získána buď na přístroji Brukner 250 MHz nebo Brukner 500 MHz. Chromatografie (silikagelová filtrace) používala silikagel 230 - 400 mesh (rozměr oka 0, 038 až 0, 067 mm) . „Pokojová teplota znamená 20 až 25 °C.
Přiklad 1
Obecná syntéza esterů kyselin N-arylkarbamových, esterů kyselin N-heteroarylkarbamových, esterů kyselin N• · • ·
arylthiokarbamových a esterů kyselin N-heteroarylthiokarbamových
Směs azabicykloalkylalkoholu (vzorce VI, 2,00 mmol), odpovídajícího isokyanatu nebo isothiokyanatu (vzorce VII, 2,00 mmol), triethylaminu (20 % mol.) a acetonitrilu (10 ml) byla zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 2 až 8 hodin, pokud není uvedeno jinak. Poté byl přidán absolutní methanol (0,10 ml, 2,5 mmol) a ve varu ppod zpětným chladičem se pokračovalo 1 hodinu. Výsledný reakční roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a pevná sraženina byla izolována filtrací. Pokud nebyla pevná látka čistý ester karbamové kyseliny, dalšího přečištění mohlo být dosaženo rekrystalizací nebo kolonovou chromatografii za použití silikagelu (přibližně 50 g) a za eluce směsí methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný 9 : 1 : 0,1, čímž byl získán čistý ester karbamové kyseliny.
Tímto způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
A. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4bromfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuclidinolu a 4-bromfenylisokyanatu Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (60 %) jako bílou pevnou látku teplota tání 217,5 - 219,5 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 328 (16), 327 ( [MHŤ s Br81], 100), 326 (16), 325 ( [MH+ s Br79], 100).
• · • · » · · · · • · » « · · * • · » 9 9 • · · 9 9 · 9 9 9 9 9»
I · · · • · · · « • · « • · 9 9
B. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4methylfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuclidinolu a 4-tolylisokyanatu. Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (93 %) jako bílou pevnou látku: teplota tání 186,.0 -187,5 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 262 (21), 261 ( [MH+] , 100) .
C. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlofenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuclidinolu a 3,4dichlorfenylisokyanatu. Filtrace vysrážené pevné látky z ochlazené reakční směsi poskytla titulní sloučeninu (60 %) jako bílou pevnou látku:
teplota tání 181,0 - 184,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 319 ( [MH+ se dvěmi Cl37], 13), 318 (11), 317 (. [MH+ s jedním Cl37] , 71), 316 (18), 315 ( [MH+ se dvěma Cl35], 100).
D. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4methoxyfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuclidinolu a 4methoxyfenylisokyanatu. Pevná látka, která se vysrážela z reakční směsi byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (43 %) jako bílá pevná látka:
teplota táni 159,5 - 160,5 °C;
·« 4 4 4 4 44 44 • 44 4 44 94 9 44 4
4 4 4 44 44
4 44 4 444944 4
444 4 4 444
4444 444 444 44 44
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 277 (MH+, 16), 110 (100) .
E. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2fluorfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuclidinolu a 2-fluorfenylisokyanatu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a zbylá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (79 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 124,0 - 126,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 265 ( [MH+, 22), 110 (100) .
F. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3methoxyfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuclidinolu a 3methoxyfenylisokyanatu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a zbylá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (60 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 130,5 - 132,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 278 (18), 277 (MH+, 100) .
G. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylthiokarbamové
9 » 9 9 • 9
9
Bylo použito 3-chinuclidinolu a fenylisothiokyanatu. Reakční roztok byl zahříván k refluxu pod dusíkem 6 dnů. Reakční roztok byl podroben chromatografií za použití silikagelu za eluce 10% methanolem v methylenchloridu následovaným roztokem methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný (9:1: 0,1), čímž byla získána bílá pěna. Tato pěna byla rozpuštěna ve směsi ethylacetát/ether (1 : 9, 10 ml/g pěny) a výsledný zakalený roztok byl přefiltrován přes infuzoriovou hlinku. Výsledný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a výsledná pěna byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/hexany (1 3), čímž byla získána titulní sloučenina (29 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 132,0 - 133 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 263 (MH+, 14) , 110 (100) .
Příklad 2
Obecná syntéza esterů kyselin N-arylkarbamových, esterů kyselin N-heteroarylkarbamóvých, esterů kyselin Narylthiokarbamových a esterů kyselin N-heteroarylthiokarbamových
K míchanému roztoku odpovídajícího anilinu (vzorec XI, 10,00 mmol) a triethylaminu (20 % mol.) v bezvodém acetonitrilu (50 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (1,622 g, 10,00 mmol) a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pod dusíkem přes noc (16 hodin). Poté byl přidán alkohol vzorce VI (10,00 mmol) a výsledná reakční směs byla zahřívána k ref luxu pod dusíkem po dobu 4 8 hodin. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (150 ml) a nasycený
4 44
44 4 4 4
4 4
4 4 4 4 vodný roztok uhličitanu sodného (150 ml). Vodná vrstva byla odstraněna a ethylacetátová vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem uhličitanu sodného (4 x 100 ml). Ethylacetátová vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií za použití 5 až 20 % methanolu nasyceného amoniakem v chloroformu, čímž byla získána titulní sloučenina. Pokud je to nutné, rekrystalizace může poskytnout čistější titulní sloučeninu.
Podle tohot o způsobu byly připraveny následující sloučeniny:
A. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4kyanfenyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuclidinolu a 4-aminobenzonitrilu. Chromatografie poskytla zbytek, který byl triturován v ethylacetátu, čímž byla získána titulní sloučenina (11 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 180,0 - 182,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 273 (17), 272 (MH+, 100), 110 (52).
B. 1-Azabicýklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2pyridyl)karbamové
Bylo použito 3-chinuclidinolu a 2-aminopyridinu.
Titulní sloučenina byla izolována jako bílá pevná látka (8 teplota tání 166 - 167 °C;
FAB LRMS m/z 248 (MH+) .
Příklad 3
Obecná syntéza 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ylesterů kyselin N-arylkarbamových a 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3ylesterů kyselin;N-arylkarbamových
K ledově chladné suspenzi odpovídajícího azabicykloalkylalkoholu (vzorec VI, 13,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byl po kapkách přidán během 30 minut boran-tetrahydrofuranový komplex (1,0 M v THF, 13,3 ml, 13,3 mmol). Výsledný roztok byl ohřát na pokojovou teplotu po dobu 1 hodiny. Bylo přidáno několik kapek vody a poté byl přidán roztok chloridu sodného (30 ml) a ethylacetát (30 ml). Organické vrstvy byly odděleny, vodné vrstvy byly extrahovány ethylacetátem (30 ml) a, spojené extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán boranový komplex odpovídajícího azabicykloalkylalkoholu. Roztok boranového komplexu (2,48 mmol) a arylisokyanatu (vzorec VII, 3,0 mmol) a triethylaminu (0,1 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) byl míchán pod dusíkem při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován acetonem (5 ml) a 2,5 N HCl (3 ml) a míchán při pokojové teplotě přes noc. Směs byla poté odpařena za sníženého tlaku, výsledný zbytek byl dále přečištěn, jak bylo potřeba.
Podle stejného způsobu byly připraveny tyto sloučeniny:
• · ·
- 24 A. 1-Azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové
Bylo použito 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-endo-olu [Helv. Chim. Acta, 75, 507 ¢1992)] a fenylisokyanátu. Zbylá pevná látka vzniklá výše popsaným způsobem byla rekrystalizována dvakrát z isopropanolu, čímž byla získána titulní sloučenina (56 %) jako bílá krystalická pevná látka:
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 233 ( [MH+] , 100).
Analytické výsledky: vypočteno pro C13H17N2O2CI: C, 58,10; H, 6,37; N, 10,42. Naměřeno: C, 58,11; H, 6,40; N, 10,42 %.
B. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové
Bylo použito 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-olu a fenylisokyanatu. Zbylá pevná látka vzniklá výše popsaným procesem byla přečištěna kolonovou chromatografii za eluce směsí methanol : chloroform 1 : 10, čímž byla získána titulní sloučenina (86 %) jako bílá pevná látka:
NMR (CDCls) δ 7,60 - 7,0. (m, 5H, fenyl), 4,81 (m, 1H, CHOCO) , 3,27 (m, 1H, jeden z NCH2C-O) , 2,9 (m, 5H, N(CH2)2 a jeden z NCH2C-O), 2,1 (m, 1H, methin na C4), 2,05 - 1,30 (m, 4H, CH2 na C5 a C8) ;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MH+, 100) .
C. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(lnaftyl)karbamové ·· 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9
9 9 9 • ·
Bylo použito 1-naftylisokyanatu a 3-chinoclidinolu. Titulní sloučenina byla izolována jako bílá pevná látka (35
%) :
teplota tání 186 - 188 °C,
FAB LRMS m/z 297 (MH+) .
Příklad 4 (3R)-1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové
Roztok (3R)-(-)-chinuclidin-3-olu (0,30 g, 2,36 mmol) [M. Langlois, C. Meyer a J. L. Soulier, Synth. Comm. 23,
185 - 1911 (1992)], triethylaminu (0,07 ml, 20 % mol.) a fenylisokyanatu (0,28 ml, 2,58 mmol, 1,1 ekvivalentu) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) byl zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 46 hodin. Byla přidána voda (25 ml) a výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Výsledné extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pěna byla podrobena krystalizaci za použití směsi ethylacetát/hexany (2 : 1), čímž byla získána bílá pevná látka (0,42 g). Tato bílá pevná látka byla umístěna do 1 N HCl (20 ml) a výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml). Tyto organické extrakty byly odloženy. Vodný roztok byl zalkalizován (pH větší než 13) pevným uhličitanem sodným a vodným 10% roztokem KOH. Výsledný vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 25 ml) a tyto extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla triturována ve směsi ether/hexany (3 : 1), čímž
ΒΒ ·· Β · ·· ··
ΒΒΒΒ ΒΒ ·· ΒΒΒΒ
Β Β · · t ΒΒΒΒ • · Β Β · Β Β Β Β Β Β Β
Β Β Β Β Β Β Β Β
ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ byla získána titulní sloučenina (0,100 g, 17 %) jako bílá, krystalická pevná látka:
teplota tání 131,0 - 132,0 °C;
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MH+, 41), 110 (100);
[a]22D = +7,5° (c -. 0>9, MeOH) .
Příklad 5 (3S)-1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové
Roztok (3S)-(-)-chinuclidin-3-olu (0,50 g, 3,93 mmol) [M. Langloiá, C. Meyer a J. L. Soulier, Synth. Comm. 23, 1895 - 1911 (1992)], fenylisokyanatu (0,47 ml, 4,32 mmol, 1,1 ekvivalentu) a dibutylcíndilauratu (0,013 ml, 0,08 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) byl zahříván k refluxu pod dusíkem po dobu 1 hodiny. Výsledná reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, a výsledná pevná látka byla umístěna do 1 N HC1 (25 ml). Výsledná vodná směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml), pH bylo upraveno na zásadité (pH = 10) uhličitanem sodným a směs byla extrahována chloroformem (3 x 50 ml). Chloroformové extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována za použití toluenu (5 ml), čímž byla získána titulní sloučenina (0,875 g, 90 %) jako bílá pevná látka:
teplota tání 129,0 - 130,0 °C;
4· 44 · · 1
4 44
4· 4 · 4
4 4 ·4
FAB LRMS m/z (relativní intenzita, %) 247 (MH+, 39), 110 (100);
[a] 22D = -7,5° (c = 1,0, MeOH).
Příklad 6
1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4pyridyl)karbamové
K syntéze 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylesteru kyseliny N-[4-(2,β-dichlorpyridyl)]karbamové bylo použito 3chinuclidinolu a 4-(2,6-dichlorpyridyl)isokyanatu způsobem, který byl popsán v příkladu 3. Roztok 1azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylesteru kyseliny N-[4-(2,6dichlorpyridyl)]karbamové (0,5 g, 1,58 mmol), chloridu palladnatého (0,3 g) a octanu draselného (0,32 g) v methanolu (10 ml) byla míchána pod vodíkovou atmosférou (3 atm - 303,975 kPa). Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a nasycený rozotk uhličitanu sodného a oddělen. Vodná vrstva byla dále extrahována chloroformem. Chloroformové extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za vzniku pevné látky. Pevná látka byla triturována v etheru, čímž byla získána titulní sloučenina (69 %) jako pevná látka:
teplota tání 149 - 151 °C;
FAB LRMS m/z 248 (MH+) .
Příklad 7
Obecné metody přípravy esterů kyselin N-arylkarbamových a esterů kyselin N-heteroarylkarbamových ♦ · 99 t · 99 99
9 9 9 9 9 9 9 « « · • · · · · ····
9 9 9 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 999 999 *» · 99
K míchanému roztoku 3-chinuclidinolu (10 mmol) v bezvodém chloroformu (40 ml) při 0 °C byl přidán 1,93 M fosgen v toluenu (5,2 ml, 10 mmol) pod dusíkem a výsledná směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny za vzniku velmi jemné suspenze. Poté byl přidán odpovídající arylamin nebo heteroarylamin (10 mmol) a poté triethylamin (11 mmol). Po 30 minutách byla odstraněna chladící lázeň a výsledná reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. K reakční směsi byl přidán chloroform (40 ml) a poté nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, dokud nevykazovala směs zásaditou reakci. Chloroformová vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla dále extrahována chloroformem (30 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografii za eluce 3- až 5% methanolu nasyceného amoniakem v chloroformu, čímž byl získán čistý ester karbamové kyseliny.
Tímto způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
A. 1-Azabicyklo[2,2,2]okťan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové
Bylo požito 3-chinuclidinolu a m-aminobifenylu, čímž byla získána titulní sloučenina (26 %) jako bílá krystalická látka:
teplota tání 203 - 204,5 °C;
FAB LRMS m/z 323 (MH+) .
B. 1-Azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3chinolyl)karbamové
Bylo požito 3-chinuclidinolu a 3-aminochinolinu, čímž byla získána titulní sloučenina (46 %) jako pevná látka: teplota tání 135 - 137 °C;
FAB LRMS m/z 298 (MH-+) .

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I
    A kde: A je
    X je O nebo S;
    Y je O nebo S;
    G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;
    E je N nebo C-R4;
    Ri je vodík nebo methyl;
    R2 je vodík nebo fluor;
    R3 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3;
    R4 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2,
    -CO2R5, -NR5R6 nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentu: halogen,
    Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3; nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN nebo -OCH3; R5 a Rs jsou nezávisle vodík- nebo Ci až C3 alkyl;
    nebo její enantiomer
  2. 2. Sloučenina vzorce
    II nebo vzorec IV.
  3. 3. Sloučenina vzorce
  4. 4. Sloučenina vzorce
  5. 5. Sloučenina vzorce uhlík.
  6. 6. Sloučenina vzorce II nebo vzorec IV, R2 je uhlík.
  7. 7. Sloučenina vzorce sloučeninou je:
    a její. farmaceuti
    I podle nároku 1,
    I podle nároku 1,
    I podle nároku 1,
    I podle nároku 1,
    I podle nároku 1, j.e vodík, X a Y ;
    I podle nároku 1, :ky přijatelné soli.
    kde A má buď vzorec kde R2 je vodík.
    kde X a Y je kyslík.
    kde G, D a E je kde A má bud’ vzorec e kyslík a G, D a E kde uvedenou
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester fenylkarbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester bromfenyl)karbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester methylfenyl)karbamové;
    kyseliny Nkyseliny N-(4kyseliny N-(4• · · ·
    - 32 »· · · ·♦
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4methoxyfenylkarbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlorfenyl)karbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4kyanfenyl)karbamové;
    1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3methoxyfenyl)karbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylthiokarbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(2pyridyl)karbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(lnaftyl)karbamové;
    (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nfenylkarbamové;
    (3S)-1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny Nf enylkarbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4pyridyl)karbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové; a
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3chinolyl)karbamové;
    nebo její enantiomer a její farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je:
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4bromfenyl)karbamové;
    • · ·» * · · · · · • ·· 9 9 9 · 9 9 9 9 9
  9. 9 9 · · « 9 9 9 9
    9 9 '9 9 · ······· • 9 · 9 9 9 9 9
    99 9999 999 999 99 99
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(4me thylfenyl)karbamové;
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(3,4dichlorfenyl)karbamové; a
    1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylester kyseliny N-(mbifenyl)karbamové;
    nebo její enantibmer a její farmaceuticky přijatelné soli.
    9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 1 až 8, nebo její enantiomer, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s inertním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  10. 10. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo její enantiomer, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivo.
  11. 11. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomerů, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch nebo chorob zhoršení intelektu.
  12. 12. Použití podle nároku 11, kde stav nebo porucha je Alzheimerova choroba, poruchy učení, poruchy poznávání, nedostatečná pozornost, ztráta paměti, autismus a choroba deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou.
  13. 13. Použití podle nároku 11, kde stav nebo porucha je úzkost, schizofrenie, mánie nebo maniodeprese.
    • ·
  14. 14. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy a neurodegenerativních poruch, ve kterých je dysfunkce cholinergního systému.
  15. 15. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi pásmové choroby, návyku kouření a závislosti na nikotinu, včetně té, která je důsledkem expozice produktům obsahujícím nikotin, bolesti a zánětlivé choroby střev.
  16. 16. Způsob léčení nebo profylaxe psychotických chorob nebo chorob zhoršení intelektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že léčený stav nebo porucha je Alzheimerova choroba, porucha učení, porucha poznávání, nedostatečná pozornost, ztráta paměti, autismus a choroba deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou.
  18. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že léčený stav nebo porucha je úzkost, schizofrenie, mánie nebo maniodeprese.
    »· ·· 4 · ·· ··
    4 4·· ·· ·· 4 9 · · ·· · 9 4 4 9 49 • 9 · · · ·»·····
    9 4 9 4 9 4 9 4 ·· ···· 444 949 ·· 44
  19. 19. Způsob ošetření nebo profylaxe Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Tourettova syndromu, amyotrofické laterální sklerózy a neurodegenerativních poruch, ve kterých je dysfunkce cholinergního systému, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  20. 20. Způsob ošetření nebo proflaxe pásmové choroby, návyku kouření, a závislosti na nikotinu, včetně té, která je důsledkem expozice produktům obsahujícím nikotin, bolesti a zánětlivé choroby střev, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  21. 21. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, nebo jejího enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) kondenzaci sloučeniny vzorce VI, kde A a X jsou stejné jako v nároku 1, s isokyanatem nebo isothiokyanatem vzorce VII, kde Y, G, D, E, R2 a R3 jsou stejné jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, například triethylaminu nebo dibutylcínlauratu:
    • · · · « · ·· · · • · · · ·· ·· ···· ·· · · ♦ · · · · • · · · · ······· • * · · · ··· ·· ···· ··· ··· 9» tt nebo
    b) odstranění boranu z komplexu IX, kde A, X, Y, G, D, E, R? a R3 jsou stejné jako v nároku 1, za použití kyseliny v inertním rozpouštědle:
    BIV -X
    NH G r í? rzv
    IX nebo
    c) postupnou reakci sloučeniny vzorce XI, kde G, D, E, R2 a Rj jsou stejné, jako v nároku 1, se sloučeninou XII poskytující karbonyl, kde Y je stejné jako v nároku 1 a L je odstupující skupina, například chlorid nebo imidazol, následovanou reakcí výsledné směsi se sloučeninou vzorce VI, kde A a X jsou stejné jako v nároku 1, přičemž vše je • · prováděno v přítomnosti bazického katalyzátoru v inertním rozpouštědle:
    •t A-XH
    ΧΠ
    VI *3 a kde je to žádoucí nebo nezbytné, konverzi výsledné sloučeniny vzorce I, nebo jejího enantiomeru nebo její adiční soli s kysellinou na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo konverzi výsledné racemické směsi sloučeniny vzorce I na její enantiomer.
  22. 22. Sloučenina vzorce IX 3Ki>. ,X
    NH G.
    r í? vV
    R, kde: A je
    X je O nebo S;
    Y je O nebo S;
    G a D představují nezávisle dusík nebo uhlík s podmínkou, že ne více než jeden z G, D nebo E je dusík;
    E je N nebo C-R4;
    Ri je vodík nebo methyl;
    R2 je vodík nebo fluor;
    R3 je vodík, halogen, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen,
    Ci až C3 alkyl, -N02, -CN nebo -OCH3;
    R4 je vodík, halogen, C2 až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2,
    -CO2R5, -NRsRs nebo fenyl případně substituovaný jedním až třemi substituenty z následujících substituentů: halogen,
    Ci až C3 alkyl, -N02, -CN nebo -OCH3;
    nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 mohou spolu představovat kondenzovaný fenylový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěmi substituenty vybranými z následujících substituentů: halogen, Ci až C3 alkyl, -N02, -CN nebo -OCH3; R5 a R6 jsou nezávisle vodík nebo Ci až C3 alkyl; nebo její enantiomer.
  23. 23. Sloučenina vzorce VIII
    BH3-A-XH
    VIII • · ·· ·· · · kde A je
    X je O nebo S.
  24. 24. Použití sloučeniny podle nároku 23 jako výchozí látky v kondenzačních reakcích.
  25. 25. Použití sloučeniny podle nároku 23 jako výchozí látky při syntéze ligandu pro nikotinové acetylcholinové receptory.
CZ19982659A 1996-02-23 1997-02-21 Azabicyklické estery pro léčení poruch psychotických nebo naruąení intelektu CZ289110B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600683A SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ265998A3 true CZ265998A3 (cs) 2000-02-16
CZ289110B6 CZ289110B6 (cs) 2001-11-14

Family

ID=20401517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982659A CZ289110B6 (cs) 1996-02-23 1997-02-21 Azabicyklické estery pro léčení poruch psychotických nebo naruąení intelektu

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5998429A (cs)
EP (1) EP0885221B1 (cs)
JP (1) JP2000505452A (cs)
KR (1) KR19990087184A (cs)
CN (1) CN1063749C (cs)
AR (1) AR005876A1 (cs)
AT (1) ATE219081T1 (cs)
AU (1) AU706944B2 (cs)
BR (1) BR9707616A (cs)
CA (1) CA2246051A1 (cs)
CZ (1) CZ289110B6 (cs)
DE (1) DE69713295T2 (cs)
EE (1) EE9800250A (cs)
HU (1) HUP9901273A3 (cs)
ID (1) ID15969A (cs)
IL (2) IL125620A (cs)
IS (1) IS4830A (cs)
NO (1) NO983711L (cs)
NZ (1) NZ331145A (cs)
PL (1) PL328614A1 (cs)
RU (1) RU2172739C2 (cs)
SE (1) SE9600683D0 (cs)
SK (1) SK102798A3 (cs)
TR (1) TR199801642T2 (cs)
WO (1) WO1997030998A1 (cs)
ZA (1) ZA971082B (cs)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
FR2804430B1 (fr) * 2000-01-28 2002-03-22 Sanofi Synthelabo Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
WO2002016357A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001284645A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016358A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001282875A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
US20030069296A1 (en) * 2001-08-24 2003-04-10 Wishka Donn G. Substituted-aryl 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
ATE355293T1 (de) * 2001-09-12 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-(2.2.1)bicycloheptane für die behandlung von krankheiten
PL369895A1 (en) 2001-10-02 2005-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
CA2466375A1 (en) 2001-11-08 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
CA2466344A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
HUP0501017A3 (en) 2001-12-14 2010-06-28 Targacept Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2003210730A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclo-substituted benzoylamides and thioamides for treatment of cns-related disorders
CA2476681A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
MXPA04008152A (es) * 2002-02-19 2005-09-08 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
AU2003214936A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
CA2495248A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
MXPA05003317A (es) 2002-09-25 2005-07-05 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos.
JP2006506395A (ja) * 2002-11-01 2006-02-23 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ＣＮＳ疾患の治療のための、α７ニコチンアゴニスト活性及び５ＨＴ３アンタゴニスト活性を有する化合物
CN1735414A (zh) 2002-12-06 2006-02-15 北岸长岛犹太人研究学院 用α7受体结合类胆碱激动剂抑制炎症
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
EP1611128A2 (en) * 2003-03-28 2006-01-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
GB0310867D0 (en) 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
DE10334724A1 (de) 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
WO2005037832A2 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Targacept, Inc. Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders
FR2861076B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005063767A2 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
US20050137217A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
FR2865208B1 (fr) * 2004-01-16 2009-01-16 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octanecarboxmique, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005092890A2 (en) 2004-03-25 2005-10-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
DE602005024677D1 (de) 2004-04-22 2010-12-23 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
BRPI0510212A (pt) 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) * 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2006069097A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
AU2005323463B2 (en) 2004-12-27 2009-11-19 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation
DE602006017235D1 (de) 2005-08-22 2010-11-11 Targacept Inc Heteroarylsubstituierte diazatricycloalkane, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI405763B (zh) * 2006-11-02 2013-08-21 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
US8367696B2 (en) 2007-02-09 2013-02-05 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
TW200911808A (en) * 2007-07-23 2009-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8391970B2 (en) 2007-08-27 2013-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
ES2362326T3 (es) 2007-10-01 2011-07-01 Comentis, Inc. Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor nicotínico alfa 7 de la acetilcolina para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
NZ587312A (en) 2008-02-13 2011-12-22 Targacept Inc Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
US9211409B2 (en) 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
EP2307389B1 (en) 2008-06-20 2013-01-23 AstraZeneca AB Dibenzothiazepine derivative and use thereof
CN102215909B (zh) 2008-11-18 2014-09-10 赛博恩特医疗器械公司 优化用于消炎刺激的电极放置的装置和方法
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP2012516326A (ja) * 2009-01-28 2012-07-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物及びそれらの使用
US8612002B2 (en) 2009-12-23 2013-12-17 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
WO2010144578A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
FR2948368B1 (fr) * 2009-07-21 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux composes piperidiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
US8710227B2 (en) 2010-05-17 2014-04-29 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
CA2808630A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Buck Institute For Age Research Methods of treating mild cognitive impairment (mci) and related disorders
US12172017B2 (en) 2011-05-09 2024-12-24 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders
WO2012154865A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
EP3461481A1 (en) 2012-05-08 2019-04-03 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
JOP20130273B1 (ar) * 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
CN105189482A (zh) 2013-02-07 2015-12-23 武田药品工业株式会社 作为毒蕈碱m4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯
HUE064200T2 (hu) * 2013-03-15 2024-02-28 Genzyme Corp Eljárás glukozilceramid szintáz inhibitorok elõállítására
EA029430B1 (ru) 2013-06-21 2018-03-30 Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед Производные 1-сульфонилпиперидина в качестве модуляторов рецепторов прокинетицина
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
AR101131A1 (es) 2014-07-11 2016-11-23 Comentis Inc QUINUCLIDINAS PARA LA MODULACIÓN DE ACTIVIDAD DE a7
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
WO2017127758A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
CN114904142A (zh) 2016-01-20 2022-08-16 赛博恩特医疗器械公司 迷走神经刺激的控制
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
DE102017210141A1 (de) 2017-06-16 2018-12-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Portion zur Bereitstellung tensidhaltiger Flotten
US11173307B2 (en) 2017-08-14 2021-11-16 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation pre-screening test
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
EP3952982B1 (en) 2019-04-12 2024-03-27 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation system to treat neurodegenerative disorders
MX2022005679A (es) * 2019-11-15 2022-06-27 Yuhan Corp Nuevos derivados que tienen una fraccion de 2,3-dihidro-1h-indeno o 2,3-dihidrobenzofurano o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
CN114746422B (zh) * 2019-11-15 2024-03-12 柳韩洋行 具有1,2,3,4-四氢萘部分的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物
JP2023512366A (ja) 2020-02-03 2023-03-27 ジェンザイム・コーポレーション リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
IL298193B2 (en) 2020-05-21 2024-01-01 Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for stimulating the vagus nerve
IL300090A (en) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT
JP2024518301A (ja) * 2021-05-11 2024-05-01 ユーハン・コーポレイション グルコシルセラミドシンターゼに対する阻害活性を有する新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物
CN119816498A (zh) * 2022-10-24 2025-04-11 柳韩洋行 二甲基-2,3-二氢-1h-茚衍生物的新型盐及其制备方法
KR20240057365A (ko) * 2022-10-24 2024-05-02 주식회사유한양행 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 개선된 제조방법
KR20250117295A (ko) * 2024-01-26 2025-08-04 주식회사유한양행 고셔병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU482990A1 (ru) * 1973-09-03 1978-04-15 Предприятие П/Я Г-4059 Способ получени 1,4-диазабицикло(2,2,2)-октана
DE3839385A1 (de) * 1988-11-22 1990-05-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3169188B2 (ja) * 1991-01-31 2001-05-21 杏林製薬株式会社 カルバミン酸誘導体及びその製造方法
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
US5468875A (en) * 1994-12-22 1995-11-21 American Home Products Corporation 1-azabicycloheptane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL125620A (en) 2001-09-13
CN1211983A (zh) 1999-03-24
AR005876A1 (es) 1999-07-21
AU706944B2 (en) 1999-07-01
TR199801642T2 (xx) 1998-11-23
NO983711D0 (no) 1998-08-13
PL328614A1 (en) 1999-02-01
US6054464A (en) 2000-04-25
IL137585A0 (en) 2001-07-24
KR19990087184A (ko) 1999-12-15
NZ331145A (en) 2000-02-28
EE9800250A (et) 1999-02-15
AU2238797A (en) 1997-09-10
RU2172739C2 (ru) 2001-08-27
SK102798A3 (en) 1999-01-11
EP0885221B1 (en) 2002-06-12
IS4830A (is) 1998-08-20
CA2246051A1 (en) 1997-08-28
HUP9901273A2 (hu) 1999-07-28
ZA971082B (en) 1997-08-25
JP2000505452A (ja) 2000-05-09
DE69713295T2 (de) 2003-01-09
ATE219081T1 (de) 2002-06-15
IL125620A0 (en) 1999-04-11
ID15969A (id) 1997-08-21
CZ289110B6 (cs) 2001-11-14
HK1017357A1 (en) 1999-11-19
DE69713295D1 (de) 2002-07-18
EP0885221A1 (en) 1998-12-23
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23
BR9707616A (pt) 1999-07-27
US5998429A (en) 1999-12-07
NO983711L (no) 1998-08-13
HUP9901273A3 (en) 2000-06-28
WO1997030998A1 (en) 1997-08-28
CN1063749C (zh) 2001-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ265998A3 (cs) Azabicyklické estery karbamové kyseliny k použití v terapii
US6642246B1 (en) Quinuclidine acrylamides
EP1499616B1 (en) Heterocyclic compounds
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
PL183933B1 (pl) Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna
JP2006507241A (ja) ニコチン性アセチルコリン作用剤としてのビアリールジアザビシクロアルカンアミド
CN100445285C (zh) 烟碱性乙酰胆碱受体配体
CN1914200A (zh) 烟碱性乙酰胆碱受体配件
JP2007515478A (ja) ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
HK1099652A (en) Nicotinic acetylcholine receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030221