JPWO2021156769A5

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Publication number: JPWO2021156769A5
Application number: JP2021564953A
Authority: JP
Publication date: 2024-02-13

Claims

対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化する方法に使用するための医薬組成物であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、前記医薬組成物

（式中：
Ｒ¹は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ₁～₆－アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ₂～₆－アルケニル、Ｃ₂～₆－アルキニル、Ｃ₁～₆－アルキルオキシ、Ｃ₂～₆－アルケニルオキシ、およびＣ₂～₆－アルキニルオキシから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオおよびアミノから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３つ）の基で場合により置換されており；
Ｒ²およびＲ³は、１つもしくはそれ以上（例えば１、２もしくは３つ）のハロゲンによって場合により置換されたＣ₁～₃－アルキルから独立して選択されるか、またはＲ²およびＲ³は、１つもしくはそれ以上（例えば１もしくは２つの）のハロゲンによって場合により置換されたシクロプロピルもしくはシクロブチル基を一緒に形成しており；
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、Ｃ₁～₆－アルキル、およびＣ₁～₆－アルキルオキシからそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキルまたはアルキルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ₁～₆－アルキルオキシから選択される１つまたはそれ以上（例えば１、２または３つ）の基によって
場合により置換されており；
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁～₆アルコキシおよびＣ₁～₆アルキルから独立して選択される１、２または３つの基で場合により置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニルまたはチアゾリル）である）。
前記化合物は、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート；（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート；および（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（４’－（２－メトキシエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート；ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグから選択され；
場合により、前記化合物は、リンゴ酸塩の形態の（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
対象は、酵素補充療法薬（ＥＲＴ）を用いて、例えば、グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼ、またはタリグルセラーゼ）を使用して同時処置を受けている；および／または化合物は、ＣＹＰ３Ａの強力なまたは中程度の誘導剤、例えば、リファンピン、フェノバルビタール、またはエファビレンツと同時に投与されない、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
対象に、１日用量である約１ｍｇから約５０ｍｇの化合物、例えば、５から５０ｍｇ、または１０から４０ｍｇ、または１０から３０ｍｇ、または１０から２０ｍｇ、または２０から３０ｍｇ、または３０から４０ｍｇ、または４０から５０ｍｇ、または５から２５ｍｇ、または２０から５０ｍｇ、または５から１５ｍｇ、または１５から３０ｍｇ、または約１５ｍｇの化合物を投与し；
場合により、対象に、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの１５ｍｇの単回１日用量（遊離塩基の量として測定される）を、リンゴ酸塩の形態で投与する、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
対象は、ゴーシェ病３型を有し；場合により、対象は、ゴーシェ病３型を有し、全身状態に対しイミグルセラーゼを使用する酵素補充療法（ＥＲＴ）で安定化されている、１２歳以上の成人または小児患者であり、対象に、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの１５ｍｇの単回１日用量（遊離塩基の量として測定される）を、リンゴ酸塩の形態で投与する、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
例えば、トレイルメイキングテスト（ＴＭＴ）、ＴＭＴ－Ａおよび／またはＴＭＴ－Ｂを完了させるためにかかる時間における減少、ＴＭＴ－Ａ時間とＴＭＴ－Ｂ時間との間の差（ＴＭＴ－Ａ－ＴＭＴ－Ｂ）における減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％の減少によって測定されるように、認知的能力を改善させるのにまたは認知欠損を減少させるのに効果的である（例えば、ＴＭＴ－Ａを５～２０％減少させ、および／またはＴＭＴ－Ｂを２５～３０％減少させ、および／または［ＴＭＴ－Ａ－ＴＭＴ－Ｂ］を２５～３０％減少させる）、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法により、
ａ）例えば、ｆＭＲＩイメージングにより示されるように、脳において（例えば、前頭葉、後頭葉、頭頂葉、または側頭葉のうちの１つまたはそれ以上において）血流の増加が
もたらされる；
ｂ）脳において（例えば、ｆＭＲＩイメージングにより示されるように、脳の後側と前側との間、ならびに／または後頭－頭頂構造と前頭、側頭および／もしくは辺縁系構造との間における）ノードコネクティビティの増加がもたらされる；
ｃ）実行機能と関連する脳領域におけるコネクティビティの強化がもたらされる；
ｄ）デフォルトモードと内側および前頭ネットワークとの間のコネクティビティが改善された安静状態機能ネットワークがもたらされる；および／または
ｅ）ＲＳＮ１、２、および３（知覚－視覚、認知－言語－正字法、認知空間）とＲＳＮ６、７、および８（感覚運動、聴覚、および実行制御）との間のコネクティビティの強化がもたらされる、
請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
例えば、請求項３～７のいずれか１項に定義された、対象の脳内のニューロンコネクティビティを強化するための医薬の製造における、請求項１または２に定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
対象において、脳組織体積を増加させる、または脳組織体積の喪失を阻止もしくは遅延させるための方法に使用するための医薬組成物であって、請求項１または２に定義された有効量の化合物を含む、前記医薬組成物。
前記方法により、
ａ）右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回から選択される１つまたはそれ以上の脳領域において、脳組織体積の増加、または脳組織体積の喪失の阻止または遅延がもたらされる；
ｂ）例えば、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して示されるように、１つまたはそれ以上の脳領域における脳体積の増加は、１つまたはそれ以上の脳領域内のニューロンコネクティビティの強化を伴う；および／または
ｃ）全脳組織体積の増加がもたらされる、
請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
請求項８～１０のいずれか１項に定義された方法において使用するための医薬の製造における、請求項１または２に定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
対象におけるリソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、該処置は、例えば、体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）を使用して、処置の過程中のある期間にわたって対象の脳組織体積を測定すること、および前記期間にわたって脳組織体積の変化の程度を評価することを含む、方法によって前記神経学的障害の進行または退行をモニターすることを含み、該医薬組成物は、請求項１または２に定義された有効量の化合物を含む、前記医薬組成物。
前記期間が、３カ月から２４カ月、例えば、３カ月から１２カ月、３カ月から６カ月、６カ月から２４カ月、６カ月から１８カ月、６カ月から１２カ月、１２カ月から２４カ月、または１２から１８カ月である、請求項１２に記載の使用のための医薬組成物。
前記期間にわたって観察された以下の脳領域：右側坐核領域、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回のうちの３つまたはそれ以上において、全脳体積および／または体積の減少があるかまたは増加がない場合、対象に投与される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投薬量を増加させることによって処置を改変すること、および投薬量を増加させて改変
された処置の過程にわたる更なる期間後に脳組織体積の変化の程度を再評価することを更に含む、請求項１２または請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
請求項１２～１４のいずれか１項に定義された方法による処置のための医薬の製造における、請求項１または２に定義された化合物の使用。
対象におけるリソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的障害を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、
該処置は、
ａ）対象の脳組織体積を（例えば、ｖＭＲＩを使用して）測定し、参照標準と比較して、脳組織体積が参照標準よりも低いかどうかを評価する工程と；
ｂ）工程（ａ）で同定された脳組織体積が参照標準よりも低い場合、前記神経学的障害の発症を同定する工程と；
を含む方法によって、前記神経学的障害の発症を同定した後に開始し、
前記医薬組成物は、請求項１または２に定義された有効量の化合物を含む、前記医薬組成物。
対象は、請求項１または２に定義された化合物を用いた処置を開始する前に、酵素補充療法薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび／またはタリグルセラーゼ）が投与されている；および／または、方法は、酵素補充療法薬（例えば、イミグルセラーゼ、ベラグルセラーゼおよび／またはタリグルセラーゼ）から、請求項１または２に定義された化合物を用いた処置に対象を移行させる工程を更に含む、請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
対象は、イミグルセラーゼを使用した同時処置を受けている、および／または対象は、請求項１または２に定義された化合物を用いた治療法を開始する前に、（場合により、安定した用量で、）少なくとも６カ月間イミグルセラーゼ治療薬が投与されている、請求項１６または１７に記載の使用のための医薬組成物。
ａ）対象のヘモグロビンレベルは、女性に関しては少なくとも１１ｇ／ｄＬであり、男性に関しては少なくとも１２ｇ／ｄＬであり；血小板数は、少なくとも１００，０００／立方ミリメートルであり；脾臓体積は、正常の１０倍（１０ＭＮ）未満であり；および／または肝臓体積は１．５ＭＮ未満である；
ｂ）対象の脳組織体積は、参照標準よりも低いことが見出される；
ｃ）参照標準との比較は、対象が、右側坐核、左被殻、左嗅内皮質、右被殻、右中心後葉、左鳥距溝、右扁桃体、左楔部、および左舌状回から選択される１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す；
ｄ）参照標準との比較は、対象が実行機能と関連する１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す；
ｅ）参照標準との比較は、例えば、機能的磁気共鳴イメージング（ｆＭＲＩ）を使用して示されるように、対象が、ニューロンコネクティビティの喪失が存在すると評価される１つまたはそれ以上の脳領域においてより低い脳組織体積を有することを示す；および／または
ｆ）参照標準との比較は、対象がより低い全脳組織体積を有することを示す、
請求項１６～１８のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
対象の脳組織体積の測定は、脳陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または体積磁気共鳴イメージング（ｖＭＲＩ）によるものである；および／または
対象の脳組織体積は、請求項１または２に定義された化合物での処置が開始された後、断続的または定期的に、例えば、毎週、毎月、２、３、４、６、９、１２カ月毎などに複
数回測定して、脳組織体積の変化を評価する、
請求項１６～１９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
対象および／または式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、請求項３～５のいずれか１項に定義される通りである、請求項１６～２０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
請求項１６～２１のいずれか１項に記載の方法による処置のための医薬の製造における、請求項１または２に定義された化合物の使用。