JP2023512366A - リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法 - Google Patents

リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法 Download PDF

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Abstract

例えば、リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状および障害を処置または阻止するための方法を提供する。これらの方法は、対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化すること、脳組織体積を増加させること、または対象の脳組織体積の喪失を阻止もしくは遅延させることを含む。対象の脳組織体積が測定される、リソソーム蓄積性疾患と関連する、神経学的障害の進行または退行をモニターするまたは神経学的障害の発症を評価するための方法もまた提供する。

Description

本発明は、特に、例えばリソソーム蓄積性疾患と関連する症状および障害を処置または阻止するための方法であって、式（Ｉ）のキヌクリジン化合物を、酵素補充療法薬と場合により組み合わせて使用する、方法に関する。これらの方法は、対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化し、脳組織体積を増加させ、または対象の脳組織体積の喪失を阻止もしくは遅延させる。本発明はまた、対象の脳組織体積が測定される、リソソーム蓄積性疾患と関連する、神経学的障害の進行または退行をモニターするまたは神経学的障害の発症を評価するための方法に関する。
リソソーム蓄積性疾患
リソソーム蓄積性疾患（ＬＳＤ）は、リソソーム機能における欠陥によって引き起こされる約５０種類の稀な遺伝性の代謝疾患のグループである。一般的に、ＬＳＤを呈する患者は、基質の代謝を担う酵素の欠乏もしくは欠陥に起因して、または適切な酵素機能に必須の酵素活性化因子の欠乏に起因して有害なレベルの基質（すなわち、貯蔵材料）をリソソーム中に蓄積する。大部分のＬＳＤは、単一の酵素、通常は脂質または糖タンパク質の代謝に関与する酵素に関する欠陥または欠乏によって引き起こされる。より一般的なＬＳＤの一部としては、ゴーシェ病、ファブリー病およびニーマンピック病（Ｃ型）がある。ゴーシェ、ファブリー、およびニーマンピックはスフィンゴリピドースの例である。これらの疾患はそれぞれ、基本的な遺伝的欠陥によって直接的にまたは間接的に引き起こされる一連の症状と関連する。結果的に、各疾患と関連する症状または障害が、異なる処置方法で効果的に処置することができるかどうかを予測することは困難なことが多い。いくつかのＬＳＤに共通する症状としては、サッケード眼球運動における変化、認知的機能障害、および歩行障害、例えば運動失調がある。これらの症状は、ゴーシェ病（例えば、３型）およびニーマンピック病（Ｃ型）において特に一般的である。
ゴーシェ病（ＧＤ）は、稀な常染色体劣性リソソーム蓄積性疾患である。ＧＤ患者は、ベータ－グルコセレブロシダーゼとしても知られるグルコシルセラミダーゼ（ＧＣ）をコードするＧＢＡ１遺伝子において突然変異を有する。この酵素は、スフィンゴ糖脂質をその構成成分に分解すること、例えば、グルコシルセラミド（ＧＬＣ；グルコセレブロシドとしても知られる）をグルコースとセラミドに分解することを担う。単球およびマクロファージは、ＧＬＣを含む特に高含有量のリソソームを有し、ＧＤ患者では、これらの細胞は肥大するようになり、毒性濃度のＧＬＣを蓄積する。これらのいわゆる「ゴーシェ細胞」は、骨、骨髄、脾臓、肝臓、肺、および脳を含むいくつかの臓器に蓄積する。これは全身的に脾腫、肝腫大、貧血、血小板減少症、白血球減少症、骨減少症、骨壊死、および他の病理学的異常をもたらす。
３種類のサブタイプのゴーシェ病が存在し、これらは、発病年齢、重症度、および神経学的所見の存在の点で異なる。非神経細胞障害性ＧＤの１型ゴーシェ病（ＧＤ－１）は、最も一般的な形態であり、診断時の年齢中央値は２８歳で、平均余命はわずかに短い。ＧＤ－１では、ＧＣ酵素はいくつかの機能を保持しており、神経学的関与はない。２型ＧＤ（ＧＤ－２）は急性神経細胞障害性ＧＤであり、乳児期の診断、重度の神経学的関与、および通常生後２年以内での死亡を伴う。２型患者におけるＧＣ酵素は、ＧＤ－１と比較して機能の点で大幅に損なわれている。３型ＧＤ（ＧＤ－３）は慢性神経細胞障害性ＧＤであり、小児期の診断、神経学的関与のゆっくりとした悪化、および通常３０年以内の平均余命を伴う。ＧＤ－３の症状としては、脾臓および肝臓の異常、疲労、出血、発作、および核上性注視軽症麻痺がある。ＧＤ－３患者における神経学的所見は、疾患の経過にわたって次第に進行する。更に消耗性の特徴のうちの１つは注視軽症麻痺であり、これはサッケード眼球運動を制御する神経経路における欠陥である。疾患の初期の相の間は、水平サッケードが遅くなる。疾患は、完全な水平サッケード軽症麻痺およびさまざまな程度の垂直サッケード軽症麻痺に進行する。ＶＯＲもＧＤ－３患者において損なわれる場合がある。疾患のこれらの特徴は、ＧＤ－３患者の生活の質に深刻な影響を及ぼし、教育および雇用の見通しを妨げる場合がある。
ＧＤ－１およびＧＤ－３に関する現存する処置は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼを使用した組換え酵素補充療法薬（ＥＲＴ）、およびミグルスタットまたはエリグルスタットを使用した基質減少療法（ＳＲＴ）に限定される。例えば、非特許文献１を参照されたい。主な処置レジメンのイミグルセラーゼはヒトＧＣの組換えバージョンであり、チャイニーズハムスターの卵巣細胞から作製され、１～２週間毎に静脈内注射によって徐々に（典型的には、１～２時間かけて）投与される。１９９８年から米国で利用可能であったベラグルセラーゼは、もうひとつの組換えヒトＧＣ類似体であり、これは線維肉腫細胞株から作製され、２０１０年にＦＤＡ承認されている。タリグルセラーゼは同様であり、遺伝子改変されたニンジン植物根の細胞を使用して作製され、２０１２年から承認されている。これらの全ての処置は、病院または他の医療機関におけるＩＶ投与を必要とし、組換え酵素は血液脳関門を通過せず、その結果、ＧＤの神経学的症状を処置することはできない。したがって、これらのＥＲＴレジメンは、ＧＤ－１患者の処置において効果的であることが立証されているが、ＧＤ－３患者では、疾患の非神経学的症状の処置においてのみ効果的である。
基質減少療法は、ＧＤを処置するための代替のアプローチである。この治療法の目標は、ＧＬＣ合成を担う酵素を阻害することによってＧＬＣの蓄積を減少させることである。ＵＤＰ－グルコースセラミドシンターゼとしても知られるグルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ）は、セラミドの最初のグリコシル化工程を触媒してグルコシルセラミドを形成する酵素である。
ＧＣＳ阻害剤は、糖脂質蓄積性疾患およびゴーシェ病を含むリソソーム蓄積性疾患を含むさまざまな疾患を処置するために提唱されてきた。例えば、特許文献１（Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍ．Ｌｔｄ．）を参照されたい。ミグルスタット（Ｚａｖｅｓｃａ）は、イミノグルコースＧＣＳ阻害剤である。それは、Ｎ－アルキル化されたイミノ糖であり、ＧＣＳの可逆的競合的阻害剤として作用し、酵素の活性部位に結合する。ＧＤ、ＧＤ－２およびＧＤ－３の神経細胞障害性形態を処置するために開発されてきたが、ＦＤＡは、軽度から中等度のＧＤ－１を呈する患者の処置に対してのみ、２次療法としてのみ承認している（患者は、ＥＲＴ処置を受けることができないはずである）。ミグルスタットは血液脳関門を通過するが、臨床試験では、ＧＤ－３の神経学的所見の処置において効果は認められなかった。エリグルスタットはＧＣＳ阻害剤でもあり、セラミドの類似体である。それはＧＤ－１患者における全身性症状を処置するためにのみＦＤＡ承認されている。
ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）もリソソーム蓄積性疾患である。その原因はゴーシェ病とはいくつかの点でかなり異なるが、最終的な結果は同様である。ＮＰＣは、ＮＰＣ１またはＮＰＣ２遺伝子のいずれかにおける突然変異によって引き起こされる。ＮＰＣ１は、コレステロールのリソソーム後の送り先への細胞内輸送を介在する膜タンパク質である。特に、ＮＰＣ１は、ＮＰＣ２と協調して作用して、エンドソーム／リソソームコンパートメントからのコレステロールの排出を促進する。後期エンドソーム／リソソームの内腔における低密度リポタンパク質から放出された未エステル化コレステロールは、ＮＰＣ２によって、ＮＰＣ１のコレステロール結合ポケットに移動される。ＮＰＣ患者のおよそ９５％はＮＰＣ１において突然変異を有し、同時に残りの大部分はＮＰＣ２において突然変異を有する。この破壊されたコレステロール輸送の影響のうちの１つは、肝臓、脾臓、および脳細胞におけるコレステロールおよびスフィンゴ糖脂質（ＧＬＣを含む）の蓄積である。ＧＤ－３のようなＮＰＣの特徴のうちの１つは、水平および垂直サッケード軽症麻痺を含む核上性注視軽症麻痺の漸進的発症である。
サッケード注視軽症麻痺と通常関連する疾患および障害の別のグループとしては、ＧＭ２－ガングリオシドーシス（例えば、テイサックス病、サンドホフ病およびＡＢバリアントＧＭ２ガングリオシドーシス）がある。
ＧＭ２ガングリオシドーシスは、ゴーシェ病と同様、スフィンゴ糖脂質代謝における遺伝的欠陥を特徴とするリソソーム蓄積性疾患である。ＧＭ２ガングリオシドーシスは、ＧＭ２からＧＭ３への分解を担う酵素ヘキソサミニダーゼＡおよび／またはその補因子ＧＭ２活性化因子タンパク質における欠陥を特徴とする。ＧＭ２およびＧＭ３は、関連したガングリオシドであり、グルコシルセラミドがセラミドに分解される同一の代謝経路の一部である。したがって、ＧＭ３は、セラミドのグルコシルセラミドへの（ＧＬＣによる）変換で始まり、続いてガラクトシル－グルコシルセラミドへの変換、続いてＧＭ３（Ｎ－アセチル－ａ－ニューラミニジル－ガラクトシル－グルコシルセラミド）への変換、続いてＧＭ２（Ｎ－アセチル－ガラクトシルＮ－アセチル－ａ－ニューラミニジル－ガラクトシル－グルコシルセラミド）への変換を行う段階的なプロセスによって作製される。したがって、ＧＭ２ガングリオシドーシスの特徴であるＧＭ２の病理学的蓄積は、グルコシルセラミドの初期の合成工程を阻害するＧＣＳ阻害剤によって回復させることができる。
本明細書において記載するキヌクリジン化合物は、酵素グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ）の阻害剤としての活性を有する。これらの化合物は、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ファブリー病、ゴーシェ病、およびニーマンピック病の処置において全般的に有用であるとして開示されている。例えば、特許文献２および特許文献３を参照されたい。
ＷＯ２００５／０６８４２６ ＷＯ２０１２／１２９０８４ ＵＳ２０１６／０３６１３０１
Ｌｕｎａｗａｔｉ Ｌ．Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｃｈｒｉｓ Ｆｅｌｌｎｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｇａｕｃｈｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｐｔｉｏｎｓ，Ｐ＆Ｔ４３（５）：２７４－２８０，３０９（２０１８）
ゴーシェ病３型と関連する神経学的症状の軽減または管理において有効な治療法を開発することが当技術分野において真に必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）によるキヌクリジン化合物（化合物１）またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する
Figure 2023512366000001
 （式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ１～６－アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ１～６－アルキルオキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、およびＣ２～６－アルキニルオキシから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、およびアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３つ）の基で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、１つもしくはそれ以上（例えば、１、２、もしくは３つ）のハロゲンによって場合により置換されたＣ１～３－アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、１つもしくはそれ以上（例えば、１もしくは２つ）のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルもしくはシクロブチル基を一緒に形成しており；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ１～６－アルキル、およびＣ１－６－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～６－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３つ）の基によって場合により置換されており；
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルから独立して選択される１、２、または３つの基で場合により置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール基である）。
第１の態様において、本出願は、それを必要とする対象などの対象においてリソソーム蓄積性疾患と関連しており、運動失調を含む、認知機能障害および／または歩行異常を処置または阻止するための方法であって、方法が、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）による化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。他の態様において、本出願は、リソソーム蓄積性疾患と関連しており、運動失調を含む、認知機能障害および／もしくは歩行異常を処置または阻止するための、ならびに／またはリソソーム蓄積性疾患と関連しており、運動失調を含む、認知機能障害および／もしくは歩行異常を処置または阻止するための医薬の製造のための、本明細書において記載するキヌクリジン化合物の使用を更に提供する。
第２の態様において、本出願は、それを必要とする対象などの対象において脳内のニューロンコネクティビティを強化するための方法であって、方法が、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）による化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。他の態様において、本出願は、対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化するための、および／または対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化するための医薬の製造のための、本明細書において記載するキヌクリジン化合物の使用を更に提供する。
第３の態様において、本出願は、それを必要とする対象などの対象において、脳組織体積を増加させる、または脳組織体積の喪失を阻止または遅延させるための方法であって、前記方法が、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）による化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。他の態様において、本出願は、それを必要とする対象において、脳組織体積の増加、または脳組織体積の喪失の阻止または遅延に使用するための、および／またはそれを必要とする対象において、脳組織体積を増加させる、または脳組織体積の喪失を阻止または遅延させるための医薬の製造のための、本明細書において記載するキヌクリジン化合物を更に提供する。
第４の態様において、本出願は、対象におけるリソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害の進行または退行をモニターするための方法であって、対象は、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む処置を受けており；前記方法が、例えば、体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）を使用して、処置の過程中のある期間にわたって対象の脳組織体積を測定すること、および前記期間にわたって脳組織体積の変化の程度を評価することを含む方法を提供する。
第５の態様において、本出願は、リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害を発症するリスクのある対象における前記神経学的障害の発症を評価するための方法であって、前記方法が、ａ）対象の脳組織体積を（例えば、ｖＭＲＩを使用して）測定し、参照標準と比較して、脳組織体積が参照標準よりも低いかどうかを評価する工程と；ｂ）工程（ａ）で同定された脳組織体積が参照標準よりも低い場合、前記神経学的障害の発症を同定する工程とを含み；方法が、ｃ）本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを対象に投与することにより、対象の処置を開始する工程を場合により更に含む方法を提供する。
本明細書において開示する化合物、組成物および方法の追加の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
ここで本開示の具体的な実施形態を調製物およびスキームを参照しながら記載することになるが、そのような実施形態はほんの一例であり、例示の本開示の原理の適用を表すことができる多くの可能な具体的な実施形態のうちの少数にすぎないことを理解するべきである。さまざまな変更および修正が本開示の利点を考慮すると当業者であれば自明であり、添付の特許請求の範囲において更に定義される本開示の趣旨および範囲の範囲内であるとみなされる。
定義
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載するものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用してもよいが、例示的な方法、デバイス、および材料をここで記載する。本明細書において引用する全ての技術および特許刊行物は、その全体を参照によって本明細書に組み入れるものとする。本明細書におけるいかなるものも、本発明が先行する発明を理由にそのような開示に先行する権利はないことを認めるものと解釈するべきではない。
本開示の実施は、別段指示がない限り、組織培養、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組換えＤＮＡの従来技術を用いることになり、これらは当技術分野の範囲内である。
範囲を含む全ての数値表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、分子量は、必要に応じて０．１または１．０の増分で（＋）または（－）に変化する近似値である。必ずしも明確に規定されているとは限らないが、全ての数値表示には「約」という用語が先行することを理解されたい。必ずしも明確に規定されているとは限らないが、本明細書において記載する試薬は例示にすぎず、そのような等価物は当技術分野において既知であることも理解されたい。
本明細書において使用する場合、「場合により置換された」という用語は、「置換されていないかまたは～によって置換された」という句と同等であることを意味する。
本明細書において使用する場合、「処置または阻止する方法において」という句（例えば、「疼痛を処置または阻止する方法において」という句）は、「～の処置または阻止において」という句（例えば、「疼痛の処置または阻止において」という句）と同等であることを意味する。
明細書および特許請求の範囲において使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形の言及を含む。例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」という用語は、これらの混合物を含む複数の細胞（ｃｅｌｌｓ）を含む。特に述べられるかまたは文脈から自明ではない限り、本明細書において使用する場合、「または」という用語は包含的であると理解される。「～としては、～がある（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「～としては、これらに限定されないが、～がある」という句を意味するために本明細書において使用され、区別せずに使用される。
本明細書において使用する場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（は、を含む）」という用語は、組成物および方法が列挙された要素を含むが、他を除外するものではないことを意味することを意図する。「から実質的になる」は、組成物および方法を定義する場合、記載した目的のために組合せにとって任意の本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。したがって、本明細書において定義される要素から実質的になる組成物は、単離および精製方法からの微量混入物質、ならびに薬学的に許容される担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、防腐剤などは除外しないことになる。「からなる」は、他の成分の微量元素だけではなく、本発明の組成物を投与するための実質的な方法工程または組成物を生成するかもしくは意図する結果を達成するための方法工程を除外することを意味するものとする。これらの各転換用語によって定義される実施形態は本発明の範囲内である。本明細書において「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語の使用は、「から実質的になる」および「からなる」を包含することを意図する。
「対象」、「個体」、または「患者」は本明細書において区別せずに使用され、脊椎動物、例えば哺乳動物を指す。哺乳動物としては、これらに限定されるものではないが、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ動物、ペット、ウマ、霊長類、およびヒトがある。１つの実施形態において、哺乳動物としては、馬、犬、および猫がある。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒト、例えば、特定の疾患または障害、例えばゴーシェ病（例えば、ＧＤ－３）またはニーマンピック病Ｃ型に罹患したヒトである。
「投与すること」は、薬剤が対象の身体内部に存在することをもたらす様式で、薬剤または薬剤を含む組成物を対象に提供する手段として本明細書において定義する。そのような投与は、限定するものではないが、経口、経皮（例えば、膣、直腸、経口粘膜）を含む任意の経路によるもの、注射（例えば、皮下、静脈内、非経口、腹腔内、ＣＮＳ内）によるもの、または吸入（例えば、経口または経鼻）によるものであってもよい。医薬調製物は無論、各投与経路に好適な形態によって与えられる。
疾患を「処置すること」またはその「処置」は、（１）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を停止または減少させること；および／または（２）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行をもたらすことを一般的に含む。
本明細書において使用する場合、「処置すること」および「処置」はまた、疾患の認知機能障害および／または歩行異常の逆転、またはそのような症状の安定化のいずれかを指す。これは、本明細書において記載する疾患および障害が進行性の障害であるためであり－処置されないと、患者の状態は悪化し続けることになる。例えば、疾患の初期の経過中、患者は、軽度の認知機能障害および／または歩行異常に罹患する場合があるが、疾患が進行するにつれ、患者ははるかに重度の症状を発症する場合がある。したがって、処置は、この進行性の悪化の遅延（例えば、安定化）ならびにこの進行性の悪化の逆転（例えば、改善）の両方を包含する。
疾患を「阻止すること」またはその「阻止」は、疾患に罹りやすい場合があるが、疾患の症状をまだ経験していないかまたは示していない患者において疾患の臨床症状を発症させないことを一般的に含む。
本明細書において使用する場合、「阻止すること」または「阻止」はまた、本明細書において記載する疾患または障害を有する疑いがあるかまたは有すると診断された患者において認知機能障害および／または歩行異常の発症を阻止することを包含する。本明細書において記載する疾患および障害は進行性の障害であるため、さまざまな兆候および症状が、疾患が進行するにつれ次第に現れる場合がある。したがって、例えば、患者は、認知機能障害および／または歩行異常が発症し始める前にＧＤ－３またはＮＰＣと診断されていてもよい。そのような患者では、本明細書において記載する処置方法は、認知機能障害および／または歩行異常の発症を阻止することにおいて有効であり得る。
「軽症麻痺」という用語は、「完全麻痺」と同義であり、１つまたはそれ以上の骨格筋の運動機能の任意の程度の損失を含む。したがって本明細書において使用する場合、「軽症麻痺」という用語は完全な軽症麻痺、すなわち完全な完全麻痺、ならびに部分的な軽症麻痺、すなわち部分的な完全麻痺の両方を包含する。完全な軽症麻痺は、筋肉または筋肉群、例えば、外眼筋が収縮するための能力を失ったことを意味する。したがって、影響を受けた片眼または両眼は動かすことができない。部分的な軽症麻痺は、動きの阻害、動きの遅延、または動きにおける他の欠陥として現れる場合がある。これらとしては、可動域の損失があり得る。サッケードに適用する場合、これとしては、サッケードの開始の（例えば、刺激に対する応答における）阻害、サッケードの頻度における変化、サッケードのピーク速度における変化、サッケードの振幅における変化、サッケード間の潜伏期における変化、および／または注視を保持するかもしくは注視をシフトさせるための能力の損失があり得る。本明細書において使用する場合、いくつかの実施形態において、軽症麻痺としては、眼麻痺および／または眼筋麻痺がある。したがって、その用語は、外眼筋の衰弱と完全麻痺の両方を包含する。外眼筋としては、眼の上直筋、下直筋、内側直筋、外側直筋、下斜筋、および上斜筋のいずれか１つまたはそれ以上がある。衰弱および／または完全麻痺としては、水平運動、垂直運動、または回転運動のうちの１つまたはそれ以上があり得る。
「罹患している」という用語は、「処置」という用語に関連する場合、疾患と診断された患者または個体を指す。「罹患している」という用語は、「阻止」という用語に関連する場合、疾患に罹りやすい患者または個体を指す。患者は、その家系における病歴のためまたは疾患と関連する遺伝的突然変異の存在のため疾患に「罹患するリスクがある」ものを指す場合もある。疾患のリスクがある患者は、疾患の特徴的な病状のうちの全てまたは一部をまだ発症していない。
脳組織体積を増加させる方法に関する「増加する」という用語は、少なくとも１つ、好ましくは複数の個々の脳組織領域体積を増加させることを指し、典型的には、全脳組織体積（すなわち、対象の脳組織総体積）の増加を伴う。
「有効量」または「治療有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回またはそれ以上の回数の投与、適用、または投薬で投与してもよい。そのような送達は、個々の投薬単位を使用する期間、治療剤のバイオアベイラビリティ、および投与経路を含む多くの変数に依存する。しかし、任意の特定の対象のための本発明の治療剤のその特定の用量レベルは、例えば、用いられる特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事、投与時期、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに処置される特定の障害の重症度ならびに投与形態を含むさまざまな因子に依存することが理解される。処置投薬量は、一般的には、安全性および有効性を最適化するために漸増させてもよい。典型的には、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏ試験からの投薬量－効果の関係は、患者に投与するための適切な用量に関する有用なガイダンスを最初に提供することができる。一般的に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで効果的であることが認められた濃度に見合った血清レベルに達成するために効果的な量の化合物を投与することが望まれることになる。これらのパラメータの判定は当技術分野の十分な範囲内である。これらの考察、ならびに効果的な製剤および投与手順は当技術分野において周知であり、標準的な教科書に記載されている。この定義を維持しながら、本明細書において使用する場合、「治療有効量」という用語は、ｅｘ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏで、本明細書において記載する（例えば、方法１以降のいずれかにおいて）疾患または障害と関連する１つまたはそれ以上の症状を処置する（例えば、改善する）のに十分な量である。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、およびエマルション、例えば油／水または水／油エマルション、ならびにさまざまな種類の湿潤剤を含む標準的な医薬賦形剤のいずれかを包含する。医薬組成物はまた、安定化剤および防腐剤を含む。例えば、担体、安定化剤、およびアジュバントの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．２０００）を参照されたい。
本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生物内で自発的にまたは酵素的に生体内変換されて活性薬物を放出することを必要とする、親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、ある特定の代謝条件下で切断可能な基を有する、本明細書において記載するキヌクリジン化合物の変形形態または誘導体であり、これは開裂した場合、本明細書において記載するキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物になる。次いで、そのようなプロドラッグは、これらが生理学的条件下で加溶媒分解を受けたかまたは酵素分解を受けた場合、ｉｎ ｖｉｖｏで薬学的に活性である。本明細書においてプロドラッグ化合物は、シングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれる場合があり、生物内で活性薬物を放出するために必要な生体内変換工程の数、および前駆体型形態に存在する官能基の数に依存する。プロドラッグ形態は、哺乳動物生物において溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供することが多い。
通常当技術分野において既知のプロドラッグとしては、例えば、酸化合物と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、酸化合物と、アシル化塩基誘導体を形成するために反応させる塩基性基であるアミンとの反応によって調製されたアミドのような周知の酸誘導体がある。他のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティを強化するために、本明細書において開示する他の特徴と組み合わせてもよい。したがって、当業者であれば、例えば、遊離アミノまたはヒドロキシ基を有するここで開示される化合物のうちのいくつかはプロドラッグに変換することができることを理解するであろう。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物があり、これらの残基は、ここで開示される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合している。アミノ酸残基としては、２０個の天然に存在するアミノ酸があり、３文字の記号によって通常示され、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグとしてはまた、本明細書において開示する上記の置換基のいずれかに共有結合した、カルボネート、カルバメート、アミド、またはアルキルエステル部分を有する化合物がある。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、それが含まれていてもよい医薬組成物のその他の構成成分との結果として生じる任意の実質的に不所望の生物学的効果または結果として生じる任意の有害な相互作用なしで投与してもよい現在開示されている化合物の薬学的に許容される酸付加物塩または薬学的に許容される塩基付加塩を意味する。
本明細書において使用する場合、「Ｃ１～６－アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる飽和直鎖状または分岐状フリーラジカルを意味する。例示的なＣ１－６－アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、およびイソブチルがある。他のＣ１～６－アルキル基は、本開示の利点を考慮すれば当業者であれば容易に明らかであろう。「Ｃ１～３－アルキル」、「Ｃ１～４－アルキル」という用語などは、同等の意味を有し、すなわち、１から３個（または４個）の炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる飽和直鎖状または分岐状フリーラジカルの意味を有する。
本明細書において使用する場合、「Ｃ２～６－アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる不飽和直鎖状または分岐状のフリーラジカルであって、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むフリーラジカルを意味する。例示的なＣ２～６－アルケニル基としては、エテニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、イソプロペニル、ブタ－１－エニル、２－メチル－プロパ－１－エニル、および２－メチル－プロパ－２－エニルがある。他のＣ２～６－アルケニル基は、本開示の利点を考慮すれば当業者であれば容易に明らかであろう。
本明細書において使用する場合、「Ｃ２～６－アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる不飽和直鎖状または分岐状のフリーラジカルであって、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含むフリーラジカルを意味する。例示的なＣ２～６－アルキニル基としては、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、および３－メチル－ブタ－１－イニルがある。他のＣ２～６－アルキニル基は、本開示の利点を考慮すれば当業者であれば容易に明らかであろう。
本明細書において使用する場合、「Ｃ１～６－アルキルオキシ」という用語は、１から６個の炭素原子（および対応する数の水素原子）および酸素原子から実質的になる飽和直鎖状または分岐状フリーラジカルを意味する。Ｃ１～６－アルキルオキシ基は、酸素原子を介して結合している。例示的なＣ１～６－アルキルオキシ基としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、およびイソブチルオキシがある。他のＣ１～６－アルキルオキシ基は、本開示の利点を考慮すれば当業者であれば容易に明らかであろう。「Ｃ１～３－アルキルオキシ」、「Ｃ１～４－アルキルオキシ」という用語などは、同等の意味を有し、すなわち、１から３個（または４個）の炭素原子（および対応する数の水素原子）および酸素原子から実質的になり、基が、酸素原子を介して結合している飽和直鎖状または分岐状フリーラジカルの意味を有する。
本明細書において使用する場合、「Ｃ２～６－アルケニルオキシ」という用語は、２から６個の炭素原子（および対応する数の水素原子）および酸素原子から実質的になる不飽和直鎖状または分岐状のフリーラジカルであって、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むフリーラジカルを意味する。Ｃ２～６－アルケニルオキシ基は、酸素原子を介して結合している。例示的なＣ２～６－アルケニルオキシ基はエテニルオキシであり；他のものは、本開示の利点を考慮すれば当業者であれば容易に明らかであろう。
本明細書において使用する場合、「Ｃ２～６－アルキニルオキシ」という用語は、２から６個の炭素原子（および対応する数の水素原子）および酸素原子から実質的になる不飽和直鎖状または分岐状のフリーラジカルであって、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含むフリーラジカルを意味する。Ｃ２～６－アルケニルオキシ基は、酸素原子を介して結合している。例示的なＣ２～６－アルケニルオキシ基はエチニルオキシであり；他のものは、本開示の利点を考慮すれば当業者であれば容易に明らかであろう。
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、環を形成する５または６個の原子（すなわち、環原子）を有し、１から５個の環原子は炭素であり、残りの１から５個の環原子（すなわち、ヘテロ環原子）は、窒素、硫黄、および酸素からなる群から独立して選択される芳香族フリーラジカルを意味する。例示的な５員ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル）、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルがある。例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルがある。他のヘテロアリール基は、本開示の利点を考慮すれば当業者であれば容易に明らかであろう。一般的に、ヘテロアリール基は、炭素原子を介して主構造に典型的には結合している。しかし、当業者であれば、ある特定の他の原子、例えば、ヘテロ環原子を主構造に結合させることができることを理解するであろう。
本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、環を形成する５または６個の原子（すなわち、環原子）を有し、環原子の全ては炭素である芳香族フリーラジカルを意味する。例示的なアリール基はフェニル基である。
本明細書において使用する場合、「脂肪族」という用語は、炭素および水素原子を含む、例えば、１から９個の炭素原子を含む非芳香族化合物を意味する。脂肪族化合物は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、１つまたはそれ以上の環構造を含んでいてもよく、１つまたはそれ以上の炭素－炭素二重結合を含んでいてもよい（ただし、化合物は、芳香族特性を有する不飽和環構造を含んでいない）。脂肪族化合物の例としては、エタン、プロピレン、シクロブタン、およびシクロヘキサジエンがある。
本明細書において使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。これらの用語は区別せずに使用され、ハロゲンフリーラジカル基またはハロゲン原子自体を指していてもよい。当業者であれば、本開示においてこの用語が使用される文脈を考慮して同定を容易に確認することができるであろう。
本明細書において使用する場合、「シアノ」という用語は、三重結合を介して窒素原子に連結している炭素原子を有するフリーラジカルを意味する。シアノラジカルは、その炭素原子を介して結合している。
本明細書において使用する場合、「ニトロ」という用語は、その窒素原子を介して結合している－ＮＯ２ラジカルを意味する。
本明細書において使用する場合、「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、その酸素原子を介して結合している－ＯＨラジカルを意味する。「チオ」という用語は、その硫黄原子を介して結合している－ＳＨラジカルを意味する。
本明細書において使用する場合、「アミノ」という用語は、窒素原子および１または２つの水素原子を有するフリーラジカルを意味する。したがって、「アミノ」という用語は、第一級および第二級アミンを一般的に指す。その点で、本明細書において使用する場合、第三級アミンは、一般式ＲＲ’Ｎ－によって表される（式中、ＲおよびＲ’は同一であっても同一でなくてもよい炭素ラジカルである）。それにもかかわらず、「アミノ」という用語は、第一級、第二級、または第三級アミンを記載するために本明細書において全般的に使用する場合があり、当業者であれば、本開示においてこの用語が使用される文脈を考慮して同定を容易に確認することができるであろう。
本明細書において使用する場合、「オキソ」という用語は、二重結合を介して連結している酸素ラジカルを意味する。この酸素に結合している原子が炭素原子である場合、結合は、炭素－酸素二重結合であり、これは－（Ｃ＝Ｏ）－と表記してもよく、ケトンと称してもよい。
本明細書における可変基の任意の定義における化学基のリストの記載は、任意の単一の基としてのまたは挙げられた基の組合せとしての可変基の定義を含む。本明細書における可変基または態様に関する実施形態の記載は、その実施形態を、任意の単一の実施形態としてまたはその他の実施形態もしくはその一部と組み合わせて含む。
本明細書において提供する任意の組成物または方法は、本明細書において提供する他の組成物および方法のいずれか１つまたはそれ以上と組み合わせてもよい。
以下の略語を本明細書において使用する：
ｂｒ ブロードなシグナル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＳＦ 脳脊髄液
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブレットのダブレット
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ－ｄ６ ジメチルスルホキシド－ｄ６
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＭｇＢｒ 臭化エチルマグネシウム
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＧＬ１ グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）
ＧＭ３ モノシアロジヘキソシルガングリオシド
ＨＰＬＣ 高圧／性能液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ ヒト血清アルブミン
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｊ カップリング定数
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ マルチプレット
ｐｐｍ １００万分の１
ｒＨＡ 組換えヒトアルブミン
ｓ シングレット
ＴＢＭＥ Ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＴＷＥＥＮ２０ ポリソルベート２０
ＴＷＥＥＮ８０ ポリソルベート８０
ＶＯＲ 前庭眼反射
ＵＰＬＣＭＳ 超高性能液体クロマトグラフィー質量分析
化合物
本開示は、本明細書において論じる疾患および障害の処置または阻止と関連する治療法において使用するためのキヌクリジン化合物に関する。そのさまざまな態様の全てにおいて、本発明は、式（Ｉ）によるキヌクリジン化合物（化合物１）またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する
Figure 2023512366000002
 （式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ１～６－アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ１～６－アルキルオキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、およびＣ２～６－アルキニルオキシから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３つ）の基で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、１つもしくはそれ以上（例えば、１、２、もしくは３つ）のハロゲンによって場合により置換されたＣ１～３－アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、１つもしくはそれ以上（例えば、１もしくは２つの）のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルもしくはシクロブチル基を一緒に形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ１～６－アルキル、およびＣ１～６－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～６－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）の基によって場合により置換されており；
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、Ｃ１～６－アルコキシおよびＣ１～６－アルキルから独立して選択される１、２または３つの基で場合により置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニルまたはチアゾリル）である）。
本開示の任意の態様の更なる実施形態において、本開示は更に、以下のような化合物に関する：
１．１ 化合物１（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）の基で場合により置換されている）；
１．２ 化合物１（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオまたはアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）の基で場合により置換されている）；
１．３ 化合物１（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４－アルキル、およびＣ１～４－アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、およびアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）の基で場合により置換されている）；
１．４ 化合物１（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４－アルキル、およびＣ１～４－アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、およびアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２もしくは３つ、または１もしくは２つ）の基で場合により置換されている）；
１．５ 化合物１（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１～４－アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、およびアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１または２つ）の基で場合により置換されている）；
１．６ 化合物１（式中、Ｒ１は、水素、フッ素、メチル、およびエチルから選択され、ここで、前記メチルまたはエチルは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、およびアミノから選択される１または２つの基で場合により置換されている）；
１．７ 化合物１（式中、Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、ここで、前記メチルは、１または２つのハロゲンで場合により置換されている）；
１．８ 化合物１（式中、Ｒ１は水素である）；
１．９ 化合物１、または１．１～１．８のいずれか（式中、Ｒ１は、キヌクリジン部分の窒素原子に結合していない）；
１．１０ 化合物１、または１．１～１．９のいずれか（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）のハロゲンによって場合により置換されたＣ１～３－アルキルである）；
１．１１ 化合物１．１０（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、１または２つのハロゲンによって場合により置換されたメチルまたはエチルである）；
１．１２ 化合物１．１０（式中、Ｒ２およびＲ３は、１つまたはそれ以上のフッ素、例えば、１、２、３または４つのフッ素によって場合により置換されたメチルおよびエチルからそれぞれ独立して選択される）；
１．１３ 化合物１．１０（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、０、１、２、または３つのフッ素で置換されたメチルである）；
１．１４ 化合物１．１０（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、メチルまたはトリフルオロメチルである）；
１．１５ 化合物１．１０（Ｒ２およびＲ３はそれぞれメチルである）；
１．１６ 化合物１、または１．１～１．９のいずれか（式中、Ｒ２およびＲ３は、１つまたはそれ以上（例えば、１または２つ）のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルまたはシクロブチル基を一緒に形成している）；
１．１７ 化合物１．１６（式中、Ｒ２およびＲ３は、シクロプロピル基を一緒に形成している）；
１．１８ 化合物１または１．１～１．９のいずれか（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれメチルであるか、またはＲ２およびＲ３は、シクロプロピル基を一緒に形成している）；
１．１９ 化合物１、または１．１～１．９のいずれか（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、およびＣ１～６－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～６－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３つ）の基によって場合により置換されている）；
１．２０ 化合物１、または１．１～１．９のいずれか（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３－アルキル、およびＣ１～３－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～３－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３つ）の基によって場合により置換されている）；
１．２１ 化合物１．１９（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３－アルキル、およびＣ１～３－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、シアノ、およびＣ１～３－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって場合により置換されている）；
１．２２ 化合物１．１９（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３－アルキル、およびＣ１～３－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびＣ１～３－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって場合により置換されている）；
１．２３ 化合物１．１９（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、ハロゲン、Ｃ１～３－アルキル、およびＣ１～３－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびＣ１～３－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって場合により置換されている）；
１．２４ 化合物１、または１．１９～１．２３のいずれか（式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～３－アルキル、およびＣ１～３－アルキルオキシから選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびＣ１～３－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって場合により置換されている）；
１．２５ 化合物１．２４（Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１～３－アルキル（例えば、メチル）、およびＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）から選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲンおよびＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）から選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって場合により置換されている）；
１．２６ 化合物１．２５（Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フッ素）およびＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）から選択され、ここで、前記アルキルオキシは、ハロゲンおよびＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）から選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって場合により置換されている）；
１．２７ 化合物１．２６（式中、Ｒ４は、フッ素、またはハロゲンおよびＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、メトキシ）から選択される１つもしくはそれ以上（例えば１、２もしくは３つ）の基によって場合により置換されたＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、エトキシ）である）；
１．２８ 化合物１．２６（式中、Ｒ４は、フッ素、または１つもしくはそれ以上（例えば、１、２、もしくは３つ）のＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、メトキシ）によって場合により置換されたエトキシである）；
１．２９ 化合物１、または１．１９～１．２８のいずれか（式中、Ｒ６は水素である）；
１．３０ 化合物１、または１．１９～１．２８のいずれか（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である）；
１．３１ 化合物１、または１．１９～１．２８のいずれか（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素であり、Ｒ４は、フッ素、またはハロゲンおよびＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、メトキシ）から選択される１つもしくはそれ以上（例えば、１、２、もしくは３つ）の基によって場合により置換されたＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、エトキシ）である）；
１．３２ 化合物１．３１（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ４は、フッ素、または１つもしくはそれ以上（例えば、１、２もしくは３つ）のＣ１～３－アルキルオキシ（例えば、メトキシ）によって場合により置換されたエトキシである）；
１．３３ 化合物１．３２（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ４は、フッ素、またはメトキシ（例えば、２－メトキシエトキシ）で置換されたエトキシである）；
１．３４ 化合物１．３２（式中、Ｒ４は、フッ素または２－メトキシエトキシである）；
１．３５ 化合物１、または１．１から１．３４のいずれか（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは水素ではない）；
１．３６ 化合物１、または１．１～１．３５のいずれか（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているフェニル環の２、４、または６位に（すなわち、Ａ置換基に対してオルトまたはパラで）位置する）；
１．３７ 化合物１、または１．１～１．３５のいずれか（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているフェニル環の、２および３位に（すなわち、隣接するオルトおよびメタで）、３および４位に（すなわち、隣接するメタおよびパラで）、または３および５位に（すなわち、メタで）独立して位置する（Ａ置換基に対して））；
１．３８ 化合物１、または１．１～１．３５のいずれか（式中、Ｒ６は水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているフェニル環の３および５位に（すなわち、メタで）位置する（Ａ置換基に対して））；
１．３９ 化合物１、または１．１～１．３５のいずれか（式中、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ４は、それが結合しているフェニル環の２、３、または４位に（例えば、Ａ置換基に対してオルト、メタ、またはパラで）位置する）；
１．４０ 化合物１、または１．１～１．３５のいずれか（式中、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ４は、それが結合しているフェニル環の２または４位に（例えば、Ａ置換基に対してオルトまたはパラで）位置する）；
１．４１ 化合物１、または１．１～１．３５のいずれか（式中、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ４は、それが結合しているフェニル環の４位に（例えば、Ａ置換基に対してパラで）位置する）；
１．４２ 化合物１、または１．１～１．３５のいずれか（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はいずれも水素ではなく、各Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それらが結合しているフェニル環の２、４、または６位に（すなわち、Ａ置換基に対してオルトまたはパラで）独立して位置する）；
１．４３ 化合物１、または１．１～１．４２のいずれか（式中、Ｒ４は、それが結合しているフェニル環の４位に（すなわち、Ａ置換基に対してパラで）位置する）；
１．４４ 化合物１、または１．１～１．４３のいずれか（式中、Ａは、６員アリール基、５員ヘテロアリール基（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロアリール環に１、２または３つのヘテロ原子を含む）、または６員ヘテロアリール基（例えば、ヘテロアリール環に１、２または３つの窒素原子を含む）である）；
１．４５ 化合物１．４４（式中、Ａは、６員アリール基または５員ヘテロアリール基（例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロアリール環に１、２または３つのヘテロ原子を含む）であり、場合により、５員ヘテロアリール基は、ＮおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子（例えば、１つのＮおよび／または１つのＳ）を含む）；
１．４６ 化合物１．４４または１．４５（式中、Ａは、フェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルからなる群から選択される）；
１．４７ 化合物１．４６（式中、Ａは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される）；
１．４８ 化合物１．４６（式中、Ａは、フェニルおよびチアゾリル、例えば、２－チアゾール－４－イルまたは４－チアゾール－２－イルからなる群から選択される）；
１．４９ 化合物１、または１．１～１．４８のいずれか（式中、Ａは置換されていない）
１．５０ 化合物１、または１．１～１．４８のいずれか（式中、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、または３つ）の基で置換されている）；
１．５１ 化合物１．５０（式中、Ａは、１つのハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１～６アルキル（例えば、メチル）で置換されたチアゾリルである）；
１．５２ 化合物１．５０（式中、Ａは、ハロゲン（例えば、フッ素）およびＣ１～６アルキル（例えば、メチル）から独立して選択される１、２、または３つの基で置換されたフェニルである）；
１．５３ 化合物１．５２（式中、Ａは、１または２つのフッ素またはメチル基で置換されたフェニルである）；
１．５４ 化合物１、または１．１～１．５３のいずれか（式中、Ａ置換基に結合している２つの基（すなわち、フェニル環（－（Ｃ６Ｈ２Ｒ４Ｒ５Ｒ６））および－Ｃ（Ｒ２Ｒ３）－基）は、互いに１，２、１，３、または１，４の関係で（すなわち、オルト、メタ、またはパラで）位置する）；
１．５５ 化合物１．５４（式中、Ａ置換基に結合している２つの基は、互いに１，３の関係で（すなわち、メタで）位置する）；
１．５６ 化合物１．５４（式中、Ａ置換基に結合している２つの基は、互いに１，４の関係で（すなわち、パラで）位置する）；
１．５７ 化合物１．５４から１．５６のいずれか（式中、Ａ置換基は、５員ヘテロアリール基であり、Ａ置換基に結合している２つの基（すなわち、フェニル環（－（Ｃ６Ｈ２Ｒ４Ｒ５Ｒ６））またはｔｈｅ－Ｃ（Ｒ２Ｒ３）－基）のうちの少なくとも１つは、ヘテロアリール環の炭素原子に結合しており、場合によりそのような基の両方は、ヘテロアリール環の炭素原子に結合している）；
１．５８ 化合物１、または１．１～１．５７のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造のうちのいずれかまたはそれ以上によって表してもよい）：
Figure 2023512366000003
Figure 2023512366000004
Figure 2023512366000005
１．５９ 化合物１、または１．１～１．５８のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれかは、（Ｓ）立体配置を有する）；
１．６０ 化合物１、または１．１～１．５８のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれかは、（Ｒ）立体配置を有する）；
１．６１ 化合物１、または１．１～１．６０のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれかは、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％のエナンチオマー過剰（例えば、（Ｓ）立体配置の）を有する）；
１．６２ 化合物１、または１．１～１．５８のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれかは、ラセミ体（すなわち、およそ５０：５０比率のエナンチオマー）であるか、またはいくつかの他の比率（例えば、５０：５０未満または５０：５０超）のエナンチオマー混合物である）；
１．６３ 化合物１、または１．１～１．６２のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物は、以下の表からなる群から選択される）：
Figure 2023512366000006
Figure 2023512366000007
１．６４ 化合物１、または１．１～１．６３のいずれか（式中、化合物は、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、および（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートから選択される）；
１．６５ 化合物１、または１．１～１．６３のいずれか（式中、化合物はキヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである）；
１．６６ 化合物１または１．１～１．６３のいずれか（式中、化合物は、キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、例えば、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである）；
１．６７ 化合物１、または１．１～１．６６のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物、または（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれかは、遊離塩基の形態である）；
１．６８ 化合物１、または１．１～１．６６のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物、または（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれかは、薬学的に許容される塩の形態である）；
１．６９ 化合物１．６８（式中、前記塩の形態は酸付加塩の形態である）；
１．７０ 化合物１．６９（式中、前記酸付加塩の形態は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸、ヒドロキシコハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ酸塩から選択される塩である）；
１．７１ 化合物１．７０（式中、酸付加塩の形態は、塩酸塩、ヒドロキシコハク酸塩（例えば、２－ヒドロキシコハク酸塩）、およびリンゴ酸塩から選択される）；
１．７２ 化合物１．６８（式中、前記塩の形態は、塩基付加塩の形態である）；
１．７３ 化合物１、または１．１～１．７２のいずれか（式中、化合物は、リンゴ酸塩の形態の（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである）；
１．７４ 化合物１、または１．１～１．７３のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物、または（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれかは、本明細書において記載するプロドラッグの形態である）；
１．７５ 化合物１、または１．１～１．７４のいずれか（式中、式（Ｉ）の化合物、または（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれかは、水和物、溶媒和物および／または多形の形態である）。
塩
ここで開示される化合物、例えば、化合物１または１．１から１．７５のいずれかは本質的に塩基性であり、さまざまな無機および／または有機酸とさまざまな異なる塩を一般的に形成することができる。そのような塩は、動物およびヒトに投与するために一般的に薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない塩として化合物を反応混合物から最初に単離し、次いで、アルカリ試薬で処置することによって後者を遊離塩基化合物に変換して単に戻し、その後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加物塩に変換することが実際に望ましいことが多い。塩基化合物の酸付加塩は、従来技術を使用して、例えば、塩基化合物と実質的に等量の選択された無機または有機酸とを、水性溶媒媒体中で、または例えば、メタノールもしくはエタノールのような好適な有機溶媒中で処置することによって容易に調製してもよい。溶媒を注意深く蒸発させた場合、所望の固体塩が得られる。ここで開示される化合物は正電荷であり、例えば、第四級アンモニウムを含み、さまざまな無機および／または有機酸の陰イオン性構成成分とも塩を形成することができる。
キヌクリジン化合物の薬学的に許容される塩を調製するために使用してもよい酸は、非毒性酸付加塩、例えば、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）］塩を形成することができるものである。
本質的に酸性であるここで開示する化合物、例えば、チオール部分を含む化合物は、さまざまな無機および／または有機塩基とさまざまな異なる塩を一般的に形成することができる。そのような塩は、動物およびヒトに投与するために一般的に薬学的に許容されるが、化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として最初に単離し、次いで酸性試薬で処置することによって後者を遊離酸化合物に変換して単に戻し、その後遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することが実際に望ましいことが多い。これらの塩基付加塩は、従来技術を使用して、例えば、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含む水溶液で処置し、次いで、得られた溶液を、例えば、減圧下で乾燥するまで蒸発させることによって容易に調製してもよい。あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで前述と同じ様式で得られた溶液を蒸発乾固させることによっても調製してもよい。いずれの場合も、化学量論の量の試薬を、反応を完全に行い、所望の固体塩の生成物の収率を最大にすることを確実にするために用いてもよい。
キヌクリジン化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製するために使用してもよい塩基は、非毒性塩基付加塩、例えば、薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）を含む塩、アンモニウムまたは他の水溶性アミン、例えば、Ｎ－メチルグルカミン（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、および他の有機アミン塩基の付加塩を形成することができるものである。
１つの実施形態において、薬学的に許容される塩はコハク酸塩である。別の実施形態において、薬学的に許容される塩は２－ヒドロキシコハク酸塩、例えば、（Ｓ）－２－ヒドロキシコハク酸塩である。別の実施形態において、薬学的に許容される塩は塩酸塩（すなわち、ＨＣｌとの塩）である。別の実施形態において、薬学的に許容される塩はリンゴ酸塩である。
プロドラッグ
本開示は、化合物１および１．１から１．７５のプロドラッグを更に包含する。本明細書において開示する薬学的に許容されるプロドラッグは、本明細書において記載するキヌクリジン化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換することができる、キヌクリジン化合物の誘導体である。プロドラッグは、それ自体がいくつかの活性を有する場合があり、例えば、生理学的条件下で加溶媒分解をまたは酵素分解を受けた場合に、ｉｎ ｖｉｖｏで薬学的に活性になる。本明細書において記載する化合物のプロドラッグを調製するための方法は、本開示に基づいて当業者であれば明らかであろう。
１つの実施形態において、キヌクリジン化合物のカルバメート部分は改変されている。例えば、キヌクリジン化合物のカルバメート部分は、水および／または１つまたは２つの脂肪族アルコールを添加することによって改変してもよい。この場合、カルバメート部分の炭素－酸素二重結合は、ヘミアセタールまたはアセタール官能性と考えられ得るものを採用する。１つの実施形態において、キヌクリジン化合物のカルバメート部分は、脂肪族ジオール、例えば１，２－エタンジオールを添加することによって改変してもよい。
１つの実施形態において、キヌクリジン化合物におけるヒドロキシ、チオまたはアミノ基のうちの１つまたはそれ以上は改変されている。例えば、キヌクリジン化合物におけるヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ基のうちの１つまたはそれ以上は、酸誘導体、例えば、エステル、チオエステル（またはチオールエステル）、および／またはアミドを形成するために改変してもよい。酸誘導体は、例えば、１つまたはそれ以上のヒドロキシ、チオ、またはアミノ基を含むキヌクリジン化合物とセチル化剤とを反応させることによって形成してもよい。アセチル化剤の例としては、無水物、例えば無水酢酸、酸塩化物、例えば塩化ベンジル、およびビカルボネート、例えばジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネートがある。
立体化学
本開示は、化合物１および１．１から１．７５の立体異性体および立体異性体の混合物を更に包含する。立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびここで開示する化合物の全ての光学異性体（例えば、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマー、および他の混合物は本開示の範囲内である。
１つの実施形態において、本明細書において定義するキヌクリジン化合物のキヌクリジン－３－イル基はＲ－立体配置を有する。したがって、キヌクリジン化合物は、式（Ｉａ）から（ＸＩＩａ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択してもよい：
Figure 2023512366000008
Figure 2023512366000009
Figure 2023512366000010
別の実施形態において、本明細書において定義するキヌクリジン化合物のキヌクリジン－３－イル基はＳ－立体配置を有する。したがって、キヌクリジン化合物は、式（Ｉｂ）から（ＸＩＩｂ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択してもよい：
Figure 2023512366000011
Figure 2023512366000012
Figure 2023512366000013
１つの実施形態において、キヌクリジン化合物は、式（Ｘｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。別の実施形態において、キヌクリジン化合物は、式（ＸＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
１つの実施形態において、本明細書において定義するキヌクリジン化合物のキヌクリジン－３－イル基は、Ｒ－およびＳ－立体配置を有する異性体の混合物で存在する。例えば、キヌクリジン化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）、（Ｘａ）および（Ｘｂ）、（ＸＩａ）および（ＸＩｂ）、ならびに（ＸＩＩａ）および（ＸＩＩｂ）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群から選択される化合物の混合物であってもよい。１つの実施形態において、キヌクリジン化合物はラセミ混合物として存在し、例えば、キヌクリジン－３－イル基のＲ－およびＳ－異性体はほぼ等量で存在する。別の実施形態において、キヌクリジン化合物は、Ｒ－およびＳ－立体配置を有する異性体の混合物として存在し、Ｒ－およびＳ－異性体は異なる量で存在する。１つの実施形態において、Ｓ－異性体は、少なくとも約５％、１０％、２５％、４０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％、例えば、約１００％のエナンチオマー過剰で存在する。別の実施形態において、Ｒ－異性体は、少なくとも約５％、１０％、２５％、４０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％、例えば、約１００％のエナンチオマー過剰で存在する。
エナンチオ富化および／またはエナンチオ純粋キヌクリジン化合物を調製するための方法は、本開示に基づいて当業者であれば明らかであろう。
ここで開示する化合物は、エノールおよびイミン形態ならびにケトおよびエナミン形態を含むいくつかの互変異性体、ならびに幾何異性体、ならびにこれらの混合物で存在してもよい。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異生体が優勢である。１つの互変異生体を記載する場合があるにしても、全ての互変異性体が本開示の範囲内である。
アトロプ異性体も本開示の範囲内である。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分解することができる化合物を指す。
他の形態
本開示は、化合物１および１．１から１．７５の水和物、溶媒和物および多形を更に包含する。本明細書において記載するキヌクリジン化合物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物、および多形は本開示の範囲内である。本明細書において記載するキヌクリジン化合物は、非結晶質形態および／または１つもしくはそれ以上の結晶形態であってもよい。
同位体標識化合物も本開示の範囲内である。本明細書において使用する場合、「同位体標識化合物」は、本明細書においてそれぞれ記載する医薬塩およびそのプロドラッグを含むここで開示する化合物であって、１つまたはそれ以上の原子は、自然界で認められる原子質量または質量数と通常異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている化合物を指す。ここで開示する化合物に組み込んでもよい同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌがある。
医学的適応
本明細書において記載するキヌクリジン化合物、およびそれを含む医薬組成物は、例えば、治療法、特に、疾患、例えばゴーシェ病を有する患者における、認知症および歩行障害を含む神経学的障害の治療的処置において有用である。本明細書において記載する方法に従って処置することになる対象としては、脊椎動物、例えば哺乳動物がある。特定の実施形態において、哺乳動物はヒト患者である。
上述のように、グリコーゲン蓄積性疾患の特徴の１つは、体の細胞内にさまざまな糖脂質またはスフィンゴ糖脂質が異常に蓄積することである。この蓄積は、疾患の観察可能な症状および徴候の原因であり、同時に疾患の存在および／または進行を証明する診断マーカーでもある。本明細書において使用する場合、血漿、皮膚、または他の軟組織におけるＧＬ－３、ＧＬ－１、および他のバイオマーカーの測定に関して「顕著な蓄積」という句は、前記化合物の最大正常濃度を超える２５％超の蓄積を意味する。いくつかの実施形態において、「顕著な蓄積」は、前記化合物の最大正常濃度を超える５０％超を意味する。
第１の態様において、本発明は、それを必要とする対象などの対象においてリソソーム蓄積性疾患と関連しており、運動失調を含む、認知機能障害および／または歩行異常を処置または阻止するための方法（方法１）であって、方法が、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。それを必要とする対象においてリソソーム蓄積性疾患と関連しており、運動失調を含む、認知機能障害および／または歩行異常を処置または阻止するための方法において使用するための、例えば、方法１または１．１～１．６４において使用するための、本明細書において記載するキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれかによる化合物も提供する。それを必要とする対象においてリソソーム蓄積性疾患と関連しており、運動失調を含む、認知機能障害および／または歩行異常を処置または阻止する方法において使用するための医薬の製造における、例えば、方法１または１．１～１．６４のいずれかにおいて使用するための医薬の製造における、本明細書において記載するキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれかによる化合物の使用を更に提供する。
方法１の特定の更なる実施形態において、本開示は、以下を提供する：
１．１． 有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１から１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む、方法１；
１．２． 有効量の化合物１または化合物１．１から１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を対象に投与することを含む、方法１；
１．３． 式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１から１．７５のいずれかによる化合物を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法１または１．１～１．２のいずれか；
１．４． 化合物１または化合物１．１から１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法１または１．１～１．２のいずれか；
１．５． 医薬組成物は、本明細書において記載する少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、方法１．３または１．４；
１．６． 有効量の化合物または有効量の医薬組成物を含む医薬投薬形態を投与することを含む、方法１または１．１～１．５のいずれか；
１．７． 投薬形態は、経口投薬形態（例えば、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、錠剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、フィルム剤、トローチ剤、または液剤）である、方法１．６；
１．８． 投薬形態はチュアブル錠剤である、方法１．７；
１．９． 投薬形態は、非経口投薬形態である（例えば、医薬組成物が注射用に製剤化された場合）、方法１．６；
１．１０． 注射は、静脈内、筋肉内、髄腔内、または皮下注射であり、場合により無菌注射である、方法１．９；
１．１１． 投薬形態は、局所または直腸投薬形態である、方法１．６；
１．１２． 投薬形態は、鼻腔内投薬形態（例えば、エアロゾル）である、方法１．６；
１．１３． それを必要とする患者において、本明細書において記載する第２の活性薬剤、例えば、認知機能障害および／または歩行異常を処置または阻止することができる第２の化合物を同時に投与することを更に含む、方法１または１．１から１．１２のいずれか；
１．１４． 第２の活性薬剤は、キヌクリジン化合物と同じ医薬組成物または投薬形態で投与される、方法１．１３；
１．１５． 第２の活性薬剤は、ＧＣＳ阻害剤（例えば、ミグルスタットまたはエリグルスタット）である、方法１．１３または１．１４；
１．１６． 対象は哺乳動物である、方法１、または１．１から１．１５のいずれか；
１．１７． 対象は、霊長類動物である、方法１．１６；
１．１８． 対象は、ヒトである、方法１．１７；
１．１９． 運動失調は小脳性運動失調である、方法１または１．１から１．１８のいずれか；
１．２０． 運動失調は、歩行不安定性、無力症、共同運動不能、反応時間の遅延、時間測定障害（ｄｙｓｃｈｒｏｎｏｍｅｔｒｉａ）、構音障害、嚥下障害、緊張低下、測定障害、測定過小、測定過大、拮抗運動反復不全、言語障害（ｓｐｅｅｃｈ ｓｌｕｒｒｉｎｇ）、声音振戦、失調性呼吸、姿勢の不安定性、およびこれらの組合せから選択される症状を示し、例えば、主な失調性欠損は歩行不安定性である、方法１．１９；
１．２１． 対象は、方法による治療法の開始時に、運動失調の評価および格付けに関するスケール（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）尺度で少なくとも０．５のベースライン運動失調、例えば、少なくとも１、または少なくとも２、または少なくとも３、または少なくとも４、または少なくとも５、または少なくとも１０または少なくとも２０のベースラインＳＡＲＡスコアを有する、方法１．１９または１．２０；
１．２２． 認知機能障害は認知症である、方法１または１．１から１．２１のいずれか；
１．２３． 認知症は、例えば、３０秒超、または４５秒超、または６０秒超のＴＭＴ－Ａおよび／または７０秒超、または９０秒超、または１２０秒超、または１５０秒超、または１８０秒超のＴＭＴ－Ｂによるエビデンスとして、視力探索スピード、処理の走査スピード、精神的柔軟性および／または実行機能における欠陥の兆候を示す、および／またはＴＭＴ－ＢからＴＭＴ－Ａを引いた値が４０秒超、または６０秒超、または９０秒超、または１２０秒超である、方法１．２２；
１．２４． 対象はゴーシェ病３型を有する、方法１、または１．１～１．２３のいずれか；
１．２５． 対象はニーマンピック病Ｃ型を有する、方法１、または１．１～１．２４のいずれか；
１．２６． 対象は、ＧＭ２－ガングリオシドーシス（例えば、テイサックス病、サンドホフ病、またはＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢバリアント）を有する、方法１、または１．１～１．２４のいずれか；
１．２７． 対象は、遺伝子ＧＢＡ１における突然変異と診断されている、方法１、または１．１～１．２４のいずれか；
１．２８． 対象は、遺伝子ＮＰＣ１および／またはＮＰＣ２における突然変異と診断されている、方法１、または１．１～１．２４のいずれか；
１．２９． 対象は、遺伝子ＨＥＸＡ（ヘキソサミニダーゼＡをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＨＥＸＢ（ヘキソサミニダーゼＢをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＧＭ２Ａ（ＧＭ２ガングリオシド活性化因子タンパク質をコードする）における突然変異と診断されている、方法１、または１．１～１．２４のいずれか；
１．３０． 対象は、パーキンソン病と診断されている、方法１、または１．１～１．２９のいずれか；
１．３１． 対象は、酵素補充療法薬（ＥＲＴ）を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）を使用して同時処置を受けており、場合により、そのような酵素はそれぞれ組換え酵素である、方法１、または１．１～１．３０のいずれか；
１．３２ ．対象は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ（例えば、ベラグルセラーゼアルファ）、およびタリグルセラーゼ（例えば、タリグルセラーゼアルファ）のうちの１つまたはそれ以上を用いて同時処置を受けている、方法１．３１；
１．３３． 対象は、イミグルセラーゼを用いた同時処置を受けている、方法１．３２；
１．３４． 対象は、１から３週毎に２．５単位／ｋｇ体重から８０単位／ｋｇ体重、例えば、２週毎に４０から６０単位／ｋｇ体重の投薬量のイミグルセラーゼ（イミグルセラーゼ１単位は、３７°Ｃで１分あたり合成基質ｐ－ニトロフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド１マイクロモルの加水分解を触媒する酵素の量である）を用いた同時処置を受けている、方法１．３３；
１．３５． 各投与におけるイミグルセラーゼの対象の投薬量（例えば１から３週毎の、例えば２週毎の）は、１～３時間（例えば１～２時間）にわたって静脈内（ＩＶ）注入として投与される、方法１．３４；
１．３６． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）を用いた処置を開始する前に、酵素補充療法薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび／またはタリグルセラーゼ）が投与されている、方法１または１．１～１．３５のいずれか；
１．３７． 対象は、式（Ｉ）（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）による化合物を用いた治療法を開始する前に、少なくとも６カ月間、例えば、少なくとも１２カ月（１年）、または少なくとも１８カ月、または少なくとも２年、または少なくとも３年間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法１．３６。
１．３８． 対象は、式（Ｉ）（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）による化合物を用いた治療法を開始する前に、安定した用量で少なくとも６カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法１．３６または１．３７；
１．３９． ＥＲＴ治療薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼまたはタリグルセラーゼ）から式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）を用いた処置に対象を移行させる工程を更に含む、方法１または１．１～１．３８のいずれか；
１．４０． 対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも１１ｇ／ｄＬであり、男性に関しては少なくとも１２ｇ／ｄＬである、方法１または１．１～１．３９のいずれか；
１．４１． 対象の血小板数は、少なくとも１００，０００／立方ミリメートルである、方法１、または１．１～１．４０のいずれか；
１．４２． 対象は、脾臓体積が正常の１０倍（１０ＭＮ）未満であり、および／または肝臓体積が１．５ＭＮ未満である、方法１、または１．１～１．４１のいずれか；
１．４３． 対象は、併発認知症、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法１、または１．１～１．４２のいずれか；
１．４４． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）を用いた処置の開始時に少なくとも１８歳（例えば、１８～３０歳）である、方法１、または１．１～１．４３のいずれか；
１．４５． 対象のグルコシルセラミド（ＧＬ１）濃度は、脳脊髄液（ＣＳＦ）において４．４～１１．１ｎｇ／ｍＬであり、血漿において４．９～８．３μｇ／ｍＬである、方法１、または１．１～１．４４のいずれか；
１．４６． 対象のグルコシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－ＧＬ１）濃度は、ＣＳＦにおいて２０．１～６７．６ｐｇ／ｍＬであり、血漿において８．８～１５９．０ｎｇ／ｍＬである、方法１、または１．１～１．４５のいずれか；
１．４７． 対象に、約１ｍｇから約１５０ｍｇの、例えば、５から５０ｍｇ、もしくは１０から４０ｍｇ、もしくは１０から３０ｍｇ、もしくは１０から２０ｍｇ、もしくは２０から３０ｍｇ、もしくは３０から４０ｍｇ、もしくは４０から５０ｍｇ、もしくは５から２５ｍｇ、もしくは２０から５０ｍｇ、もしくは５から１５ｍｇ、もしくは１５から３０ｍｇ、もしくは約１５ｍｇの、または２、５、１５、２５、５０、１００、もしくは１５０ｍｇから選択される、１日用量の式（Ｉ）（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）による化合物を投与する、方法１、または１．１～１．４６のいずれか；
１．４８ ．対象は、例えば、１８から８０歳、例えば、１８から６０歳、または１８から４０歳、または１８から３０歳、または１８から２５歳のヒト成人患者である、方法１、または１．１～１．４７のいずれか；
１．４９． 対象は、例えば、０から１８歳、例えば、１から１５歳、または１から５歳、または５から１０歳、または１０から１５歳、または１０から１８歳のヒト小児患者である、方法１、または１．１～１．４７のいずれか；
１．５０． ＳＡＲＡ運動失調スケールを少なくとも０．５減少させるのに、例えば、ＳＡＲＡスコアを少なくとも１、または少なくとも２、または少なくとも３、または少なくとも５、または少なくとも１０減少させるのに効果的であるか；または方法は、ＳＡＲＡスコアを０．００から３．００の間、または０．００から２．００の間、または０．００から１．５０の間、または０．００から１．００の間、または０．００から０．５０の間に減少させるのに効果的である、方法１または１．１～１．４９のいずれか。
１．５１． 例えば、トレイルメイキングテスト（ＴＭＴ）、ＴＭＴ－Ａおよび／またはＴＭＴ－Ｂを完了させるためにかかる時間における減少、ＴＭＴ－Ａ時間とＴＭＴ－Ｂ時間との間の差（ＴＭＴ－Ａ－ＴＭＴ－Ｂ）における減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％の減少によって測定されるように、認知的能力を改善させるのにまたは認知欠損を減少させるのに効果的である（例えば、ＴＭＴ－Ａを５～２０％減少させ、および／またはＴＭＴ－Ｂを２５～３０％減少させ、および／または［ＴＭＴ－Ａ－ＴＭＴ－Ｂ］を２５～３０％減少させる）、方法１または１．１～１．５０のいずれか；
１．５２． 方法によって、６カ月の処置後、ＣＳＦにおいておよび／または血漿においてグルコシルセラミド濃度の少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の減少がもたらされる、方法１または１．１～１．５１のいずれか；
１．５３． 方法によって、６カ月の処置後、ＣＳＦにおいておよび／または血漿においてグルコシルスフィンゴシン濃度の少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の増加がもたらされる、方法１または１．１～１．５２のいずれか；
１．５４． 方法によって、６カ月の処置後、神経学的疾患に関して統計的にまたは臨床的に不変の改変重症度スコアリングツール（ｍＳＳＴ）値がもたらされる、方法１または１．１～１．５３のいずれか；
１．５５． 方法によって、例えば、ｆＭＲＩイメージングにより示されるように、脳において（例えば、前頭葉、後頭葉、頭頂葉、または側頭葉のうちの１つまたはそれ以上において）血流の増加がもたらされる、方法１または１．１～１．５４のいずれか；
１．５６． 方法によって、例えば、ｆＭＲＩイメージングにより示されるように、脳において（例えば、脳の後側と前側との間、ならびに／または後頭－頭頂構造と前頭、側頭および／もしくは辺縁系構造との間における）ノードコネクティビティの増加がもたらされる、方法１または１．１～１．５４のいずれか；
１．５７． 式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、全身投与によって、例えば、非経口経路または非経口ではない経路を介して投与される、方法１、または１．１～１．５６のいずれか；
１．５８． 投与経路は経口（経腸）である、方法１．５７；
１．５９． 投与経路は、例えば注射による、例えば静脈内注射による非経口である、方法１．５７；
１．６０． 式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、局在投与によって、例えば局所投与によって投与される、方法１、または１．１～１．５９のいずれか；
１．６１． 化合物は、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートまたはキヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、方法１、または１．１～１．６０のいずれか；
１．６２． 化合物の投薬量は、経口投与で１５ｍｇ／日である、方法１．６１；
１．６３． 化合物の投薬量は、単回経口用量で１５ｍｇ／日である、方法１．６２；
１．６４． 対象に、化合物、例えば、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの単回１日用量を、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で投与する、方法１、または１．１～１．６３のいずれか。
本開示のいくつかの実施形態において、対象または患者は、特定の疾患または障害を有すると診断されており、特定の遺伝的突然変異、例えば、問題の疾患または障害をもたらすことが既知であるものを有するとも診断されているが、特定の患者の疾患または障害は、その人が有すると診断された特定の突然変異によって引き起こされることを立証することはできないことが多い。このように使用する場合、「特定の遺伝的突然変異を有することが診断された」という用語は、対象または患者は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡシークエンシング、タンパク質プロファイリング、または他の好適な手段によって試験されており、問題の突然変異を有することが認められていることを意味する。しかし、以下で更に説明するように、多くの遺伝的疾患および障害は、複数の遺伝的原因（例えば、突然変異）を有することがあり、患者は、いくつかの環境下で疾患または障害をそれぞれもたらすのに十分であり得る複数の突然変異を有する場合があり、特定の突然変異が特定の患者において特定の疾患または障害をもたらすことを裏付けるための対象とはならない。
方法１以降による方法は、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型またはニーマンピックＣ型と診断されているが、病態と関連する認知および／または運動失調症状をまだ経験していない対象にとって有益な場合がある。方法１以降による方法は、例えば、そのような疾患をもたらすことが既知の対象または対象の家系における突然変異のために、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型またはニーマンピックＣ型を発症するリスクがある対象にとっても有益な場合がある。その結果、本明細書において記載する方法のいくつかの実施形態において、対象は、前記疾患または障害を発症するリスクがあると診断されており、方法は、対象における疾患または障害の認知および／または運動失調症状の発病および／または発症を阻止するかまたは遅延させる。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書において記載する遺伝子における突然変異を有するという理由で前記疾患または障害を発症するリスクがあると診断されている。
第２の態様において、本発明は、それを必要とする対象などの対象において脳内のニューロンコネクティビティを強化するための方法（方法２）であって、方法が、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化するための、例えば、方法２または２．１～２．６７において使用するための、本明細書において記載するキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれかによる化合物も提供する。対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化するための医薬の製造における、例えば、方法２または２．１～２．６７において使用するための医薬の製造における、本明細書において記載するキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれかによる化合物の使用を更に提供する。
方法２の特定の更なる実施形態において、本開示は以下を提供する：
２．１． 有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１から１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む、方法２；
２．２． 有効量の化合物１または化合物１．１から１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を対象に投与することを含む、方法２；
２．３． 式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１から１．７５のいずれかによる化合物を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法２または２．１～２．２のいずれか；
２．４． 化合物１または化合物１．１から１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法２または２．１～２．２のいずれか；
２．５． 医薬組成物は、本明細書において記載する少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、方法２．３または２．４；
２．６． 有効量の化合物または有効量の医薬組成物を含む医薬投薬形態を投与することを含む、方法２または２．１～２．５のいずれか；
２．７． 投薬形態は、経口投薬形態（例えば、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、錠剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、フィルム剤、トローチ剤、または液剤）である、方法２．６；
２．８． 投薬形態はチュアブル錠剤である、方法２．７；
２．９． 投薬形態は、非経口投薬形態である（例えば、医薬組成物が注射用に製剤化された場合）、方法２．６；
２．１０． 注射は、静脈内、筋肉内、髄腔内または皮下注射であり、場合により無菌注射である、方法２．９；
２．１１． 投薬形態は、局所または直腸投薬形態である、方法２．６；
２．１２． 投薬形態は、鼻腔内投薬形態（例えば、エアロゾル）である、方法２．６；
２．１３． 第２の活性薬剤、例えば、それを必要とする患者において、グリコシルセラミドのレベルを低下させることができる本明細書において記載する第２の化合物を同時に投与することを更に含む、方法２または２．１～２．１２のいずれか；
２．１４． 第２の活性薬剤は、キヌクリジン化合物と同じ医薬組成物または投薬形態で投与される、方法２．１３；
２．１５． 第２の活性薬剤は、ＧＣＳ阻害剤（例えば、ミグルスタットまたはエリグルスタット）である、方法２．１３または２．１４；
２．１６． 対象は哺乳動物である、方法２、または２．１～２．１５のいずれか；
２．１７． 対象は、霊長類動物である、方法２．１６；
２．１８． 対象は、ヒトである、方法２．１７；
２．１９． 対象は、運動失調、例えば、歩行不安定性、無力症、共同運動不能、反応時間の遅延、時間測定障害、構音障害、嚥下障害、緊張低下、測定障害、測定過小、測定過大、拮抗運動反復不全、言語障害、声音振戦、失調性呼吸、姿勢の不安定性、およびこれらの組合せから選択される症状を有し、例えば、主な失調性欠損は歩行不安定性である、方法２、または２．１～２．１８のいずれか；
２．２０． 対象は、方法による治療法の開始時に、運動失調の評価および格付けに関するスケール（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）尺度で少なくとも０．５のベースライン運動失調、例えば、少なくとも１、または少なくとも２、または少なくとも３、または少なくとも４、または少なくとも５、または少なくとも１０または少なくとも２０のベースラインＳＡＲＡスコアを有する、方法２．１９；
２．２１． 対象は認知機能障害（例えば、認知症）を有する、方法２、または２．１～２．２０のいずれか；
２．２２． 認知機能障害は認知症である、方法２．２１；
２．２３． 認知症は、例えば、３０秒超、または４５秒超、または６０秒超のＴＭＴ－Ａおよび／または７０秒超、または９０秒超、または１２０秒超、または１５０秒超、または１８０秒超のＴＭＴ－Ｂによるエビデンスとして、視力探索スピード、処理の走査スピード、精神的柔軟性および／または実行機能における欠陥の兆候を示す、および／またはＴＭＴ－ＢからＴＭＴ－Ａを引いた値が４０秒超、または６０秒超、または９０秒超、または１２０秒超である、方法２．２２。
２．２４． 対象はゴーシェ病３型を有する、方法２または２．１～２．２３のいずれか；
２．２５． 対象はニーマンピック病Ｃ型を有する、方法２または２．１～２．２４のいずれか；
２．２６． 対象は、ＧＭ２－ガングリオシドーシス（例えば、テイサックス病、サンドホフ病、またはＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢバリアント）を有する、方法２または２．１～２．２４のいずれか；
２．２７． 対象は、遺伝子ＧＢＡ１における突然変異と診断されている、方法２または２．１～２．２４のいずれか；
２．２８． 対象は、遺伝子ＮＰＣ１および／またはＮＰＣ２における突然変異と診断されている、方法２または２．１～２．２４のいずれか；
２．２９． 対象は、遺伝子ＨＥＸＡ（ヘキソサミニダーゼＡをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＨＥＸＢ（ヘキソサミニダーゼＢをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＧＭ２Ａ（ＧＭ２ガングリオシド活性化因子タンパク質をコードする）における突然変異と診断されている、方法２または２．１～２．２４のいずれか；
２．３０． 対象は、パーキンソン病と診断されている、方法２または２．１～２．２９のいずれか；
２．３１． 対象は、酵素補充療法薬（ＥＲＴ）を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）を使用して同時処置を受けており、場合により、そのような酵素はそれぞれ組換え酵素である、方法２または２．１～２．３０のいずれか；
２．３２． 対象は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ（例えば、ベラグルセラーゼアルファ）、およびタリグルセラーゼ（例えば、タリグルセラーゼアルファ）のうちの１つまたはそれ以上を用いて同時処置を受けている、方法２．３１；
２．３３． 対象は、イミグルセラーゼを用いた同時処置を受けている、方法２．３２；
２．３４． 対象は、１から３週毎に２．５単位／ｋｇ体重から８０単位／ｋｇ体重、例えば、２週毎に４０から６０単位／ｋｇ体重の投薬量のイミグルセラーゼ（イミグルセラーゼ１単位は、３７°Ｃで１分あたり合成基質ｐ－ニトロフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド１マイクロモルの加水分解を触媒する酵素の量である）を用いた同時処置を受けている、方法２．３３；
２．３５． 各投与におけるイミグルセラーゼの対象の投薬量（例えば、１から３週毎の、例えば２週毎の）は、１～３時間（例えば、１～２時間）にわたって静脈内（ＩＶ）注入として投与される、方法２．３４；
２．３６． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた処置を開始する前に、酵素補充療法薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび／またはタリグルセラーゼ）が投与されている、方法２または２．１から２．３５のいずれか；
２．３７． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた治療法を開始する前に、少なくとも６カ月間、例えば、少なくとも１２カ月（１年）、または少なくとも１８カ月、または少なくとも２年、または少なくとも３年イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法２．３６。
２．３８． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた治療法を開始する前に、安定した用量で少なくとも６カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法２．３６または２．３７；
２．３９． ＥＲＴ治療薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼまたはタリグルセラーゼ）から式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた処置に対象を移行させる工程を更に含む、方法２または２．１～２．３８のいずれか；
２．４０． 対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも１１ｇ／ｄＬであり、男性に関しては少なくとも１２ｇ／ｄＬである、方法２または２．１～２．３９のいずれか；
２．４１． 対象の血小板数は、少なくとも１００，０００／立方ミリメートルである、方法２、または２．１～２．４０のいずれか；
２．４２． 対象は、脾臓体積が正常の１０倍（１０ＭＮ）未満であり、および／または肝臓体積が１．５ＭＮ未満である、方法２、または２．１～２．４１のいずれか；
２．４３． 対象は、併発認知症、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法２、または２．１～２．４２のいずれか；
２．４４． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた処置の開始時に、少なくとも１８歳（例えば、１８～３０歳）である、方法２または２．１～２．４３のいずれか；
２．４５． 対象のグルコシルセラミド（ＧＬ１）濃度は、脳脊髄液（ＣＳＦ）において４．４～１１．１ｎｇ／ｍＬであり、血漿において４．９～８．３μｇ／ｍＬである、方法２または２．１～２．４４のいずれか；
２．４６． 対象のグルコシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－ＧＬ１）濃度は、ＣＳＦにおいて２０．１～６７．６ｐｇ／ｍＬであり、血漿において８．８～１５９．０ｎｇ／ｍＬである、方法２または２．１～２．４５のいずれか；
２．４７ 対象に、約１ｍｇから約１５０ｍｇ、例えば、５から５０ｍｇ、もしくは１０から４０ｍｇ、もしくは１０から３０ｍｇ、もしくは１０から２０ｍｇ、もしくは２０から３０ｍｇ、もしくは３０から４０ｍｇ、もしくは４０から５０ｍｇ、もしくは５から２５ｍｇ、もしくは２０から５０ｍｇ、もしくは５から１５ｍｇ、もしくは１５から３０ｍｇ、もしくは約１５ｍｇの、または２、５、１５、２５、５０、１００、もしくは１５０ｍｇから選択される、１日用量の式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を投与する、方法２または２．１～２．４６のいずれか；
２．４８． 対象は、例えば、１８から８０歳、例えば、１８から６０歳、または１８から４０歳、または１８から３０歳、または１８から２５歳のヒト成人患者である、方法２または２．１～２．４７のいずれか；
２．４９． 対象は、例えば、０から１８歳、例えば、１から１５歳、または１から５歳、または５から１０歳、または１０から１５歳、または１０から１８歳のヒト小児患者である、方法２または２．１～２．４７のいずれか；
２．５０． ＳＡＲＡ運動失調スケールを少なくとも０．５減少させるのに、例えば、ＳＡＲＡスコアを少なくとも１、または少なくとも２、または少なくとも３、または少なくとも５、または少なくとも１０減少させるのに効果的であるか；または方法は、ＳＡＲＡスコアを０．００から３．００の間、または０．００から２．００の間、または０．００から１．５０の間、または０．００から１．００の間、または０．００から０．５０の間に減少させるのに効果的である、方法２または２．１～２．４９のいずれか。
２．５１． 例えば、トレイルメイキングテスト（ＴＭＴ）、ＴＭＴ－Ａおよび／またはＴＭＴ－Ｂを完了させるためにかかる時間における減少、ＴＭＴ－Ａ時間とＴＭＴ－Ｂ時間との間の差（ＴＭＴ－Ａ－ＴＭＴ－Ｂ）における減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％の減少によって測定されるように、認知的能力を改善させるのにまたは認知欠損を減少させるのに効果的である（例えば、ＴＭＴ－Ａを５～２０％減少させ、および／またはＴＭＴ－Ｂを２５～３０％減少させ、および／または［ＴＭＴ－Ａ－ＴＭＴ－Ｂ］を２５～３０％減少させる）、方法２または２．１～２．５０のいずれか；
２．５２． 方法によって、６カ月の処置後、ＣＳＦにおいておよび／または血漿においてグルコシルセラミド濃度の少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の減少がもたらされる、方法２または２．１～２．５１のいずれか；
２．５３． 方法によって、６カ月の処置後、ＣＳＦにおいておよび／または血漿においてグルコシルスフィンゴシン濃度の少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％の増加がもたらされる、方法２または２．１～２．５２のいずれか；
２．５４． 方法によって、６カ月の処置後、神経学的疾患に関して統計的にまたは臨床的に不変の改変重症度スコアリングツール（ｍＳＳＴ）値がもたらされる、方法２または２．１～２．５３のいずれか；
２．５５． 方法によって、例えば、ｆＭＲＩイメージングにより示されるように、脳において（例えば、前頭葉、後頭葉、頭頂葉、または側頭葉のうちの１つまたはそれ以上において）血流の増加がもたらされる、方法２または２．１～２．５４のいずれか；
２．５６． 方法によって、例えば、ｆＭＲＩイメージングにより示されるように、脳において（例えば、脳の後側と前側との間、ならびに／または後頭－頭頂構造と前頭、側頭および／もしくは辺縁系構造との間における）ノードコネクティビティの増加がもたらされる、方法２または２．１～２．５４のいずれか；
２．５７． 方法によって、実行機能と関連する脳領域におけるコネクティビティの強化がもたらされる、方法２または２．１～２．５６のいずれか；
２．５８． 方法によって、デフォルトモードと内側前頭ネットワークとの間のコネクティビティが改善された安静状態機能ネットワークがもたらされる、方法２または２．１～２．５７のいずれか；
２．５９．ＲＳＮ１、２、および３（知覚－視覚、認知－言語－正字法、認知空間）とＲＳＮ６、７、および８（感覚運動、聴覚、および実行制御）との間のコネクティビティの強化がもたらされる、方法２または２．１～２．５８のいずれか；
２．６０． 式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、全身投与によって、例えば、非経口経路または非経口ではない経路を介して投与される、方法２、または２．１～２．５９のいずれか；
２．６１． 投与経路は経口（経腸）である、方法２．６０；
２．６２． 投与経路は、例えば注射による、例えば静脈内注射による非経口である、方法２．６０；
２．６３． 式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、局在投与によって、例えば局所投与によって投与される、方法２、または２．１～２．６２のいずれか；
２．６４． 化合物は、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートまたはキヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、方法２、または２．１～２．６３のいずれか；
２．６５． 化合物の投薬量は、経口投与で１５ｍｇ／日である、方法２．６４；
２．６６． 化合物の投薬量は、単回経口用量で１５ｍｇ／日である、方法２．６５；
２．６７． 対象に、化合物、例えば、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの単回１日用量を、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で投与する、方法２、または２．１～２．６６のいずれか。
方法２以降による方法は、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型またはニーマンピックＣ型と診断されているが、病態と関連する認知および／または運動失調症状をまだ経験していない対象にとって有益な場合がある。方法２以降による方法は、例えば、そのような疾患をもたらすことが既知の対象または対象の家系における突然変異のために、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型またはニーマンピックＣ型を発症するリスクがある対象にとっても有益な場合がある。その結果、本明細書において記載する方法のいくつかの実施形態において、対象は、前記疾患または障害を発症するリスクがあると診断されており、方法は、対象における疾患または障害の認知および／または運動失調症状の発病および／または発症を阻止するかまたは遅延させる。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書において記載する遺伝子における突然変異を有するという理由で前記疾患または障害を発症するリスクがあると診断されている。
第３の態様において、本発明は、それを必要とする対象などの対象において、脳組織体積を増加させる、または脳組織体積の喪失を阻止または遅延させるための方法であって、前記方法が、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む方法（方法３）を提供する。それを必要とする対象において脳組織体積の増加、または脳組織体積の喪失の阻止または遅延において使用するための、例えば、方法３または３．１～３．６５において使用するための、本明細書において記載するキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれかによる化合物も提供する。それを必要とする対象において脳組織体積を増加させる、または脳組織体積の喪失を阻止または遅延させるための医薬の製造における、例えば、方法３または３．１～３．６５において使用するための医薬の製造における、本明細書において記載するキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれかによる化合物の使用を更に提供する。
方法３の特定の更なる実施形態において、本開示は以下を提供する：
３．１． 有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１～１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む、方法３；
３．２． 有効量の化合物１または化合物１．１～１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を対象に投与することを含む、方法３；
３．３． 式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１～１．７５のいずれかによる化合物を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法３、または３．１～３．２のいずれか；
３．４． 化合物１または化合物１．１～１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法３または３．１～３．３のいずれか；
３．５． 医薬組成物は、本明細書において記載する少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、方法３．３または３．４；
３．６． 有効量の化合物または有効量の医薬組成物を含む医薬投薬形態を投与することを含む、方法３または３．１～３．５のいずれか；
３．７． 投薬形態は、経口投薬形態（例えば、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、錠剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、フィルム剤、トローチ剤、または液剤）である、方法３．６；
３．８． 投薬形態はチュアブル錠剤である、方法３．７；
３．９． 投薬形態は、非経口投薬形態である（例えば、医薬組成物が注射用に製剤化された場合）、方法３．６；
３．１０． 注射は、静脈内、筋肉内、髄腔内または皮下注射であり、場合により無菌注射である、方法３．９；
３．１１． 投薬形態は、局所または直腸投薬形態である、方法３．６；
３．１２． 投薬形態は、鼻腔内投薬形態（例えば、エアロゾル）である、方法３．６；
３．１３． 第２の活性薬剤、例えば、それを必要とする患者において、グリコシルセラミドのレベルを低下させることができる本明細書において記載する第２の化合物を同時に投与することを更に含む、方法３または３．１～３．１２のいずれか；
３．１４． 第２の活性薬剤は、キヌクリジン化合物と同じ医薬組成物または投薬形態で投与される、方法３．１３；
３．１５． 第２の活性薬剤は、ＧＣＳ阻害剤（例えば、ミグルスタット、またはエリグルスタット）である、方法３．１３または３．１４；
３．１６． 対象は哺乳動物である、方法３、または３．１～３．１５のいずれか；
３．１７． 対象は、霊長類動物である、方法３．１６；
３．１８． 対象は、ヒトである、方法３．１７；
３．１９． 対象は、運動失調、例えば、歩行不安定性、無力症、共同運動不能、反応時間の遅延、時間測定障害、構音障害、嚥下障害、緊張低下、測定障害、測定過小、測定過大、拮抗運動反復不全、言語障害、声音振戦、失調性呼吸、姿勢の不安定性、およびこれらの組合せから選択される症状を有し、例えば、主な失調性欠損は歩行不安定性である、方法３、または３．１～３．１８のいずれか；
３．２０． 対象は、方法による治療法の開始時に、運動失調の評価および格付けに関するスケール（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）尺度で少なくとも０．５のベースライン運動失調、例えば、少なくとも１、または少なくとも２、または少なくとも３、または少なくとも４、または少なくとも５、または少なくとも１０または少なくとも２０のベースラインＳＡＲＡスコアを有する、方法３．１９；
３．２１． 対象は認知機能障害（例えば、認知症）を有する、方法３、または３．１～３．２０のいずれか；
３．２２． 認知機能障害は認知症である、方法３．２１；
３．２３． 認知症は、例えば、３０秒超、または４５秒超、または６０秒超のＴＭＴ－Ａおよび／または７０秒超、または９０秒超、または１２０秒超、または１５０秒超、または１８０秒超のＴＭＴ－Ｂによるエビデンスとして、視力探索スピード、処理の走査スピード、精神的柔軟性および／または実行機能における欠陥の兆候を示す、および／またはＴＭＴ－ＢからＴＭＴ－Ａを引いた値が４０秒超、または６０秒超、または９０秒超、または１２０秒超である、方法３．２２。
３．２４． 対象はゴーシェ病３型を有する、方法３または３．１～３．２３のいずれか；
３．２５． 対象はニーマンピック病Ｃ型を有する、方法３または３．１～３．２４のいずれか；
３．２６． 対象は、ＧＭ２－ガングリオシドーシス（例えば、テイサックス病、サンドホフ病、またはＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢバリアント）を有する、方法３または３．１～３．２４のいずれか；
３．２７． 対象は、遺伝子ＧＢＡ１における突然変異と診断されている、方法３または３．１～３．２４のいずれか；
３．２８． 対象は、遺伝子ＮＰＣ１および／またはＮＰＣ２における突然変異と診断されている、方法３または３．１～３．２４のいずれか；
３．２９． 対象は、遺伝子ＨＥＸＡ（ヘキソサミニダーゼＡをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＨＥＸＢ（ヘキソサミニダーゼＢをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＧＭ２Ａ（ＧＭ２ガングリオシド活性化因子タンパク質をコードする）における突然変異と診断されている、方法３または３．１～３．２４のいずれか；
３．３０． 対象は、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法３、または３．１～３．２９のいずれか；
３．３１． 対象は、酵素補充療法薬（ＥＲＴ）を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）を使用して同時処置を受けており、場合により、そのような酵素はそれぞれ組換え酵素である、方法３または３．１～３．３０のいずれか；
３．３２． 対象は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ（例えば、ベラグルセラーゼアルファ）、およびタリグルセラーゼ（例えば、タリグルセラーゼアルファ）のうちの１つまたはそれ以上を用いて同時処置を受けている、方法３．３１；
３．３３． 対象は、イミグルセラーゼを用いた同時処置を受けている、方法３．３２；
３．３４． 対象は、１から３週毎に２．５単位／ｋｇ体重から８０単位／ｋｇ体重、例えば、２週毎に４０から６０単位／ｋｇ体重の投薬量のイミグルセラーゼ（イミグルセラーゼ１単位は、３７°Ｃで１分あたり合成基質ｐ－ニトロフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド１マイクロモルの加水分解を触媒する酵素の量である）を用いた同時処置を受けている、方法３．３３；
３．３５． 各投与におけるイミグルセラーゼの対象の投薬量（例えば、１から３週毎の、例えば２週毎の）は、１～３時間（例えば、１～２時間）にわたって静脈内（ＩＶ）注入として投与される、方法３．３４；
３．３６． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた処置を開始する前に、酵素補充療法薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび／またはタリグルセラーゼ）が投与されている、方法３または３．１から３．３５のいずれか；
３．３７． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた治療法を開始する前に、少なくとも６カ月間、例えば、少なくとも１２カ月（１年）、または少なくとも１８カ月、または少なくとも２年、または少なくとも３年イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法３．３６。
３．３８． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた治療法を開始する前に、安定した用量で少なくとも６カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法３．３６または３．３７；
３．３９． ＥＲＴ治療薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼまたはタリグルセラーゼ）から式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた処置に対象を移行させる工程を更に含む、方法３または３．１～３．３８のいずれか；
３．４０． 対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも１１ｇ／ｄＬであり、男性に関しては少なくとも１２ｇ／ｄＬである、方法３または３．１～３．３９のいずれか；
３．４１． 対象の血小板数は、少なくとも１００，０００／立方ミリメートルである、方法３、または３．１～３．４０のいずれか；
３．４２． 対象は、脾臓体積が正常の１０倍（１０ＭＮ）未満であり、および／または肝臓体積が１．５ＭＮ未満である、方法３、または３．１～３．４１のいずれか；
３．４３． 対象は、併発認知症、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法３、または３．１～３．４２のいずれか；
３．４４． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた処置の開始時に、少なくとも１８歳（例えば、１８～３０歳）である、方法３または３．１～３．４３のいずれか；
３．４５． 対象のグルコシルセラミド（ＧＬ１）濃度は、脳脊髄液（ＣＳＦ）において４．４～１１．１ｎｇ／ｍＬであり、血漿において４．９～８．３μｇ／ｍＬである、方法３または３．１～３．４４のいずれか；
３．４６． 対象のグルコシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－ＧＬ１）濃度は、ＣＳＦにおいて２０．１～６７．６ｐｇ／ｍＬであり、血漿において８．８～１５９．０ｎｇ／ｍＬである、方法３または３．１～３．４５のいずれか；
３．４７． 対象に、約１ｍｇから約１５０ｍｇ、例えば、５から５０ｍｇ、もしくは１０から４０ｍｇ、もしくは１０から３０ｍｇ、もしくは１０から２０ｍｇ、もしくは２０から３０ｍｇ、もしくは３０から４０ｍｇ、もしくは４０から５０ｍｇ、もしくは５から２５ｍｇ、もしくは２０から５０ｍｇ、もしくは５から１５ｍｇ、もしくは１５から３０ｍｇ、もしくは約１５ｍｇの、または２、５、１５、２５、５０、１００、もしくは１５０ｍｇから選択される、１日用量の式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を投与する、方法３または３．１～３．４６のいずれか；
３．４８． 対象は、例えば、１８から８０歳、例えば、１８から６０歳、または１８から４０歳、または１８から３０歳、または１８から２５歳のヒト成人患者である、方法３または３．１～３．４７のいずれか；
３．４９． 対象は、例えば、０から１８歳、例えば、１から１５歳、または１から５歳、または５から１０歳、または１０から１５歳、または１０から１８歳のヒト小児患者である、方法３または３．１～３．４７のいずれか；
３．５０． 方法によって、例えば、体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）を使用して測定されるように、右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝（ｐｅｒｉｃａｌｃａｒｉｎｅ）、右扁桃体、左楔部、および左舌状回から選択される１つまたはそれ以上の脳領域において、脳組織体積の増加、または脳組織体積の喪失の阻止または遅延がもたらされる、方法３または３．１～３．４９のいずれか；
３．５１． 方法によって、実行機能と関連する１つまたはそれ以上の脳領域における脳組織体積の増加がもたらされる、方法３または３．１～３．５０のいずれか；
３．５２． 例えば、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して示されるように、１つまたはそれ以上の脳領域における脳組織体積の増加は、１つまたはそれ以上の脳領域内のニューロンコネクティビティの強化を伴う、方法３．５０または３．５１；
３．５３． 方法によって、全脳組織体積の増加がもたらされる、方法３または３．１～３．５２のいずれか；
３．５４． 脳組織体積の増加は、任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、少なくとも５ｍｍ３、例えば、任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、少なくとも１０ｍｍ３、少なくとも１５ｍｍ３、少なくとも２０ｍｍ３、少なくとも３０ｍｍ３、少なくとも５０ｍｍ３、少なくとも７０ｍｍ３、または少なくとも９０ｍｍ３、および／または任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、最大１００ｍｍ３、または最大１５０ｍｍ３である、方法３または３．１～３．５３のいずれか；
３．５５． 全脳組織体積の増加は、少なくとも５ｍｍ３、例えば、少なくとも３０ｍｍ３、少なくとも６０ｍｍ３、少なくとも９０ｍｍ３、少なくとも１２０ｍｍ３、少なくとも１５０ｍｍ３、少なくとも２００ｍｍ３、または少なくとも２５０ｍｍ３、および／または全脳体積において、最大４００ｍｍ３、または最大５００ｍｍ３である、方法３または３．１～３．５４のいずれか；
３．５６． 脳組織体積の増加は、任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、初期の脳組織体積と比較して少なくとも０．１％、例えば０．１％から１０．０％、例えば、任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、少なくとも０．５０％、０．７５％、１．０％、２．０％、または５．０％である、方法３または３．１～３．５５のいずれか；
３．５７． 全脳組織体積の増加は、初期の全脳組織体積と比較して少なくとも０．０５％、例えば０．０５％から０．３０％、例えば、少なくとも０．１０％、０．１５％、０．２０％、または０．２５％である、方法３または３．１～３．５６のいずれか；
３．５８． 式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、全身投与によって、例えば、例えば、非経口経路または非経口ではない経路を介して投与される、方法３、または３．１～３．５７のいずれか；
３．５９． 投与経路は経口（経腸）である、方法３．５８；
３．６０． 投与経路は、例えば注射による、例えば静脈内注射による非経口である、方法３．５８；
３．６１． 式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、局在投与によって、例えば局所投与によって投与される、方法３、または３．１～３．５７のいずれか；
３．６２． 化合物は、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートまたはキヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、方法３、または３．１～３．６１のいずれか；
３．６３． 化合物の投薬量は、経口投与で１５ｍｇ／日である、方法３．６２；
３．６４． 化合物の投薬量は、単回経口用量で１５ｍｇ／日である、方法３．６３；
３．６５． 対象に、化合物、例えば、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの単回１日用量を、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で投与する、方法３、または３．１～３．６１のいずれか。
方法３以降による方法は、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型またはニーマンピックＣ型と診断されているが、病態と関連する認知および／または運動失調症状をまだ経験していない対象にとって有益な場合がある。方法３以降による方法は、例えば、そのような疾患をもたらすことが既知の対象または対象の家系における突然変異のために、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型またはニーマンピックＣ型を発症するリスクがある対象にとっても有益な場合がある。その結果、本明細書において記載する方法のいくつかの実施形態において、対象は、前記疾患または障害を発症するリスクがあると診断されており、方法は、対象における疾患または障害の認知および／または運動失調症状の発病および／または発症を阻止するかまたは遅延させる。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書において記載する遺伝子における突然変異を有するという理由で前記疾患または障害を発症するリスクがあると診断されている。
方法３以降による方法は、脳組織体積を増加させることを目的としており、組織体積の観点から有益に増加する場合がある脳の可能な領域に特定の制限はない。脳の関連領域としては、例えば、右被殻、右中心後葉、右扁桃体、右舌状回、左楔部、左舌状回、右上側頭葉、右外側眼窩前頭葉、左鳥距溝葉、左横側頭葉、右側頭極、右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右淡蒼球、左側坐核、左側頭極、右嗅内皮質、左尾状核、右前頭極、右弁蓋部、右横側頭葉、右海馬、左中心傍小葉、左上頭頂葉、左紡錘状回、ＳＴＳ左壁、右中心傍葉、右内側側頭葉、左尾状中前頭葉、右吻側前帯状葉、左傍三角葉、左前中央葉、右片眼窩（ｏｒｂｉｔａｌｉｓ）葉、左中側頭葉、左帯状回峡（ｉｓｔｈｍｕｓ ｃｉｎｇｕｌａｔｅ ｌｏｂｅ）、右尾状中前頭葉、右側頭葉全体、左下側頭葉、右外側頭頂葉、右外側後頭葉、左縁上回、左側頭葉全体、右吻側中前頭葉、左吻側中前頭葉、左内側側頭葉、および左上前頭葉、またはそれらの任意の組合せ、が挙げられる。少なくともいくつかの実施形態において、方法３以降による方法の結果として最大の相対体積増加を示し得る脳の特定の領域としては、右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回、が挙げられる。
モニタリングおよび評価方法
第４の態様において、本発明は、対象におけるリソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害の進行または退行をモニターするための方法（方法４）であって、対象は、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む処置を受けており；前記方法が、例えば、体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）を使用して、処置の過程中のある期間にわたって対象の脳組織体積を測定すること、および前記期間にわたって脳組織体積の変化の程度を評価することを含み、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することにより、対象の処置を開始または調整することを場合により更に含む方法を提供する。理解されるように、処置の結果としての脳組織体積の変化の程度を評価するために、脳組織体積の測定を、例えば、上記の処置の開始時、または処置の開始直後に（例えば、１～１４日）、および指定された処置期間の終了時、または進行中の処置の過程にわたって断続的／定期的（例：毎週、毎月、２、３、４、６、９、１２カ月毎など）のいずれかにおいて実施して、処置の過程にわたる脳体積の変化の程度を評価および再評価することができる。対象が処置を受けている期間にわたって対象の状態に関する比較結果を蓄積することにより、対象の状態および疾患症状の進行／退行を決定する際の精度を高めることができる。
方法４の特定の更なる実施形態において、本開示は以下を提供する：
４．１． 処置は、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１～１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む、方法４；
４．２． 処置は、有効量の化合物１または化合物１．１～１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を対象に投与することを含む、方法４；
４．３． 処置は、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１～１．７５のいずれかによる化合物を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法４、または４．１～４．２のいずれか；
４．４． 処置は、化合物１または化合物１．１～１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法４または４．１～４．２のいずれか；
４．５． 医薬組成物は、本明細書において記載する少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、方法４．３または４．４；
４．６． 処置は、有効量の化合物または有効量の医薬組成物を含む医薬投薬形態を投与することを含む、方法４または４．１～４．５のいずれか；
４．７． 投薬形態は、経口投薬形態（例えば、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、錠剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、フィルム剤、トローチ剤、または液剤）である、方法４．６；
４．８． 投薬形態はチュアブル錠剤である、方法４．７；
４．９． 投薬形態は、非経口投薬形態である（例えば、医薬組成物が注射用に製剤化された場合）、方法４．６；
４．１０． 注射は、静脈内、筋肉内、髄腔内または皮下注射であり、場合により無菌注射である、方法４．９；
４．１１． 投薬形態は、局所または直腸投薬形態である、方法４．６；
４．１２． 投薬形態は、鼻腔内投薬形態（例えば、エアロゾル）である、方法４．６；
４．１３． 処置は、第２の活性薬剤、例えば、それを必要とする患者において、グリコシルセラミドのレベルを低下させることができる本明細書において記載する第２の化合物を同時に投与することを更に含む、方法４または４．１～４．１２のいずれか；
４．１４． 第２の活性薬剤は、キヌクリジン化合物と同じ医薬組成物または投薬形態で投与される、方法４．１３；
４．１５． 第２の活性薬剤は、ＧＣＳ阻害剤（例えば、ミグルスタットまたはエリグルスタット）である、方法４．１３または４．１４；
４．１６． 対象は哺乳動物である、方法４、または４．１～４．１５のいずれか；
４．１７． 対象は、霊長類動物である、方法４．１６；
４．１８． 対象は、ヒトである、方法４．１７；
４．１９． 対象は、運動失調、例えば、歩行不安定性、無力症、共同運動不能、反応時間の遅延、時間測定障害、構音障害、嚥下障害、緊張低下、測定障害、測定過小、測定過大、拮抗運動反復不全、言語障害、声音振戦、失調性呼吸、姿勢の不安定性、およびこれらの組合せから選択される症状を有し、例えば、主な失調性欠損は歩行不安定性である、方法４、または４．１～４．１８のいずれか；
４．２０． 対象は、方法による治療法の開始時に、運動失調の評価および格付けに関するスケール（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）尺度で少なくとも０．５のベースライン運動失調、例えば、少なくとも１、または少なくとも２、または少なくとも３、または少なくとも４、または少なくとも５、または少なくとも１０または少なくとも２０のベースラインＳＡＲＡスコアを有する、方法４．１９；
４．２１． 対象は認知機能障害（例えば、認知症）を有する、方法４、または４．１～４．２０のいずれか；
４．２２． 認知機能障害は認知症である、方法４．２１；
４．２３． 認知症は、例えば、３０秒超、または４５秒超、または６０秒超のＴＭＴ－Ａおよび／または７０秒超、または９０秒超、または１２０秒超、または１５０秒超、または１８０秒超のＴＭＴ－Ｂによるエビデンスとして、視力探索スピード、処理スピードの走査、精神的柔軟性、および／または実行機能における欠陥の兆候を示す、および／またはＴＭＴ－ＢからＴＭＴ－Ａを引いた値が４０秒超、または６０秒超、または９０秒超、または１２０秒超である、方法４．２２；
４．２４． 対象はゴーシェ病３型を有する、方法４または４．１～４．２３のいずれか；
４．２５． 対象はニーマンピック病Ｃ型を有する、方法４または４．１～４．２４のいずれか；
４．２６． 対象は、ＧＭ２－ガングリオシドーシス（例えば、テイサックス病、サンドホフ病、またはＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢバリアント）を有する、方法４または４．１～４．２４のいずれか；
４．２７． 対象は、遺伝子ＧＢＡ１における突然変異と診断されている、方法５または４．１～４．２４のいずれか；
４．２８． 対象は、遺伝子ＮＰＣ１および／またはＮＰＣ２における突然変異と診断されている、方法５または４．１～４．２４のいずれか；
４．２９． 対象は、遺伝子ＨＥＸＡ（ヘキソサミニダーゼＡをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＨＥＸＢ（ヘキソサミニダーゼＢをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＧＭ２Ａ（ＧＭ２ガングリオシド活性化因子タンパク質をコードする）における突然変異と診断されている、方法５または４．１～４．２４のいずれか；
４．３０． 対象は、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法４または４．１～４．２９のいずれか；
４．３１． 対象は、酵素補充療法薬（ＥＲＴ）を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）を使用して同時処置を受けており、場合により、そのような酵素はそれぞれ組換え酵素である、方法４または４．１～４．３０のいずれか；
４．３２． 対象は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ（例えば、ベラグルセラーゼアルファ）、およびタリグルセラーゼ（例えば、タリグルセラーゼアルファ）のうちの１つまたはそれ以上を用いて同時処置を受けている、方法４．３１；
４．３３． 対象は、イミグルセラーゼを用いた同時処置を受けている、方法４．３２；
４．３４． 対象は、１から３週毎に２．５単位／ｋｇ体重から８０単位／ｋｇ体重、例えば、２週毎に４０から６０単位／ｋｇ体重の投薬量のイミグルセラーゼ（イミグルセラーゼ１単位は、３７°Ｃで１分あたり合成基質ｐ－ニトロフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド１マイクロモルの加水分解を触媒する酵素の量である）を用いた同時処置を受けている、方法４．３３；
４．３５． 各投与におけるイミグルセラーゼの対象の投薬量（例えば、１から３週毎の、例えば２週毎の）は、１～３時間（例えば、１～２時間）にわたって静脈内（ＩＶ）注入として投与される、方法４．３４；
４．３６． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）を用いた処置を開始する前に、酵素補充療法薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび／またはタリグルセラーゼ）が投与されている、方法４または４．１から４．３５のいずれか；
４．３７． 対象は、式（Ｉ）（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）による化合物を用いた治療法を開始する前に、少なくとも６カ月間、例えば、少なくとも１２カ月（１年）、または少なくとも１８カ月、または少なくとも２年、または少なくとも３年イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法４．３６。
４．３８． 対象は、式（Ｉ）（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）による化合物を用いた治療法を開始する前に、安定した用量で少なくとも６カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法４．３６または４．３７；
４．３９． ＥＲＴ治療薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼまたはタリグルセラーゼ）から式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）を用いた処置に対象を移行させる工程を更に含む、方法４または４．１～４．３８のいずれか；
４．４０． 対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも１１ｇ／ｄＬであり、男性に関しては少なくとも１２ｇ／ｄＬである、方法４または４．１～４．３９のいずれか；
４．４１． 対象の血小板数は、少なくとも１００，０００／立方ミリメートルである、方法４または４．１～４．４０のいずれか；
４．４２． 対象は、脾臓体積が正常の１０倍（１０ＭＮ）未満であり、および／または肝臓体積が１．５ＭＮ未満である、方法４または４．１～４．４１のいずれか；
４．４３． 対象は、併発認知症、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法４または４．１～４．４２のいずれか；
４．４４． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）を用いた処置の開始時に少なくとも１８歳（例えば、１８～３０歳）である、方法４または４．１～４．４３のいずれか；
４．４５． 対象のグルコシルセラミド（ＧＬ１）濃度は、脳脊髄液（ＣＳＦ）において４．４～１１．１ｎｇ／ｍＬであり、血漿において４．９～８．３μｇ／ｍＬである、方法４または４．１～４．４４のいずれか；
４．４６． 対象のグルコシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－ＧＬ１）濃度は、ＣＳＦにおいて２０．１～６７．６ｐｇ／ｍＬであり、血漿において８．８～１５９．０ｎｇ／ｍＬである、方法４または４．１～４．４５のいずれか；
４．４７． 対象に、約１ｍｇから約１５０ｍｇ、例えば、５から５０ｍｇ、もしくは１０から４０ｍｇ、もしくは１０から３０ｍｇ、もしくは１０から２０ｍｇ、もしくは２０から３０ｍｇ、もしくは３０から４０ｍｇ、もしくは４０から５０ｍｇ、もしくは５から２５ｍｇ、もしくは２０から５０ｍｇ、もしくは５から１５ｍｇ、もしくは１５から３０ｍｇ、もしくは約１５ｍｇの、または２、５、１５、２５、５０、１００、もしくは１５０ｍｇから選択される、１日用量の式（Ｉ）（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）による化合物を投与する、方法４または４．１～４．４６のいずれか；
４．４８． 対象は、例えば、１８から８０歳、例えば、１８から６０歳、または１８から４０歳、または１８から３０歳、または１８から２５歳のヒト成人患者である、方法４または４．１～４．４７のいずれか；
４．４９． 対象は、例えば、０から１８歳、例えば、１から１５歳、または１から５歳、または５から１０歳、または１０から１５歳、または１０から１８歳のヒト小児患者である、方法４または４．１～４．４７のいずれか；
４．５０． 対象が処置過程を経て脳体積がモニターされる前記期間は、３カ月から２４カ月、例えば、３カ月から１２カ月、３カ月から６カ月、６カ月から２４カ月、６カ月から１８カ月、６カ月から１２カ月、１２カ月から２４カ月、または１２から１８カ月である、方法４、または４．１～４．４９のいずれか；
４．５１． 前記期間にわたる対象の脳組織体積の測定は、脳陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）によるものである、方法４、または４．１～４．５０のいずれか。
４．５２． 対象の脳組織体積は、処置の過程にわたって断続的または定期的に、例えば、毎週、毎月、２、３、４、６、９、１２カ月毎などに複数回測定される、方法４．５１；
４．５３． 前記期間にわたって観察された全脳体積の減少があるかまたは増加がない場合、方法は、処置中に対象に投与される式（Ｉ）の化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）の投薬量を増加させることによって処置を改変すること、および投薬量を増加させて改変された処置の過程にわたる更なる期間後に脳組織体積の変化の程度を再評価することを更に含む、方法４、または４．１～４．５２のいずれか。
４．５４． 前記期間にわたって観察された以下の脳領域：右側坐核領域、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回のうちの３つまたはそれ以上において、体積の減少があるかまたは増加がない場合、方法は、対象に投与される、処置中に対象に投与される式（Ｉ）の化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１から１．７５のいずれか）の投薬量を増加させることによって処置を改変すること、および増加投薬量で改変された処置の過程にわたる更なる期間後に脳組織体積の変化の程度を再評価することを更に含む、方法４、または４．１～４．５３のいずれか。
４．５５． 処置によって、右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回から選択される１つまたはそれ以上の脳領域において、その期間にわたって、脳組織体積の増加、または脳組織体積の喪失の阻止または遅延がもたらされる、方法４または４．１～４．５４のいずれか；
４．５６． 処置によって、実行機能と関連する１つまたはそれ以上の脳領域における脳体積の増加がもたらされる、方法４または４．１～４．５５のいずれか；
４．５７． 機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して示されるように、１つまたはそれ以上の脳領域における脳体積の増加は、１つまたはそれ以上の脳領域内のニューロンコネクティビティの強化を伴う、方法４．５５または４．５６；
４．５８． 処置によって、全脳組織体積の増加がもたらされる、方法４または４．１～４．５７のいずれか；
４．５９． 脳組織体積の増加は、任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、少なくとも５ｍｍ３、例えば、任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、少なくとも１０ｍｍ３、少なくとも１５ｍｍ３、少なくとも２０ｍｍ３、少なくとも３０ｍｍ３、少なくとも５０ｍｍ３、少なくとも７０ｍｍ３、または少なくとも９０ｍｍ３、および／または任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、最大１００ｍｍ３、または最大１５０ｍｍ３である、方法４または４．５５～４．５８のいずれか；
４．６０ 全脳組織体積の増加は、少なくとも５ｍｍ３、例えば、少なくとも３０ｍｍ３、少なくとも６０ｍｍ３、少なくとも９０ｍｍ３、少なくとも１２０ｍｍ３、少なくとも１５０ｍｍ３、少なくとも２００ｍｍ３、または少なくとも２５０ｍｍ３、および／または全脳体積において、最大４００ｍｍ３、または最大５００ｍｍ３である、方法４または４．５５～４．５９のいずれか；
４．６１． 脳組織体積の増加は、任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、初期の脳組織体積と比較して少なくとも０．１％、例えば０．１％から１０．０％、例えば、任意の１つまたはそれ以上の脳領域において、少なくとも０．５０％、０．７５％、１．０％、２．０％、または５．０％である、方法４または４．５５～４．６０のいずれか；
４．６２． 全脳組織体積の増加は、初期の脳組織体積と比較して少なくとも０．０５％、例えば０．０５％から０．３０％、例えば、少なくとも０．１０％、０．１５％、０．２０％、または０．２５％である、方法４または４．５５～４．６１のいずれか；
４．６３． 式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、全身投与によって、例えば、非経口経路または非経口ではない経路を介して投与される、方法４、または４．１～４．６２のいずれか；
４．６４． 投与経路は経口（経腸）である、方法４．６３；
４．６５． 投与経路は、例えば注射による、例えば静脈内注射による非経口である、方法４．６３；
４．６６． 式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、局在投与によって、例えば局所投与によって投与される、方法４、または４．１～４．６３のいずれか；
４．６７． 化合物は、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートまたはキヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、方法４、または４．１～４．６７のいずれか；
４．６８． 化合物の投薬量は、経口投与で１５ｍｇ／日である、方法４．６３；
４．６９． 化合物の投薬量は、単回経口用量で１５ｍｇ／日である、方法４．６３；
４．７０． 対象に、化合物、例えば、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの単回１日用量を、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で投与する、方法４、または４．１～４．６７のいずれか。
特定の実施形態における方法４以降による方法は、本明細書において記載する体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）を使用して実行することができる。例えば、本明細書において記載する、テンソルベースの形態計測（ＴＢＭ）を含む、ｖＭＲＩデータの評価を支援するための分析ツールを使用する場合もある。
いくつかの実施形態において、方法４以降は、代わりに、それを必要とする対象（例えば、患者）において、リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害を処置または阻止する方法と見なすことができ、リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害の進行または退行をモニターすることを含む方法であって、対象は、本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む処置を受けており；前記方法が、処置の過程中のある期間にわたって対象の脳組織体積を測定する工程、例えば、ｖＭＲＩを使用し、上記の期間にわたって脳組織体積の変化の程度を評価し、それに応じて処置法のパラメータを調整する工程を含む、方法であることが理解されるであろう。
第５の態様において、本発明は、リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害を発症するリスクのある対象における前記神経学的障害の発症を評価するための方法（方法５）であって、前記方法が、ａ）対象の脳組織体積を（例えば、ｖＭＲＩを使用して）測定し、参照標準と比較して、脳組織体積が参照標準よりも低いかどうかを評価する工程と；ｂ）工程（ａ）で同定された脳組織体積が参照標準よりも低い場合、前記神経学的障害の発症を同定する工程とを含み；方法が、ｃ）本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれか、または１．１～１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することにより、対象の処置を開始する工程を場合により更に含む、方法を提供する。理解されるように、対象の脳組織体積を測定し、参照標準と比較することによって、リソソーム蓄積性疾患を有し、それと関連する神経学的障害を発症するリスクのある対象が、例えば式（Ｉ）の化合物による処置が特に有益な場合がある疾患進行の段階に到達しているかどうかを決定することが可能である。
参照標準脳組織体積（全脳組織体積および／または個々の脳組織領域体積）は、健康な（認知症のない）集団データ（公開されたソースから取得または入手可能）に基づいて決定することができ、これにより、年齢および性別固有の基準となる体積測定データを、対象の年齢および性別に基づく参照標準として使用できるようになる。これにより、対象の脳組織体積が脳組織の領域における参照標準よりも低い程度に基づいて、および／または全脳組織体積に基づいて、対象の疾患の進行を評価するための有意義な比較が可能になり、そこから、対象のリソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害の発症を決定することができる。
方法５の特定の更なる実施形態において、本開示は以下を提供する：
５．１． 対象はゴーシェ病３型を有する、方法５；
５．２． 対象はニーマンピック病Ｃ型を有する、方法５；
５．３． 対象は、ＧＭ２－ガングリオシドーシス（例えば、テイサックス病、サンドホフ病、またはＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢバリアント）を有する、方法５；
５．４． 対象は、遺伝子ＧＢＡ１における突然変異と診断されている、方法５または５．１～５．３のいずれか；
５．５． 対象は、遺伝子ＮＰＣ１および／またはＮＰＣ２における突然変異と診断されている、方法５または５．１～５．３のいずれか；
５．６． 対象は、遺伝子ＨＥＸＡ（ヘキソサミニダーゼＡをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＨＥＸＢ（ヘキソサミニダーゼＢをコードする）における突然変異および／または遺伝子ＧＭ２Ａ（ＧＭ２ガングリオシド活性化因子タンパク質をコードする）における突然変異と診断されている、方法５または５．１～５．３のいずれか；
５．７． 対象は、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法５、または５．１～５．６のいずれか；
５．８． 対象は、酵素補充療法薬（ＥＲＴ）を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）を使用して処置を受けており、場合により、そのような酵素はそれぞれ組換え酵素である、方法５または５．１～５．７のいずれか；
５．９． 対象は、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ（例えば、ベラグルセラーゼアルファ）、およびタリグルセラーゼ（例えば、タリグルセラーゼアルファ）のうちの１つまたはそれ以上を用いて処置を受けている、方法５．８；
５．１０． 対象は、イミグルセラーゼを用いた同時処置を受けている、方法５．９；
５．１１． 対象は、１から３週毎に２．５単位／ｋｇ体重から８０単位／ｋｇ体重、例えば、２週毎に４０から６０単位／ｋｇ体重の投薬量のイミグルセラーゼ（イミグルセラーゼ１単位は、３７°Ｃで１分あたり合成基質ｐ－ニトロフェニル－β－Ｄ－グルコピラノシド１マイクロモルの加水分解を触媒する酵素の量である）を用いた処置を受けている、方法５．１０；
５．１２． 各投与におけるイミグルセラーゼの対象の投薬量（例えば、１から３週毎の、例えば２週毎の）は、１～３時間（例えば、１～２時間）にわたって静脈内（ＩＶ）注入として投与される、方法５．１１；
５．１３． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた任意の処置を開始する前に、酵素補充療法薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび／またはタリグルセラーゼ）が投与されている、方法５または５．１から５．１２のいずれか；
５．１４． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた任意の治療法を開始する前に、少なくとも６カ月間、例えば、少なくとも１２カ月（１年）、または少なくとも１８カ月、または少なくとも２年、または少なくとも３年イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法５．１３。
５．１５． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた任意の治療法を開始する前に、安定した用量で少なくとも６カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、方法５．１３または５．１４；
５．１６． ＥＲＴ治療薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼまたはタリグルセラーゼ）から式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた任意の処置に対象を移行させる工程を更に含む、方法５または５．１～５．１５のいずれか；
５．１７． 対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも１１ｇ／ｄＬであり、男性に関しては少なくとも１２ｇ／ｄＬである、方法５または５．１～５．１６のいずれか；
５．１８． 対象の血小板数は、少なくとも１００，０００／立方ミリメートルである、方法５、または５．１～５．１７のいずれか；
５．１９． 対象は、脾臓体積が正常の１０倍（１０ＭＮ）未満であり、および／または肝臓体積が１．５ＭＮ未満である、方法５、または５．１～５．１８のいずれか；
５．２０． 対象は、併発認知症、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病と診断されている、方法５、または５．１～５．１９のいずれか；
５．２１． 対象は、式（Ｉ）による化合物（または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれか）を用いた処置の開始時に、少なくとも１８歳（例えば、１８～３０歳）である、方法５または５．１～５．２０のいずれか；
５．２２． 対象のグルコシルセラミド（ＧＬ１）濃度は、脳脊髄液（ＣＳＦ）において４．４～１１．１ｎｇ／ｍＬであり、血漿において４．９～８．３μｇ／ｍＬである、方法５または５．１～５．２１のいずれか；
５．２３． 対象のグルコシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－ＧＬ１）濃度は、ＣＳＦにおいて２０．１～６７．６ｐｇ／ｍＬであり、血漿において８．８～１５９．０ｎｇ／ｍＬである、方法５または５．１～５．２２のいずれか；
５．２４． 対象は、例えば、１８から８０歳、例えば、１８から６０歳、または１８から４０歳、または１８から３０歳、または１８から２５歳のヒト成人患者である、方法５または５．１～５．２３のいずれか；
５．２５． 対象は、例えば、０から１８歳、例えば、１から１５歳、または１から５歳、または５から１０歳、または１０から１５歳、または１０から１８歳のヒト小児患者である、方法５または５．１～５．２３のいずれか；
５．２６． 対象の脳組織体積の測定は、脳陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）によるものである、方法５、または５．１～５．２５のいずれか。
５．２７． 対象の脳組織体積は参照標準よりも低いことが見出される、方法５、または５．１～５．２６のいずれか；
５．２８． 参照標準との比較は、対象が、右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回から選択される１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す、方法５．２８。
５．２９． 参照標準との比較は、対象が、実行機能と関連する１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す、方法５．２７または５．２８；
５．３０． 参照標準との比較は、例えば、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して示されるように、対象が、ニューロンコネクティビティの喪失が存在すると評価される１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す、５．２７～５．２９のいずれかの方法；
５．３１． 参照標準との比較は、対象がより低い全脳組織体積を有することを示す、５．２７～５．３０のいずれかの方法；
５．３２． 本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することにより、対象の処置を開始することを更に含む、５．２７～５．３１のいずれかの方法；
５．３３． 式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれか、または１．１～１．７５のいずれかによる有効量の化合物を対象に投与することにより、対象の処置を開始することを更に含む、方法５．３２；
５．３４． 有効量の化合物１または化合物１．１～１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を対象に投与することにより、対象の処置を開始することを更に含む、方法５．３２または５．３３；
５．３５． 処置は、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１のいずれかまたは１．１～１．７５のいずれかによる化合物を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法５．３２～５．３４；
５．３６． 処置は、化合物１または化合物１．１～１．７５のいずれか１つもしくはそれ以上を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法５．３２～５．３５；
５．３７． 医薬組成物は、本明細書において記載する少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む、方法５．３５または５．３６；
５．３８． 有効量の化合物または有効量の医薬組成物を含む医薬投薬形態を投与することにより、対象の処置を開始することを更に含む、方法５．３２～５．３７；
５．３９． 投薬形態は、経口投薬形態（例えば、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、錠剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、フィルム剤、トローチ剤、または液剤）である、方法５．３８；
５．４０． 投薬形態はチュアブル錠剤である、方法５．３９；
５．４１． 投薬形態は、非経口投薬形態である（例えば、医薬組成物が注射用に製剤化された場合）、方法５．３８；
５．４２． 注射は、静脈内、筋肉内、髄腔内または皮下注射であり、場合により無菌注射である、方法５．４１；
５．４３． 投薬形態は、局所または直腸投薬形態である、方法５．３８；
５．４４． 投薬形態は、鼻腔内投薬形態（例えば、エアロゾル）である、方法５．３８；
５．４５． 処置は、第２の活性薬剤、例えば、それを必要とする患者において、グリコシルセラミドのレベルを低下させることができる本明細書において記載する第２の化合物を同時に投与することを更に含む、方法５．３２～５．４４；
５．４６． 第２の活性薬剤は、キヌクリジン化合物と同じ医薬組成物または投薬形態で投与される、方法５．４５；
５．４７． 第２の活性薬剤は、ＧＣＳ阻害剤（例えば、ミグルスタットまたはエリグルスタット）である、方法５．４５または５．４６；
５．４８． 化合物は、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートまたはキヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、５．３２～５．４７のいずれかの方法；
５．４９． 化合物の投薬量は、経口投与で１５ｍｇ／日である、方法５．４８；
５．５０． 化合物の投薬量は、単回経口用量で１５ｍｇ／日である、方法５．４９；
５．５１． 対象に、化合物、例えば、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの単回１日用量を、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で投与する、５．３２～５．４８のいずれかの方法；
５．５２． 対象の脳組織体積は、式（Ｉ）による化合物での処置が開始された後、断続的または定期的に、例えば、毎週、毎月、２、３、４、６、９、１２カ月毎などに複数回測定して、脳組織体積の変化を評価する、５．３２～５．５１のいずれかの方法；
５．５３． 対象は哺乳動物である、方法５、または５．１～５．５２のいずれか；
５．５４． 対象は、霊長類動物である、方法５．５３；
５．５５． 対象は、ヒトである、方法５．５４；
いくつかの実施形態において、方法５以降は、代わりに、それを必要とし、リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害を発症するリスクのある対象（例えば、患者）において、前記神経学的障害を処置または阻止する方法と見なすことができ、リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害の発症を評価することを含む方法であって、前記方法が、ａ）対象の脳組織体積を（例えば、ｖＭＲＩを使用して）測定し、参照標準と比較して、脳組織体積が参照標準よりも低いかどうかを評価する工程と；ｂ）工程（ａ）で同定された脳組織体積が参照標準よりも低い場合、前記神経学的障害の発症を同定する工程と；ｃ）本明細書において記載する有効量のキヌクリジン化合物、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）～（ＸＩＩ）、（Ｉａ）～（ＸＩＩａ）もしくは（Ｉｂ）～（ＸＩＩｂ）のいずれか、または化合物１または１．１～１．７５のいずれかによる化合物を対象に投与することにより、対象の処置を開始する工程とを含む、方法であることが理解されるであろう。実施形態において、ｃ）の処置は、本明細書において記載する方法１、方法２、および方法３のいずれか１つで実行することができる。
本明細書において記載する全ての方法（例えば、方法１、方法２、方法３、方法４、方法５、ならびに上記の方法の実施形態のいずれか）は、以下の基準の１つもしくはそれ以上または全てを満たす対象において有用であり得る：
ａ）１８歳以上またはそれ以上であること；
ｂ）ゴーシェ病の臨床診断を有する、例えば、ゴーシェ病（例えば、ゴーシェ病３型）と診断されているか、または発症するリスクがあると判断されていること。診断は、本明細書において記載する任意の評価によって、例えば、本明細書において記載する遺伝子における突然変異を有するという理由により、行うことができる；
ｃ）酸ベータ－グルコシダーゼ活性欠乏症が実証されていること；
ｄ）処置を開始する前に、ＥＲＴによる処置、例えばイミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）による処置を少なくとも３年間、安定な月１回の用量で少なくとも６カ月間受けていること；
ｅ）ヘモグロビンレベルが女性に関しては１１．０ｇ／ｄＬ以上、男性に関しては１２．０ｇ／ｄＬ以上であること；
ｆ）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上であること；
ｇ）脾臓体積が正常の１０倍（１０ＭＮ）未満、または脾臓全摘出（無作為化から３年より前に脾臓摘出が行われたという条件で）であること；
ｈ）肝臓体積が１．５ＭＮ未満であること；
ｉ）処置開始前の３カ月または１年以内に骨クリーゼがなく、症候性骨疾患（例えば、骨壊死および／または病理学的骨折に起因する骨疼痛）がないこと；
ｊ）ミオクローヌス発作を除く発作の病歴を有すること；
ｋ）水平サッケード異常によって特徴付けられる動眼失行症（核上性注視軽症麻痺）を特徴とするゴーシェ病３型を有すること；および
ｌ）処置の開始時に、改変重症度スコアリングツール（ｍＳＳＴ；Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，２０１１）を使用して測定した場合、軽度の神経学的関与または中等度の神経学的関与を有すること。
本明細書において記載する方法１の実施形態において、または本明細書において記載する方法１の具体的な下位実施形態において、対象は、基準（ａ）から（ｌ）の全てを満たす。本明細書において記載する方法２の実施形態において、または本明細書において記載する方法２の具体的な下位実施形態において、対象は、基準（ａ）から（ｌ）の全てを満たす。本明細書において記載する方法３の実施形態において、または本明細書において記載する方法３の具体的な下位実施形態において、対象は、基準（ａ）から（ｌ）の全てを満たす。本明細書において記載する方法４の実施形態において、または本明細書において記載する方法４の具体的な下位実施形態において、対象は、基準（ａ）から（ｌ）の全てを満たす。本明細書において記載する方法５の実施形態において、または本明細書において記載する方法５の具体的な下位実施形態において、対象は、基準（ａ）から（ｌ）の全てを満たす。
更なる実施形態において、対象は、１２歳以上の成人または小児患者である。実施形態において、対象は、ゴーシェ病３型（例えば、上の基準ｂ）および／またはｋ）を満たすことによって確認された）を有する、１２歳以上の成人または小児患者であり、全身状態に対し、ＥＲＴ、例えば、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）で安定化されている。全身状態は、例えば、以下と関連するものなどの全身性疾患のマーカーの存在によって特徴付けることができる：ｉ）脾臓および肝臓体積（例えば、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって測定される）；ｉｉ）血小板数；およびｉｉｉ）ヘモグロビンレベル。いくつかの実施形態において、ゴーシェ病３型を有する対象は、ＥＲＴによる処置（例えば、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）を使用する）を少なくとも３年間受けており、および／または以下のＧＤ治療目標：上記の基準ｅ）からｉ）のうちの１つまたはそれ以上または全てが満たされている、に到達している。
具体的な実施形態において、本発明は、１５ｍｇ／日の単回経口用量で（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で、（上記で定義されているような）全身状態に対し、ＥＲＴ、例えば、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）で安定化されている、ゴーシェ病３型（例えば、上の基準ｂ）および／またはｋ）を満たすことによって確認された）を有する対象において、本明細書において定義する方法（例えば、方法１、方法２、方法３、方法４、方法５、および上記の前記方法の実施形態のいずれか）で使用するために、提供し、対象は、１２歳以上の成人または小児患者である。
方法１、方法２、方法３、および方法４にそれぞれ記載されているように、認知機能障害および／またはニューロンコネクティビティおよび／または脳組織体積および／または神経学的障害の退行に対する正の効果は、ＣＮＳ所見の処置として理解することができる。このように、具体的な実施形態において、本発明は、１５ｍｇ／日の単回経口用量で（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で、（上記で定義されているような）全身状態の場合、ＥＲＴ、例えば、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）で安定化されている、ゴーシェ病３型（例えば、上の基準ｂ）および／またはｋ）を満たすことによって確認された）を有する対象において、ＣＮＳ所見の処置で使用するために、提供し、対象は、１２歳以上の成人または小児患者である。
本明細書において記載する方法（例えば、方法１、方法２、方法３、方法４、方法５、ならびに上記の前記方法の実施形態のいずれか）のそれぞれの実施形態において、処置を受ける対象は、ＣＹＰ３Ａ誘導剤、例えば、リファンピンなどの強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤、またはフェノバルビタールもしくはエファビレンツなどの中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤による同時治療を受けていない。実施形態において、対象は、ＣＹＰ３Ａの強力なまたは中程度の誘導剤であると特定された栄養補助食品を服用していない。
１つの実施形態において、本発明は、１５ｍｇ／日の単回経口用量で（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを、場合によりリンゴ酸塩の酸付加塩の形態で、（上記で定義されているような）全身状態の場合、ＥＲＴ、例えば、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）で安定化されている、ゴーシェ病３型（例えば、上の基準ｂ）および／またはｋ）を満たすことによって確認された）を有する対象において、ＣＮＳ所見の処置で使用するために、提供し、対象は、１２歳以上の成人または小児患者であり、処置を受ける対象は、ＣＹＰ３Ａ誘導剤、例えば、リファンピンなどの強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤、またはフェノバルビタールもしくはエファビレンツなどの中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤による同時治療を受けていない。実施形態において、対象は、ＣＹＰ３Ａの強力なまたは中程度の誘導剤であると特定された栄養補助食品を服用していない。
本明細書において記載する全ての方法（例えば、方法１、方法２、方法３、方法４、方法５、ならびに上記の方法の実施形態のいずれか）は、ある特定の患者群、例えば、ある特定の既存の状態を有するもの、いくつかの医薬による現在または過去の処置を有するもの、ならびに本明細書で評価および記載されるような外科的処置などの処置歴を有するもの、には不適切であると見なされる場合がある。処方する医師は、対象の特定の状態、および／または現在もしくは過去の医薬が、本明細書において開示する方法による処置方法を受けるための彼らの適合性に影響を与えるかどうかを決定する資格がある。
実施形態において、本明細書において記載する方法（例えば、方法１、方法２、方法３、方法４、方法５、ならびに上記の方法の実施形態のいずれか）によって処置される対象は、以下の基準の１つまたはそれ以上または全てを満たす対象を含まない：
１）処置開始前６カ月以内にゴーシェ病の基質減少療法またはシャペロン療法を受けたことがある；
２）処置開始前３年以内に脾臓部分摘出または全摘出を受けた；
３）輸血依存である；
４）以前に食道静脈瘤もしくは肝梗塞を有していたことがあるかまたは患者がジルベール症候群と診断されていない限り、現在の肝酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）もしくは総ビリルビンが正常値の上限の２倍を超えている。
５）ゴーシェ病以外の臨床的に重大な疾患、例として心血管（先天性心疾患、冠状動脈疾患、弁疾患もしくは左心不全；臨床的に重大な不整脈もしくは伝導欠損）、肝臓、胃腸、肺、神経、内分泌、代謝（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症）、または精神疾患、その他の病状、あるいは参加を妨げる場合がある重篤な併発疾患を有する；
６）３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過率で定義されるような腎不全がある；
７）基底細胞癌を除いて癌の病歴を有する；
８）ミオクローヌス発作を有する；
９）妊娠中または授乳中である；
１０）世界保健機関（ＷＨＯ）の等級付けに従い、水晶体周囲の４分の１を超える皮質白内障（皮質白内障等級－２）または２ｍｍを超える後嚢下白内障（後嚢下白内障等級－２）を有する；
１１）侵襲的補助換気を使用する必要がある；
１２）毎日１２時間より長く起きている間は、非侵襲的補助換気を使用する必要がある；
１３）現在、白内障を引き起こす可能性のある医薬（コルチコステロイド、紫外線療法［ＰＵＶＡ］とともに皮膚科で使用されるソラレン、典型的な抗精神病薬、および緑内障薬）または白内障患者の視力を悪化させる場合がある医薬（例えば、アルファ－アドレナリン作動性緑内障薬）を受けている；
１４）治療開始前、スクリーニングから１５日もしくは５半減期のいずれか長い方の期間内に、ＣＹＰ３Ａの強力もしくは中程度の誘導剤または阻害剤を投与した、または処置開始から７２時間以内にグレープフルーツ、グレープフルーツジュース、もしくはグレープフルーツ含有製品を消費した；
１５）処置中、待期的手術を含む入院加療が予定されている；
および
１６）主要な臓器移植（例えば、骨髄や肝臓など）を受けた。
医薬組成物
本開示はまた、例えば、本明細書において開示する方法による使用のための、本明細書において記載する少なくとも１つのキヌクリジン化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されているものを含む当技術分野において既知の任意の賦形剤であってもよい。ここで開示する化合物の医薬組成物は、当技術分野において既知の従来の手段、例えば、少なくとも１つのここで開示する化合物と薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって調製してもよい。
したがって、１つの態様において、本開示は、本明細書において記載するキヌクリジン化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬投薬形態であって、投薬形態は、投与する場合に（例えば、経口投与する場合に）、本明細書において記載する方法（例えば、方法１以降、方法２以降、方法３以降、方法４以降、または方法５以降）のいずれかにおいて提供される疾患または障害を処置するのに十分な量の前記化合物を提供するように製剤化されている、医薬投薬形態を提供する。
本発明の医薬組成物または投薬形態は、薬剤および別の担体、例えば、不活性なまたは活性を有する化合物または組成物、例えば、検出可能な薬剤、標識、アジュバント、希釈剤、結合剤、安定化剤、緩衝液、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどを含んでいてもよい。担体としては、医薬賦形剤および添加剤、例えば、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、および炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、およびオリゴ糖を含む糖；誘導体化糖、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化糖など；および多糖または糖ポリマー）もあり、これらは、単独または１から９９．９９重量または体積％の組合せを含む、単独でまたは組合せで存在していてもよい。例示的なタンパク質賦形剤としては、血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどがある。緩衝能力においても機能することができる代表的なアミノ酸／抗体構成成分としては、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどがある。炭水化物賦形剤も本発明の範囲内で対象とし、その例としては、これらに限定されるものではないが、単糖類、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなど；二糖類、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど；多糖、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなど；およびアルジトール、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、およびミオイノシトールがある。
使用してもよい担体としては、緩衝液またはｐＨ調整剤があり；典型的には、緩衝液は有機酸または塩基から調製された塩である。代表的な緩衝液としては、有機酸塩、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の塩；トリス、塩酸トロメタミン、またはリン酸緩衝液がある。追加の担体としては、ポリマー賦形剤／添加剤、例えば、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、シクロデキストリン、例えば２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、香味剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、ポリソルベート、例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、およびキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）がある。
本開示はまた、本明細書において記載する少なくとも１つのキヌクリジン化合物および少なくとも１つの更なる薬学的活性薬剤を含む、医薬組成物および前記組成物を含むキットを提供する。これらの医薬組成物およびキットは、キヌクリジン化合物および更なる活性薬剤を、同時に、続けて、および／または個別に投与することを可能にするように適合させてもよい。例えば、キヌクリジン化合物および更なる活性薬剤は、個別の剤型に、例えば、個別の錠剤、カプセル剤、凍結乾燥剤、または液剤に製剤化しても、同じ投薬形態に、例えば、同じ錠剤、カプセル剤、凍結乾燥剤、または液剤に製剤化してもよい。キヌクリジン化合物および更なる活性薬剤が同じ投薬形態に製剤化された場合、キヌクリジン化合物および更なる活性薬剤は、添加混合物中に、例えば、錠剤のコア内に実質的に存在していても、投薬形態の個別の領域中に、例えば、同じ錠剤の個別の層中に実質的に存在していてもよい。１つの実施形態において、医薬投薬形態は、本明細書において記載する、例えば、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型もしくはニーマンピックＣ型と診断されているかもしくはそれに罹りやすい患者における認知機能障害および／または歩行異常を処置または阻止することができる更なる薬剤を含む。
更なる態様において、本開示は、（ｉ）本明細書において記載するキヌクリジン化合物；（ｉｉ）更なる活性薬剤；および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、更なる活性薬剤は、本明細書において記載する、例えば、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型もしくはニーマンピックＣ型と診断されているかもしくはそれに罹りやすい患者における認知機能障害および／または歩行異常を処置または阻止することができる薬剤である。１つの実施形態において、更なる活性薬剤は、対象に経口投与した場合、本明細書において記載する、例えば、リソソーム蓄積性疾患、例えば、ゴーシェ３型もしくはニーマンピックＣ型と診断されているかもしくはそれに罹りやすい患者における歩行障害（例えば、運動失調）または認知症を処置または阻止することができる。
ここで開示されるキヌクリジン化合物および医薬組成物は、動物またはヒトにおいて使用してもよい。したがって、ここで開示する化合物は、経口、頬側、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、直腸、もしくは鼻腔内投与用の医薬組成物として、または吸入もしくは吹入による投与に好適な形態で製剤化してもよい。特定の実施形態において、キヌクリジン化合物または医薬組成物は、例えば、非経口ではない経路を介して全身投与用に製剤化される。１つの実施形態において、キヌクリジン化合物または医薬組成物は、例えば、固体形態で経口投与用に製剤化される。適切な医薬組成物を調製するためのそのような投与様式および方法は、例えば、Ｇｉｂａｌｄｉ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ （１ｓｔ ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ－Ｓｙｓｔｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ ２００７）に記載されている。
医薬組成物は、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためのさまざまな比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分の放出を遅延させるか、延長させるか、または制御するように製剤化してもよい。医薬組成物は、乳白剤も場合により含んでいてもよく、場合により、例えば、腸溶性コーティングを使用することによって遅延様式で胃腸管のある特定の部分において活性成分のみを放出するかまたは優先的に放出する組成物であってもよい。埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスがある。活性成分はまた、適切な場合、当技術分野において周知の１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照のこと）とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。ここで開示する化合物は、当業者に周知の方法に従って持続送達用に製剤化してもよい。そのような製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号；同第３，４９２，３９７号；同第３，５３８，２１４；４，０６０，５９８号；および同第４，１７３，６２６号で見出すことができる。
経口投与用の固体投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤など）では、活性成分は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれか：（１）フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、および／またはアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば、アガー－アガー、炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、アセチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、シリカ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；ならびに（１０）着色剤と混合されている。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中にフィラー、ならびに賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して調製してもよい。
錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することによって作製してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性化剤、および／または分散剤を使用して調製してもよい。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって作製してもよい。錠剤および他の固体投薬形態、例えば、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、場合により、刻み目を入れてもよいし、またはコーティングおよびシェル、例えば、当技術分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングを用いて調製してもよい。
実施形態において、医薬組成物は、液体形態で経口投与される。活性成分の経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤がある。経口投与用の液体調製物は、使用前に水または他の好適なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として存在していてもよい。活性成分に加えて、液体投薬形態は、当技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤に加えて、液体医薬組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味料、着色剤、香料および保存剤などを含んでいてもよい。活性成分に加えて、懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、これらに限定されないが、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、アガー－アガー、ならびにトラガカント、ならびにこれらの混合物を含んでいてもよい。好適な液体調製物は、薬学的に許容される添加物、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール）；および／または保存剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）を用いて従来の手段によって調製してもよい。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与してもよい。
頬側投与に関しては、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとっていてもよい。
実施形態において、医薬組成物は、非経口手段によって、例えば、局所適用、経皮適用、注射などによって投与される。関連する実施形態において、医薬組成物は、注射、注入、または埋込（例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下など）によって非経口で投与される。
ここで開示する化合物は、従来のカテーテル技術または注入を使用することを含む注射によって非経口投与用に製剤化してもよい。注射用製剤は、保存剤が添加された単位投薬形態で、例えば、アンプルでまたは複数回用量容器で存在していてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、またはエマルション剤のような形態をとっていてもよく、当業者によって認識されている製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌発熱因子不含水を用いて復元するための粉末形態であってもよい。
医薬組成物は、中枢神経系に直接投与してもよい。したがって、ある特定の実施形態において、組成物は中枢神経系に直接投与され、その結果、血液脳関門を回避する。いくつかの実施形態において、組成物は、直接脊髄注射を介して投与してもよい。実施形態において、組成物は髄腔内注射によって投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、脳室内注射を介して投与される。実施形態において、組成物は、側脳室に投与される。実施形態において、組成物は、両方の側脳室に投与される。追加の実施形態において、組成物は、海馬内注射を介して投与される。組成物は、１回の注射または複数回の注射で投与してもよい。他の実施形態において、組成物は、１か所を超える位置に（例えば、中枢神経系において２か所の位置に）投与される。
医薬組成物は、無菌注射の形態であってもよい。医薬組成物は、例えば、細菌保持フィルターに通してろ過することによって、または使用直前に水、もしくはいくつかの他の無菌注射可能媒体中に溶解することができる無菌固体組成物の形態の無菌化剤を組み込むことによって無菌としてもよい。そのような組成物を調製するために、活性成分は、非経口で許容される液体ビヒクル中に溶解または懸濁される。例示的なビヒクルおよび溶媒としては、これらに限定されるものではないが、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは好適な緩衝液を添加することによって好適なｐＨに調整される水、１，３－ブタンジオール、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。医薬組成物は、１つまたはそれ以上の防腐剤、例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートも含んでいてもよい。溶解性を改善させるために、溶解促進剤または可溶化剤を添加してもよく、または溶媒は１０～６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールまたは類似のものを含んでいてもよい。
医薬組成物は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される無菌等張水性または非水溶液剤、分散剤、懸濁剤もしくはエマルション剤、または使用直前に無菌注射用溶液または分散体に復元することができる無菌粉末剤を含んでいてもよい。そのような医薬組成物は、抗酸化剤；緩衝液；静菌剤；製剤を対象とされるレシピエントの血液と等張にする溶質；懸濁化剤；増粘剤；防腐剤；などを含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物において用いてもよい好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルがある。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンを使用することによって、分散体の場合は必要な粒子サイズを維持することによって、かつ界面活性剤を使用することによって維持してもよい。いくつかの実施形態において、活性成分の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質または非結晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成してもよい。そして、活性成分の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与される活性成分の遅延性の吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することによって達成される。更に、注射可能な医薬形態の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによって行ってもよい。
制御放出非経口組成物は、水性懸濁剤、マイクロスフェア剤、マイクロカプセル剤、磁性マイクロスフェア剤、油溶液剤、油性懸濁剤、エマルション剤の形態であってもよく、または活性成分は、生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、埋め込み体、または注入デバイス中に組み込んでもよい。マイクロスフェアおよび／またはマイクロカプセルの調製において使用するための材料としては、これらに限定されるものではないが、生分解性／生体内分解性ポリマー、例えばポリグラクチン、ポリ－（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２－ヒドロキシエチル－Ｌ－グルタミン）、およびポリ（乳酸）がある。制御放出非経口製剤を製剤化する場合に使用してもよい生体適合性担体としては、炭水化物、例えば、デキストラン、タンパク質、例えば、アルブミン、リポタンパク質、または抗体がある。埋め込み体において使用するための材料は、非生分解性、例えば、ポリジメチルシロキサン、または生分解性、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、またはポリ（オルトエステル）であってもよい。
局所投与に関しては、ここで開示する化合物は、軟膏剤またはクリーム剤として製剤化してもよい。ここで開示する化合物はまた、直腸組成物、例えば、例えば、従来の坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含む坐剤または停留浣腸に製剤化してもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与に関しては、ここで開示する化合物は、患者によって押されるかまたはポンプで送られるポンプ噴霧剤容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の好適なガスを使用した加圧型容器またはネブライザーから提示されるエアロゾル噴霧剤として都合よく送達してもよい。加圧型エアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達するためのバルブを提供することによって判定してもよい。加圧型容器またはネブライザーは、ここで開示する化合物の溶液または懸濁液を含んでいてもよい。カプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製される）において使用するための吸入器または吹送器は、ここで開示する化合物および好適な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含むように製剤化してもよい。
一般的に、本明細書において記載する薬剤および組成物は、それを必要とする対象において認知機能障害および／または歩行異常を処置または阻止するのに十分な有効量または量で投与される。典型的には、用量は、例えば、年齢、身体状態、体重、性別、食事、投与時間、および他の臨床的因子に基づいてこの範囲内で調整してもよい。有効量の判定は、当業者の能力の十分範囲内である。
本明細書において一般的に説明してきたが、本発明を更に説明するために、以下の非限定的な実施例および添付の図が提供される。
本明細書の実施例５によるｖＭＲＩ測定およびＴＢＭ分析から決定された、Ａ群患者についての式（Ｉ）の化合物による処置の５２週後の平均全脳体積（ＷＢＶ）の変化、および患者５についてのＷＢＶの変化を示すグラフである。
化学的合成のための一般手順
一般手順Ａ：トリホスゲンを用いたカルバメート形成
室温のＴＨＦ（濃度約０．２Ｍ）中のアミン塩酸塩（１当量）およびトリエチルアミン（３～４当量）の懸濁液に、トリホスゲン（０．３５当量）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、少量のエーテル（１～２ｍＬ）を添加した。トリエチルアンモニウム塩をろ過除去して、ＴＨＦ／エーテル中のイソシアネートの透明溶液を得た。
室温のＴＨＦ（濃度約０．２Ｍ）中のアルコール（１．５当量）の溶液へ、ＮａＨ［６０％、油］（１．５当量）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、上記溶液（ＴＨＦ／エーテル中のイソシアネート）を滴加した。標準的な後処理では、反応物を食塩水でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２カートリッジ、ＭｅＯＨ中のＣＨＣｌ３および２Ｎ ＮＨ３）で精製して、対応するカルバメートを得た。
一般手順Ｂ：有機セリウムを用いたアルキル化
ＴＨＦ（濃度約０．２Ｍ）中のＣｅＣｌ３（４当量）の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。懸濁液を－７８℃に冷却し、ＭｅＬｉ／エーテル［１．６Ｍ］（４当量）を滴加した。有機セリウム錯体を１時間形成させ、ＴＨＦ（濃度２．０Ｍ）中のニトリル（１当量）の溶液を滴加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水（約１ｍＬ）でクエンチし、続いて、水酸化アンモニウム５０％水溶液（約３ｍＬ）を、沈殿が形成され、フラスコの底に沈むまで添加した。混合物を、セライトパッドに通してろ過し、濃縮した。粗製材料をＨＣｌ／ジオキサン［４．０Ｍ］溶液で処置した。中間体アリールプロパン－２－アミン塩酸塩をエーテル中で破砕し、次の工程にそのまま使用した。あるいは、粗製遊離塩基アミンをコンビフラッシュ（ＳｉＯ２カートリッジ、ＭｅＯＨ中のＣＨＣｌ３および２Ｎ ＮＨ３）で精製して、対応するアリールプロピルアミンを得た。
一般手順Ｃ：鈴木カップリング
ＤＭＥ／水［４：１］の混合物（濃度約０．２Ｍ）中のアリールハロゲン化物（１当量）の溶液へ、ボロン酸（２当量）、パラジウム触媒（０．１～０．２５当量）、および炭酸ナトリウム（２当量）を添加した。反応混合物を、１５０°Ｃで２５分マイクロ波処理した。セライトプラグに通してろ過し、濃縮した後、粗製製品をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２カートリッジ、ＭｅＯＨ中のＣＨＣｌ３および２Ｎ ＮＨ３）で精製して、対応するカップリング付加物を得た。
代替法：トルエン／水［２０：１］の混合物（濃度約０．２Ｍ）中の、アリールハロゲン化物（１当量）の溶液へ、ボロン酸（１．３～２．５当量）、パラジウム触媒（０．０５～０．１５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１５～０．４５当量）、およびリン酸カリウム（５当量）を添加した。反応混合物を、１５０℃で２５分マイクロ波処理した。セライトプラグに通してろ過し、濃縮した後、粗製製品をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２カートリッジ、ＭｅＯＨ中のＣＨＣｌ３および２Ｎ ＮＨ３）で精製して、対応するカップリング付加物を得た。
一般手順Ｄ：シクロプロパン化
－７０℃で撹拌したアリールニトリル（１当量）およびＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１．７当量）の混合物に、ＥｔＭｇＢｒ［３．０Ｍ、エーテル中］（１．１当量）を滴加した。反応混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。上記混合物にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３当量）を２５℃で滴加した。添加後、混合物を更に２時間撹拌し、次いで水性ＨＣＩ［２Ｍ］でクエンチした。次いで得られた溶液を、ＮａＯＨ水溶液［２Ｍ］を添加することによって塩基性化した。有機材料をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１から１／１で溶出）によって精製して、対応する１－アリール－シクロプロパンアミンを得た。
一般手順Ｅ：鈴木条件を使用したビアリールカップリング
５：１（ｖ／ｖ）のジオキサン／水（約０．１５Ｍ）または５：１（ｖ／ｖ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（約０．１５Ｍ）中のアリールハロゲン化物構成成分（１当量）の撹拌溶液に、アリールボロネートまたはアリールボロン酸構成成分（１～１．５当量）、炭酸ナトリウム（２～３当量）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加した。混合物を一晩加熱し（９０℃）、次いでセライトプラグに通してろ過した。セライトを酢酸エチルですすぎ、合わせたろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
一般手順Ｆ：混合無水物／クルチウス転位経路を介して生成されたイソシアネートを使用したカルバメート形成
テトラヒドロフラン（約０．１Ｍ）中のカルボン酸構成成分（１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加した。反応物を冷却し（０℃）、クロロギ酸イソブチル（１．５当量）で処置した。０℃で１時間後、水（約１Ｍ）中のアジ化ナトリウム（２当量）の溶液を添加し、反応物を室温に加温した。一晩撹拌後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製アシルアジドを、トルエンとの共蒸発を介して更に乾燥し、次いでトルエン（約０．１Ｍ）に入れた。撹拌溶液を２～２．５時間還流し、冷却し、アルコール構成成分（１．２５～２当量）で処置した。反応物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルまたはクロロホルムのいずれかに入れ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製製品を、クロロホルム／メタノール（極性の低いカルバメート）またはクロロホルム／メタノール／アンモニア（極性の高いカルバメート）溶媒勾配を使用した、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
キヌクリジン化合物の合成
１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル［２－（４’－フルオロビフェニル－３－イル）プロパン－２－イル］カルバメート（化合物１）
一般手順Ｃを使用して、１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル［２－（３－ブロモフェニル）プロパン－２－イル］カルバメート（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（４５７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）により、表題化合物を白色固形物（３７３ｍｇ；６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.18 (5, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.66 (m, 6H), 1.72 (s, 6H), 2.01-0.83 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 125.0, 124.0, 123.8, 116.0, 116.0, 71.3, 55.9, 55.5, 47.6, 46.7, 29.6, 25.6, 24.8, 19.8 ppm. Purity: 98.0% UPLCMS (210 nm); retention time 0.95 min; (M+1) 382.9. Anal. Calcd. for C23H27FN2O2・0.37(CHCl3): C, 65.86; H, 6.47; N, 6.57. Found: C, 65.85; H, 6.69; N, 6.49.
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物２）
エタノール（７０ｍＬ）中の４－フルオロチオベンズアミド（８．９４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル４－クロロアセテート（７．８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間加熱還流し、エチル４－クロロアセトアセテートのアリコート（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加して処置し、更に３．５時間還流した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）との間で分割した。有機層を、水性層（酢酸エチル、１×７５ｍＬ）の逆抽出物と合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた琥珀色油状物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）アセテートを、低融点のほぼ無色の固形物（１３．５８ｇ、８９％）として得た。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）アセテート（６．２８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム［鉱油中の６０％分散体］（２．８４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を添加した。泡状混合物を１５分間撹拌してから、氷浴中で冷却し、ヨードメタン（４．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、冷却浴槽を室温にゆっくりと加温した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分割した。有機層を第２の一部の水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた琥珀色油状物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエートを無色油状物（４．５７ｇ、６６％）として得た。
１：１：１のＴＨＦ／エタノール／水（４５ｍＬ）中のエチル２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエート（４．５６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．９３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、濃縮し、水（１７５ｍＬ）中に再溶解した。溶液をエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄し、１．０Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加することによって酸性化し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパン酸を白色固形物（４．０４ｇ、９８％）として得た。この材料を精製せずに次の工程で使用した。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパン酸（４．０２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、トリメチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（３．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に１時間冷却撹拌してから、水（２０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．９８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を一晩撹拌し、冷却浴槽を室温にゆっくりと加温した。次いで、混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水性ＮａＨＣＯ３（１×１５０ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。トルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させた後、得られた白色固形物をトルエン（１００ｍＬ）に入れ、４時間還流した。次いで、（Ｓ）－３－キヌクリジノール（３．８７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加し、還流を一晩継続した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られたオフホワイト色固形物を、クロロホルム／メタノール／アンモニア勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固形物（４．３４ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.88 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 5.55 (br s, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 3.00-2.50 (m, 5H), 2.01-1.26 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 166.4, 165.1, 163.8 (d, J=250.3 Hz), 162.9, 155.0, 130.1 (d, J=3.3 Hz), 128.4 (d, J= 8.5 Hz), 115.9 (d, J= 22.3 Hz), 112.5, 71.2, 55.7, 54.2, 47.5, 46.5, 28.0, 25.5, 24.7, 19.6 ppm. Purity: 100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); retention time 0.83 min; (M+1) 390.
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物３）
一般手順Ｅを使用し、反応にエチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノエートおよび４－（２－メトキシエトキシ）フェニルボロン酸を用い（input）、エチル２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパノエートを、オフホワイト色固形物として調製した。１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン／エタノール／水（４５ｍＬ）中のこの化合物（３．０１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．４７ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を水中に溶解し、１Ｎ塩酸（６５ｍＬ）で処置し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパン酸を白色固形物（２．７５ｇ、１００％）として得た。この中間体および（Ｓ）－キヌクリジン－３－オールを一般手順Ｆに従って反応させて、表題化合物を無色のガラス状固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.29 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.25 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 154.5, 146.7, 137.4, 132.5, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.87 min; (M+H+) 439.5.
１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル［２－（ビフェニル－３－イル）プロパン－２－イル］カルバメート（化合物４）
一般手順Ｃを使用して、１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル［２－（３－ブロモフェニル）プロパン－２－イル］カルバメート（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）により、表題化合物を白色固形物（３７９ｍｇ、６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.39-2.09 (m, 6H), 1.72 (s, 6H), 2.02-0.73 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 147.8, 141.6, 129.0, 129.0, 128.6, 127.5, 125.8, 125.0, 124.0, 71.6, 71.3, 55.9, 55.5, 47.6, 46.8, 31.5, 30.2, 30.0, 29.5, 25.6, 24.8, 19.8 ppm. Purity: 99% UPLCMS (210 nm); retention time 0.84 min; (M+1) 365.0. Anal. Calcd. for C23H28N2O2・0.29(CHCl3): C, 70.02; H, 7.14; N, 7.01. Found: C, 70.02; H, 7.37; N, 6.84.
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル２－（ビフェニル－４－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物５）
一般手順Ｂを使用して、ブロモベンゾニトリル（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、対応する２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－アミン（１．２０ｇ、５１％）へ茶色油状物として変換した。
一般手順Ａを使用して、２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－キヌクリジン－３－オールにより、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イルカルバメート（１．０ｇ、５８％）を茶色油状物として得た。
一般手順Ｃを使用して、上記臭化物（２００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、および［ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２により、表題化合物を白色固形物（７０ｍｇ、３５％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.53 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 3.10-2.45 (m, 5H), 2.40-1.80 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 7H), 1.55-1.33 (m, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.5, 146.1, 140.8, 139.5, 128.7, 127.2, 127.1, 127.1, 125.2, 70.9, 55.5, 55.1, 47.4, 46.4, 31.1, 29.5, 25.3, 24.5, 19.5 ppm. Purity: 100 % LCMS (214 nm & 254 nm); retention time 1.56 min; (M+1) 365.
キヌクリジン－３－イル１－（ビフェニル－４－イル）シクロプロピルカルバメート（化合物６）
一般手順Ｄを使用して、ブロモベンゾニトリル（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、対応する１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（１．８０ｇ、５１％）へ黄色固形物として変換した。
一般手順Ａを使用して、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン－３－オールにより、キヌクリジン－３－イル１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル－カルバメート（１．３ｇ、７５％）を白色半固形物として得た。
一般手順Ｃを使用して、上記カルバメート（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２６７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、および［ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２により、表題化合物を粘性油状物として得た（１００ｍｇ、２５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 5.93 (br s, 0.6H), 5.89 (br s, 0.4H), 4.67 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.88-2.42 (m, 5H), 1.98-1.08 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 141.0, 139.7, 138.2, 127.7, 126.1, 126.0, 124.8, 124.1, 70.0, 54.5, 46.3, 45.4, 34.1, 24.3, 23.2, 18.3, 17.0 ppm. Purity: 100 % LCMC (214 nm & 254 nm); retention time 1.52 min; (M+1) 363.
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル１－（４’－フルオロビフェニル－４－イル）シクロプロピルカルバメート（化合物７）
一般手順Ｃを使用して、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート、４－Ｆ－フェニルボロン酸、および［ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２により、表題化合物を白色固形物（４５％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-7.83 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.13-2.32 (m, 6H), 1.91-1.19 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 163.2, 161.2, 156.4, 143.7, 136.9, 128.9, 128.8, 126.8, 125.6, 116.2, 116.0, 70.7, 55.8, 47.4, 46.4, 34.8, 25.7, 24.6, 19.6, 18.7, 18.6 ppm. Purity: > 97 % LCMS (214 nm & 254 nm); retention time 1.96 min; (M+1) 381.2.
（Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル［１－（２’，４’－ジフルオロビフェニル－４－イル）シクロプロピル］カルバメート（化合物８）
一般手順Ｃを使用して、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（０．４４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（０．３８６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）により、表題化合物を黄褐色固形物（０．１１１ｇ、２３％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99-6.81 (m, 2H), 5.54 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 3.30-3.07 (m, 1H), 2.98-2.44 (m, 5H), 1.97 (d, J = 32.7 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 4H) ppm. 13C NMR major rotomer (CDCl3) δ 162.2 (dd, J = 12.8, 249.1 Hz), 159.8 (dd, J = 11.8, 251.0 Hz), 156.9, 156.0, 142.6, 133.1, 131.3 (m), 128.9, 125.6, 124.9, 111.5 (dd, J = 3.9, 21.2 Hz) 104.4 (dd, J = 25.2, 29.4 Hz), 72.1, 71.6, 55.7, 47.4, 46.5, 35.7, 35.3, 25.5, 24.6, 24.4, 19.5, 18.1 ppm. Purity: LCMS > 99.3 % (214 nm & 254 nm); retention time 0.90 min; (M+1) 399.0.
１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル［１－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）シクロプロピル］カルバメート（化合物９）
一般手順Ｃを使用して、キヌクリジン－３－イル１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（０．４８５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（０．４０４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）により、表題化合物を灰色固形物（０．３３７ｍｇ、６５％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 4.83-4.63 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 24.0, 15.5 Hz, 1H), 2.97-2.42 (m, 5H), 1.97 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.75-1.33 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 4H) ppm. 13C NMR major rotomer (CDCl3) δ 159.1, 156.0, 141.4, 139.0, 133.4, 128.0, 126.7, 125.9, 114.2, 71.5, 55.7, 55.3, 47.4, 46.5, 35.3, 25.5, 24.6, 19.6, 17.8 ppm. Purity: LCMS >97.1 % (214 nm & 254 nm); retention time 0.88 min; (M+1) 393.4.
キヌクリジン－３－イル２－（５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－３－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物１０）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル５－ブロモチオフェン－３－カルボキシレート（１３．３０ｇ、５６．５７ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、ジエチルエーテル［３．０Ｍ］（５５．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの溶液を２０分にわたって滴加した。２時間後、反応溶液を濃縮した。残渣を水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた琥珀色油状物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（５－ブロモチオフェン－３－イル）プロパン－２－オールを淡琥珀色油状物（８．０５ｇ、６４％）として得た。
塩化メチレン（８０ｍＬ）中の２－（５－ブロモチオフェン－３－イル）プロパン－２－オール（８．０３ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（７．０８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ；５～６分にわたって滴下する）を添加した。増粘懸濁液を１．５時間撹拌してから、水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製アジド生成物を得た。ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のこの材料の撹拌溶液に、水（１１ｍＬ）、続いてトリフェニルホスフィン（２３．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２日間撹拌してから濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた琥珀色油状物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（５－ブロモチオフェン－３－イル）プロパン－２－アミンおよびトリフェニルホスフィン酸化物（約７０／３０比率）の混合物を粘性琥珀色油状物（１．３２ｇ、１７％）として得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－キヌクリジノール（３．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（５．９４ｇ、２９．５）を添加した。４時間撹拌した後、沈殿物をろ過除去し、ＴＨＦですすぎ、ハウス真空下フリット上で風乾した。ろ過物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製４－ニトロフェニルキヌクリジン－３－イルカルボネート生成物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－ブロモチオフェン－３－イル）プロパン－２－アミン（０．３６６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ニトロフェニルキヌクリジン－３－イルカルボネート（０．５７１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および少量の顆粒の４－（ジメチルアミノ）ピリジンを添加した。混合物を一晩還流し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分割した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍＬ）で再び洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られたくすんだ黄色ゴム状物を、クロロホルム／メタノール／アンモニア勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、キヌクリジン－３－イル（１－（５－ブロモチオフェン－３－イル）シクロプロピル）カルバメートをオフホワイト色固形物（０．３０５ｇ、４９％）として得た。
一般手順Ｃを使用して、キヌクリジン－３－イル（１－（５－ブロモチオフェン－３－イル）シクロプロピル）カルバメート（０．２２７ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（０．２０８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８６６、４．０８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（８．０ｍｇ、３６μｍｏｌ）により、表題化合物を灰色固形物（０．１４２ｇ、４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.45 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 5.23 (br s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 3.30-3.04 (m, 1H), 3.03-2.25 (m, 5H), 2.09-1.02 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, J = 247.1 Hz), 154.5, 149.8, 143.6, 130.7, 127.4 (d, J = 8.1 Hz), 121.8, 118.9, 115.8 (d, J = 21.6 Hz), 70.8, 55.5, 53.4, 47.3, 46.4, 29.0, 25.4, 24.4, 19.4 ppm. Purity: 95.8 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); retention time 0.90 min; (M+1) 389.
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル２－（３－（４－フルオロフェニル）イソチアゾール－５－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物１１）
トルエン中の２－（３－（４－フルオロフェニル）イソチアゾール－５－イル）プロパン－２－アミン（１．２１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン［約１．９Ｍ］（１０．８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）中のホスゲン溶液を添加した。反応物を２時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣をトルエン（２×１５ｍＬ）と共蒸発させて、粗製イソシアネート中間体を金色油状物として得た。この材料をトルエン（１０ｍＬ）に入れ、（Ｓ）－３－キヌクリジノール（０．７４９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）で処置した。反応物を一晩加熱還流し、濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール／アンモニア勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固形物（０．９７１ｇ、４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-8.00 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.14-2.92 (m, 1H), 2.87-2.17 (m, 5H), 1.98-0.98 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 180.1, 165.6, 162.6 (d, J = 246.4 Hz), 154.7, 131.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.7 (d, J = 8.4 Hz), 118.2, 115.7 (d, J = 21.8 Hz), 70.6, 55.3, 52.8, 46.9, 45.9, 29.9, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); retention time 0.82 min; (M+1) 390.
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル２－（４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物１２）
エタノール（１２０ｍＬ）中のエチル３－アミノ－３－チオキソプロパノエート（２０．００ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－４’－フルオロアセトフェノン（２９．４９ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流し、濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）との間で分割した。有機層を水性層（酢酸エチル、１×１００ｍＬ）の逆抽出物と合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた薄茶色固形物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセテートをオフホワイト色固形物（２９．９２ｇ、８３％）として得た。
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のエチル２－（４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）アセテート（１０．００ｇ、３７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（－７８°Ｃ）溶液を、ＴＨＦ［１．０Ｍ］（１３６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）中のカリウムｔ－ブトキシドの溶液、続いて１８－クラウン－６（１．６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に１５分にわたって滴加した。－７８℃で更に３０分後、ヨードメタン（８．５ｍＬ）を５分にわたって滴加した。反応物を更に２時間冷却撹拌してから、水（４５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し（１×２００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた茶色油状物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－メチルプロパノエートを淡琥珀色油状物（８．６４ｇ、７８％）として得た。
１：１：１のＴＨＦ／エタノール／水（１５ｍＬ）中のエチル２－（４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－メチルプロパノエート（０．９００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４５１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、水（８０ｍＬ）中に再溶解した。溶液をエーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加して酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－メチルプロパン酸を淡金色固形物（０．８０８ｇ、９９％）として得た。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－（４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル）－２－メチルプロパン酸（０．７８４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．５８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を更に１時間冷却撹拌してから、水（７ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（０．３８５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を一晩撹拌し、冷却浴槽を室温にゆっくりと加温した。次いで、混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５０ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。トルエン（２×３０ｍＬ）と共蒸発させた後、得られたオフホワイト色固形物をトルエン（２５ｍＬ）に入れ、４時間還流した。次いで、（Ｓ）－３－キヌクリジノール（０．７５３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、還流を３時間継続した。反応物を濃縮し、残渣を、クロロホルム／メタノール／アンモニア勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固形物（０．７９３ｇ、６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.81 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 5.76 (br s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 3.03-2.37 (m, 5H), 2.05-1.23 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 177.6, 162.6 (d, J = 248.4 Hz), 154.8, 153.6, 130.8 (d, J = 3.2 Hz), 128.1 (d, J = 8.1 Hz), 115.9 (d, J = 21.7 Hz), 112.2, 71.6, 55.7, 47.4, 46.5, 29.1, 25.4, 24.7, 19.6 ppm. Purity: 100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm); retention time 0.82 min; (M+1) 390.
キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１３）
一般手順Ｆを使用し、反応に２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパン酸（実施例３に記載するとおりに調製した）およびキヌクリジン－３－オールを用い、表題化合物を無色ガラス状固形物（２３％）として生成した。ＮＭＲデータは、例３のものと一致した。純度：１００％、９９．１％（２１０および２５４ｎｍ）ＵＰＬＣＭＳ；保持時間：０．８７分；（Ｍ＋Ｈ＋）４３９．０。
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（３’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１４）
４－（２－メトキシエトキシ）フェニルボロン酸を３－（２－メトキシエトキシ）フェニルボロン酸に交換し、例３で概説する反応順序を使用して、２－（３’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパン酸を調製した。この中間体およびキヌクリジン－３－オールを一般手順Ｆに従って反応させて、表題化合物をガラス状無色固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.31 (m, 6H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 5H), 2.04-1.22 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 154.6, 147.6, 141.5, 137.6, 129.9, 126.3, 125.2, 118.9, 113.2, 112.5, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.91 min; 15 (M+H+) 439.4.
キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１５）
エチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノエートをエチル２－（３－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノエートに交換し、例３で概説する反応順序を使用して、２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸を調製した。この中間体およびキヌクリジン－３－オールを一般手順Ｆに従って反応させて、表題化合物を黄色固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.20 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.19 (m, 6H), 2.10-1.10 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.6, 148.8, 139.5, 133.1, 128.5, 127.7, 123.8, 123.2, 122.7, 114.8, 70.4, 69.9, 67.0, 58.2, 55.3, 54.5, 47.0, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 97.4%, 94.6% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.88 min; (M+H+) 439.3.
キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（３－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１６）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－ヨードフェノール（１０．０５ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．９５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）および１－クロロ－３－メトキシプロパン（６．４ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製材料を、ヘキサン／酢酸エチル溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－ヨード－４－（３－メトキシプロポキシ）ベンゼンを無色油状物として（４．３９ｇ、３３％）得た。この中間体およびエチル２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエートを一般手順Ｅに従って反応させて、エチル２－（４’－（３－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパノエートを生成した。１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン／エタノール／水（１０ｍＬ）中のこの化合物（０．６９３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３２６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を水中に溶解し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で処置し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（４’－（３－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパン酸をワックス状オフホワイト色固形物（０．６３０ｇ、９９％）として得た。この中間体およびキヌクリジン－３－オールを一般手順Ｆに従って反応させて、表題化合物をガラス状無色固形物（６２％）として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.29 (m, 7H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10-2.25 (m, 6H), 2.04-1.74 (m, 4H), 1.65-1.23 (m, 9H) ppm.13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.5, 146.7, 137.4, 132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 69.9, 68.5, 64.6, 57.9, 55.4, 54.2, 46.9, 46.0, 29.4, 29.0, 25.2, 24.1, 19.2 ppm. Purity: 97.7%, 98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.96 min; (M+H+) 453.5.
キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１７）
一般手順Ｅを使用し、反応にエチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノエートおよび４－ホルミルフェニルボロン酸を用い、エチル２－（４’－ホルミル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパノエートを淡琥珀色固形物として調製した。この中間体およびキヌクリジン－３－オールを一般手順Ｆに従って反応させて、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－ホルミル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを泡沫状黄色固形物として生成した。２：１（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン／エタノール（１５ｍＬ）中のこの材料（０．７５５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。クロロホルム／メタノール／アンモニア溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色固形物（０．３２３ｇ、４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.29 (m, 9H), 5.18 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.11-2.19 (m, 6H), 2.11-1.10 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.7, 147.3, 141.5, 138.4, 137.7, 127.0, 126.2, 126.1, 125.3, 70.0, 62.6, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 97.5%, 99.1 % (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.73 min; (M+H+) 395.
キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（２－ヒドロキシエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１８）
一般手順Ｅを使用し、反応に１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－４－ブロモベンゼンおよびエチル２－メチル－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエートを用い、エチル２－（４’－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパノエートを無色ゴム状物として調製した。１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン／エタノール／水（１８ｍＬ）中のこの化合物（１．３４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．６９８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩加熱還流後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルとの間で分割した。得られたエマルションを０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５×５０ｍＬ）で繰り返し抽出した。水性層の透明部分を毎回除去した。次いで、合わせた水性層を１．０Ｎ塩酸（８０ｍＬ）で処置し、得られた白色固形物の懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（４’－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパン酸を白色固形物（１．２０ｇ、９６％）として得た。この化合物およびキヌクリジン－３－オールを一般手順Ｆに従って反応させて、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（２－ベンジルオキシエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを生成した。メタノール中のこの材料（０．４３５ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．０Ｎ塩酸（１ｍＬ）および１０％炭素上パラジウム（５０％水；０．０８７ｇ）を添加した。混合物を真空と窒素パージとの間で数回循環させ、最後に排気した後に水素を再充填した。１．２５時間後、反応物をセライトろ過し、濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム水溶液に入れ、４：１（ｖ／ｖ）のクロロホルム／イソプロパノールで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。クロロホルム／メタノール／アンモニア勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって、精製した表題化合物を無色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.63 (m, 1H), 7.63-7.19 (m, 8H), 4.78-4.62 (m, 2H), 3.71-2.78 (m, 8H), 2.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.26-1.96 (m, 2H), 1.96-1.40 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 153.8, 146.8, 138.7, 137.9, 137.6, 129.4, 126.3, 126.1, 125.3, 66.2, 62.1, 54.4, 52.8, 45.4, 44.5, 38.6, 29.5, 29.2, 24.0, 19.9, 16.6 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.75 min; (M+H+) 409.
キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１９）
エタノール（７５ｍＬ）中の４－メトキシチオベンズアミド（９．９９ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４－クロロアセト酢酸エチル（８．１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流してから、冷却し、追加のエチル４－クロロアセト酢酸エチル（０．８１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を追加し、還流に戻した。更に４時間加熱した後、反応物を濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機層を追加の酢酸エチル抽出物と合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－４－イル）アセテートを淡琥珀色油状物（１４．５１ｇ、８７％）として得た。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中のこの化合物（１４．４８ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体；６．２７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を１５分にわたって少しずつ添加した。得られた赤色懸濁液を冷却し（０℃）、ヨードメタン（９．８０ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下処置した。冷却浴槽を除去し、反応物を４時間撹拌してから濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水で更に２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（２－（４－メトキシフェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエートを淡琥珀色油状物（１４．１２ｇ、８９％）として得た。塩化メチレン（２５０ｍＬ）中のこの中間体（１４．１２ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（１１．０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴加した。一晩撹拌後、反応物を、メタノール（約２０ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチし、次いで濃縮した。残渣を、メタノール（２５０ｍＬ）および濃硫酸（７．０ｍＬ）に入れた。撹拌溶液を２時間加熱還流し、濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機層を水性層の第２の酢酸エチル抽出物と合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエートを白色固形物（１２．５６ｇ、９８％）として得た。アセトン（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－メトキシプロパン（１．６６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェノール中間体（２．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（２－（４－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエートをかすかに琥珀色のゴム状物（２．４７ｇ、９８％）として得た。１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン／エタノール／水（４５ｍＬ）中のこの化合物（２．４５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．４７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルとの間で分割した。水性層を１．０Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で処置し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（２－（４－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパン酸を白色固形物（２．１９ｇ、４０９３％）として得た。この化合物およびキヌクリジン－３－オールを一般手順Ｆに従って反応させて、表題化合物を軟らかくかすかに琥珀色の固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 6H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.03 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ165.8, 162.4, 160.0, 154.6, 127.5, 126.1, 114.9, 112.1, 70.1, 68.4, 64.8, 57.9, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.9, 28.3, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.87 min; (M+H+) 460.
キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物２０）
アセトン中の２－ブロモエチルメチルエーテル（１．８８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２－（２－（４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエート（実施例１９に記載するとおりに調製した、２．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩加熱還流後、混合物を、追加の２－ブロモエチルメチルエーテル（１．８８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）で処置した。反応物を２晩加熱還流し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（２－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパノエートを白色固形物（２．７１ｇ、９０％）として得た。１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン／エタノール／水（５０ｍＬ）中のこの化合物（２．７１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．７０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルとの間で分割した。水性層を１．０Ｎ塩酸（４１ｍＬ）で処置し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（２－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）チアゾール－４－イル）－２－メチルプロパン酸を白色固形物（２．５７ｇ、９９％）として得た。この化合物およびキヌクリジン－３－オールを一般手順Ｆに従って反応させて、表題化合物を淡琥珀色固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-2.87 (m, 1H), 2.86-2.19 (m, 5H), 1.92-1.16 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 162.9, 159.9, 154.6, 127.5, 126.2, 114.9, 112.2, 70.3, 70.1, 67.1, 58.2, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.3, 25.2, 24.3, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.85 min; (M+H+) 446.
キヌクリジン－３－イル２－（５－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イルカルバメート（化合物２１）
一般手順Ｅを使用し、反応に５－ブロモピコリノニトリルおよび２－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用い、５－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピコリノニトリルを調製した。三塩化セリウム（８．０５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、真空下で３時間加熱することによって（１７０℃）乾燥させた。固形物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に入れ、３０分間激しく撹拌した。懸濁液を－７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（７．２ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）中のメチルリチウムの３．０Ｍ溶液で滴下処置した。添加後、反応物を－７８℃で１時間撹拌してから、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の上記アリールボレート（１．８３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間維持し、次いで室温に加温した。この時点で、反応物を、水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、セライトプラグに通してろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、酢酸エチル溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（５－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンを黄色固形物（０．８００ｇ、３９％）として得た。水（１０ｍＬ）および濃塩酸（０．４４ｍＬ）中のこの中間体（０．５００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トルエン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を冷却し（０℃）、同時にトルエン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．７７６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液で１時間にわたって処置した。添加後、反応物を更に３０分間撹拌してから、上部のトルエン層を除去し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。同時に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のキヌクリジン－３－オール（０．４４５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体；０．１５４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）で処置した。この混合物を５分間撹拌し、次いでトルエン中の粗製イソシアネート溶液に添加した。反応物を１０分間撹拌し、食塩水（５ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を逆相シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固形物（０．１００ｇ、１３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.49-7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.19-2.70 (m, 6H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.73-1.36 (m, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 158.9, 154.9, 145.9, 134.8, 134.3, 130.1, 128.1, 119.2, 115.2, 71.0, 70.8, 67.4, 59.2, 55.9, 55.7, 47.4, 46.5, 46.4, 27.9, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. Purity: >99% (214 & 254 nm) LCMS; retention time: 1.32 min; (M+H+) 440.2.
キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（３－シアノプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物２２）
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（１７．１ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－ブロモブチルニトリル（１２．３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗製材料を、ヘキサン／酢酸エチル溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－ブロモフェノキシ）ブタンニトリルを白色固形物（２０．８ｇ、８８％）として得た。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のこの生成物の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．６０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．４１ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（０．６１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル溶出液を使用したシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ブタンニトリルを白色固形物（３．４３ｇ、７９％）として得た。この生成物およびキヌクリジン－３－イル（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）カルバメート（一般手順Ｆを使用してキヌクリジン－３－オールおよび２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－アミンを反応させることによって調製した）を一般手順Ｅに従って反応させて、表題化合物を白色固形物として生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.26 (m, 7H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-2.18 (m, 8H), 2.04 (quin, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94-1.70 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.7, 154.5, 146.8, 137.4, 132.7, 127.6, 125.7, 125.2, 120.2, 114.9, 70.0, 65.8, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.7, 24.2, 19.2, 13.4 ppm. Purity: 100%, 98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.88 min; (M+H+) 448.6.
キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（シアノメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物２３）
一般手順Ｅを使用し、反応にキヌクリジン－３－イル（２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－イル）カルバメート（一般手順Ｆを使用してキヌクリジン－３－オールおよび２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－アミンを反応させることによって調製した）および４－（シアノメトキシ）フェニルボロン酸を用い、表題化合物を淡琥珀色固形物として調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.53-4.30 (m, 1H), 3.18-2.19 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ155.8, 154.6, 147.2, 137.2, 134.4, 127.8, 126.0, 125.3, 116.7, 115.3, 70.0, 55.4, 54.2, 53.5, 46.9, 45.9, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. Purity: 100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS; retention time: 0.85 min; (M+H+) 420.3.
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート遊離塩基の調製
工程１：ヨウ化メチルを用いたジメチル化
Figure 2023512366000014
 ３Ｎ丸底（ＲＢ）フラスコは、サーモメーター、添加漏斗および窒素入口を備えていた。フラスコに窒素を流し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＭＷ１１２．２１、７５．４ｍｍｏｌ、８．４６ｇ、４．０当量、白色粉末）を秤量し、粉末漏斗を介してフラスコに添加し、続いてＴＨＦ（６０ｍＬ）を添加した。大部分のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが溶解すると、濁った溶液が得られた。この混合物を氷水浴槽中で０～２℃（内部温度）に冷却した。別のフラスコ中で、出発エステル（ＭＷ２６５．３、１８．８５ｍｍｏｌ、５．０ｇ、１．０当量）をＴＨＦ（１８ｍＬ＋すすぎとして２ｍＬ）中に溶解し、添加漏斗に移した。この溶液を冷却した混合物に２５～３０分にわたって滴加し、添加中は内部温度を５℃未満に維持した。反応混合物を冷却し、０～２℃に戻した。別のフラスコ中に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のヨウ化メチル（ＭＷ１４１．９４、４７．１３ｍｍｏｌ、６．７ｇ、２．５当量）の溶液を調製し、添加漏斗に移した。次いで、ヨウ化メチル溶液を含むフラスコをＴＨＦ（１．５ｍＬ）ですすぎ、次いで、ＴＨＦ中のヨウ化メチルの透明無色溶液をすでに含む添加漏斗に移した。この溶液を暗褐色の反応混合物に３０～４０分にわたって慎重に滴加し、添加中は常に内部温度を１０℃未満に維持した。添加が完了した後、わずかに濁った混合物を更に１時間撹拌し、その間に内部温度は０～５℃に低下した。０～５℃で１時間撹拌後、反応混合物を、５．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）をゆっくりと滴加しながら５～７分にわたってクエンチした。この添加の間、内部温度を２０℃未満に維持した。添加後、水（１４ｍＬ）を添加し、混合物を２～３分間撹拌した。撹拌を停止し、２つの層を分離した。次いで、２つの層を２５０ｍＬの１Ｎ ＲＢフラスコに移し、ＴＨＦを可能な限り真空中で蒸発させて、ＴＨＦ／生成物および水の二相性層を得た。２つの層を分離した。工程１の生成物のＴＨＦ溶液を次の反応において使用した。
工程２：ＬｉＯＨ一水和物を用いたエチルエステルの加水分解
Figure 2023512366000015
 ＴＨＦ中の粗製エステルを反応フラスコに添加した。個別に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（ＭＷ４１．９６、７５．０ｍｍｏｌ、３．１５グラム、２．２当量）を、撹拌子が添加された１００ｍＬのビーカー中に秤量した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を、全ての固形物が溶解するまで撹拌して、透明無色溶液を得た。次いで、この水溶液を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のエステル溶液を含む２５０ｍＬのＲＢフラスコに添加した。コンデンサーをフラスコの首に取り付け、窒素入口をコンデンサーの上部に取り付けた。混合物を１６時間加熱還流した。１６時間後、加熱を中止し、混合物を室温に冷却した。ＴＨＦを真空中で蒸発させて、茶色溶液を得た。茶色水溶液のアリコートをＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって分析して、エチルエステルの加水分解を完了させた。水（１５ｍＬ）を添加し、この水性塩基性溶液をＴＢＭＥ（２×４０ｍＬ）で抽出して、ｔ－ブチルエステルを除去した。水性塩基性層を、氷水浴槽中で０～１０℃に冷却し、濃ＨＣｌを滴加し、撹拌しながら酸性化してｐＨを約１とした。水性酸性溶液中のこの粘着性の固形物にＴＢＭＥ（６０ｍＬ）を添加し、混合物を振とうし、次いで激しく撹拌して、全ての酸をＴＢＭＥ層に溶解させた。２つの層を分液漏斗に移し、ＴＢＭＥ層を分離した。淡黄色水性酸性溶液をＴＢＭＥ（４０ｍＬ）で再抽出し、ＴＢＭＥ層を分離し、前述のＴＢＭＥ層と合わせた。水性酸性層を廃棄した。合わせたＴＢＭＥ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、ＴＢＭＥを除去し、粗製酸をオレンジ／暗黄色油状物として得、これを高真空下で固形化して、くすんだ黄色固形物とした。粗製酸を秤量し、ヘプタン／ＴＢＭＥ（３：１、５ｍＬ／ｇ粗製物）中でそれを加熱することによって結晶化して、酸を黄色固形物として得た。
工程３：ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌを用いたヒドロキサム酸の形成
Figure 2023512366000016
 カルボン酸（ＭＷ２６５．３、１８．８５ｍｍｏｌ、５．０ｇ、１．０当量）を秤量し、２５ｍＬの１Ｎ ＲＢフラスコに窒素下で移した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を添加すると酸は容易に溶解して、透明暗黄色から茶色の溶液を得た。溶液を、氷浴槽中で０～２℃（浴槽温度）に冷却し、Ｎ、Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；ＭＷ１６２．１５、２０．７４ｍｍｏｌ、３．３６ｇ、１．１当量）を、１０～１５分にわたって少量ずつゆっくりと添加した。氷浴槽を除去し、溶液を室温で１時間撹拌した。１時間撹拌した後、溶液を氷水浴槽中で０～２℃（浴槽温度）に再び冷却した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ；ＭＷ６９．４９、３７．７ｍｍｏｌ、２．６２ｇ、２．０当量）を、この添加が発熱性であったため、少量ずつ３～５分にわたって固形物のままゆっくりと添加した。添加が完了した後、水（１．０ｍＬ）を不均質な混合物へ２分にわたって滴加し、反応混合物を氷水浴槽中、０～１０℃で５分間撹拌した。冷却浴槽を除去し、反応混合物を窒素下、室温で一晩２０～２２時間撹拌した。全てのＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌが溶解するにつれて、溶液は透明になった。２０～２２時間後、反応混合物のアリコートを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。次いで、ＴＨＦを真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に入れた。混合物を分液漏斗に移し、それを振とうし、２つの層に分離させた。水層を廃棄し、ジクロロメタン層を１Ｎ塩酸塩（ＨＣｌ；６０ｍＬ）で洗浄した。酸層を廃棄した。ジクロロメタン層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗製ヒドロキサム酸を淡黄色固形物として得、それを高真空下で一晩乾燥させた。
工程３の続き：ヒドロキサム酸の環式中間体への変換（単離なし）
Figure 2023512366000017
 粗製ヒドロキサム酸（ＭＷ２８０．３２、５．１ｇ）を、窒素入口を備えた２５０ｍＬの１Ｎ ＲＢフラスコに移した。撹拌子を添加し、続いてアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。固形物はアセトニトリル中で不溶性であった。黄色の不均質な混合物を、窒素下で２～３分間撹拌し、ＣＤＩ（ＭＷ１６２．１５、２０．７４ｍｍｏｌ、３．３６ｇ、１．１当量）を、室温で一度に添加した。発熱は観察されなかった。固形物をただちに溶解し、透明黄色溶液を室温で２～２．５時間撹拌した。２～２．５時間後、アリコートをＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって分析し、それによってヒドロキサム酸の所望の環式中間体への変換が示された。
次いで、アセトニトリルを真空中で蒸発させて、粗製環式中間体を赤みがかった濃厚な油状物として得た。油状物をトルエン（６０ｍＬ）に入れ、赤みがかった混合物を２時間加熱還流すると、その間に環式中間体がＣＯ２を放出し、イソシアネートに転位した（以下を参照のこと）。
Figure 2023512366000018
工程３の続き：イソシアネートの遊離塩基への変換
Figure 2023512366000019
 反応混合物を５０～６０°Ｃに冷却し、（Ｓ）－（＋）－キヌクリジノール（ＭＷ１２７．１８、２８．２８ｍｍｏｌ、３．６ｇ、１．５当量）を、混合物へ固形物のまま一度に添加した。混合物を１８時間再び加熱還流した。１８時間後、アリコートをＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって分析し、それによって、イソシアネートの所望の生成物への変換が完了したことが示された。反応混合物を分液漏斗に移し、トルエン（２５ｍＬ）を添加した。混合物を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、水層を分離した。合わせた水層をトルエン（３０ｍＬ）で再抽出し、水層を廃棄した。合わせたトルエン層を１Ｎ ＨＣｌ（２×６０ｍＬ）で抽出し、トルエン層（Ｏ－アシル不純物を含む）を廃棄した。合わせたＨＣｌ層を、撹拌子を備えた５００ｍＬの三角フラスコに移した。この撹拌されている透明な黄色／赤みがかったオレンジ色溶液を、５０％ｗ／ｗ ＮａＯＨ水溶液を滴加することによってｐＨ１０～１２に塩基性化した。所望の遊離塩基が、くすんだ黄色粘着性固形物として溶液から析出し、これは撹拌子で捕捉することができた。この混合物に酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を添加し、粘着性固形物が酢酸イソプロピルに移行した場合、混合物を５分間激しく撹拌した。撹拌を停止し、２つの層を分離した。黄色の酢酸イソプロピル層を分離し、塩基性水性層を酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）で再抽出した。塩基性水性層を廃棄し、合わせた酢酸イソプロピル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、あらかじめ秤量されたＲＢフラスコ中にろ過し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗製遊離塩基をベージュ色から黄褐色固形物として得、それを高真空下で一晩乾燥させた。
工程３の続き：粗製遊離塩基の再結晶
ベージュ色から黄褐色の粗製遊離塩基を秤量し、ヘプタン／酢酸イソプロピル（３：１、溶媒９．０ｍＬ／粗製遊離塩基１ｇ）から再結晶化した。適切な量のヘプタン／酢酸イソプロピルを、粗製遊離塩基および撹拌子へ添加し、混合物を１０分間加熱還流した（遊離塩基は最初に部分的に溶解したが、加熱還流した場合、溶解し、透明な赤みがかったオレンジ色溶液が得られた）。白色沈殿物が形成された場合、熱源を除去し、混合物を撹拌しながら室温に冷却した。室温で３～４時間撹拌した後、沈殿物を、真空ホースでブフナー漏斗を使用してろ過除去し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、ブフナー漏斗上、真空ホースで一晩乾燥させた。沈殿物を結晶皿に移し、真空オーブン中、５５℃で一晩乾燥させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.19 (m, 5H), 2.0 - 1.76 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.38, 165.02, 162.54, 162.8-155.0 (d, C-F), 130.06, 128.43, 128.34, 116.01, 115.79, 112.46, 71.18, 55.70, 54.13, 47.42, 46.52, 27.94, 25.41, 24.67, 19.58 ppm.
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート塩の結晶形態の調製
（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの結晶質の塩は、実施例２３に記載するとおりに調製した遊離塩基から形成してもよい。
例えば、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの遊離塩基（約５０ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１４０ｍｌ）中に室温で溶解し、ろ過する。ろ液を、オーバーヘッド撹拌機および窒素入口／出口を備えた１ＬのＲＢフラスコに添加する。Ｌ－リンゴ酸（約５０ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１００＋３０ｍｌ）中に室温で溶解し、ろ過する。ろ液を、上記１リットルのフラスコに添加する。得られた溶液を、窒素下、室温で４から２４時間撹拌する（播種の有無にかかわらず）。この時間内に結晶が形成される。生成物をろ過収集し、少量のＩＰＡ（３０ｍｌ）で洗浄する。結晶質の固形物を真空オーブン中、５５℃で７２時間乾燥させて、所望のリンゴ酸塩を得る。
他の塩の結晶形態、例えば、コハク酸またはＨＣｌとの酸付加塩は、同様の様式で調製してもよい。
Ｉｎ－ｖｉｔｒｏでのＧＣＳ阻害（化合物２および類似体）
グルコシルセラミドシンターゼ活性の阻害は、１つまたはそれ以上のアッセイを用いて測定してもよい。第１のアッセイは、ミクロソームアッセイであり、これは、ＨＰＬＣによってセラミドからグルコシルセラミドへの変換を直接測定する。ミクロソームは、ミクロソームアッセイにおけるグルコシルセラミドシンターゼ活性の原料である。第２のアッセイは細胞ベースの表現型アッセイであり、これは抗体介在性免疫蛍光法によって下流の脂質ＧＭ３の細胞表面発現をモニターする。特定のプロトコールを以下に提供する。
グルコシルセラミドシンターゼ活性のミクロソームアッセイ：
グルコシルセラミドシンターゼ活性の原料としてミクロソームを使用した酵素アッセイ。蛍光セラミド基質は、アルブミンとの複合体として膜結合酵素に送達される。反応後、セラミドおよびグルコシルセラミドは、蛍光検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって分離し、定量化される。酵素活性は、蛍光標識された基質とグルコシルセラミドシンターゼの原料としてのミクロソームとを使用して評価する。Ｃ６－ＮＢＤ－セラミドは、アルブミンと複合体を形成して、以下に記載する手順に従って単離したミクロソームに送達される。原液中のＣ６－ＮＢＤ－セラミドの最終濃度は０．５ｍＭであり；ＢＳＡの最終濃度は０．５ｍＭである。基質および生成物（グルコシルセラミド）の分離および定量は、蛍光検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって達成される。
Ａ３７５ヒト黒色腫細胞からのミクロソームの調製；
ミクロソームをＡ３７５ヒト黒色腫細胞から単離する。８００から１０００万個の細胞をトリプシン処理によって採取し、氷冷ＰＢＳで洗浄する。細胞を、プロテアーゼ阻害剤を含む氷冷溶解緩衝液中に再懸濁する。細胞溶解物を、プローブソニケーターを使用して氷上で超音波処理する。超音波処理後、細胞溶解物を、遠心分離によって１０，０００ｇ、４℃で１０分間破片から分離する。上澄みを除去し、追加の遠心分離によって１００，０００ｇ、４℃で１時間清浄化する。次いで、ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、分割し、－８０℃で貯蔵してから使用する。
グルコシルセラミドシンターゼアッセイ
グルコシルセラミドシンターゼ阻害を判定するために、そのＫｍの２倍の基質（蛍光セラミドおよびＵＤＰ－グルコース、それぞれ３μΜおよび４μΜ）とミクロソーム（１：５０希釈）とを１：１で合わせ、暗室中、プレートシェーカーで、室温で１時間インキュベートする。反応を、５０％イソプロパノール水溶液中の１００μΜ Ｃ８－セラミド１５０μＬを添加することによって停止させ；最終ミックス１０μＬをＨＰＬＣ（蛍光検出器を備えた）で分析する。移動相は、１％ギ酸を８１％メタノール／１９％水に添加したものであり、流速は０．５ｍＬ／分である。蛍光は、λｅｘ＝４７０ｎｍおよびλｅｍ＝５３０ｎｍで検出する。これらの条件下、ＮＢＤ－Ｃ６－ＧｌｕＣｅｒの保持時間は約１．７分であり、ＮＢＤ－Ｃ６－Ｃｅｒは、約２．１分後にカラムから溶出する。両方のピークが、互いにかつベースラインから分離し、ＨＰＬＣソフトウェアによって自動的に積分された。基質から生成物への変換率を阻害剤試験に関する読み取り値として使用する。
ＧＭ３蛍光性連結免疫吸着アッセイ（ＦＬＩＳＡ）：
これは、被検化合物で処置した後のＢ１６マウス黒色腫またはＣ３２ヒト黒色腫細胞におけるＧＭ３発現を測定する表現型アッセイである。細胞表面のＧＭ３発現は、抗体が介在する蛍光によって判定される。
化合物を媒体で希釈し、３８４ウェルプレートのＤＭＳＯ中にプレーティングする。Ｂ１６およびＣ３２細胞をそれぞれ、１ウェルあたり２０，０００細胞／ｍｌおよび６２，５００細胞／ｍｌの密度でアッセイする。各滴定曲線は１０点を含み、これらは各試験ランにおいて２回繰り返してアッセイされている。プレートを、５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートし、次いでＴＢＳで１回洗浄する。抗ＧＭ３抗体を各ウェルに添加し、次いで、プレートを室温で更に１時間インキュベートする。その後、プレートを２回洗浄し、標識された二次抗体とともに更に１時間インキュベートする。最後のインキュベート後、プレートを２回洗浄し、λｅｘ＝Ｄ６４０／２０ｎｍおよびλｅｍ＝６５７ｎｍにおける蛍光を、蛍光リーダーで検出する。
アッセイ結果
これらのアッセイにおけるある特定の例示された化合物の個々のアッセイ結果を以下の表に示す。ミクロソームアッセイの結果を「ＧＣＳ ＩＣ５０」として示し、これは、グルコシルセラミドシンターゼ活性の５０％阻害をもたらす化合物の濃度を表す。細胞ベースアッセイの結果はそれぞれ、Ｂ１６アッセイおよびＣ３２アッセイに関して「ＧＭ３Ｂ１６ＩＣ５０」または「ＧＭ３Ｃ３２ＩＣ５０」として示す。これらの値は、細胞表面においてＧＭ３発現の５０％阻害をもたらす化合物の濃度を表す。
Figure 2023512366000020
これらの比較結果は、本開示による化合物がＧＣＳ阻害剤と同等のｉｎ－ｖｉｔｒｏ活性を有することを実証し、結果的に同様のｉｎ－ｖｉｖｏ利点を実証することが予想される。
ＧＤ－３患者における化合物２の臨床研究
イミグルセラーゼで安定化されたゴーシェ病３型を呈する成人患者において、イミグルセラーゼと組み合わせた化合物２の安全性、耐容性、薬物動態、薬力学、および探索的有効性の１５６週のマルチパート（ｍｕｌｔｉ－ｐａｒｔ）非盲検多国籍研究を開始した（ＬＥＡＰまたはＬＥＡＰ２ＩＴトライアルと呼ばれる）。化合物２は、リンゴ酸塩形態（Ｌ－リンゴ酸）で、単回１日用量で１５ｍｇ／日の用量（遊離塩基の量として測定される）にて経口投与される。エンドポイント評価は、安全性、ＣＳＦバイオマーカー、薬物動態／薬力学、全身性疾患、およびニューロイメージングおよび神経学的機能（ＣＮＳ／神経学的所見）に関する。
登録より前に、少なくとも３年間のＥＲＴと、安定な月１回の用量で少なくとも６カ月間のイミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ）との処置を受けたことがある、ＧＤ３の臨床診断を有し、酸ベータ－グルコシダーゼ活性欠乏症が実証された１８歳またはそれ以上の患者が研究に含まれていた。患者は、次のＧＤ治療目標に達している必要がある：女性に関しては１１．０ｇ／ｄＬ以上および男性に関しては１２．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベル；１０００００／ｍｍ３以上の血小板数；正常の１０倍（１０ＭＮ）未満の脾臓体積、または全脾臓摘出（無作為化より３年以上前に脾臓摘出が行われたという条件で）；１．５ＭＮ未満の肝臓体積；ならびに骨クリーゼがなく、症候性骨疾患、例えば、昨年以内に骨壊死および／または病理学的骨折に起因する骨疼痛がない。患者は、水平サッケード異常によって特徴付けられる動眼失行症（核上性注視軽症麻痺）を特徴とするＧＤ３を有していなければならない。
（Ａ）５２週中間分析（Ｎ＝６）
（１）各患者の確立されたレジメン下でのイミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ Ｓａｎｏｆｉ Ｇｅｎｚｙｍｅ製）、および（２）単回用量、１５ｍｇ／日で経口投与される化合物２を用いた５２週の同時処置が完了した場合、６名の患者の中間分析を行った。研究中、患者を、安全性および耐容性、ＣＳＦおよび血漿バイオマーカー（グルコシルセラミド、ＧＬ－１；グルコシルスフィンゴシン、ｌｙｓｏ－ＧＬ１）、薬物動態、全身性疾患に関するマーカー（磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって測定された脾臓および肝臓体積、血小板数、ヘモグロビンレベル）、間質性肺疾患の徴候（肺の高分解能コンピューター断層撮影法（ＣＴ））、および水平サッケード眼球運動に関して評価した。更に、探索的バイオマーカーをＧＤ３患者のＣＳＦにおいて定量化した：セラミド（ＧＬ－１の前駆体）、キトトリオシダーゼ（ＣＨＩＴＯ）、ＧＭ３、およびＧＰＮＭＢ。ＳＡＲＡスケールを使用して、運動失調の症状を測定し、トレイルメイキングテストを使用して、神経学的症状を測定し、機能的ＭＲＩを使用して、脳におけるニューラルコネクティビティを評価した。
ベースラインにおいて、改変重症度スコアリングツール（ｍＳＳＴ；例えば、Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ．（２０１１）３４（５），ｐｐ １０５３－１０５９を参照のこと）を使用して測定した場合、５名の患者は軽度の神経学的関与を有し、１名は中等度の神経学的関与を有していた。
化合物２の血漿およびＣＳＦ濃度の分析によって、化合物２は、全ての患者において血液脳関門を効果的に通過することが示される。しかし、患者５は、２６週の血漿およびＣＳＦにおいて化合物２の濃度が約５０％低く、５２週において濃度は未検出であったことが認められている。これはコンプライアンスまたは投薬エラーのいずれかに起因すると考えられ、その結果、分析は、患者５の２６週および５２週のデータを含めずに繰り返している。データは、化合物２の定常状態濃度は、４週にまたはそれより前に血漿およびＣＳＦにおいて到達するという結論を支持する：
Figure 2023512366000021
Figure 2023512366000022
５２週において、データによって、ＧＤ－３に関しては血漿およびＣＳＦバイオマーカーにおいて持続的で有意な改善が更に示される。６名全てのＧＤ３患者にわたって、血漿およびＣＳＦＧＬ－１およびｌｙｓｏ－ＧＬ－１濃度は以下のとおりであった：
Figure 2023512366000023
したがって、５２週において、ベースラインと比較して、血漿およびＣＳＦ濃度の変化は以下のとおりであった：
Figure 2023512366000024
更に、探索的バイオマーカーを、ＧＤ３患者のＣＳＦにおいて定量化した：セラミド（ＧＬ－１の前駆体）、キトトリオシダーゼ（ＣＨＩＴＯ；ＧＤ患者において上昇することが既知の酵素）、ＧＭ３（ＧＤ患者において上昇することが既知のスフィンゴ糖脂質マーカー）、およびＧＰＮＭＢ（糖タンパク質非転移性黒色腫タンパク質Ｂ、報告によれば神経学的障害性ＧＤ３のバイオマーカー）。５２週の処置後、セラミド、ＣＨＩＴＯ、またはＧＰＮＭＢのＣＳＦ濃度において有意な変化は観察されなかった。６名のうち４名の患者は、ベースライン時のＣＳＦにおいてＧＭ３の濃度が測定可能であり、これらの各患者は、４週、２６週、および５２週にＣＳＦにおいてＧＭ３が未検出であることが認められた。
更に、５２週において、６名のうち５名の患者は、運動失調において改善を示した。ベースラインにおけるかつ研究全体にわたる運動失調の程度を、０～４０のスケールで小脳性運動失調の８つの異なる属性を評価する、運動失調の評価および格付けのためのスケール（ＳＡＲＡ；Ｓｃｈｍｉｔｚ－Ｈｕｂｓｃｈ ｅｔ ａｌ．［２００６］）によって評価した。８つの属性は、歩行、姿勢、座位、言語障害（speech disturbance）、手指追跡、鼻－手指試験、素早い交互の手の動き、およびかかと－すねスライドであった。６名全ての患者に関して得られたＳＡＲＡ運動失調スコアリングを以下のチャートに示す：
Figure 2023512366000025
表で示すように、６名のうち５名の患者はベースラインにおいて軽度の失調であり、平均累積ＳＡＲＡスコアは２．８（ＳＤ＝１．２）であった。ベースラインにおいて最も一般的な欠損は歩行障害であった。この患者における化合物２への曝露が低レベルであり、患者のベースライン運動失調スコアが実質的に正常である（わずか０．５）ために患者５を除外すると、５名のうち４名の患者が、５２週で運動失調において改善を示した（平均改善＝－０．９；ＳＤ＝３．２）。患者４は運動失調スコアリングにおいて増加を示し、ベースラインにおけるスコアは３で、５２週では７．５であった。この明らかな悪化は、ほぼ完全に「姿勢」スコアリングパラメータにおける変化によるものであり（ベースラインおよび２６週における姿勢スコア＝１；５２週におけるスコア＝５）、患者は検査時に左膝の疼痛を訴えていた点に留意するべきである。更に、対象は、検査前に左足親指を損傷しており；この損傷は、検査の１１日後に解決したと考えられた。患者４のこれらの外れ値効果を除外すると、化合物２を用いた処置によって、２６週までの平均ＳＡＲＡスコアに有意な減少がもたらされ、これは５２週までに更にわずかに改善された。
トレイルメイキング試験（ＴＭＴ）を使用して、患者における認知機能を評価した。ＴＭＴは最も広範囲に使用される神経心理学的試験のうちの１つであり、大部分の一連の試験に含まれている。ＴＭＴは、一般的な知能および認知機能障害を評価するための診断ツールである（Ｔｏｍｂａｕｇｈ ｅｔ ａｌ．［２００４］；Ｃａｖａｃｏ ｅｔ ａｌ．［２０１３］）。ＴＭＴのパートＡ（ＴＭＴ－Ａ）において、対象は、昇順で数字の群を繋げるように求められる（トレイルＡ）。この課題は、視力探索ならびに一般的な視力および運動処理スピードの組合せである。パートＢ（ＴＭＴ－Ｂ）は、数字と文字との間を行ったり来たりする配列を表す（トレイルＢ）。昇り順であるが交互の順でこれらを繋げる場合、対象は両カテゴリー間を活発に切り替える必要がある。したがって、対象は、カテゴリー間を積極的に切り替え、同時に記号を繋げる必要があるため、この課題は、実行機能構成要素を含むと考えられる（ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．［２０１７］）。
ＴＭＴ－Ａは主に知覚および心理運動スピードを評価する。ＴＭＴ－Ｂは、より具体的には精神的柔軟性およびシフト能力を評価する。ＴＭＴ－ＢからＴＭＴ－Ａスコアを引いたものは、ＴＭＴ－Ａの書字運動および視力走査構成要素に起因する差異を除去するために使用される。これが導入されたスコアは、ＴＭＴ－Ｂの特有の課題要件を反映する。
地域在住の個人１８～８９歳（ｎ＝９１１）におけるＴＭＴ－ＡおよびＴＭＴ－Ｂに関する模範データの研究において、１８～２４歳の年齢層（ｎ＝１５５）における平均（ＳＤ）値は、ＴＭＴ－Ａに関しては２２．９秒（６．９）であり、ＴＭＴ－Ｂに関しては４９秒（１２．７）であった（Ｔｏｍｂａｕｃｈ ｅｔ ａｌ．［２００４］）。対照的に、研究において患者に関するトレイルＡおよびトレイルＢを完了するのにかかった平均時間はそれぞれ６７．８秒（ＳＤ＝６０．３秒）および１９３．８秒（ＳＤ＝１９７．０）であった。ベースラインにおいて、トレイルＢからトレイルＡを引いたものを完了するためにかかる時間平均差は１２６．０秒（ＳＤ＝１４２．９秒）であった。これは、本研究においてＧＤ－３患者によって、ベースラインにおけるある程度の認知機能障害が実証されたことを示す。
５２週において、トレイルＡを完了するためにかかる平均時間は５６．５秒（ＳＤ＝５５．２秒）であり、トレイルＢは１２２．７秒（ＳＤ＝９１．８秒）であった。６名のうち４名の患者は、トレイルＡを完了するためにかかる時間において減少を示し、６名のうち６名はトレイルＢを完了するためにかかる時間において減少を示した。この患者における化合物２への曝露は低レベルであるために患者５を除外すると、５名のうち４名の患者はＴＭＴ－Ａの減少を示し、５名のうち５名の患者はＴＭＴ－Ｂの減少を示した。
５２週において、６名のうち５名の患者は、（ＴＭＴ－Ｂ － ＴＭＴ－Ａ）時間において減少を示した。個々の結果を以下の表に示す。
Figure 2023512366000026
５２週において、トレイルＢからトレイルＡを引いたものを完了するためにかかる時間における平均差は６６．２秒（ＳＤ＝５４．３）であった。患者５を除外すると、５名のうち４名の患者はトレイルＢからトレイルＡを引いたものにおいて改善を示し、５２週において、平均改善は－７１．４秒（－３１．６％）（ＳＤ ９９．３秒（３７．６％））であった。
神経学的機能を、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して更に評価した。患者２は、５２週セッションにおいてｆＭＲＩデータを収集しなかったため、除外した。安静状態のｆＭＲＩスクリーニングセッションを、ベースラインスクリーニング、２６週、および５２週の訪問時に行った。４名の対象（患者１、３、４、および５）からのコネクティビティ評価を、「遵守した」群として第２レベルの分析へ入力した。患者５は、上述のように、研究医薬の服薬不履行の可能性があるために隔離した。分析は、他の箇所で記載するように行った（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．［２００９］）。
遵守した対象は、服薬不履行の対象よりも、より広範に分布した一連の脳領域間でコネクティビティが強化され、最も顕著な特徴として後側と前側との間の強度が増加したことが認められた点が実証された。解剖学的レベルでは、遵守した対象は、後頭－頭頂構造と前頭、側頭、および辺縁系の標的との間のコネクションの広範で頑強な強化が実証される。患者５におけるコネクティビティの変化は、更にわずかであり、空間的に近位の構造内に制限された。機能レベルでは、患者５を除外した全ての対象において、デフォルトモードと内側前頭ネットワークとの間の強化されたコネクティビティが認められる。これは、これらの異なるネットワーク内のシグナルがよりコヒーレントになり、その結果、脳活性が、認知的予備力（後側）と高次実行機能（前側）との間でより効果的に伝達することができることを示唆する。安静状態ネットワーク（ＲＳＮ）２および３（「認知－言語－正字法」および「認知－空間」）からＲＳＮ８および９（実行および左前頭頭頂）への一貫した逆空間マッピングも明白である。コネクティビティ変化の空間分布は、患者５に関して更にいっそう焦点が当てられ、内側－前頭と前頭頭頂ネットワークとの間のオーバーラップを主に反映している。両方の観点が、処置プロトコールを完全に順守した患者は、脳の後ろ側と前側との間に優れたコヒーレンスを発達させ、その結果、脳全体が効率的な情報伝達の影響を受けやすくなったことを示唆する。明らかな場合、患者５に関するコネクティビティの変化は、より狭い一連の前側脳領域内に出現し、治療的利点の全体的なエビデンスが少ないことを表す。
結果を以下の表に要約する。脳の異なる解剖学的領域間のコネクティビティの空間分析を行って、回帰されたボクセルワイズ平均強度に関する相関係数を定義する。結果によって、デフォルトモード（安静）ネットワークと実行機能ネットワークとの間のコネクティビティは、患者１、３、４、および６において増加したが、患者５において減少したことが示された。
Figure 2023512366000027
（Ｂ）５２週中間分析（Ｎ＝１１）
１１名の患者が５２週の節目に達したとき、追加の中間分析を行った。この分析の結果は、前回の中間分析で行われた観察を裏付けている。
２回目の中間分析の１１名の患者には、７名の男性と４名の女性が含まれていた。８名の患者は、ベータガラクトシダーゼ遺伝子のｐ．Ｌｅｕ４８３Ｐｒｏ（別名Ｌ４４４Ｐ）突然変異についてホモ接合型であり、２名はｐ．Ｐｈｅ５２３Ｉｌｅ／ｐ．Ｌｅｕ４８３Ｐｒｏバリアントについて複合ヘテロ接合型であり、１名はｐ．Ａｓｐ４４８Ｈｉｓ／ｐ．Ａｒｇ５０２Ｃｙｓバリアントについて複合ヘテロ接合型であった。１１名の患者のうち９名は、ベースラインで軽度の運動失調であり、主に歩行障害を伴っていた。２名は、運動失調ではないかまたは非常に軽度の運動失調であると考えられた。１１名の患者全てが研究を続けている。主要な有害事象は報告されておらず、最も頻繁な事象は軽度の頭痛および背部痛であり、これらはＣＳＦサンプリングのための腰椎穿刺介入に関連している可能性が高いと判断された。
化合物２の血漿およびＣＳＦ濃度を、上記のように測定した。以前に観察されたように、１名の患者（患者５）は、化合物２の血漿およびＣＳＦレベルが非常に低いことを示す外れ値である。データによって、化合物２の定常状態濃度は、４週にまたはそれより前に血漿およびＣＳＦにおいて到達するという結論が続けて支持される：
Figure 2023512366000028
次のチャートでは、患者５は平均（Ｎ＝１０）値から除外されている。
Figure 2023512366000029
１名の患者（患者１）も、５２週の測定から、化合物の血漿およびＣＳＦ濃度の有意な低下を経験し、これにより、研究の３９週から５１週までのＣＹＰ３Ａ４誘導剤リファンピシンとの併用処置の結果である可能性が高いことが追跡された。化合物２はＣＹＰ３Ａ基質であると疑われるため、ＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用投与により、全身曝露が減少すると予想される。
５２週において、データによって、患者５を除外して、ＧＤ－３に関しては血漿およびＣＳＦバイオマーカーにおいて持続的で有意な改善が更に示される。化合物２曝露の最初のエビデンスは、ＣＳＦおよび血漿中のｌｙｓｏ－ＧＬ１およびＧＬ１の減少と相関していた。その後、化合物２曝露レベルの低下は、ＣＳＦと血漿の両方におけるｌｙｓｏ－ＧＬ１とＧＬ１の両方の増加に対応した。５２週において、患者５のＣＳＦ ｌｙｓｏ－ＧＬ１濃度は定量上限を超えていた（ＵＬＯＱ；１００ｐｇ／ｍＬ超）ため、ＣＳＦ ｌｙｓｏ－ＧＬ１のバイオマーカーの結果は正確なＵＬＯＱ値を使用して推定された。したがって、患者５では、ＣＳＦ ｌｙｓｏ－ＧＬ１およびＧＬ１は、ベースラインと比較して５２週においてそれぞれ約３１３％および３７％増加することが見出され、血漿ｌｙｓｏ－ＧＬ１およびＧＬ１のレベルは、ベースラインと比較して５２週においてそれぞれ約４３％および１４％増加した。他の研究対象の平均結果は以下の通りであった（Ｎ＝１０；患者５を除く）：
Figure 2023512366000030
したがって、５２週において、ベースラインと比較して、血漿およびＣＳＦ濃度の変化は以下のとおりであった：（Ｎ＝１０；患者５を除く）：
Figure 2023512366000031
５名の新しい患者に関して得られたＳＡＲＡ運動失調スコアリングを以下のチャートに示す：
Figure 2023512366000032
表に示すように、ベースラインで運動失調に罹患していなかった患者９を除いて、４名中４名の患者が５２週で運動失調の改善を示した。患者７は運動失調スコアリングの一時的な増加を示し、これは５２週までに解消した。
運動失調の改善を更に実証するために、２名の患者が、スクリーニング時および２６週と５２週の時点で直線に沿って歩こうとするところをビデオテープに録画される。ビデオエビデンスの比較により、ベースラインと比較して、両方の患者がより安定した、よりよく調整された、より速い歩行を示し、支持のための近くの壁への接触が少なく、サイドステップが少ないことが実証される。
新しい患者のＴＭＴタイミングを下のチャートに示す。
Figure 2023512366000033
５２週において、３名の新しい患者は臨床的有意性が不確かな（ＴＭＴ－Ｂ－ＴＭＴ－Ａ）時間のわずかな増加を示し、２名の新しい患者は（ＴＭＴ－Ｂ－ＴＭＴ－Ａ）時間の減少を示し、１名の患者が非常に大きな減少（９２％の低下）を示している。
神経学的機能を、上記のように、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して新しい患者で更に評価した。ｆＭＲＩの結果は、化合物２に十分に曝露された患者は、脳の後ろ側と前側との間に優れたコヒーレンスを発達させ、その結果、脳全体が効率的な情報伝達の影響を受けやすくなることを続けて示している。明らかな場合、化合物２の曝露が不十分な単一の患者（患者５）に関するコネクティビティの変化は、より狭い一連の前側脳領域内に出現し、治療的利点の全体的なエビデンスが少ないことを表す。このコネクティビティの強化は、実行機能と関連する領域で見られる。安静状態機能的ＭＲＩは、デフォルトモードと内側前頭ネットワークとの間の強化されたコネクティビティを示しており、これは、これらの異なるネットワーク内のシグナルがよりコヒーレントになり、その結果、脳活性が、認知的予備力（後側）と高次実行機能（前側）との間でより効果的に伝達することができることを示唆する。
特に、結果は、ＲＳＮ１、２、および３（知覚－視覚、認知－言語－正字法、および認知空間）とＲＳＮ６、７、および８（感覚運動、聴覚、および実行制御）との間のコネクティビティの強化を示している。解剖学的レベルでは、後頭－頭頂構造と前頭、側頭および辺縁系の標的との間のコネクションの広範で頑強な強化がある。このデータによって、ゴーシェ病で破壊されると考えられている感覚、運動、および小脳ネットワーク内で最も顕著である機能的コネクティビティの増加が示唆されている。
ベースラインと５２週との間の相関係数の変化（上記のように、患者２はデータが不足しているため除外）について、ＲＳＮ３および６（ＲＳＮ４および８は含まれていない）の全ての患者について、結果を以下の表に要約する。
Figure 2023512366000034
５２週でのＧＳＦにおけるＧＬ－１濃度と比較したＳＡＲＡおよびＴＭＴの結果の統計分析は、良好な治療上の相関関係を提供することが見出されている。より低いスコアが治療の改善を示すＳＡＲＡの結果については、１１名の患者のうち８名が、ＣＳＦ ＧＬ－１（ｎｇ／ｍＬ）の減少とＳＡＲＡスコア（－５～５）との間に正の相関を示している。より短い（トレイルＢからトレイルＡを引いた）時間が治療の改善を示すＴＭＴについては、１１名の患者のうち６名が、ＣＳＦ ＧＬ－１（ｎｇ／ｍＬ）の減少とＴＭＴ時間（秒）との間に正の相関を示している。
（Ｃ）追加の５２週中間分析（Ｎ＝９）
神経学的機能を、体積磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して更に評価した。ｖＭＲＩデータを、ベースライン時のスクリーニングセッションにおいて、ならびに８名の患者（「Ａ群」）および追加の分離された患者（患者５）の処置レジメンの５２週後に収集した。Ａ群は、上記の１１名の患者に対応しているが、患者５と分析可能なｖＭＲＩデータが不足している他の２名の患者は除外する。患者５は、化合物２の血漿およびＣＳＦ濃度が５２週後のＬＬＯＱよりも低いために分離され、これは、治療レジメンに適合できなかったことを示唆している。
ｖＭＲＩデータを取得し、その後、ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒによる解剖学的パーセレーションおよびテンソルベースの形態計測（ＴＢＭ）分析サイクルを使用して分析した。ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒは、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇによって開発された構造的および機能的ニューロイメージングデータの分析および視覚化のためのオープンソースソフトウェアパッケージである。ＴＢＭ分析（ヤコビ積分とも呼ばれる）は、変換の可逆性を確保するために、ロバストな相互相関メトリックを使用した非線形対称ｌｏｇ－ｄｅｍｏｎｓ変形手法（対称プロセス）を使用して、一対のＭＲスキャン（ベースラインとフォローアップ）の間に、対称可変レジストレーション（ｄｅｆｏｒｍａｂｌｅ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）手法を適用した結果として生じる変形場内でキャプチャされた体積変化を推定することで構成される。次に、変形場を、局所的な体積変化の尺度であるヤコビ行列の行列式を計算することによって分析する。関心領域にわたる行列式の積分により、経時的なこの脳領域の体積の変化率の推定が提供される。
パイプライン全体は、ベースライン（ＢＬ）とフォローアップ（ＦＵ）の画像を入力として受け取り、以下の工程で構成される：
１． 前処理および再フォーマット；
２． ＦｒｅｅＳｕｒｆｅｒを使用したベースライン（ＢＬ）とフォローアップ（ＦＵ）のセグメンテーション；
３． ミッドスペース（ｍｉｄｓｐａｃｅ）へのＦＵとＢＬの多重解像度剛体およびアフィンレジストレーション；
４． ＦＵとＢＬとの間の対称可変非線形レジストレーション；
５． ヤコビ画像の計算；
６． ボクセル単位の体積変化の計算；
７． 領域単位の体積変化の積分；および
８． 研究に指定された関心領域の変化の出力。
したがって、ＴＢＭは、画像を一般的な解剖学的テンプレートに位置合わせする非線形変形場の勾配から領域の構造の差を特定する画像分析手法である。ＴＢＭは、脳のｖＭＲＩデータを分析するための周知のツールであり、それに関連する手法の適用に関する更なる考察は、例えば、Ｊｏｈｎ Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｋａｒｌ Ｊ Ｆｒｉｓｔｏｎ．， Ｈｕｍａｎ Ｂｒａｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ２００４， Ｓｅｃｔｉｏｎ １， Ｃｈａｐｔｅｒ ６．３， ｐａｇｅｓ ８ ｔｏ １３， ＩＳＢＮ： ９７８００８０４７２９５９； Ｍｏｏ Ｋ Ｃｈｕｎｇ．， Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ， Ｗｏｒｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ２０１２， Ｃｈａｐｔｅｒ ３， Ｐａｇｅｓ ４９ ｔｏ ６８， ＩＳＢＮ： ９７８９８１４４７２８１４． ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１４２／８０３６；およびＴｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２００７ Ｆｅｂｒｕａｒｙ； １０９７： １８３－２１４． ｄｏｉ： １０．１１９６／ａｎｎａｌｓ．１３７９．０１７、において提供されている。
ｖＭＲＩデータを、全脳組織について収集し、分析により脳組織の個々の領域の体積変化を定量化することができた。Ａ群の結果は、上記の処置レジメンの５２週後に、脳の多数の個々の領域で脳組織体積が増加し、全脳体積の増加が生じることを示している。体積が増加した脳領域は、上記のｆＭＲＩによって測定されたように、ニューロンコネクティビティが増加したことを示している領域とオーバーラップすることも見出された。逆に、患者５の結果は、脳萎縮のエビデンスと全脳体積の減少のエビデンスを示している。
５２週の処置後、Ａ群は、少なくとも以下の脳領域：右側坐核領域、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝葉、右扁桃体、左楔部、および左舌状回、における平均体積の増加、ならびに平均全脳体積の増加を示した。これらの結果を、以下の表に示す。
Figure 2023512366000035
また、図１からわかるように、Ａ群では、処置レジメンによって全脳組織体積が全体的に増加したのに対し、患者５では逆に全脳体積の減少を経験したことが見出された。処置レジメンを受けることに成功しなかった患者５は、全脳体積の比較的深刻な減少、ならびに上記の個々の脳領域の大部分における体積減少を示した。これらの結果は、患者５に示されるように処置レジメンがＡ群の脳組織体積を増加させただけでなく、ＧＤ３疾患の進行の結果としてＡ群の脳組織体積の潜在的な損失を阻止および／または遅延させたことを示している。
健常ヒトボランティアにおける化合物２の薬物動態
２パート第１相臨床研究を行って、食事の存在下および非存在下での健常ヒトボランティアにおける化合物２の薬物動態、薬力学、安全性、および耐容性を評価した。化合物２はベングルスタットとしても知られる。
研究１
研究１は、健常成人男性ボランティアにおける２パート単一施設トライアルであった。パート１は、安全性、耐容性、およびＰＫに関する化合物２の二重盲検無作為化プラセボ対照漸増単回用量研究であった。パート２は、高脂肪食を伴うＰＫおよび伴わないＰＫに関する化合物２の非盲検単一コホート無作為化２順序２期２処置クロスオーバー研究であった。
研究のパート１では、５５名の健常男性（プラセボ、ｎ＝１４；２、５、１５、２５、５０、および１００ｍｇ用量、各ｎ＝６；１５０ｍｇ用量、ｎ＝５）が登録され、無作為化された。８名の健常男性がパート２に参加した。
パート１において、対象は、少なくとも１０時間の絶食後の初日の朝に、２、５、１５、２５、５０、１００、または１５０ｍｇの化合物２（Ｌ－リンゴ酸塩形態、すなわちＬ－リンゴ塩形態で発現）または匹敵するプラセボが与えられるように無作為化された。パート２において、対象は、５ｍｇの単回経口用量の化合物２が、空腹時（投与してから少なくとも１０時間前および４時間後）にまたは規格化された高脂肪朝食（約８１５ｋｃａｌ）から３０分後に同時に与えられるように無作為化された。７日間のウォッシュアウト期間後、参加者は他の条件にクロスオーバーされた。
研究１、パート１において、血液を、被験薬物投与時（０時間）および投薬から０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、４８、７２、および９６時間後における化合物２の血漿濃度のためにサンプリングした。尿試料を収集して、被験薬物を投与する２時間前から始まり４８時間後までの化合物２の濃度を分析した。
研究１、パート２において、血液を、投薬から０、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、および４８時間後における化合物２の血漿濃度のためにサンプリングした。
パート１から、化合物２の２から１５０ｍｇの用量の単回経口投薬後、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、血漿濃度が指数関数的に低下し始める前の３～５．５時間の時間の中央値において発生し、幾何平均ｔ１／２は２８．９時間であることが認められた。曝露は、用量範囲全体にわたってほぼ用量比例的に増加し：７５倍の用量増加によって、幾何平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣｉｎｆ値においてそれぞれ９７．３、８９．２、および８５．９倍増加した。ＰＫの結果を以下の表に示す（ＡＵＣ＝測定可能な濃度が持続するかまたは無限大に外挿された時間濃度曲線下面積；ｔ１／２＝終末半減期；ＣＬ／Ｆ＝血漿からの見かけの総クリアランス；ＣＶ＝変動係数；ＳＤ＝標準偏差；ｔｍａｘ＝Ｃｍａｘまでの時間；Ｖｓｓ／Ｆ＝定常状態における見かけの分布体積）：
Figure 2023512366000036
パート２から、高脂肪食とともに５ｍｇの用量を投与すると、絶食条件と比較して化合物２への曝露に対する影響はないことが認められた。中央値ｔｍａｘは、摂食したか空腹かどうかにかかわらず６．００時間であった。摂食／絶食の幾何平均比はＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔに関してそれぞれ０．９２および０．９１であった。対象内変動（すなわち、摂食対絶食）は、対象変動全体の半分未満を占めていた。
研究２
研究２は、健常成人男性および女性ボランティアにおける化合物２の安全性、耐容性、ＰＫ、および薬力学の単一施設二重盲検無作為化プラセボ対照漸増反復用量研究であった。
研究では、３６名の健常成人（１９名男性および１７名女性）（ｎ＝９各群）が登録され、無作為化された。対象は、少なくとも１０時間の絶食後、１日１回投薬する化合物２を５、１０、または２０ｍｇ（Ｌ－リンゴ酸塩の５－ｍｇカプセル剤の形態として提供された）でまたはプラセボで１４日間与えられるように無作為化された。
血液を、以下のとおり化合物２の血漿濃度のためにサンプリングした：１日目、投薬から０、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、および１６時間後；２～５、８、１１、および１３日目、０時間目；１４日目、投薬から０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、および１２時間後；１５～１７日目、１４日目の投薬からそれぞれ２４、４８、および７２時間目。尿試料を収集して、化合物２の濃度を、１日目（投薬から０時間後）および１４日目に連続的に投薬から０～２４時間後に分析した。薬力学的エンドポイント（血漿ＧＬ－１、ＧＬ－３、およびＧＭ３濃度）を、１～５、８、１１、１３、および１４日目の投薬から０時間後；および１５日目の１４日目の投薬から２４時間後に評価した。
５、１０、または２０ｍｇの化合物２を１日１回１４日間受けた対象において、血漿Ｃｍａｘは、１日目および１４日目の投薬から２～５時間後の時間の中央値において発生したことが認められた。Ｃｔｒｏｕｇｈ値は、５日後にプラトーに達した。化合物２の曝露は、５～２０ｍｇの用量範囲にわたってほぼ用量比例的に増加し：この４倍の用量増加によって、１４日目に幾何平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－２４値においてそれぞれ３．７６および３．６９倍の増加が生じた。研究２からのＰＫの結果を以下の表に要約する：
Figure 2023512366000037
化合物２を１日１回投薬してから１４日後、その２４時間未変化体尿中排泄割合（平均ｆｅ０－２４）は、２６．３％から３３．１％の間の範囲であり、明らかな用量関連性は一切なかった。平均ＣＬＲ（０－２４）は、１．４９Ｌ／時間から２．０７Ｌ／時間の間の範囲であり、観察された血漿ＣＬ／Ｆよりもおよそ３．１８～３．８６倍低かった。
プラセボレシピエントにおける血漿ＧＬ－１、ＧＬ－３、およびＧＭ３は、ベースライン全体にわたって依然として同様のままであり、一方、３つの化合物２の用量群全体では、血漿ＧＬ－１およびＧＭ３レベルは、以下の表で示すようにベースラインから時間および用量依存的に減少した（反復漸増用量研究の１５日目においてグルコシルセラミド（ＧＬ－１）、グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ－３）、およびＧＭ３ガングリオシド（ＧＭ３）に関する処置比率の点推定）：
Figure 2023512366000038
ＧＬ－１に関する最大持続効果は、５および１０ｍｇの群において１１日目に、２０ｍｇの群において８日目までに発生した。１５日目におけるベースラインからのＧＬ－１減少の平均計算値は、５、１０、および２０ｍｇの群においてそれぞれ４１．９％、６９．６％、および７４．６％であった。ＧＬ－１値は、１名の５ｍｇの化合物２レシピエントにおいてベースラインで、３名、５名、および９名の対象においてそれぞれ５、１０、および２０ｍｇの群において１５日目に下限値定量化（ＬＬＯＱ）を下回っていた。
最大の持続的なＧＭ３の減少は、化合物２の全ての用量群にわたって発生し、１３日目から始まった。１５日目の平均血漿ＧＭ３レベルは、５、１０、および２０ｍｇの用量群に関してそれぞれベースラインの４２．７％、４９．４％、および５７．８％であった。ＧＭ３は、１名および２名の対象においてそれぞれ１０および２０ｍｇの用量群で１５日目にＬＬＯＱを下回った。
血漿ＧＬ－３も化合物２の全ての用量群において経時的に減少したが、ＬＬＯＱと比較してベースラインＧＬ－３値は変動し、低く、計算されたＧＬ－３の減少平均値は制限された。プラセボ、５、１０、および２０ｍｇの用量群において、ＧＬ－３値は、ベースラインにおいてそれぞれ１名、３名、１名、および６名の対象が、１５日目においてそれぞれ４名、９名、７名、および９名の対象がＬＬＯＱを下回った。
５、１０、および２０ｍｇの用量群における化合物２のＣｔｒｏｕｇｈに起因するベースラインからの平均推定血漿ＧＬ－１の減少（それぞれ１９．０、４７．５、および６９．９ｎｇ／ｍＬ）（９０％ＣＩ）は、それぞれ６７．０％（５４．４～７９．７％）、７４．４％（６３．７～８５．２％）、および７６．３％（６４．８～８７．８％）であった。
結論
これらの研究において、健常対象における化合物２への曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、単回用量として２～１５０ｍｇの範囲でまたは１日１回反復用量として５～２０ｍｇの範囲で１４日間投与した場合、ほぼ用量に比例していた。空腹時と比較して、高脂肪食は、単回５ｍｇの用量を受けた対象における曝露に対する影響は有さなかった。５～２０ｍｇの１日１回の反復用量では、定常状態は、５日以内に達し；年齢も性別も蓄積に影響を与えなかった。薬力学的に、１日１回の反復用量の化合物２は、ＧＬ－１およびＧＭ３の血漿濃度が時間および用量依存的様式で減少し、化合物２介在性ＧＣＳ阻害と一致したが、ＧＬ－３のベースラインレベルはあまりにも低すぎて薬力学的バイオマーカーとしては有用ではなかった。用量依存的なＧＬ－１の減少は、化合物２の作用の意図する機序：ＧＣＳによるセラミドからのＧＬ－１形成の阻害を裏付けた。
全ての研究において、重篤な有害事象［ＳＡＥ］）、ＥＣＧモニタリング、臨床検査値、および身体検査を含む安全性プロファイルを、研究医薬の最後の投薬後１０日にわたって処置創発有害事象（ＴＥＡＥ）モニタリングによって評価した。
いずれの研究においても、死亡、ＳＡＥ、重度のＴＥＡＥ、または研究中断につながるＴＥＡＥはなかった。
臨床的に適切な血液または生化学的異常はいずれの研究においても報告されなかった。バイタルサインは、いずれの研究においてもベースラインからの関連する変化を示さなかった。ＥＣＧパラメータは、漸増単回用量および食品の影響の研究において関連する変化を示さず；複数の漸増用量研究では、ＥＣＧパラメータは、いずれの用量においても化合物２のレシピエントにおいて平均ベースライン対プラセボから統計的に有意に変化しなかった。本発明は上記実施形態と併記してきたが、前述の説明および例は例示を意図し、発明の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。発明の範囲内の他の態様、利点、および変更は、本発明が関連する当業者であれば明らかであろう。
更に、本発明の特徴または態様がマルクーシュグループによって記載する場合、当業者であれば、本発明がマルクーシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載していることを認識するであろう。
本明細書において記載する全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それぞれが参照によって個々に組み入れたのと同程度にその全体が参照によって明示的に組み入れるものとする。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先されることになる。

Claims (53)

  1. それを必要とする患者などの対象において脳内のニューロンコネクティビティを強化するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、前記方法
    Figure 2023512366000039
     （式中：
    Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ１～６－アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ１～６－アルキルオキシ、Ｃ２～６－アルケニルオキシ、およびＣ２～６－アルキニルオキシから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオおよびアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）の基で場合により置換されており；
    Ｒ２およびＲ３は、１つもしくはそれ以上（例えば１、２もしくは３つ）のハロゲンによって場合により置換されたＣ１～３－アルキルから独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、１つもしくはそれ以上（例えば１もしくは２つの）のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルもしくはシクロブチル基を一緒に形成しており；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ１～６－アルキル、およびＣ１～６－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～６－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって場合により置換されており；
    Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される１、２または３つの基で場合により置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニルまたはチアゾリル）である）。
  2. 前記化合物は、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート；（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート；および（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記化合物は、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、請求項１に記載の方法。
  4. 前記化合物は、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記化合物は、リンゴ酸塩の形態の（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、請求項１に記載の方法。
  6. 対象は、ゴーシェ病３型を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、全身投与によって、例えば非経口ではない経路を介して投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、経口投与される、請求項７に記載の方法。
  9. 対象は、酵素補充療法薬（ＥＲＴ）を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）を使用して同時処置を受けている、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 対象に、１日用量である約１ｍｇから約５０ｍｇの化合物、例えば、５から５０ｍｇ、または１０から４０ｍｇ、または１０から３０ｍｇ、または１０から２０ｍｇ、または２０から３０ｍｇ、または３０から４０ｍｇ、または４０から５０ｍｇ、または５から２５ｍｇ、または２０から５０ｍｇ、または５から１５ｍｇ、または１５から３０ｍｇ、または約１５ｍｇの化合物を投与する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 対象に、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの１５ｍｇの単回１日用量（遊離塩基の量として測定される）を、リンゴ酸塩の形態で投与する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 化合物は、ＣＹＰ３Ａの強力なまたは中程度の誘導剤、例えば、リファンピン、フェノバルビタール、またはエファビレンツと同時に投与されない、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 対象は、ゴーシェ病３型を有し、全身状態に対しイミグルセラーゼを使用する酵素補充療法（ＥＲＴ）で安定化されている、１２歳以上の成人または小児患者であり、対象に、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの１５ｍｇの単回１日用量（遊離塩基の量として測定される）を、リンゴ酸塩の形態で投与する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 例えば、トレイルメイキングテスト（ＴＭＴ）、ＴＭＴ－Ａおよび／またはＴＭＴ－Ｂを完了させるためにかかる時間における減少、ＴＭＴ－Ａ時間とＴＭＴ－Ｂ時間との間の差（ＴＭＴ－Ａ－ＴＭＴ－Ｂ）における減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％の減少によって測定されるように、認知的能力を改善させるのにまたは認知欠損を減少させるのに効果的である（例えば、ＴＭＴ－Ａを５～２０％減少させ、および／またはＴＭＴ－Ｂを２５～３０％減少させ、および／または［ＴＭＴ－Ａ－ＴＭＴ－Ｂ］を２５～３０％減少させる）、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 例えば、ｆＭＲＩイメージングにより示されるように、脳において（例えば、前頭葉、後頭葉、頭頂葉、または側頭葉のうちの１つまたはそれ以上において）血流の増加がもたらされる、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 脳において（例えば、ｆＭＲＩイメージングにより示されるように、脳の後側と前側との間、ならびに／または後頭－頭頂構造と前頭、側頭および／もしくは辺縁系構造との間における）ノードコネクティビティの増加がもたらされる、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 実行機能と関連する脳領域におけるコネクティビティの強化がもたらされる、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. デフォルトモードと内側および前頭ネットワークとの間のコネクティビティが改善された安静状態機能ネットワークがもたらされる、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. ＲＳＮ１、２、および３（知覚－視覚、認知－言語－正字法、認知空間）とＲＳＮ６、７、および８（感覚運動、聴覚、および実行制御）との間のコネクティビティの強化がもたらされる、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化するための方法、例えば請求項６～１９のいずれか１項に定義された方法において使用するための、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  21. 例えば、請求項６～１９のいずれか１項に定義された、対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化するための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
  22. それを必要とする対象などの対象において、脳組織体積を増加させる、または脳組織体積の喪失を阻止もしくは遅延させるための方法であって、請求項１～５のいずれか１項に定義された有効量の化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
  23. 右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回から選択される１つまたはそれ以上の脳領域において、脳組織体積の増加、または脳組織体積の喪失の阻止または遅延がもたらされる、請求項２２に記載の方法。
  24. 実行機能と関連する１つまたはそれ以上の脳領域における脳体積の増加がもたらされる、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
  25. 例えば、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して示されるように、１つまたはそれ以上の脳領域における脳体積の増加は、１つまたはそれ以上の脳領域内のニューロンコネクティビティの強化を伴う、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 全脳組織体積の増加がもたらされる、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 対象および／または式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、請求項６～１３のいずれか１項に定義される通りである、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 請求項２２～２７のいずれか１項に定義された方法において使用するための、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  29. 請求項２２～２７のいずれか１項に定義された方法において使用するための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
  30. 対象におけるリソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害の進行または退行をモニターするための方法であって、対象は、請求項１～５のいずれか１項に定義された有効量の化合物を対象に投与することを含む処置を受けており、該方法は、例えば、体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）を使用して、処置の過程中のある期間にわたって対象の脳組織体積を測定すること、および前記期間にわたって脳組織体積の変化の程度を評価することを含む、前記方法。
  31. 前記期間が、３カ月から２４カ月、例えば、３カ月から１２カ月、３カ月から６カ月、６カ月から２４カ月、６カ月から１８カ月、６カ月から１２カ月、１２カ月から２４カ月、または１２から１８カ月である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記期間にわたって観察された全脳体積の減少があるかまたは増加がない場合、対象に投与される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投薬量を増加させることによって処置を改変すること、および投薬量を増加させて改変された処置の過程にわたる更なる期間後に脳組織体積の変化の程度を再評価することを更に含む、請求項３０または請求項３１に記載の方法。
  33. 前記期間にわたって観察された以下の脳領域：右側坐核領域、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回のうちの３つまたはそれ以上において、体積の減少があるかまたは増加がない場合、対象に投与される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投薬量を増加させることによって処置を改変すること、および投薬量を増加させて改変された処置の過程にわたる更なる期間後に脳組織体積の変化の程度を再評価することを更に含む、請求項３０または請求項３１に記載の方法。
  34. 対象および／または式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、請求項６～１３のいずれか１項に定義される通りである、請求項３０～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 請求項３０～３４のいずれか１項に定義された方法において使用するための、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物。
  36. 請求項３０～３４のいずれか１項に定義された方法による処置のための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物の使用。
  37. リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害を発症するリスクのある対象における前記神経学的障害の発症を評価するための方法であって、
    ａ）対象の脳組織体積を（例えば、ｖＭＲＩを使用して）測定し、参照標準と比較して、脳組織体積が参照標準よりも低いかどうかを評価する工程と；
    ｂ）工程（ａ）で同定された脳組織体積が参照標準よりも低い場合、前記神経学的障害の発症を同定する工程とを含み；
    ｃ）請求項１～５のいずれか１項に定義された有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを対象に投与することにより、対象の処置を開始する工程を場合により更に含む、前記方法。
  38. 請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを更に含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 対象は、イミグルセラーゼを用いた同時処置を受けている、請求項３７または請求項３８に記載の方法。
  40. 対象は、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物を用いた任意の処置を開始する前に、酵素補充療法薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび／またはタリグルセラーゼ）が投与されている、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 対象は、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物を用いた任意の治療法を開始する前に、（場合により、安定した用量で、）少なくとも６カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. ＥＲＴ治療薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼまたはタリグルセラーゼ）から、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物を用いた任意の処置に対象を移行させる工程を更に含む、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも１１ｇ／ｄＬであり、男性に関しては少なくとも１２ｇ／ｄＬであり；血小板数は、少なくとも１００，０００／立方ミリメートルであり；脾臓体積は、正常の１０倍（１０ＭＮ）未満であり；および／または肝臓体積は１．５ＭＮ未満である、請求項３７～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 対象の脳組織体積の測定は、脳陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）によるものである、請求項３７～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 対象の脳組織体積は、参照標準よりも低いことが見出される、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 参照標準との比較は、対象が、右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回から選択される１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す、請求項３７～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 参照標準との比較は、対象が実行機能と関連する１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す、請求項３７～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 参照標準との比較は、例えば、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して示されるように、対象が、ニューロンコネクティビティの喪失が存在すると評価される１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す、請求項３７～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 参照標準との比較は、対象がより低い全脳組織体積を有することを示す、請求項３７～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 対象の脳組織体積は、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物での処置が開始された後、断続的または定期的に、例えば、毎週、毎月、２、３、４、６、９、１２カ月毎などに複数回測定して、脳組織体積の変化を評価する、請求項３７～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 対象および／または式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの任意の投与は、請求項６～１３のいずれか１項に定義される通りである、請求項３７～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 請求項３７～５１のいずれか１項に定義された方法において使用するための、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物。
  53. 請求項３７～５２のいずれか１項に記載の方法による処置のための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか１項に定義された化合物の使用。
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