JP7374149B2 - タンパク質症を処置するための方法 - Google Patents
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Description
を助けるのに有用な、多くの小分子の薬物がある。しかしながら、本技術分野において、タンパク質症、特に、パーキンソン病およびレビー小体認知症のようなタンパク質症に関連する症状を緩和または管理するのに有効な治療法を開発することが現実的に必要とされている。タンパク質症の根底にある病態生理を処置するのに有効な治療法を開発することが特に必要とされている。
R1は、水素;
ハロゲン、もしくはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基;または、
ハロゲン;および、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基から独立して選択される1つもしくはそれ以上(例えば、1、2もしくは3個)の基によって場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシもしくはC2-6アルキニルオキシ基であり;
R2およびR3は、1つもしくはそれ以上のハロゲンによって場合により置換されているC1-3アルキル基から、それぞれ独立して選択され;または、R2およびR3は一緒になって、1つもしくはそれ以上のハロゲンによって場合により置換されている、シクロプロピルもしくはシクロブチル基を形成し;
R4、R5およびR6は、水素;ハロゲン;ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基;ならびに、ハロゲン;ヒドロキシもしくはシアノ基;および、C1-6アルキルオキシ基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換されている、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシ基から、それぞれ独立して選択され;
Aは、5または6員のアリールまたはヘテロアリール基である]
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等である任意の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、代表的な方法、装置、および材料をここに記載する。本明細書に引用される全ての技術出版物および特許公開は、それらの全体を参照によって本明細書に組み入れる。本明細書において、本発明が、先行の発明によるそのような開示に先行する権利を有さないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
Animal Cells:A Manual of Basic Technique、第5版;Gaitら(1984)、Oligonucleotide Synthesis;米国特許第4,683,195号;HamesおよびHiggins編集(1984)、Nucleic Acid Hybridization;Anderson(1999)、Nucleic Acid Hybridization;HamesおよびHiggins編集(1984)、Transcription and Translation;Immobilized Cells and Enzymes(IRL
Press(1986));Perbal(1984)、A Practical Guide to Molecular Cloning;MillerおよびCalos編集(1987)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(Cold Spring Harbor Laboratory
);Makrides編集(2003)、Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells;MayerおよびWalker編集(1987)、Immunochemical Methods in Cell
and Molecular Biology(Academic Press、London);Herzenbergら編集(1996)、Weir’s Handbook of Experimental Immunology;Manipulating the Mouse Embryo:A Laboratory Manual、第3版(Cold Spring Harbor Laboratory Press(2002));Sohail(編集)(2004)、Gene Silencing by
RNA Interference:Technology and Application(CRC Press)を参照されたい。
脳皮質基底核変性症、嗜銀性顆粒病、神経節膠腫および神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ症候群、ならびにリポフスチン沈着症、脳のβ-アミロイド血管障害、緑内障における網膜神経節細胞の変性、プリオン病、2型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病および他のトリプレットリピート病、アレキサンダー病、セイピノパシー(seipinopathies)、アミロイドニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス、セルピノパシー(serpinopathies)、アミロイドーシス、封入体筋炎/ミオパチー、マロリー小体、肺胞タンパク症、および重症疾患ミオパチー(CIM、critical illness myopathy)が挙げられる。
を最適化するために投与量設定することができる。典型的には、インビトロおよび/またはインビボの試験による投与量-効果の関係は、最初に、患者への投与のための適切な投与量に対する有用な指針を提供することができる。一般に、インビトロで有効であることが見出された濃度と釣り合った血清中濃度を達成するために有効である化合物の量を投与することが望ましいだろう。これらのパラメーターの決定は、十分に本技術分野の技術の範囲内である。これらの検討、ならびに有効な製剤および投与の手順は、本技術分野において周知であり、標準的なテキストに記載されている。この定義と一致して、本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、エクスビボ、インビトロ、またはインビボで、タンパク質症またはα-シヌクレイン、タウ、もしくは他のタンパク質凝集体の異常/レベルの上昇に関連する1つもしくはそれ以上の症状を処置する(例えば、改善する)ために十分な量である。
ン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしては、任意の本明細書に開示の上記置換基と共有結合で結合した、カーボネート、カルバメート、アミド、またはアルキルエステル部分を有する化合物も挙げられる。
て結合する。代表的なC2-6アルケニルオキシ基は、エテニルオキシであり;他は、本開示の利益を考えると、当業者には容易に明らかであろう。
は、その酸素原子を介して結合する、OHラジカルを意味する。「チオ」という用語は、その硫黄原子を介して結合する、SHラジカルを意味する。
A53T A53T変異を有するヒトα-シヌクレインを発現する遺伝子組換えマウス
ALS 筋萎縮性側索硬化症
AMTS 簡易精神試験スコア
ANOVA 分散分析
br ブロードシグナル
CDI カルボニルジイミダゾール
CIM 重症疾患ミオパチー
CNS 中枢神経系
CS 条件刺激
d 二重線
DAPI 4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール
dd 二重の二重線
DME ジメトキシエタン
DMSO-d6 ジメチルスルホキシド-d6
DMF ジメチルホルムアミド
DNA デオキシリボ核酸
DTBZ 炭素-11ジヒドロテトラベナジン
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELISA 酵素結合免疫吸着測定法
Et2O ジエチルエーテル
EtMgBr エチルマグネシウムブロミド
EtOAc 酢酸エチル
FC 恐怖条件付け(試験)
GBA1 グルコセレブロシダーゼ1遺伝子
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HAS ヒト血清アルブミン
IQCODE 高齢者における認知機能低下に対するインフォアンケート
IPA イソプロピルアルコール
ITI 試験間の間隔
J カップリング定数
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
m 多重線
MAPT 微小管結合タウタンパク質遺伝子
MAO-B モノアミンオキシダーゼB
MMSE ミニメンタルステート検査
NOR 新規物体認識(試験)
PET 陽電子放射断層撮影
PIB 炭素-11ピッツバーグ化合物B
ppm 百万分率
pTau リン酸化タウタンパク質
rHA 組換えヒトアルブミン
s 一重線
SNCA α-シヌクレイン遺伝子
SPECT 単一光子放射断層撮影
SEM 標準誤差
TBME Tert-ブチルメチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
TWEEN20 ポリソルベート20
TWEEN80 ポリソルベート80
WT 野生型
UPLCMS 超高速液体クロマトグラフィー質量分析
US 無条件刺激
US-CS 無条件刺激-条件刺激
本発明は、キヌクリジン化合物、およびタンパク質症に関連する治療方法におけるそれらの使用に関する。1つの態様において、キヌクリジンは化合物、式(I)
R1は、水素;
ハロゲン、もしくはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基;または、
ハロゲン、および、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基から独立して
選択される1つもしくはそれ以上(例えば、1、2もしくは3個)の基によって場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシもしくはC2-6アルキニルオキシ基であり;
R2およびR3は、1つもしくはそれ以上(例えば、1、2もしくは3個)のハロゲンによって場合により置換されているC1-3アルキル基から、それぞれ独立して選択され;または、
R2およびR3は一緒になって、1つもしくはそれ以上(例えば、1もしくは2個)のハロゲンによって場合により置換されている、シクロプロピルもしくはシクロブチル基を形成し;
R4、R5およびR6は、水素;ハロゲン;ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基;ならびに、ハロゲン;ヒドロキシもしくはシアノ基;および、C1-6アルキルオキシ基から選択される1つもしくはそれ以上(例えば、1、2もしくは3個)の基によって場合により置換されている、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシ基から、それぞれ独立して選択され;
Aは、5もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール基である]
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである。
ているC1-3アルキルオキシ基から選択され;R5およびR6は、両方とも水素である。例えば、R5およびR6が、両方とも水素である場合、R4は、フッ素または2-メトキシエトキシ基、例えば、フッ素であることができる。
ある実施形態において、結合される基-C(R2R3)-および-(C6H2R4R5R6)は、4および2位で、それぞれ、直接結合することができる。
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである。
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであることができる。
塩基性の性質である本開示の化合物は、一般に、様々な無機および/または有機酸と、幅広い種類の異なる塩を形成することができる。そのような塩は、一般に、動物およびヒトへの投与のために薬学的に許容されるが、実際には、薬学的に許容されない塩として反応混合物から化合物を最初に単離し、次いで、単に、アルカリ性試薬での処理によって遊離の塩基性化合物に戻す変換を行い、続いて、遊離塩基を、薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。塩基性化合物の酸付加塩は、従来技術を使用して、例えば、水性の溶媒媒体、または、例えば、メタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で、塩基性化合物を処理することによって、容易に製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させて、所望の固体の塩が得られる。正に荷電した、例えば、第4級アンモニウムを含有する本開示の化合物は、様々な無機および/または有機酸のアニオン成分と塩を形成することもできる。
で、単に、酸性試薬での処理によって遊離の酸性化合物に戻す変換を行い、続いて、遊離酸を、薬学的に許容される塩基付加塩に変換することがしばしば望ましい。これらの塩基付加塩は、従来技術を使用して、例えば、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで、得られた溶液を、蒸発させて、例えば減圧下で乾燥することによって、容易に製造することができる。あるいは、それらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、得られた溶液を、蒸発させて、乾燥することによって、製造することもできる。いずれの場合においても、反応の完全性および所望の固体の塩の最大の生成物収率を確実にするために、化学量論量の試薬を使用することができる。
本明細書に開示の薬学的に許容されるプロドラッグは、インビボで、本明細書に記載のキヌクリジン化合物に変換されることが可能な、キヌクリジン化合物の誘導体である。プロドラッグは、それ自身がいくらかの活性を有することができ、それらが、例えば、生理学的条件下での加溶媒分解または酵素分解を受けた場合に、インビボで薬学的に活性になる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグを製造するための方法は、本開示に基づけば、当業者には明らかであろう。
本開示の化合物の立体異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)および全ての光学異性体(例えば、R-およびS-エナンチオマー)、ならびにラセミ体、ジアステレオマー、およびそのような異性体の他の混合物は、本開示の範囲内である。
本明細書に記載のキヌクリジン化合物の、薬学的に許容される水和物、溶媒和物、多形
体等は、本開示の範囲内である。本明細書に記載のキヌクリジン化合物は、アモルファス形態および/または1つもしくはそれ以上の結晶形態であることができる。
本明細書に記載の、キヌクリジン化合物、およびそれらを含有する医薬組成物は、治療、特に、対象におけるタンパク質症の治療的処置に有用である。本明細書に記載の方法に従って処置される対象としては、脊椎動物、例えば哺乳動物が挙げられる。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒト患者である。
を処置するために有用である。ある実施形態において、タンパク質症は、タンパク質凝集体が関連する。タンパク質の「凝集」とは、誤って折りたたまれたタンパク質が、細胞内または細胞外のいずれかで凝集する生物学的な現象を示す。これらのタンパク質凝集体は毒性がある場合がある。ある実施形態において、タンパク質凝集体は、ユビキチン、タウおよびα-シヌクレインからなる群から選択されるタンパク質を含む。
パク質凝集体は、タウタンパク質の凝集体であり、タンパク質症は、タウオパシー、例えば、パーキンソン病である。
対象における、神経機能の改善をもたらすことができる。したがって、本方法のある実施形態において、本明細書に記載のキヌクリジン化合物は、神経(例えば、神経性の)機能障害を有する対象に投与される。特定の実施形態において、キヌクリジン化合物の投与は、対象が、神経(例えば、神経性の)機能障害であると診断された後に開始される。認知障害の診断は、医師の日常的な技術の範囲内である。認知試験は、本技術分野において公知であり、例えば、簡易精神試験スコア(AMTS)、ミニメンタルステート検査(MMSE)、高齢者における認知機能低下に対するインフォアンケート(IQCODE)、認知障害のための試験を行う、一般医による認知の評価のような試験を挙げることができる。これらの試験は、例えば、記憶、判断スキル、課題解決スキル、意思決定スキル、注意持続時間、および言語スキルの機能障害を評価することができる。画像診断方法を、認知の低下を診断するために利用することもできる。例えば、単一光子放射断層撮影(SPECT)および陽電子放射断層撮影(PET)の機能的な神経画像処理の様式は、認知機能障害を評価するのに有用である。いくつかの態様において、神経機能の改善は、患者の認知機能を評価することによって測定される。例えば、軽度認知障害に関連する、認知の悪化は、異なる認知領域をモニタリングすることによって評価することもできる。認知領域としては、例えば、注意力および集中力、実行機能、記憶、言語、視覚構成スキル、概念的思考、計算、および見当識が挙げられる。タンパク質症に関連する他の機能障害の診断は、医師の日常的な技術の範囲内でもある。例えば、パーキンソン病の診断のための臨床基準は、運動および/または自律神経機能、例えば、動作の緩慢さ(動作緩慢)に加えて、硬直、静止時振戦、または姿勢の不安定のいずれかの機能障害を評価することを含む。ドーパミン(対症の処置)に対する応答性、および基底核におけるドーパミン性活性の低下もパーキンソン病の診断に役立てることができる。
またはタンパク質症を発症するリスクがあると診断されている対象における認知症の進行を、予防する、低減する、または回復に向かわせる方法を提供する。本方法は、本明細書に記載のキヌクリジン化合物の有効量を対象に投与することを含む。関連する態様において、本発明は、タンパク質症であると診断されている対象、またはタンパク質症を発症するリスクがあると診断されている対象における認知症の進行を、予防する、低減する、または回復に向かわせる方法における使用のための、本明細書に記載のキヌクリジン化合物を提供する。他の関連する態様において、本発明は、タンパク質症であると診断されている対象、またはタンパク質症を発症するリスクがあると診断されている対象における認知症の進行を、予防する、低減する、または回復に向かわせる方法における使用のための医薬品の製造における、本明細書に記載のキヌクリジン化合物の使用を提供する。予防する、低減する、または回復に向かわせることができる認知症の症状としては、認知症の初期症状、例えば、最近の会話、名前もしくは出来事の記憶の困難さ、および無感情およびうつ、ならびに末期症状、例えば、コミュニケーション障害、判断力の低下、見当識障害、混乱、行動変容、および、話、嚥下および/または歩行の困難さが挙げられる。
ク質凝集体を有さない。一実施形態において、タンパク質症は、対象の中枢神経系において、例えば、対象の、黒質、大脳皮質、海馬、前頭葉および/または側頭葉のニューロンにおいて、タンパク質凝集体内のα-シヌクレインではなくタウタンパク質の存在によって特徴付けられるパーキンソン病である。
本開示は、例えば、本明細書に開示の方法による使用のための、少なくとも1つの本明細書に記載のキヌクリジン化合物、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供する。薬学的に許容される賦形剤は、本技術分野において公知の任意のそのような賦形剤であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro編集、1985)に記載のものが挙げられる。本開示の化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも1つの本開示の化合物を薬学的に許容される賦形剤と混合することを含む、本技術分野において公知の従来の手段によって製造することができる。
十分な量の前記化合物を提供するために製剤化される、医薬剤形を提供する。対象の組織は、黒質、大脳皮質、海馬、前頭葉および/または側頭葉のニューロンであることができる。
らなる活性な薬剤を、同時に、連続して、および/または別々に投与することを可能にするように適合させることができる。例えば、キヌクリジン化合物およびさらなる活性な薬剤は、別々の剤形、例えば、別々の錠剤、カプセル剤、凍結乾燥剤もしくは液剤に製剤化することができ、またはそれらは、同じ剤形、例えば、同じ錠剤、カプセル剤、凍結乾燥剤もしくは液剤に製剤化することができる。キヌクリジン化合物およびさらなる活性な薬剤を同じ剤形に製剤化する場合、キヌクリジン化合物およびさらなる活性な薬剤は、例えば、錠剤のコア内に、混合物として実質的に存在することができ、または、それらは、例えば、同じ錠剤の別々の層に、剤形の別の領域に実質的に存在することができる。一実施形態において、医薬剤形は、タンパク質症、例えば、本明細書に記載のタンパク質症を、処置する、または予防することができるさらなる薬剤を含む。
(2009)、Recent Patents on Drug Delivery &
Formulation、3:71~89も参照)に見出すことができる。薬剤は、部分と、共有結合的または非共有結合的に連結することができる。実施形態において、薬剤は、部分と、共有結合的に連結される。関連する実施形態において、部分の共有結合性の連結は、ポリヌクレオチド/ポリペプチドに対してN末端である。関連する実施形態において、部分の共有結合性の連結は、ポリヌクレオチド/ポリペプチドに対してC末端である。
(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ;(9)滑沢剤、例えば、タルク、シリカ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物;ならびに(10)着色剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、医薬組成物は、緩衝剤を含むこともできる。同様の種類の固形組成物は、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤における充填剤、および賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、製造することもできる。
は埋め込み(例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下等)によって、非経口的に投与される。
形に依存することができる。あるいは、非経口投与された有効成分の遅れた吸収は、化合物を、油性の媒体に溶解または懸濁することによって、達成される。さらに、注射用の医薬形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような、吸収を遅らせる薬剤を含有させることによってもたらすことができる。
例えば、約2mg~約1gの本開示の化合物を含有するように、調節することができる。投与は、一日数回、例えば、2、3、4または8回、例えば、各回に1、2または3投与量を与えることができる。
一般的手順A:トリホスゲンを用いるカルバメートの形成
室温のアミン塩酸塩(1当量)およびトリエチルアミン(3~4当量)のTHF中懸濁液(濃度約0.2M)に、トリホスゲン(0.35当量)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、少量のエーテル(1~2mL)を添加した。トリエチルアンモニウム塩をろ別して、澄明な、イソシアネートのTHF/エーテル中溶液を得た。
CeCl3(4当量)のTHF中懸濁液(濃度約0.2M)を室温で1時間撹拌した。懸濁液を-78℃に冷却し、MeLi/エーテル[1.6M](4当量)を滴下添加した。有機セリウム錯体を、1時間かけて形成させ、ニトリル(1当量)のTHF中溶液(濃度2.0M)を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。溶液を、0℃に冷却し、水(約1mL)を用いてクエンチし、続いて、沈殿が形成され、フラスコの底に沈殿するまで、50%の水酸化アンモニウムの水溶液(約3mL)を添加した。混合物を、セライトパッドを通してろ過し、濃縮した。粗製物を、HCl/ジオキサンの溶液[4.0M]で処理した。中間体のアリールプロパン-2-アミン塩酸塩を、エーテル中で粉砕し、次の工程でそのまま使用した。あるいは、粗製の遊離塩基のアミンを、コンビフラッシュ(SiO2カートリッジ、CHCl3およびMeOH中の2NのNH3)で精製して、対応するアリールプロピルアミンを得た。
アリールハライド(1当量)のDME/水[4:1]混合物中溶液(濃度約0.2M)に、ボロン酸(2当量)、パラジウム触媒(0.1~0.25当量)、および炭酸ナトリウム(2当量)を添加した。反応混合物を、150℃で25分超音波処理した。セライトプラグを通してろ過および濃縮後、粗生成物を、コンビフラッシュ(SiO2カートリッジ、CHCl3およびMeOH中の2NのNH3)で精製して、対応するカップリング付加物を得た。
ウム(5当量)を添加した。反応混合物を、150℃で25分超音波処理した。セライトプラグを通してろ過および濃縮後、粗生成物を、コンビフラッシュ(SiO2カートリッジ、CHCl3およびMeOH中の2NのNH3)で精製して、対応するカップリング付加物を得た。
-70℃で撹拌したアリールニトリル(1当量)およびTi(Oi-Pr)4(1.7当量)の混合物に、EtMgBr[エーテル中3.0M](1.1当量)を滴下添加した。反応混合物を25℃まで温め、1時間撹拌した。上記混合物に、BF3・Et20(3当量)を25℃で滴下添加した。添加後、混合物をさらに2時間撹拌し、次いで、HCl水溶液[2M]を用いてクエンチした。次いで、得られた溶液を、NaOH水溶液[2M]を添加することによって塩基性にした。有機物をエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:10/1~1/1で溶出)によって精製して、対応する1-アリール-シクロプロパンアミンを得た。
撹拌したアリールハライド成分(1当量)の5:1(v/v)ジオキサン/水中溶液(約0.15M)または5:1(v/v)N,N-ジメチルホルムアミド中溶液(約0.15M)に、アリールボロネートまたはアリールボロン酸成分(1~1.5当量)、炭酸ナトリウム(2~3当量)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.05当量)を添加した。混合物を終夜加熱し(90℃)、次いで、セライトプラグを通してろ過した。セライトを酢酸エチルですすぎ、合わせたろ液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
撹拌したカルボン酸成分(1当量)のテトラヒドロフラン中溶液(約0.1M)に、トリエチルアミン(2当量)を添加した。反応物を、冷却し(0℃)、イソブチルクロロホルメート(1.5当量)で処理した。0℃で1時間後、アジ化ナトリウム(2当量)の水溶液(約1M)を添加し、反応物を室温まで温めた。終夜撹拌後、反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗アシルアジドを、トルエンを用いる共蒸発によってさらに乾燥し、次いで、トルエン(約0.1M)に入れた。撹拌溶液を、2~2.5時間還流し、冷却し、アルコール成分(1.25~2当量)で処理した。反応物を、終夜加熱還流し、次いで、濃縮した。残留物を、酢酸エチルまたはクロロホルムのいずれかに入れて、炭酸ナトリウム水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、クロロホルム/メタノール(カルバメートより極性が低い)、またはクロロホルム/メタノール/アンモニア(カルバメートより極性が高い)の溶媒勾配を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
一般的手順Cを使用して、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル[2-(3-ブロモフェニル)プロパン-2-イル]カルバメート(600mg、1.63mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(457mg、3.27mmol)および酢酸パラジウム(II)から、表題化合物を白色固体として得た(373mg;60%)。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m,
3H), 7.12 (m, 2H), 5.18 (5, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.66 (m, 6H), 1.72 (s, 6H), 2.01-0.83 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 125.0, 124.0, 123.8, 116.0, 116.0, 71.3, 55.9, 55.5, 47.6, 46.7, 29.6, 25.6, 24.8, 19.8 ppm. 純度: 98.0% UPLCMS (210 nm); 保持時間0.95分; (M+1) 382.9. 元素分析: C23H27FN2O2・0.37(CHCl3)の計算値: C, 65.86; H, 6.47; N, 6.57. 実測値: C, 65.85; H, 6.69; N, 6.49.
撹拌した4-フルオロチオベンズアミド(8.94g、57.6mmol)のエタノール(70mL)中溶液に、エチル4-クロロアセトアセテート(7.8mL、58mmol)を添加した。反応物を、4時間加熱還流し、エチル4-クロロアセトアセテート(1.0mL、7.4mmol)の追加のアリコートで処理し、さらに3.5時間還流した。次いで、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)およびNaHCO3水溶液(200mL)の間で分配した。有機層を、水層の逆抽出物(酢酸エチル、1×75mL)と合わせて、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。得られた琥珀色油状物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)アセテートを、低融点のほぼ無色の固体として得た(13.58g、89%)。
)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。トルエン(2×50mL)を用いて共蒸発した後、得られた白色固体をトルエン(100mL)に入れ、4時間還流した。次いで、(S)-3-キヌクリジノール(3.87g、30.4mmol)を添加し、還流を終夜続けた。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)およびNaHCO3水溶液(150mL)の間で分配した。有機層を、水(1×150mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。得られたオフホワイト固体を、クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た(4.34g、73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.88 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 5.55 (br s, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.24-3.11 (m,
1H), 3.00-2.50 (m, 5H), 2.01-1.26 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 166.4, 165.1, 163.8 (d, J=250.3 Hz), 162.9, 155.0, 130.1 (d, J=3.3 Hz), 128.4 (d, J= 8.5 Hz), 115.9 (d, J= 22.3 Hz), 112.5, 71.2, 55.7, 54.2, 47.5, 46.5, 28.0, 25.5, 24.7, 19.6 ppm. 純度: 100 % UPLCMS (210 nmおよび254 nm); 保持時間0.83分; (M+1) 390.
一般的手順Eを使用して、エチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエートおよび4-(2-メトキシエトキシ)フェニルボロン酸を反応させ、エチル2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパノエートをオフホワイト固体として製造した。撹拌したこの化合物(3.01g、8.78mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(45mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.47g、61.4mmol)を添加した。混合物を、終夜加熱還流し、次いで、濃縮した。残留物を、水に溶解し、1N塩酸(65mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸を白色固体として得た(2.75g、100%)。この中間体および(S)-キヌクリジン-3-オールを、一般的手順Fに従って反応させて、表題化合物を、無色のガラス状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.29 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.25 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.9, 154.5, 146.7, 137.4, 132.5, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 純度: 100%, 100% (210および254 nm) UPLCMS; 保持時間: 0.87分; (M+H+) 439.5.
一般的手順Cを使用して、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル[2-(3-ブロモフェニル)プロパン-2-イル]カルバメート(600mg、1.63mmol)、フェニルボロン酸(398mg、3.27mmol)および酢酸パラジウム(II)から、表題化合物を白色固体として得た(379mg、64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.34 (m, 2H),
5.16 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.39-2.09 (m, 6H), 1.72 (s, 6H), 2.02-0.73 (m, 5H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 147.8, 141.6, 129.0, 129.0, 128.6, 127.5, 125.8, 125.0, 124.0, 71.6, 71.3, 55.9, 55.5, 47.6, 46.8, 31.5, 30.2, 30.0, 29.5, 25.6, 24.8, 19.8 ppm. 純度: 99% UPLCMS (210 nm); 保持時間0.84分; (M+1) 365.0.
元素分析: C23H28N2O2・0.29(CHCl3)の計算値: C, 70.02; H, 7.14; N, 7.01. 実測値:
C, 70.02; H, 7.37; N, 6.84.
一般的手順Bを使用して、ブロモベンゾニトリル(2.00g、11.0mmol)を、対応する茶色油状物の2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン(1.20g、51%)に変換した。
CDCl3) δ 7.60-7.53 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 3.10-2.45 (m, 5H), 2.40-1.80 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 7H), 1.55-1.33 (m, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ154.5, 146.1, 140.8, 139.5, 128.7, 127.2, 127.1, 127.1,
125.2, 70.9, 55.5, 55.1, 47.4, 46.4, 31.1, 29.5, 25.3, 24.5, 19.5 ppm. 純度: 100 % LCMS (214 nmおよび254 nm); 保持時間1.56分; (M+1) 365.
一般的手順Dを使用して、ブロモベンゾニトリル(3.00g、16.5mmol)を、対応する黄色固体の1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(1.80g、51%)に変換した。
7.5 Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 5.93 (br s, 0.6H), 5.89 (br s, 0.4H), 4.67 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.88-2.42 (m, 5H), 1.98-1.08 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 141.0, 139.7, 138.2, 127.7, 126.1, 126.0, 124.8, 124.1, 70.0, 54.5, 46.3, 45.4, 34.1, 24.3, 23.2, 18.3, 17.0 ppm. 純度: 100 % LCMC (214 nm
および254 nm); 保持時間1.52分; (M+1) 363.
一般的手順Cを使用して、(S)-キヌクリジン-3-イル1-(4-ブロモフェニル
)シクロプロピルカルバメート、4-F-フェニルボロン酸および[PdCl2(pddf)]CH2Cl2から、表題化合物を白色固体として得た(45%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-7.83 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.13-2.32 (m, 6H), 1.91-1.19 (m, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 163.2, 161.2, 156.4, 143.7, 136.9, 128.9, 128.8, 126.8, 125.6, 116.2, 116.0, 70.7, 55.8, 47.4, 46.4, 34.8, 25.7, 24.6, 19.6, 18.7, 18.6 ppm. 純度: > 97 % LCMS (214 nmおよび254 nm); 保持時間1.96分; (M+1) 381.2.
一般的手順Cを使用して、(S)-キヌクリジン-3-イル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピルカルバメート(0.446g、1.22mmol)、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(0.386g、2.44mmol)およびPd(OAc)2(0.015g、0.067mmol)から、表題化合物を褐色固体として得た(0.111g、23%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H),
7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99-6.81 (m, 2H), 5.54 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 3.30-3.07 (m, 1H), 2.98-2.44 (m, 5H), 1.97 (d, J = 32.7 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 4H) ppm. 13C NMR 主な回転異性体 (CDCl3) δ 162.2 (dd, J = 12.8, 249.1 Hz), 159.8 (dd, J = 11.8, 251.0 Hz), 156.9, 156.0, 142.6, 133.1, 131.3 (m), 128.9, 125.6, 124.9, 111.5 (dd, J = 3.9, 21.2 Hz) 104.4 (dd, J = 25.2, 29.4 Hz), 72.1, 71.6, 55.7, 47.4, 46.5, 35.7, 35.3, 25.5, 24.6, 24.4, 19.5, 18.1 ppm. 純度: LCMS
> 99.3 % (214 nmおよび254 nm); 保持時間0.90分; (M+1) 399.0.
一般的手順Cを使用して、キヌクリジン-3-イル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピルカルバメート(0.485g、1.33mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸(0.404g、2.66mmol)およびPd(OAc)2(0.016g、0.071mmol)から、表題化合物を灰色固体として得た(0.337mg、65%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 4.83-4.63 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 24.0, 15.5 Hz, 1H), 2.97-2.42 (m, 5H), 1.97 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.75-1.33 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 4H) ppm. 13C NMR 主な回
転異性体 (CDCl3) δ159.1, 156.0, 141.4, 139.0, 133.4, 128.0, 126.7, 125.9, 114.2, 71.5, 55.7, 55.3, 47.4, 46.5, 35.3, 25.5, 24.6, 19.6, 17.8 ppm. 純度: LCMS >97.1 % (214 nmおよび254 nm); 保持時間0.88分; (M+1) 393.4.
撹拌し、冷却した(0℃)、エチル5-ブロモチオフェン-3-カルボキシレート(13.30g、56.57mmol)のTHF(100mL)中溶液に、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液[3.0M](55.0mL、165mmol)を、20分間かけて滴下添加した。2時間後、反応溶液を濃縮した。残留物を、NH4Cl水溶液(200mL)に入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。得られた琥珀色油状物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-(5-ブロモ
チオフェン-3-イル)プロパン-2-オールを淡琥珀色油状物として得た(8.05g、64%)。
2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 5.23 (br s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 3.30-3.04 (m, 1H), 3.03-2.25 (m, 5H), 2.09-1.02 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 162.3 (d, J = 247.1 Hz), 154.5, 149.8, 143.6, 130.7, 127.4 (d, J = 8.1
Hz), 121.8, 118.9, 115.8 (d, J = 21.6 Hz), 70.8, 55.5, 53.4, 47.3, 46.4, 29.0, 25.4, 24.4, 19.4 ppm. 純度: 95.8 % UPLCMS (210 nmおよび254 nm); 保持時間0.90分; (M+1) 389.
撹拌した2-(3-(4-フルオロフェニル)イソチアゾール-5-イル)プロパン-2-アミン(1.21g、5.12mmol)のトルエン中溶液に、ホスゲンのトルエン中溶液[約1.9M](10.8mL、20.5mmol)を添加した。反応物を、2時間加熱還流し、次いで、濃縮した。残留物を、トルエン(2×15mL)を用いて共蒸発して、粗イソシアネート中間体を、金色油状物として得た。この物質を、トルエン(10mL)に入れ、(S)-3-キヌクリジノール(0.749g、5.89mmol)で処理した。反応物を、終夜加熱還流し、濃縮した。残留物を、クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.971g、49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-8.00 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.14-2.92 (m, 1H), 2.87-2.17 (m, 5H), 1.98-0.98 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 180.1, 165.6, 162.6 (d, J = 246.4 Hz), 154.7, 131.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.7 (d, J = 8.4 Hz), 118.2, 115.7 (d, J = 21.8 Hz), 70.6, 55.3, 52.8, 46.9, 45.9, 29.9, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 純度: 100 % UPLCMS (210 nmおよび254 nm); 保
持時間0.82分; (M+1) 390.
撹拌したエチル3-アミノ-3-チオキソプロパノエート(20.00g、135.9mmol)のエタノール(120mL)中溶液に、2-ブロモ-4’-フルオロアセトフェノン(29.49g、135.9mmol)を添加した。混合物を、1時間還流し、濃縮し、酢酸エチル(300mL)およびNaHCO3水溶液(400mL)の間で分配した。有機層を、水層の逆抽出物(酢酸エチル、1×100mL)と合わせ、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。得られた薄茶色固体を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセテートをオフホワイト固体として得た(29.92g、83%)。
、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、2-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-メチルプロパン酸を淡金色固体として得た(0.808g、99%)。
390.
一般的手順Fを使用して、2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸(実施例3に記載のようにして製造)およびキヌクリジン-3-オールを反応させて、表題化合物を無色のガラス状固体として得た(23%)。NMRデータは実施例3のものと一致した。純度:100%、99.1%(210および254nm)UPLCMS;保持時間:0.87分;(M+H+)439.0。
4-(2-メトキシエトキシ)フェニルボロン酸を3-(2-メトキシエトキシ)フェニルボロン酸に代えて、実施例3に概要を述べた反応順序を使用して、2-(3’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン-3-オールを、一般的手順Fに従って反応させて、表題化合物をガラス状の無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.31 (m, 6H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 5H), 2.04-1.22 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 154.6, 147.6, 141.5, 137.6, 129.9, 126.3, 125.2, 118.9, 113.2, 112.5, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 純度: 100%, 100% (210および254 nm) UPLCMS; 保持時間: 0.91分; 15 (M+H+) 439.4.
エチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエートをエチル2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエートに代えて、実施例3に概要を述べた反応順序を使用して、2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-2-メチルプロパン酸を製造した。この中間体およびキヌクリジン-3-オールを、一般的手順Fに従って反応させて、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.20 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H),
4.18-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.19 (m, 6H), 2.10-1.10 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.6, 148.8, 139.5, 133.1,
128.5, 127.7, 123.8, 123.2, 122.7, 114.8, 70.4, 69.9, 67.0, 58.2, 55.3, 54.5, 47.0, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 純度: 97.4%, 94.6% (210および254 nm) UPLCMS; 保持時間: 0.88分; (M+H+) 439.3.
撹拌した4-ヨードフェノール(10.05g、45.68mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、炭酸カリウム(6.95g、50.2mmol)および1-クロロ-3-メトキシプロパン(6.4mL、57.1mmol)を添加した。混合物を、終夜加熱還流し、次いで、濃縮した。残留物を、水に入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗製物を、ヘキサン/酢酸エチル溶離剤を使用して、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1-ヨード-4-(3-メトキシプロポキシ)ベンゼンを無色油状物として得た(4.39g、33%)。この中間体およびエチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートを、一般的手順Eに従って反応させて、エチル2-(4’-(3-メトキシプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパノエートを得た。撹拌したこの化合物(0.693g、1.94mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(10mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.326g、7.77mmol)を添加した。混合物を、終夜加熱還流し、次いで、濃縮した。残留物を、水に溶解し、1N塩酸(10mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、2-(4’-(3-メトキシプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸を、ワックス状のオフホワイト固体として得た(0.630g、99%)。この中間体およびキヌクリジン-3-オールを、一般的手順Fに従って反応させて、表題化合物をガラス状の無色固体として得た(62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.29 (m, 7H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10-2.25 (m, 6H), 2.04-1.74 (m, 4H), 1.65-1.23 (m, 9H) ppm.13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.5, 146.7, 137.4, 132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 69.9, 68.5, 64.6, 57.9, 55.4, 54.2, 46.9, 46.0, 29.4, 29.0, 25.2, 24.1, 19.2 ppm. 純度: 97.7%, 98.2% (210および254
nm) UPLCMS; 保持時間: 0.96分; (M+H+) 453.5.
一般的手順Eを使用して、エチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエートおよび4-ホルミルフェニルボロン酸を反応させて、エチル2-(4’-ホルミル-
[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパノエートを、淡琥珀色固体として製造した。この中間体およびキヌクリジン-3-オールを、一般的手順Fに従って反応させて、キヌクリジン-3-イル(2-(4’-ホルミル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートを、泡状の黄色固体として得た。撹拌したこの物質(0.755g、1.92mmol)の2:1(v/v)テトラヒドロフラン/エタノール(15mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.073g、1.93mmol)を添加した。45分後、反応物を、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を、脱水し(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。クロロホルム/メタノール/アンモニア溶離剤を使用する、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た(0.323g、43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.29 (m, 9H), 5.18 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.11-2.19 (m, 6H), 2.11-1.10 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 154.7, 147.3, 141.5, 138.4, 137.7, 127.0, 126.2, 126.1, 125.3, 70.0, 62.6, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm. 純度: 97.5%, 99.1 % (210およ
び254 nm) UPLCMS; 保持時間: 0.73分; (M+H+) 395.
一般的手順Eを使用して、1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4-ブロモベンゼンおよびエチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートを反応させて、エチル2-(4’-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパノエートを無色のガム状物として製造した。撹拌したこの化合物(1.34g、3.33mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(18mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.698g、16.6mmol)を添加した。終夜加熱還流後、反応物を、濃縮し、水およびジエチルエーテルの間で分配した。得られたエマルジョンを、0.2N水酸化ナトリウム水溶液(5×50mL)で繰り返し抽出した。澄明な水層部分を、各回で取り出した。次いで、合わせた水層を、1.0N塩酸(80mL)で処理し、得られた白色固体の懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、2-(4’-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸を白色固体として得た(1.20g、96%)。この化合物およびキヌクリジン-3-オールを、一般的手順Fに従って反応させて、キヌクリジン-3-イル(2-(4’-(2-ベンジルオキシエチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートを得た。撹拌したこの物質(0.435g、0.806mmol)のメタノール溶液に、1.0N塩酸(1mL)および10%パラジウム炭素(50%水;0.087g)を添加した。混合物を、真空および窒素パージのサイクルを数回繰り返し、最後の除去後に水素を充填した。1.25時間後、反応物を、セライトを通してろ過し、濃縮した。残留物を、炭酸ナトリウム水溶液に入れ、4:1(v/v)のクロロホルム/イソプロパノールで抽出した。合わせた抽出物を、脱水し(Na2SO4)、シリカ上で濃縮した。クロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用する、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製された表題化合物を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.63 (m, 1H), 7.63-7.19 (m, 8H), 4.78-4.62 (m, 2H), 3.71-2.78 (m, 8H), 2.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.26-1.96 (m, 2H), 1.96-1.40 (m, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 153.8, 146.8, 138.7, 137.9, 137.6, 129.4, 126.3, 126.1, 125.3, 66.2, 62.1, 54.4, 52.8, 45.4, 44.5, 38.6, 29.5, 29.2, 24.0, 19.9, 16.6 ppm.
純度: 100%, 100% (210および254 nm) UPLCMS; 保持時間: 0.75分; (M+H+) 409.
撹拌した4-メトキシチオベンズアミド(9.99g、59.7mmol)のエタノール(75mL)中懸濁液に、エチル4-クロロアセトアセテート(8.1mL、60mmol)を添加した。混合物を、4時間加熱還流し、冷却し、追加のエチル4-クロロアセトアセテート(0.81mL、6.0mmol)を添加し、還流に戻した。さらに4時間の加熱後、反応物を、濃縮し、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を、さらなる酢酸エチル抽出物と合わせ、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-4-イル)アセテートを、淡琥珀色油状物として得た(14.51g、87%)。撹拌したこの化合物(14.48g、52.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(125mL)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液;6.27g、157mmol)を、15分かけて分割添加した。得られた赤色の懸濁液を、冷却し(0℃)、10分かけて滴下したヨードメタン(9.80mL、157mmol)で処理した。冷却浴を外して、反応物を4時間撹拌し、濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を、水でさらに2回洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル2-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエートを淡琥珀色油状物として得た(14.12g、89%)。撹拌したこの中間体(14.12g、46.24mmol)の塩化メチレン(250mL)中溶液に、三臭化ホウ素(11.0mL、116mmol)を、5分かけて滴下添加した。終夜撹拌後、反応物を、メタノール(約20mL)をゆっくり添加することによってクエンチし、次いで、濃縮した。残留物を、メタノール(250mL)および濃硫酸(7.0mL)に入れた。撹拌溶液を、2時間加熱還流し、濃縮し、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を、2回目の水層の酢酸エチル抽出物と合わせ、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、メチル2-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエートを白色固体(12.56g、98%)として得た。撹拌した1-ブロモ-3-メトキシプロパン(1.66g、10.8mmol)のアセトン(30mL)中溶液に、フェノール中間体(2.00g、7.21mmol)および炭酸カリウム(1.25g、9.04mmol)を添加した。混合物を、終夜加熱還流し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル2-(2-(4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエートをかすかな琥珀色のガム状物として得た(2.47g、98%)。撹拌したこの化合物(2.45g、7.01mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(45mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.47g、35.0mmol)を添加した。終夜撹拌後、反応物を、濃縮し、水およびジエチルエーテルの間で分配した。水層を1.0N塩酸(40mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、2-(2-(4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパン酸を白色固体として得た(2.19g、40 93%)。この化合物およびキヌクリジン-3-オールを、一般的手順Fに従って反応させて、表題化合物を軟らかいかすかな琥珀色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 6H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.03 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ165.8, 162.4, 160.0, 154.6, 127.5, 126.1, 114.9, 112.1, 70.1,
68.4, 64.8, 57.9, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.9, 28.3, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 純
度: 100%, 100% (210および254 nm) UPLCMS; 保持時間: 0.87分; (M+H+) 460.
撹拌した2-ブロモエチルメチルエーテル(1.88g、13.5mmol)のアセトン中溶液に、メチル2-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエート(実施例19に記載のようにして製造、2.00g、7.21mmol)および炭酸カリウム(1.56g、11.3mmol)を添加した。終夜加熱還流後、混合物を、追加の2-ブロモエチルメチルエーテル(1.88g、13.5mmol)および炭酸カリウム(1.56g、11.3mmol)で処理した。反応物を、2晩目も加熱還流し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル2-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエートを白色固体として得た(2.71g、90%)。撹拌したこの化合物(2.71g、8.08mmol)の1:1:1(v/v/v)テトラヒドロフラン/エタノール/水(50mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.70g、40.5mmol)を添加した。終夜撹拌後、反応物を、濃縮し、水およびジエチルエーテルの間で分配した。水層を、1.0N塩酸(41mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、2-(2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)チアゾール-4-イル)-2-メチルプロパン酸を白色固体として得た(2.57g、99%)。この化合物およびキヌクリジン-3-オールを、一般的手順Fに従って反応させて、表題化合物を淡琥珀色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-2.87 (m, 1H), 2.86-2.19 (m, 5H), 1.92-1.16 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ165.7, 162.9, 159.9, 154.6, 127.5, 126.2, 114.9, 112.2, 70.3, 70.1, 67.1, 58.2, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.3, 25.2, 24.3, 19.2 ppm. 純度: 100%, 100% (210および254 nm) UPLCMS; 保持時間: 0.85分; (M+H+) 446.
一般的手順Eを使用して、5-ブロモピコリノニトリルおよび2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを反応させて、5-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピコリノニトリルを製造した。三塩化セリウム(8.05g、21.6mmol)をフラスコに仕込み、真空下、3時間、加熱(170℃)することによって乾燥した。固体を、テトラヒドロフラン(20mL)に入れ、30分間激しく撹拌した。懸濁液を、-78℃に冷却し、滴下した3.0Mのメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(7.2mL、21.6mmol)で処理した。添加に続いて、反応物を、-78℃で1時間撹拌し、上記アリールボレート(1.83g、7.20mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加した。混合物を、-78℃で2時間維持し、次いで、室温まで温めた。この時点で、反応物を、水酸化アンモニウム水(10mL)を添加することによってクエンチし、セライトプラグを通してろ過した。ろ液を、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、酢酸エチル溶離剤を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-(5-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-アミンを黄色固体として得た(0.800g、39%)。撹拌したこの中間体(0.500g、1.75mmol)の水(10mL)および濃塩酸(0.44mL)中懸濁液に、トルエン(10mL)を添加した。混合物を、冷却し(0℃)、1時間かけて、トリホスゲン(0.776g、2.62mmol)のトルエン(10mL)中溶液、および炭酸水素ナトリウム(2.2g、26mmo
l)の水(20mL)溶液で、同時に処理した。添加に続いて、反応物を、さらに30分間撹拌し、トルエンの上層を取り出して、脱水(Na2SO4)した。同時に、撹拌したキヌクリジン-3-オール(0.445g、3.64mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液;0.154g、3.85mmol)で処理した。この混合物を5分間撹拌し、次いで、粗イソシアネートのトルエン中溶液に添加した。反応物を10分間撹拌し、ブライン(5mL)を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、逆相のシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、薄黄色固体として得た(0.100g、13%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.49-7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.19-2.70 (m, 6H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.73-1.36 (m, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 158.9, 154.9, 145.9, 134.8, 134.3, 130.1, 128.1, 119.2, 115.2, 71.0, 70.8, 67.4, 59.2, 55.9, 55.7, 47.4, 46.5, 46.4, 27.9, 25.4, 24.6, 19.5 ppm. 純度: >99% (214および254 nm) LCMS; 保持時間: 1.32分; (M+H+) 440.2.
撹拌した4-ブロモフェノール(17.1g、98.8mmol)のアセトニトリル(150mL)中溶液に、1-ブロモブチルニトリル(12.3mL、124mmol)および炭酸カリウム(15.0g、109mmol)を添加した。混合物を、終夜加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を、水に入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、脱水し(Na2SO4)、濃縮し、粗製物を、ヘキサン/酢酸エチル溶離剤を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-(4-ブロモフェノキシ)ブタンニトリルを白色固体として得た(20.8g、88%)。撹拌したこの生成物のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.60g、18.1mmol)、酢酸カリウム(7.41g、75.5mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)錯体を、ジクロロメタン(0.616g、1.04mmol)と共に添加した。混合物を、終夜加熱還流し、次いで、濃縮した。残留物を、酢酸エチルに入れ、水およびブラインで洗浄した。有機層を、脱水し(Na2SO4)、濃縮し、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル溶離剤を使用するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ブタンニトリルを白色固体として得た(3.43g、79%)。この生成物およびキヌクリジン-3-イル(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(キヌクリジン-3-オールおよび2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミンを、一般的手順Fを使用して、反応させることによって製造)を、一般的手順Eに従って反応させて、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.26 (m, 7H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-2.18 (m, 8H), 2.04 (五重線, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94-1.70 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.7, 154.5, 146.8, 137.4, 132.7, 127.6, 125.7, 125.2, 120.2, 114.9, 70.0, 65.8, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.7, 24.2, 19.2, 13.4 ppm. 純度: 100%, 98.9% (210および254 nm) UPLCMS; 保持時間: 0.88分;
(M+H+) 448.6.
-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(化合物23)
一般的手順Eを使用して、キヌクリジン-3-イル(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(キヌクリジン-3-オールおよび2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミンを、一般的手順Fを使用して、反応させることによって製造)および4-(シアノメトキシ)フェニルボロン酸を反応させて、表題化合物を淡琥珀色固体として製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.53-4.30 (m, 1H), 3.18-2.19 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ155.8, 154.6, 147.2, 137.2, 134.4, 127.8, 126.0, 125.3, 116.7, 115.3, 70.0, 55.4, 54.2, 53.5, 46.9, 45.9, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm. 純度: 100%, 100% (210および254 nm) UPLCMS;
保持時間: 0.85分; (M+H+) 420.3.
マウスモデルは、中枢神経系において、プロテイナーゼK抵抗性α-シヌクレイン、ユビキチンおよびタウ凝集体の進行性の蓄積を示すことが記載されている(Gba1D409V/D409V)。これは、例えば、パーキンソン病およびレビー小体認知症の患者におけるレビー神経突起において、タンパク質の沈着を示すことを暗示している。これらのマウスは、実証可能な海馬の記憶欠損も呈する。これらのマウスの脳および肝臓組織内における分布を、化合物1の経口投与に続いて、調査した。
Gba1D409V/D409Vマウス(マウスのGba1遺伝子の残基409に変異点を持つ)を、動物実験委員会によって承認された手順の下で飼育した。処置を、記載のようにして投与し、動物は、予定された時点または人道的なエンドポイントに至ったら、人道的に屠殺した。
化合物1を含有する食餌を与えられたマウスは、217±12ng/g皮質組織;および10512±603ng/g肝臓組織の組織曝露を示し、すなわち、脳中の化合物1の濃度は、肝臓中の濃度の約2%であった。これらの結果は、化合物1が、血液脳関門を通過することを実証する。
Gba1D409V/D409Vマウスにおける記憶欠損の程度を、新規物体認識(NOR)試験および恐怖条件付け(FC)試験を使用して評価した。
Gba1D409V/D409Vマウスを、実施例24に従って、飼育し、処置した。
Software、サンディエゴ、カリフォルニア)を用いて行った。p<0.05の値を有意であるとみなした。
NOR試験の結果を図1に示す。結果は、訓練(T1)または試験(T2)中のターゲットの調査の割合として表す。
規物体を提示された場合に、その記憶欠損の回復傾向を示した(右側、斜線のバー)。結果を、平均±SEMとして示す。水平の線は、50%のターゲットの調査の境界を画定し、これは、いずれの物体に対しても嗜好性がないことを示す。
記憶欠損の程度を、新規物体認識(NOR)試験および恐怖条件付け(FC)試験を使用して、A53Tα-シヌクレインを過剰発現するマウスで評価した。これらのマウスは、α-シヌクレイノパシーを患うヒトにおいて観察されるものと同様の、α-シヌクレイン包含物を生じ、神経変性および重度の運動機能障害を示す。
PrP-A53T-SNCA遺伝子組換えマウス(「A53T」マウス)は、マウスPrPプロモーターの転写調節の下で、ヒトA53T-α-シヌクレインを発現する(M83系統)(Giassonら、「Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein」、Neuron(2002)、34(4):521~533)。A53Tマウスを飼育し、実質的に実施例24の記載のようにして、処置した。
NOR試験の結果を図3に示す。結果は、試験(T2)中のターゲットの調査の割合として表す。訓練中、動物は、2つの類似の物体にさらされた場合に、物体の嗜好性を明らかにしなかった(データは示さない)。
これは、いずれの物体に対しても嗜好性がないことを示す。
Gba1D409V/D409Vマウスの脳におけるタンパク質凝集を、低減および/または回復に向かわせる、本明細書に記載のキヌクリジン化合物の能力を評価した。
野生型(WT)およびGba1D409V/D409Vマウスは、対照の食餌または化合物1の食餌を、実施例24の記載のようにして与えられた。タンパク質(ユビキチン、α-シヌクレインおよびタウタンパク質)の蓄積を、化合物1で処置または未処置の両方について、海馬の定量化およびタンパク質の免疫反応性によって測定した。Gba1D409V/D409Vマウスにおける4週齢のタンパク質レベルをベースラインレベルとして使用し;タンパク質レベルを、16および40週齢で測定した。
した。全ての画像を、変態分析(モレキュラーデバイス、サニーベール、カリフォルニア)のために、露出適合させた。ユビキチンおよびタウの定量化のために、凝集体をプラスにカウントするように全ての画像について同じ閾値を使用し、閾値の範囲を、各画像について、画素で記録した。α-シヌクレインの定量化のために、各画像を、閾値の範囲を使用して個別に分析して、凝集体の面積を正確に定量化し、可変のバックグラウンドシグナルを除外した。これらの手順を、遺伝子型または処置に対して盲検で実施した。閾値の範囲の割合を計算し、平均±SEMとして表した。
海馬のユビキチン凝集体の定量化を、図5A(16週齢、1群あたりn≧5)および図5B(40週齢、1群あたりn≧8)に示す。結果を、平均±SEMとして示す。異なる文字のバーは、互いに有意に異なる(p<0.05)。図6における画像は、40週齢のGba1D409V/D409Vマウスの対照(図6A)または化合物1処置(図6B)の海馬におけるユビキチンの免疫反応性(緑色)を示す。DAPI核染色は青色で示される。
RBフラスコに移し、可能な限り真空中で、THFを蒸発させて、THF/生成物および水の二相を得た。2層を分離させた。工程1の生成物のTHF溶液を、次の反応に使用した。
した。16時間後、加熱を停止し、混合物を室温に冷却した。THFを真空中で蒸発させて、茶色溶液を得た。エチルエステルの加水分解の終了について、茶色水溶液のアリコートを、HPLCおよびLC/MSによって分析した。水(15mL)を添加し、この塩基水溶液を、TBME(2×40mL)で抽出して、t-ブチルエステルを除去した。塩基性の水層を、氷水浴中で0~10℃に冷却し、撹拌しながら、濃HClをpH約1まで滴下添加して、酸性化した。このガム状固体の酸性水溶液にTBME(60mL)を添加し、混合物を振とうし、次いで激しく撹拌して、全ての酸をTBME層に溶解させた。2層を分液漏斗に移し、TBME層を分離除去した。淡黄色の酸性水溶液をTBME(40mL)で再抽出し、TBME層を分離し、先のTBME層と合わせた。酸性の水層を廃棄した。合わせたTBME層を、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で蒸発させて、TBMEを除去し、粗酸を、オレンジ/濃黄色油状物として得て、高真空下で暗黄色固体に固体化した。粗酸を秤量し、ヘプタン/TBME(3:1、5mL/g粗製物)中で、加熱することによって結晶化させて、酸を黄色固体として得た。
終了を示した。反応混合物を、分液漏斗に移し、トルエン(25mL)を添加した。混合物を水(2×40mL)で洗浄し、水層を分離した。合わせた水層をトルエン(30mL)で再抽出し、水層を廃棄した。合わせたトルエン層を1NのHCl(2×60mL)で抽出し、トルエン層(O-アシル不純物を含有)を廃棄した。合わせたHCl層を、撹拌子を入れた500mLのエルレンマイヤーフラスコに移した。この澄明な黄色/赤みがかったオレンジ色の撹拌溶液を、50%w/wのNaOH水溶液を滴下添加することによってpH10~12に塩基性化した。所望の遊離塩基を、撹拌子に絡みつく暗黄色のガム状固体として、溶液から沈殿させた。この混合物に、酢酸イソプロピル(100mL)を添加し、混合物を5分間激しく撹拌して、ガム状固体が酢酸イソプロピル中に入った。撹拌を停止し、2層を分離させた。黄色の酢酸イソプロピル層を分離し、塩基性の水層を酢酸イソプロピル(30mL)で再抽出した。塩基性の水層を廃棄し、合わせた酢酸イソプロピル層を、無水Na2SO4で脱水し、予め秤量したRBフラスコにろ過し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗遊離塩基をベージュから褐色の固体として得て、これを高真空下、終夜乾燥した。
ベージュから褐色に着色した粗遊離塩基を秤量し、ヘプタン/酢酸イソプロピル(3:1、9.0mL溶媒/g粗遊離塩基)から再結晶させた。適切な量のヘプタン/酢酸イソプロピルを、撹拌子に沿って粗遊離塩基に添加し、混合物を、10分間加熱還流した(遊離塩基は、直ぐに部分的に溶解したが、加熱還流したら、溶解して、澄明な赤みがかったオレンジ色溶液を得た)。熱源を取り除き、混合物を、撹拌しながら室温まで冷却して、白色の沈殿が生じた。室温で3~4時間撹拌後、沈殿を、ブフナー漏斗を使用して、ホース真空下ろ別し、ヘプタン(20mL)で洗浄し、ブフナー漏斗上で、ホース真空下、終夜乾燥した。沈殿を結晶皿に写し、真空オーブン中、55℃で終夜乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.19 (m, 5H), 2.0 - 1.76 (m, 11H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.38, 165.02, 162.54, 162.8-155.0 (d,
C-F), 130.06, 128.43, 128.34, 116.01, 115.79, 112.46, 71.18, 55.70, 54.13, 47.42, 46.52, 27.94, 25.41, 24.67, 19.58 ppm.
(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメートの結晶塩を、実施例28に記載のようにして製造した遊離塩基から形成することができる。
A53Tマウスの脳におけるα-シヌクレインの細胞内局在化に影響を及ぼす本明細書に記載のキヌクリジン化合物の能力を評価した。
PrP-A53T-SNCA遺伝子組換えマウス(「A53T」マウス)を飼育し、実施例26に記載のようにして処置し、化合物1は、6週齢で開始し、8月齢での安楽死まで投与した。
異なる分画中のα-シヌクレインの定量化を図11に示す。
A53Tマウスの脳におけるタンパク質凝集に対する本明細書に記載のキヌクリジン化合物の効果を、評価した。
実施例30の記載のようにして、A53Tマウスを飼育し、処置し、給餌した。タンパク質(ユビキチンおよびタウタンパク質)の蓄積を、タンパク質レベルを6週齢および8月齢で測定した以外は、実施例27の記載のようにして測定した。
海馬のユビキチン凝集体の定量化を図12に示す。結果を、平均±SEMとして示す。異なる文字のバーは、互いに有意に異なる(p<0.05)。左端の白色のバーは、8月齢の野生型マウスの脳におけるユビキチン凝集体のレベルを示す。「ベースライン」値は、A53Tマウスの6週齢でのタンパク質レベルを示す。右から2番目の黒色のバーは、8月齢の無処置のA53Tマウス(対照)の脳におけるユビキチン凝集体のレベルを示す。右側の灰色のバーは、化合物1で処置した、8月齢のA53Tマウスの脳におけるユビキチン凝集体のレベルを示す。
症候性のGba1D409V/D409Vマウスの生化学的な異常および記憶欠損を直すための本明細書に記載のキヌクリジン化合物の能力を評価した。
Gba1D409V/D409Vマウスを、実施例24に従って、飼育し、処置した。マウスは、対照の食餌または化合物1の食餌を、薬物の投与を、動物が約6月齢になったときに開始し、13月齢での安楽死まで継続したことを以外は、実施例24の記載のようにして与えられた。
処置前のGba1D409V/D409Vマウスの試験は、マウスが、新規物体の想起における機能障害を示すことを確認した(示さない)。
症候性のGba1D409V/D409Vマウスの脳におけるタンパク質凝集を低減および/または回復に向かわせるための本明細書に記載のキヌクリジン化合物の能力を評価した。
野生型(WT)およびGba1D409V/D409Vマウスを、薬物の投与を、動物が認知障害について症候性であるとき、例えば、約6月齢に、開始すること以外は、実質的に実施例27に記載のようにして、飼育し、処置した。
本明細書に記載のキヌクリジン化合物、例えば、化合物1の投与により、薬物の投与を認知障害の症状が観察された後に開始する場合であっても、Gba1D409V/D409Vマウスの脳におけるタンパク質凝集体(ユビキチン、α-シヌクレインおよび/またはタウタンパク質)の蓄積の測定可能な低減をもたらすと予想される。
Gba1D409V/D409Vマウスにおける記憶欠損を改善するための本明細書に記載のキヌクリジン化合物の能力を、新規物体認識(NOR)試験および恐怖条件付け(FC)試験を使用して評価した。
Gba1D409V/D409Vマウスを、実質的に実施例24に記載のようにして、飼育し、処置した。マウスは、投与される化合物が化合物2であること以外は、対照の食
餌またはキヌクリジン化合物を含有する食餌を、実質的に実施例25に記載のようにして、与えられた。
化合物2の投与により、Gba1D409V/D409Vマウスにおける記憶欠損を改善すると予想される。
Gba1D409V/D409Vマウスの脳におけるタンパク質凝集を低減および/または回復に向かわせるための本明細書に記載のキヌクリジン化合物の能力を評価した。
野生型(WT)およびGba1D409V/D409Vマウスは、投与される化合物が化合物2であること以外は、対照の食餌またはキヌクリジン化合物を含有する食餌を、実質的に実施例27に記載のようにして、与えられた。
本明細書に記載のキヌクリジン化合物、例えば、化合物2の投与により、Gba1D409V/D409Vマウスの脳におけるタンパク質凝集体(ユビキチン、α-シヌクレインおよび/またはタウタンパク質)の蓄積の測定可能な低減をもたらすと予想される。
Claims (19)
- タンパク質症であると診断されている対象、またはタンパク質症を発症するリスクがあると診断されている対象において認知機能の喪失を低減する、または回復に向かわせる方法における使用のための医薬組成物であって、式(I)
R1は、水素;
ハロゲン、もしくはシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基;または、
ハロゲン;および、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基から独立して選択される1つもしくはそれ以上(例えば、1、2もしくは3個)の基によって場合により置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシもしくはC2-6アルキニルオキシ基であり;
R2およびR3は、1つもしくはそれ以上のハロゲンによって場合により置換されているC1-3アルキル基から、それぞれ独立して選択され;または、R2およびR3は一緒になっ
て、1つもしくはそれ以上のハロゲンによって場合により置換されている、シクロプロピルもしくはシクロブチル基を形成し;
R4、R5およびR6は、水素;ハロゲン;ニトロ、ヒドロキシ、チオもしくはアミノ基
;ならびに、ハロゲン;ヒドロキシもしくはシアノ基;および、C1-6アルキルオキシ基
から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換されている、C1-6ア
ルキルまたはC1-6アルキルオキシ基から、それぞれ独立して選択され;
Aは、5または6員のアリールまたはヘテロアリール基である]
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、前記医薬組成物。 - R1は、水素;フッ素;または、ハロゲン、もしくはヒドロキシ、チオもしくはアミノ
基によって場合により置換されている、メチルもしくはエチル基である、請求項1に記載の医薬組成物。 - (i)R2およびR3は、1つまたはそれ以上のフッ素原子で場合により置換されている、メチルおよびエチル基から、それぞれ独立して選択される;
(ii)R4は、ハロゲン;ならびに、ハロゲンおよびC1-3アルキルオキシ基から選択される1つもしくはそれ以上の基によって場合により置換されている、C1-3アルキルま
たはC1-3アルキルオキシ基から選択される;ならびに/または
(iii)R5およびR6は、両方とも水素である、
請求項1または2に記載の医薬組成物。 - R4は、フッ素または2-メトキシエトキシ基であり、R5およびR6は、水素である、
請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - R4は、基Aに対してベンゼン環のパラ位である、請求項1~4のいずれか1項に記載
の医薬組成物。 - Aは、ハロゲン;および、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、オキソまたはメチル基から独立して選択される1、2または3つの基で場合により置換されているフェニルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 基-C(R2R3)-および-(C6H2R4R5R6)は、1,3-または1,4-の関係
で基Aと結合する、請求項6に記載の医薬組成物。 - Aは、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基である、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 基-C(R2R3)-および-(C6H2R4R5R6)は、1,3-の関係で基Aと結合す
る、請求項8に記載の医薬組成物。 - R4は、フッ素である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または薬学的に許容される塩は、キヌクリジン-3-イル(2-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート;(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(2-(4-フルオロフェニル)チアゾール-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメート;(S)-キヌクリジン-3-イル(2-(4’-(2-メトキシエトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-イル)カルバメート;ならびに薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質症はタウオパシーである、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記タウオパシーは、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体認知症、ピック病、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症、17番染色体に連鎖するパーキンソニズム、リティコ・ボディグ病、神経原線維変化優位型認知症、嗜銀性顆粒病、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ症候群、リポフスチン沈着症、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症およびハンチントン病から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質症はシヌクレイノパシーである、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シヌクレイノパシーは、レビー小体認知症、パーキンソン病および多系統萎縮症から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
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