RU2785842C2 - Применение пробенецида для лечения эпилептических заболеваний, нарушений и состояний - Google Patents
Применение пробенецида для лечения эпилептических заболеваний, нарушений и состояний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785842C2 RU2785842C2 RU2020106762A RU2020106762A RU2785842C2 RU 2785842 C2 RU2785842 C2 RU 2785842C2 RU 2020106762 A RU2020106762 A RU 2020106762A RU 2020106762 A RU2020106762 A RU 2020106762A RU 2785842 C2 RU2785842 C2 RU 2785842C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- probenecid
- epilepsy
- acid
- pharmaceutically acceptable
- subject
- Prior art date
Links
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 title claims abstract description 145
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N Probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 141
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 195
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 title description 84
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 242
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 233
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 127
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000002354 daily Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 19
- 230000001054 cortical Effects 0.000 claims description 10
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001058 adult Effects 0.000 claims description 9
- 230000002068 genetic Effects 0.000 claims description 8
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 claims description 7
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims description 6
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000926 neurological Effects 0.000 abstract description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 226
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- -1 coatings Substances 0.000 description 56
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 49
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 208000005809 Status Epilepticus Diseases 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 125000004177 diethyl group Chemical compound [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 201000008912 partial motor epilepsy Diseases 0.000 description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 10
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 9
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 9
- 230000002151 myoclonic Effects 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 206010061334 Partial seizure Diseases 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 8
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 7
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 description 7
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 7
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000001256 tonic Effects 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- 206010068601 Glioneuronal tumour Diseases 0.000 description 6
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002566 clonic Effects 0.000 description 6
- 201000004428 dysembryoplastic neuroepithelial tumor Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 206010003830 Automatism Diseases 0.000 description 5
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 5
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 5
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N Kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 5
- 208000007697 Partial Epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229940054051 antipsychotic Indole derivatives Drugs 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000001709 ictal Effects 0.000 description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 5
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 5
- LPMRCCNDNGONCD-NTSWFWBYSA-N (2R,4S)-4-(phosphonomethyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 4
- DPFYBZWSVVKNPZ-AQWIXGDGSA-N (3S,4S,6R)-2-[[(2R,4R,5R)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]methoxymethyl]-6-ethyloxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)C(O)[C@@H](CC)OC1COC[C@@H]1C(O)[C@H](OC)[C@H](O)C(COC)O1 DPFYBZWSVVKNPZ-AQWIXGDGSA-N 0.000 description 4
- ASBYVHUVZRFZKF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-(4-chlorophenyl)-5-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ASBYVHUVZRFZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSWZLNIYFFMRJD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-phenyl-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DSWZLNIYFFMRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTVJSFUJLMFZCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 GTVJSFUJLMFZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyquinaldic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N Dextromethorphan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- 229960001985 Dextromethorphan Drugs 0.000 description 4
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 4
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N Isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- SYGOKCVZUFVABC-SCSAIBSYSA-N N[C@@H](C(=O)O)CCCP(=O)=O Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CCCP(=O)=O SYGOKCVZUFVABC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 4
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 4
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCKUBNLZMKAEIN-GSVOUGTGSA-N (3R)-3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound N[C@@H]1CCN(O)C1=O HCKUBNLZMKAEIN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- VRDCPZSTZJNJOF-UHFFFAOYSA-N 5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(P(O)(O)=O)C2=C1CNC(C(=O)O)C2 VRDCPZSTZJNJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N CNQX Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(C#N)=C2 RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070666 Cortical dysplasia Diseases 0.000 description 3
- WZMQMKNCWDCCMT-UHFFFAOYSA-N Fanapanel Chemical compound FC(F)(F)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC=1N1CCOCC1 WZMQMKNCWDCCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002091 Febrile Seizure Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 3
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 206010063629 Hippocampal sclerosis Diseases 0.000 description 3
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N Kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N Licostinel Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2[N+](=O)[O-] CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 108010089503 Organic anion transporters Proteins 0.000 description 3
- 102000007990 Organic anion transporters Human genes 0.000 description 3
- 229960005198 Perampanel Drugs 0.000 description 3
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N Perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N Quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- 208000009999 Tuberous Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- SPXYHZRWPRQLNS-UHFFFAOYSA-N Zonampanel Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=1N1C=CN=C1 SPXYHZRWPRQLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000010295 benign neonatal seizures Diseases 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral Effects 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 230000002197 limbic Effects 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 230000000915 pro-epileptic Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001702 transmitter Effects 0.000 description 3
- QASVNZQGTCVOJE-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C(P(O)(O)=O)C2=C1CNC(C(=O)OCC)C2 QASVNZQGTCVOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDYHNCZIGYIOGJ-DUXPYHPUSA-N (E)-2-amino-4-methyl-5-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC(/C)=C/C(N)C(O)=O BDYHNCZIGYIOGJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTVZYLFMXUAAQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-hydroxy-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CCO)CP(O)(O)=O CTVZYLFMXUAAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLMLCNVYXIXSSE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-6-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2C(CCC(O)=O)=C(C(O)=O)NC2=C1 BLMLCNVYXIXSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-M 4-(dipropylsulfamoyl)benzoate Chemical class CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JDCKMCIQUXTYQI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C21 JDCKMCIQUXTYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVNYDIUCAAKTAQ-UHFFFAOYSA-N 5-phosphono-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1CCCC2P(O)(O)=O YVNYDIUCAAKTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLQZJZJEGMDDLF-UHFFFAOYSA-N 5-phosphono-1,2,3,4,5,8-hexahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC(P(O)(O)=O)C2=C1CNC(C(=O)O)C2 HLQZJZJEGMDDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEYMAZTZPMOASD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(O)=O)CC2=C(P(O)(O)=O)C(C)=CC=C21 JEYMAZTZPMOASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000269 Abscess Diseases 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N Aminomethylphosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 206010003628 Atonic seizure Diseases 0.000 description 2
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 2
- ABFMMCZFKUIJGQ-UHFFFAOYSA-N Becampanel Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2CNCP(O)(=O)O ABFMMCZFKUIJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067866 Benign familial neonatal convulsions Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRDCPZSTZJNJOF-MRVPVSSYSA-N C1=CC=C(P(O)(O)=O)C2=C1CN[C@@H](C(=O)O)C2 Chemical compound C1=CC=C(P(O)(O)=O)C2=C1CN[C@@H](C(=O)O)C2 VRDCPZSTZJNJOF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 102100011818 CDKL5 Human genes 0.000 description 2
- 101700053256 CDKL5 Proteins 0.000 description 2
- 210000003996 CFU-GM Anatomy 0.000 description 2
- BDYHNCZIGYIOGJ-XWCPEMDWSA-N CGP-37849 Chemical compound OP(=O)(O)CC(/C)=C/[C@@H](N)C(O)=O BDYHNCZIGYIOGJ-XWCPEMDWSA-N 0.000 description 2
- 206010056467 Cerebral dysgenesis Diseases 0.000 description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YEUPBRRGMWBCEB-UHFFFAOYSA-N DNQX Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 YEUPBRRGMWBCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700062901 DPP Proteins 0.000 description 2
- 102100012353 DPP4 Human genes 0.000 description 2
- 101700039720 DPP4 Proteins 0.000 description 2
- 229940119744 Dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940119743 Dextran 70 Drugs 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N Dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 2
- 229950006878 Dextrorphan Drugs 0.000 description 2
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N Dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- 229950004794 Dizocilpine Drugs 0.000 description 2
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N Ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000744 Eyelids Anatomy 0.000 description 2
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N Felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N Guanosine monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N Ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N Ifenprodil Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 206010021750 Infantile spasms Diseases 0.000 description 2
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 2
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 2
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 2
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N Levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 206010048911 Lissencephaly Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000539716 Mea Species 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N Memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 2
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006625 Myoclonic Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100004192 PAFAH1B1 Human genes 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N Phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- 206010035059 Pineocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N Propanamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N Pyrophosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039667 Schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 2
- 210000003625 Skull Anatomy 0.000 description 2
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 2
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N Tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Trioxopurine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116269 Uric Acid Drugs 0.000 description 2
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 2
- OKDOWCKDTWNRCB-PTYLAXBQSA-N [(E,4R)-4-amino-5-ethoxy-2-methyl-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@H](N)\C=C(/C)CP(O)(O)=O OKDOWCKDTWNRCB-PTYLAXBQSA-N 0.000 description 2
- VYQKONACMHXMLZ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropylidene)-6-hydroxyhexyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCCO VYQKONACMHXMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEYAZIBFMVEXGP-UHFFFAOYSA-N [3-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-5-phenylphenyl]methylphosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KEYAZIBFMVEXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNMKUTJZKQHZJX-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(2-hydroxyethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CCO)CP(O)(O)=O DNMKUTJZKQHZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000008191 cerebritis Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 230000001667 episodic Effects 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- MUVZCCOSUPTEHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-[3-(diethoxyphosphorylmethyl)-5-phenylphenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MUVZCCOSUPTEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 2
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 2
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001660 hyperkinetic Effects 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile Effects 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000007286 pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QCCCFHDTBTUDEA-UHFFFAOYSA-M sodium;4-(dipropylsulfamoyl)benzoate Chemical compound [Na+].CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QCCCFHDTBTUDEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XYXYXSKSTZAEJW-SECBINFHSA-N (2R)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BVUSJSHRRIWZPI-SRBOSORUSA-N (2R)-2-amino-4-oxo-5-phosphonohexanoic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)C(=O)C[C@@H](N)C(O)=O BVUSJSHRRIWZPI-SRBOSORUSA-N 0.000 description 1
- OLCWOBHEVRCMLO-SCSAIBSYSA-N (2R)-2-amino-4-oxo-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(=O)CP(O)(O)=O OLCWOBHEVRCMLO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- YMLXOXRINSBPDQ-ZCFIWIBFSA-N (2R)-2-amino-6-oxo-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCC(=O)CP(O)(O)=O YMLXOXRINSBPDQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)oxan-3-amine Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 description 1
- ABIFUJNCKIMWRZ-JGVFFNPUSA-N (2R,4S)-4-(3-phosphonopropyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@@H](CCCP(O)(O)=O)CCN1 ABIFUJNCKIMWRZ-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N (2S)-1-[2-[[(5S,7R)-3-hydroxy-1-adamantyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C2)CC(C1)(C1)O)C21NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N 0.000 description 1
- CFLIOWTWSRRDGF-LURJTMIESA-N (2S)-2-amino-2-methyl-4-oxo-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC(=O)CP(O)(O)=O CFLIOWTWSRRDGF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VJRWEMWELCOWQQ-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-amino-3-(4,6-dibromo-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 VJRWEMWELCOWQQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XMTVKPLJEYGBSN-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-amino-3-(4,6-dichloro-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 XMTVKPLJEYGBSN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- USZDQIUPTFNEPR-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-amino-3-(4-bromo-6-chloro-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(Br)=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 USZDQIUPTFNEPR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MBPKRPUBUIMWEM-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-amino-3-(4-bromo-6-fluoro-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound FC1=CC(Br)=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBPKRPUBUIMWEM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YPAYKRFXOUPNRU-JTQLQIEISA-N (2S)-2-amino-3-(6-bromo-4-ethyl-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC2=C1C(C[C@H](N)C(O)=O)=CN2 YPAYKRFXOUPNRU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HQLHZNDJQSRKDT-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-amino-4-(2-amino-4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N HQLHZNDJQSRKDT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FAHQWCGNWDUHHA-DTIOYNMSSA-N (2S)-2-amino-4-(2-benzylhydrazinyl)-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(CP(O)(O)=O)NNCC1=CC=CC=C1 FAHQWCGNWDUHHA-DTIOYNMSSA-N 0.000 description 1
- FRYCDIGASWYZFG-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-amino-4-hydroxyimino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=NO)CP(O)(O)=O FRYCDIGASWYZFG-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZIUGFBPZKPIFII-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-4-methoxyimino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound CON=C(CP(O)(O)=O)C[C@H](N)C(O)=O ZIUGFBPZKPIFII-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OSQWGBXMQWSDEM-NSHDSACASA-N (2S)-2-amino-4-phenylmethoxyimino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(CP(O)(O)=O)=NOCC1=CC=CC=C1 OSQWGBXMQWSDEM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FICLVQOYKYBXFN-VIFPVBQESA-N (2S)-2-azaniumyl-3-(6-chloro-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 FICLVQOYKYBXFN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoyl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]piperazin-2-one Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SKYSFPFYQBZGDC-IMJSIDKUSA-N (3S,4S)-3-amino-1-hydroxy-4-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1CN(O)C(=O)[C@H]1N SKYSFPFYQBZGDC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- BQYATOKWTCCLKI-WHFBIAKZSA-N (3S,4S)-3-amino-4-ethyl-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC[C@H]1CN(O)C(=O)[C@H]1N BQYATOKWTCCLKI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UYYRTPNVQXCUPO-UHFFFAOYSA-N (4-amino-5-ethoxy-5-oxo-2-piperidin-4-ylpent-2-enyl)phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)C1CCNCC1 UYYRTPNVQXCUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSPXGHLTKQWAB-UHFFFAOYSA-N 2,10-diamino-4-(phosphonomethyl)dec-3-enoic acid Chemical compound NCCCCCCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O BCSPXGHLTKQWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQODWHNRLNICDH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(C(F)(F)F)C=C2N=C(O)C(O)=NC2=C1 AQODWHNRLNICDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJNFDNPFYBQRE-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-4-(phosphonomethyl)oct-3-enoic acid Chemical compound NCCCCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O NLJNFDNPFYBQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQBAUCFNLTFMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(Cl)=C(C=CC=C2)C2=N1 NEQBAUCFNLTFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZMQQBNEQJXNC-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecanoylamino)-3-[3-phenyl-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GRZMQQBNEQJXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 2-Piperidinone Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-4-fluorobenzonitrile Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JNZBIEKQOFEXIO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[4-(phosphonomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(CP(O)(O)=O)C=C1 JNZBIEKQOFEXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMEXGEAJNZRQEH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YMEXGEAJNZRQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJFUAFXARSCETC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[1-(2-phosphonoethyl)cyclohexyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1(CCP(O)(O)=O)CCCCC1 UJFUAFXARSCETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBNYFVTSLNOCY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-(2-phosphonoethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1CCP(O)(O)=O CNBNYFVTSLNOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSYNMUEPPFSLK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-(3-phosphonopropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1CCCP(O)(O)=O RPSYNMUEPPFSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRGUIJVNFRTRSF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1CP(O)(O)=O MRGUIJVNFRTRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELAWLSLMMVXAK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(ethoxymethyl)-5-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound CCOCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O PELAWLSLMMVXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPWJAAXBIRKQO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(hydroxymethyl)-5-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CO)CP(O)(O)=O NBPWJAAXBIRKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRONUPHLFTNIE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(phenylmethoxymethyl)-5-phosphonopent-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 GHRONUPHLFTNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KITFXZAOISLFMO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-(phosphonomethyl)cyclohexyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1CCCCC1CP(O)(O)=O KITFXZAOISLFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKBDCFPGSKRFK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-(phosphonomethyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1CP(O)(O)=O CEKBDCFPGSKRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWMQNSPGIZJTP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(phosphonomethyl)phenyl]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC1=CC=CC=C1CP(O)(O)=O BQWMQNSPGIZJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPFICPUYUBKIL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-phosphono-4-piperidin-4-ylpent-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)C1CCNCC1 AKPFICPUYUBKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTSEHBPVVVXHA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(methylamino)-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound CNCCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O WSTSEHBPVVVXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOOMZRMCBKOPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluoro-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CCF)CP(O)(O)=O YOOOMZRMCBKOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPJMDKTBMDVFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxy-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound COCCC(CP(O)(O)=O)=CC(N)C(O)=O RFPJMDKTBMDVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMBORWVTRUNLU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-phenylmethoxy-4-(phosphonomethyl)hex-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCOCC1=CC=CC=C1 BQMBORWVTRUNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTYIQTMXSJCCIC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-hydroxy-4-(phosphonomethyl)hept-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCO PTYIQTMXSJCCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLTVTLNNHBUFOL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-hydroxy-4-(phosphonomethyl)oct-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCCO GLTVTLNNHBUFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLQSKYXABJJAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BVLQSKYXABJJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXRTXAQSDUAEY-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenehexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=C)C(O)=O GQXRTXAQSDUAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHPRJNNEROVFTO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-2-oxoethyl)-6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CC(=O)N)=C(C(O)=O)NC2=C1 AHPRJNNEROVFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKUGSCNRVCAIK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 KWKUGSCNRVCAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZINKQWNUJBCOX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-4-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 DZINKQWNUJBCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBGSEVJJRIRRP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-4-nitro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 BRBGSEVJJRIRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFGOEULRQQEPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 QFFGOEULRQQEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAASVBTWSXTA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 HCYAASVBTWSXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBIEKKAKFEWIL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 YZBIEKKAKFEWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNJSTZHQSLHBI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-6-nitro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 KNNJSTZHQSLHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQFBRUUILQLIO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-carboxypropyl)-6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 XBQFBRUUILQLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMXZVMSIHCZAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-carboxybutyl)-6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCCCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 ANMXZVMSIHCZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOKUEFCTYPOURQ-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-1-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C2=C1 JOKUEFCTYPOURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRMJDDJAUJZUDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 CRMJDDJAUJZUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRXDFQDRJSDXHF-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 LRXDFQDRJSDXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XICVSOJBZNERDS-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-5-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 XICVSOJBZNERDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJXITFHANYMET-UHFFFAOYSA-N 3-pentoxypropane-1,2-diol Chemical compound CCCCCOCC(O)CO FQJXITFHANYMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKVWNHYLBVQIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3-phosphonopropyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CC(=O)CP(O)(O)=O)CCN1 VNKVWNHYLBVQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNTSHJQPTMPMDO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phosphonoethylamino)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(NCCP(O)(O)=O)CCN1 CNTSHJQPTMPMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLVNESIGXNMBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phosphonoacetyl)amino]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(NC(=O)CP(O)(O)=O)CCN1 VRLVNESIGXNMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoisoxazolidin-3-one Chemical compound NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFNUTPKUNRLXSM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1H-pyrido[3,2-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 UFNUTPKUNRLXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPFVPCIVDGKM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dioxo-1H-benzo[f]quinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(C#N)=C21 HLCPFVPCIVDGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGILZBIFPQPREF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1H-quinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(O)C2=C1 SGILZBIFPQPREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTFFUQDGCSWXOL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1H-quinoxaline-6-sulfonamide Chemical compound ON1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(S(=O)(=O)N)C(C(F)(F)F)=C2 NTFFUQDGCSWXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTEXOOUNLHARDI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-1H-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 CTEXOOUNLHARDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIFHYRZMVBLTHY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phosphonoethenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C=CP(O)(O)=O)C2=C1CNC(C(=O)O)C2 GIFHYRZMVBLTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWMGGKFMOJLPMT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phosphonoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1CCP(O)(O)=O UWMGGKFMOJLPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUZYSZUYNNZCGN-UHFFFAOYSA-N 5-(phosphonomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1CP(O)(O)=O YUZYSZUYNNZCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFJYKXNRFNJ-UHFFFAOYSA-N 5-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(O)=O)CC2=C1C=CC=C2P(O)(=O)OCC KOFSFJYKXNRFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMJWLTUBMZFFKP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(carboxymethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 QMJWLTUBMZFFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJXAMQMJRZKIDZ-UHFFFAOYSA-N 5-phosphono-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2C1CCCC2P(O)(O)=O UJXAMQMJRZKIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXUOGRIOEQVHRG-UHFFFAOYSA-N 5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(P(O)(O)=O)C2=C1CNC(C(=O)O)C2 NXUOGRIOEQVHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUAHTFCFMHLMG-UHFFFAOYSA-N 6,10-dinitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C3C([N+](=O)[O-])=CC=CC3=C([N+]([O-])=O)C=C21 PBUAHTFCFMHLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOHBGFWSZEBOR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC([N+]([O-])=O)=C21 CDOHBGFWSZEBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCQLQYXMRYHLB-UHFFFAOYSA-N 6-(carboxymethyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(O)=O)CC2CC(CC(=O)O)CCC21 KQCQLQYXMRYHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFBNPPNHMIVRZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-10-nitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C3C([N+](=O)[O-])=CC=CC3=C(Br)C=C21 QOFBNPPNHMIVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFHADLRVPFAGQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CC(=O)OCC)=C(C(O)=O)NC2=C1 AQFHADLRVPFAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWPOVXMWZDDIF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-cyclohexyl-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(=O)N1C1CCCCC1 GTWPOVXMWZDDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPGLNVBKHXMFZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-7-(trifluoromethyl)-1H-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N(O)C2=C1 LGPGLNVBKHXMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKFNWVWIAJPNC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C(P(O)(O)=O)C2=C1CNC(C(=O)O)C2 BVKFNWVWIAJPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODEANIVOQYVSAJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C(P(O)(O)=O)C2=C1CNC(C(=O)O)C2 ODEANIVOQYVSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHDOQRUZFTFEE-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,7-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-one Chemical compound C1C2NCCC1N(O)C2=O TVHDOQRUZFTFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUGKOGJJUBEIDM-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(O)=O)CC2=C1C=C(C)C=C2P(O)(O)=O UUGKOGJJUBEIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PCZNMIZVCQIHQZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(P(O)(O)=O)C2=C1CNC(C(=O)O)C2 PCZNMIZVCQIHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKKEQINHHXECH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)NCC2=C1C(P(O)(O)=O)=CC=C2C JGKKEQINHHXECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSGJOIKTYTOQG-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-6-nitro-3-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrido[4,3-h]quinoxalin-9-ium-2-olate Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C(CN(C)CC3)C3=C([N+]([O-])=O)C=C21 GDSGJOIKTYTOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710038256 ABAT Proteins 0.000 description 1
- 102100004213 ABAT Human genes 0.000 description 1
- 102100014001 ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700059763 ACD Proteins 0.000 description 1
- 102100010882 ADGRG1 Human genes 0.000 description 1
- 101710005049 ADGRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101710034880 ADSL Proteins 0.000 description 1
- 102100015879 ADSL Human genes 0.000 description 1
- 101710028150 AHCY Proteins 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100004398 ALDH7A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710008819 ALDH7A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100018811 ARFGEF2 Human genes 0.000 description 1
- 101710023635 ARFGEF2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016273 ARHGEF9 Human genes 0.000 description 1
- 101710036101 ARHGEF9 Proteins 0.000 description 1
- 102100016032 ARX Human genes 0.000 description 1
- 101700033290 ARX Proteins 0.000 description 1
- 102100017064 ASPM Human genes 0.000 description 1
- 101700006766 ASPM Proteins 0.000 description 1
- 101710038676 ATP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020030 ATP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100008370 ATP6AP2 Human genes 0.000 description 1
- 101710002938 ATP6AP2 Proteins 0.000 description 1
- 206010000332 Absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010054935 Aicardi's syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N Alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 Aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 230000035842 BLOOD BRAIN BARRIER PERMEABILITY Effects 0.000 description 1
- 102100015499 BRD2 Human genes 0.000 description 1
- 101700003936 BRD2 Proteins 0.000 description 1
- 108060001001 BRK1 Proteins 0.000 description 1
- 229950004413 Becampanel Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N Berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 Berberine Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N Bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEKYVJSBPRITJA-SNVBAGLBSA-N C(=O)(O)CN([C@H](CCC(N)=O)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound C(=O)(O)CN([C@H](CCC(N)=O)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Cl BEKYVJSBPRITJA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BJEAJHJNXXFFLK-SNVBAGLBSA-N C(=O)(O)CN([C@H](CCC(N)=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)(O)CN([C@H](CCC(N)=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 BJEAJHJNXXFFLK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NKEWERADOBEGJB-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)(O)CC1=CC=C(C(N)C(=O)O)C=C1 Chemical compound C(C)OP(=O)(O)CC1=CC=C(C(N)C(=O)O)C=C1 NKEWERADOBEGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIIZPDOTBXYIJ-SNVBAGLBSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C(=O)N[C@@H](C(=O)O)CCCC(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C(=O)N[C@@H](C(=O)O)CCCC(=O)O JBIIZPDOTBXYIJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NODMEDHQXQUQHR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CSCCCP(=O)(O)O)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CSCCCP(=O)(O)O)C(=O)O NODMEDHQXQUQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDCPZSTZJNJOF-QMMMGPOBSA-N C1=CC=C(P(O)(O)=O)C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 Chemical compound C1=CC=C(P(O)(O)=O)C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 VRDCPZSTZJNJOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100004922 CACNA1A Human genes 0.000 description 1
- 108060001065 CACNA1A Proteins 0.000 description 1
- 108060001072 CACNA1H Proteins 0.000 description 1
- 102100017586 CACNA1H Human genes 0.000 description 1
- 102100015559 CACNB4 Human genes 0.000 description 1
- 101710033117 CACNB4 Proteins 0.000 description 1
- 102100006431 CASK Human genes 0.000 description 1
- 102100008303 CASR Human genes 0.000 description 1
- 102100008428 CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 101700006000 CCL2 Proteins 0.000 description 1
- BZGPXHAAJRUWDY-ZCFIWIBFSA-N CCOC(=O)[C@H](N)CC(=O)CP(O)(O)=O Chemical compound CCOC(=O)[C@H](N)CC(=O)CP(O)(O)=O BZGPXHAAJRUWDY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 102100010294 CDK5RAP2 Human genes 0.000 description 1
- 101710014121 CDK5RAP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100008729 CDON Human genes 0.000 description 1
- 101700032285 CDON Proteins 0.000 description 1
- 101710033305 CELSR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100013052 CENPJ Human genes 0.000 description 1
- 101700011445 CENPJ Proteins 0.000 description 1
- 102100013056 CEP152 Human genes 0.000 description 1
- 108060001308 CEP152 Proteins 0.000 description 1
- 102100017600 CHRNA2 Human genes 0.000 description 1
- 101710005998 CHRNA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100017420 CHRNA4 Human genes 0.000 description 1
- 101710006050 CHRNA4 Proteins 0.000 description 1
- 102100016906 CHRNB2 Human genes 0.000 description 1
- 101710006718 CHRNB2 Proteins 0.000 description 1
- 102100003504 CLCN2 Human genes 0.000 description 1
- 101700015104 CLCN2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007539 CLN3 Human genes 0.000 description 1
- 101700082055 CLN3 Proteins 0.000 description 1
- 102100007535 CLN5 Human genes 0.000 description 1
- 108060001648 CLN5 Proteins 0.000 description 1
- 101700052332 CLN6 Proteins 0.000 description 1
- 102100010237 CLN6 Human genes 0.000 description 1
- 102100010236 CLN8 Human genes 0.000 description 1
- 101700032959 CLN8 Proteins 0.000 description 1
- 101710009594 CNTNAP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100004122 CNTNAP2 Human genes 0.000 description 1
- VFMLGVVKAWMMNG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CC=CCP(O)(O)=O Chemical compound COC(=O)CC=CCP(O)(O)=O VFMLGVVKAWMMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700053596 COQ2 Proteins 0.000 description 1
- 108060001966 CSN3 Proteins 0.000 description 1
- 101710006753 CSTB Proteins 0.000 description 1
- 102100002956 CSTB Human genes 0.000 description 1
- 102100003816 CTSD Human genes 0.000 description 1
- 101700048360 CTSD Proteins 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001175 Cerebrospinal Fluid Anatomy 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000002694 Convulsions benign familial neonatal dominant form Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-Galacturonic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N DB07465 Chemical compound C([C@@H](C1)C2)[C@@H](C3)C[C@@]1(O)C[C@]23[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N 0.000 description 1
- 102100000614 DCX Human genes 0.000 description 1
- 101700057095 DCX Proteins 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N Disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 229950003693 Dutogliptin Drugs 0.000 description 1
- 101700041384 EFHC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100012566 EFHC1 Human genes 0.000 description 1
- 101700021006 EFHC2 Proteins 0.000 description 1
- 102100012565 EFHC2 Human genes 0.000 description 1
- 102100017746 EFS Human genes 0.000 description 1
- 101700042964 EFS Proteins 0.000 description 1
- 102100010993 EMX2 Human genes 0.000 description 1
- 101700083018 EMX2 Proteins 0.000 description 1
- 101700081256 EPM2A Proteins 0.000 description 1
- 102000033191 EPM2A Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000010416 Epileptic Encephalopathy, Early Infantile, 3 Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950011259 Evogliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 101700076062 FLNA Proteins 0.000 description 1
- 102100001842 FLNA Human genes 0.000 description 1
- 101710024923 FLVCR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100014917 FLVCR2 Human genes 0.000 description 1
- 102100011898 FOLR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700050183 FOLR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014871 FOXG1 Human genes 0.000 description 1
- 101700013747 FOXG1 Proteins 0.000 description 1
- 101700086775 FOXH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014879 FOXH1 Human genes 0.000 description 1
- 229950005202 Fanapanel Drugs 0.000 description 1
- 206010051998 Febrile infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000912 GABA reuptake Effects 0.000 description 1
- 101700020104 GABRA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000017696 GABRA1 Human genes 0.000 description 1
- 102000017707 GABRB3 Human genes 0.000 description 1
- 108060004393 GABRB3 Proteins 0.000 description 1
- 102000017706 GABRD Human genes 0.000 description 1
- 108060004395 GABRD Proteins 0.000 description 1
- 101700016705 GABRG2 Proteins 0.000 description 1
- 102000017703 GABRG2 Human genes 0.000 description 1
- 102100005920 GAMT Human genes 0.000 description 1
- 101700075865 GAMT Proteins 0.000 description 1
- 102100012723 GATM Human genes 0.000 description 1
- 101700032567 GATM Proteins 0.000 description 1
- 101700036688 GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 102100010305 GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 101710009295 GPRIN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002460 GRIN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700010092 GRIN1 Proteins 0.000 description 1
- 101710031582 GRIN2A Proteins 0.000 description 1
- 102100012247 GRIN2A Human genes 0.000 description 1
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010018075 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940015001 Glycerin Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 1
- 240000006962 Gossypium hirsutum Species 0.000 description 1
- 206010018659 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N H2O hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007202 HCN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700080060 HCN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019095 HCN3 Human genes 0.000 description 1
- 101700006814 HCN3 Proteins 0.000 description 1
- 102100019094 HCN4 Human genes 0.000 description 1
- 101700006717 HCN4 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700013413 HGC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100009596 HP Human genes 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003119 Hemimegalencephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 Hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006822 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000195 Hypothalamic hamartomas Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- PJXISJQVUVHSOJ-UHFFFAOYSA-N Indium(III) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[In+3].[In+3] PJXISJQVUVHSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N Isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100011738 KCNA1 Human genes 0.000 description 1
- 101700011380 KCNA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100010167 KCNAB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710037965 KCNAB1 Proteins 0.000 description 1
- 108060004073 KCNJ10 Proteins 0.000 description 1
- 102100012358 KCNJ10 Human genes 0.000 description 1
- 102100002644 KCNJ11 Human genes 0.000 description 1
- 108060004074 KCNJ11 Proteins 0.000 description 1
- 101710012779 KCNMA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005788 KCNMA1 Human genes 0.000 description 1
- 102100012369 KCNQ2 Human genes 0.000 description 1
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 102100012368 KCNQ3 Human genes 0.000 description 1
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 102100019875 KCNT1 Human genes 0.000 description 1
- 101700060271 KCNT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005806 KCNV2 Human genes 0.000 description 1
- 101700069448 KCNV2 Proteins 0.000 description 1
- 102100011311 KNG1 Human genes 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102100017700 LGI1 Human genes 0.000 description 1
- 101700058968 LGI1 Proteins 0.000 description 1
- STIRHCNEGQQBOY-QEYWKRMJSA-N LY-235,959 Chemical compound C1[C@@H](CP(O)(O)=O)CC[C@H]2CN[C@H](C(=O)O)C[C@H]21 STIRHCNEGQQBOY-QEYWKRMJSA-N 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N Lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005802 Landau-Kleffner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229950010467 Licostinel Drugs 0.000 description 1
- 229960002397 Linagliptin Drugs 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 208000007903 Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010024855 Loss of consciousness Diseases 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-CWFQSGEHSA-N Lupenol Natural products C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@H](C(=C)C)[C@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-CWFQSGEHSA-N 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N Lupeol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100002269 MAGI2 Human genes 0.000 description 1
- 101700074905 MAGI2 Proteins 0.000 description 1
- 101700078942 MBD5 Proteins 0.000 description 1
- 102100008689 MBD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100009282 MCPH1 Human genes 0.000 description 1
- 101700070231 MCPH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002245 ME2 Human genes 0.000 description 1
- 101710012508 ME2 Proteins 0.000 description 1
- 102100014726 MECP2 Human genes 0.000 description 1
- 101700029603 MECP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100008526 MEF2C Human genes 0.000 description 1
- 101700001043 MEF2C Proteins 0.000 description 1
- 101700078452 MFSD8 Proteins 0.000 description 1
- 102100014597 MFSD8 Human genes 0.000 description 1
- 102100002074 MTHFR Human genes 0.000 description 1
- 101710033932 MTHFR Proteins 0.000 description 1
- KNBSYZNKEAWABY-UHFFFAOYSA-N Mdl-29951 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 KNBSYZNKEAWABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005767 Megalencephaly Diseases 0.000 description 1
- 240000004119 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 210000002418 Meninges Anatomy 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 Methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000004141 Microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001477893 Mimosa strigillosa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 Muscle, Smooth Anatomy 0.000 description 1
- 206010054859 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N N-[2-[[2-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108090001041 N-methyl-D-aspartate receptors Proteins 0.000 description 1
- BDYHNCZIGYIOGJ-DUXPYHPUSA-M NC(C(=O)[O-])\C=C(\CP(=O)(O)O)/C Chemical compound NC(C(=O)[O-])\C=C(\CP(=O)(O)O)/C BDYHNCZIGYIOGJ-DUXPYHPUSA-M 0.000 description 1
- 102100007523 NDE1 Human genes 0.000 description 1
- 101700040793 NDE1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007456 NDUFA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710002994 NDUFA1 Proteins 0.000 description 1
- 102220438279 NDUFA10 N5A Human genes 0.000 description 1
- 102100002421 NHLRC1 Human genes 0.000 description 1
- 101710013472 NHLRC1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000033211 NRXN1 Human genes 0.000 description 1
- 101710027796 NRXN1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000919 Neurocutaneous Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- YSHYUCXMLXNRKG-YFKPBYRVSA-N OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)CP(=O)OCO Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)CP(=O)OCO YSHYUCXMLXNRKG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100020117 OPHN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700052553 OPHN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003212 OPRM1 Human genes 0.000 description 1
- 101710022575 OPRM1 Proteins 0.000 description 1
- 210000000869 Occipital Lobe Anatomy 0.000 description 1
- 229950000074 Omarigliptin Drugs 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFCCIUWIDPSMA-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)CCCSCC(N)C(=O)O Chemical compound P(=O)(O)(O)CCCSCC(N)C(=O)O OVFCCIUWIDPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFCCIUWIDPSMA-RXMQYKEDSA-N P(=O)(O)(O)CCCSC[C@@H](N)C(=O)O Chemical compound P(=O)(O)(O)CCCSC[C@@H](N)C(=O)O OVFCCIUWIDPSMA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KXOPRJQNPFHCCH-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)CCSCCC(N)C(=O)O Chemical compound P(=O)(O)(O)CCSCCC(N)C(=O)O KXOPRJQNPFHCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710034475 PAFAH1B1 Proteins 0.000 description 1
- 101700024698 PANX1 Proteins 0.000 description 1
- 101710036887 PCDH19 Proteins 0.000 description 1
- 102100007916 PCDH19 Human genes 0.000 description 1
- 101710037555 PCDHB11 Proteins 0.000 description 1
- 102100017532 PCNT Human genes 0.000 description 1
- 101700016958 PCNT Proteins 0.000 description 1
- 101700045406 PHF6 Proteins 0.000 description 1
- 102100000130 PHF6 Human genes 0.000 description 1
- 101700069973 PLCB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019531 PLCB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700082064 PNKP Proteins 0.000 description 1
- 102100003788 PNKP Human genes 0.000 description 1
- 102100006055 PNPO Human genes 0.000 description 1
- 101700020035 PNPO Proteins 0.000 description 1
- 101700012117 POLG Proteins 0.000 description 1
- 102100017629 POLG Human genes 0.000 description 1
- 102100000067 PPT1 Human genes 0.000 description 1
- 101700031082 PPT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003221 PRICKLE1 Human genes 0.000 description 1
- 101710027286 PRICKLE1 Proteins 0.000 description 1
- 102100018393 PRRT2 Human genes 0.000 description 1
- 101700012359 PRRT2 Proteins 0.000 description 1
- 206010033775 Paraesthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000001152 Parietal Lobe Anatomy 0.000 description 1
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012850 Patched-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000009136 Periventricular Nodular Heterotopia Diseases 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N Pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000582 Polyisocyanurate Polymers 0.000 description 1
- 206010073489 Polymicrogyria Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940069338 Potassium Sorbate Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M Potassium sorbate Chemical compound [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000001713 Progressive Myoclonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 Protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004974 Rolandic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 101710032460 SCN10A Proteins 0.000 description 1
- 102100010564 SCN10A Human genes 0.000 description 1
- 102100011088 SCN11A Human genes 0.000 description 1
- 101710032447 SCN11A Proteins 0.000 description 1
- 102100000050 SCN1A Human genes 0.000 description 1
- 101700001078 SCN1A Proteins 0.000 description 1
- 101700055289 SCN1B Proteins 0.000 description 1
- 102100020051 SCN1B Human genes 0.000 description 1
- 101700073352 SCN2B Proteins 0.000 description 1
- 102100020053 SCN2B Human genes 0.000 description 1
- 102100020052 SCN3A Human genes 0.000 description 1
- 101700035796 SCN3A Proteins 0.000 description 1
- 102100017442 SCN3B Human genes 0.000 description 1
- 101700024075 SCN3B Proteins 0.000 description 1
- 102100017443 SCN4A Human genes 0.000 description 1
- 101700070712 SCN4A Proteins 0.000 description 1
- 102100017444 SCN4B Human genes 0.000 description 1
- 101700030339 SCN4B Proteins 0.000 description 1
- 102100017447 SCN7A Human genes 0.000 description 1
- 108060007748 SCN7A Proteins 0.000 description 1
- 101700046029 SCN8A Proteins 0.000 description 1
- 102100017448 SCN8A Human genes 0.000 description 1
- 102100010563 SCN9A Human genes 0.000 description 1
- 101700051996 SCN9A Proteins 0.000 description 1
- 102100018013 SHH Human genes 0.000 description 1
- 101700020958 SHH Proteins 0.000 description 1
- 101700041920 SIX3 Proteins 0.000 description 1
- 102100015678 SIX3 Human genes 0.000 description 1
- 102100016184 SLC25A19 Human genes 0.000 description 1
- 108091006340 SLC25A19 Proteins 0.000 description 1
- 102100019844 SLC25A22 Human genes 0.000 description 1
- 108091006343 SLC25A22 Proteins 0.000 description 1
- 102100007645 SLC2A1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006276 SLC2A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000588 SLC9A6 Human genes 0.000 description 1
- 108091006572 SLC9A6 Proteins 0.000 description 1
- 102100019468 SNAP25 Human genes 0.000 description 1
- 102100003169 SPTAN1 Human genes 0.000 description 1
- 101710032402 SPTAN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100011704 SRPX2 Human genes 0.000 description 1
- 101700019302 SRPX2 Proteins 0.000 description 1
- 102100013402 STIL Human genes 0.000 description 1
- 101700014318 STIL Proteins 0.000 description 1
- 102100015357 STXBP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710030169 STXBP1 Proteins 0.000 description 1
- 101700084525 SYCP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100013777 SYN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700044490 SYN1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004937 Saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N Sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010042265 Sturge-Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000225 Synapses Anatomy 0.000 description 1
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 1
- 101710006588 TCF4 Proteins 0.000 description 1
- 102100006739 TCF4 Human genes 0.000 description 1
- 101710044572 TCF7L2 Proteins 0.000 description 1
- 102100003995 TGIF1 Human genes 0.000 description 1
- 101700014838 TGIF1 Proteins 0.000 description 1
- 101700085115 TPP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016217 TPP1 Human genes 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 102100009968 TSEN2 Human genes 0.000 description 1
- 101710042045 TSEN2 Proteins 0.000 description 1
- 102100009969 TSEN34 Human genes 0.000 description 1
- 101710023856 TSEN34 Proteins 0.000 description 1
- 102100000900 TSEN54 Human genes 0.000 description 1
- 101710023860 TSEN54 Proteins 0.000 description 1
- 101700084264 TTPA Proteins 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N Temefos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003478 Temporal Lobe Anatomy 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N Teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001578 Tight Junctions Anatomy 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N Tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N Tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007198 UBE3A Human genes 0.000 description 1
- 101700027248 UBE3A Proteins 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 102100015007 VANGL1 Human genes 0.000 description 1
- 101710013617 VANGL1 Proteins 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N Vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 102100007602 WDR62 Human genes 0.000 description 1
- 101700022050 WDR62 Proteins 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N Xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 Xylazine Drugs 0.000 description 1
- 101700020754 ZEB2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020406 ZEB2 Human genes 0.000 description 1
- 101700080260 ZIC2 Proteins 0.000 description 1
- 102100012195 ZIC2 Human genes 0.000 description 1
- 229950007059 Zonampanel Drugs 0.000 description 1
- LDQBEVWMQZRXAY-RXMQYKEDSA-N [(4R)-4-amino-5-methoxy-2,5-dioxopentyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)[C@H](N)CC(=O)CP(O)(O)=O LDQBEVWMQZRXAY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- CXPMGWPAIXGDBU-XBXARRHUSA-N [(E)-4-amino-2-methyl-5-(2-methylpropoxy)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)C(N)\C=C(/C)CP(O)(O)=O CXPMGWPAIXGDBU-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- OKDOWCKDTWNRCB-GQCTYLIASA-N [(E)-4-amino-5-ethoxy-2-methyl-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)\C=C(/C)CP(O)(O)=O OKDOWCKDTWNRCB-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- JKKLPTLBOAXMTI-CSKARUKUSA-N [(E)-4-amino-5-hexoxy-2-methyl-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(N)\C=C(/C)CP(O)(O)=O JKKLPTLBOAXMTI-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- OLUILSXZGHFHAI-HWKANZROSA-N [(E)-4-amino-5-methoxy-2-methyl-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C(N)\C=C(/C)CP(O)(O)=O OLUILSXZGHFHAI-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- DTRJVCAKYINYSZ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropylidene)-8-hydroxyoctyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCCCCO DTRJVCAKYINYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXYJRJKPGCEAP-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[acetyl(methyl)amino]ethyl]-4-amino-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCN(C)C(C)=O ISXYJRJKPGCEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFPWFYDEFFDNB-UHFFFAOYSA-N [4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-amino-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC=CC(N)(C(=O)OCC)C1CCN(C(C)=O)CC1 PGFPWFYDEFFDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNVBXBIQHJTNP-UHFFFAOYSA-N [4-amino-2-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)C(CO)CO RJNVBXBIQHJTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCZCYLKZOTICM-UHFFFAOYSA-N [4-amino-2-(2-benzoyloxyethyl)-5-ethoxy-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCZCYLKZOTICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIISILJKJGWEW-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(2-fluoroethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CCF)CP(O)(O)=O BDIISILJKJGWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAGOTTWUNLLOP-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(2-methoxyethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCOC FDAGOTTWUNLLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWECDLATICDICM-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(3-hydroxypropyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCO ZWECDLATICDICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNUXVXTSKURHQ-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-(hydroxymethyl)-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CO)CP(O)(O)=O WDNUXVXTSKURHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMENRQHOVGHBPJ-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-2-[2-(methylamino)ethyl]-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCNC DMENRQHOVGHBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICYNXGZHWHDFJO-UHFFFAOYSA-N [4-amino-5-ethoxy-5-oxo-2-(phenylmethoxymethyl)pent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 ICYNXGZHWHDFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMAQLIMMSMPNA-UHFFFAOYSA-N [8-amino-2-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropylidene)octyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)C=C(CP(O)(O)=O)CCCCCCN GAMAQLIMMSMPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000001910 anti-glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229930015400 berberine Natural products 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001913 childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNRRJBXVYSMOAG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[[2-(2-diethoxyphosphorylethyl)phenyl]methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC1=CC=CC=C1CCP(=O)(OCC)OCC BNRRJBXVYSMOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKKCGYAMDKBRX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylidenehexanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=C)C(=O)OCC JZKKCGYAMDKBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 235000021271 drinking Nutrition 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002397 epileptogenic Effects 0.000 description 1
- 108020001565 erg6 Proteins 0.000 description 1
- 229960004028 eslicarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- OMICFRUEBNCYAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(2-chloroethyl)-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCCl)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 OMICFRUEBNCYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028579 gamma-aminobutyric acid uptake involved in synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- UMLFDVOHVJPDIZ-UHFFFAOYSA-N hydron;6-imidazol-1-yl-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;chloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=C1N1C=CN=C1 UMLFDVOHVJPDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 229910003437 indium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 230000002109 interictal Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000007657 neuronal ceroid lipofuscinosis 5 Diseases 0.000 description 1
- 201000007655 neuronal ceroid lipofuscinosis 6 Diseases 0.000 description 1
- 201000007638 neuronal ceroid lipofuscinosis 8 Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940005943 ophthalmologic Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001936 parietal Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 201000001692 primary autosomal recessive microcephaly 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 102000013391 reelin protein Human genes 0.000 description 1
- 108091007513 reelin protein Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines Piperazine derivatives Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 229940026754 topical Antivirals Drugs 0.000 description 1
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric Effects 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 201000011226 visual epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 108010027843 zonulin Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения неврологического нарушения, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами, а также к способу лечения неврологического нарушения, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами заключающемуся во введении этому субъекту фармацевтической композиции или лекарственного средства, по существу состоящего из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, в суточной дозе от 1 до 100 мг/кг. Технический результат: эффективное лечение неврологического нарушения, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами, такого как эпилепсия. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у людей. В частности, настоящее изобретение относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния.
Предпосылки создания изобретения
Эпилепсия включает группу неврологических нарушений, характеризующихся возникновением припадков, нарушающих надлежащее функционирование головного мозга. Несмотря на то, что эпилепсия является самым распространенным неврологическим заболеванием, поразившим приблизительно 1% населения во всех странах мира, в настоящее время эффективное универсальное лечение эпилепсии отсутствует, и приблизительно у 30% пациентов существующие лекарственные средства не обеспечивают контроль над эпилепсией.
Методы медикаментозной терапии, способные успешно контролировать судороги, главным образом, основаны на трех разных общих стратегиях (Sarma et al., Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; 12: 467-485):
(1) ограничения генерации электрического импульса нейронов посредством блокады ионных каналов, таких как потенциал-зависимые Na+, K+ и Са2+ каналы, или NMDA- и AMPA- глутаматные рецепторы, при использовании например, топирамата, ламотриджина, окскарбазепина или прегабалиина;
(2) повышения активности ингибиторных синапсов посредством активации рецепторов ГАМК или подавлении обратного захвата ГАМК при использовании, например, фелбамата, вигабатрина или тиагабина; и
(3) контроля высвобождения нейропередатчиков при использовании нейромодуляторов, например, леветирацетама.
Однако современные противоэпилептические лекарственные средства (ПЭЛС) вызывают разнообразные и по прошествии времени тяжелые побочные эффекты вследствие воздействия на повсеместно экспрессируемые каналы и рецепторы, задействованные во многих физиологических процессах (Sarma et al., Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; 12: 467-485). В действительности, сообщается, что существующие ПЭЛС могут вызывать апластическую анемию и печеночную недостаточность (например, фельбамат), парестезию, метаболический ацидоз и глаукому (топирама) и сонливость, головокружение (например, тиагабин и прегабалин) и поведенческие и/или психические отклонения (например, леветирацетам и перампанел).
Более того, хотя у 70% пациентов с эпилепсией наблюдается адекватный контроль симптомов (в частности, припадков), используя существующие ПЭЛС, остальные 30% не могут избавиться от припадков, и у них наблюдаются неустранимые припадки при использовании существующих ПЭЛС, и они, по существу, страдают «резистентной к лечению эпилепсией».
При этом состоянии, механизмы которого по-прежнему неясны, единственным альтернативным методом лечения, приводящему к положительному исходу у пациента, является хирургическая резекция определенной части головного мозга, являющейся, как это было установлено, эпилептогенной зоной.
Таким образом, становится критически важным становится важным определение альтернативных мишеней для разработки инновационных противоэпилептических методов лечения. Достигнуты успехи в области хирургических процедур и тактики лечения, способов введения ПЭЛС и технологии электроэнцефалографии; однако ведение пациентов с эпилепсией остается сложной задачей из-за сложной природы заболевания, побочных эффектов ПЭЛС, лекарственных взаимодействий, риска смерти и медицинской и/или психиатрической сопутствующей патологии. Кроме того, еще более сложной задачей является лечение отдельных категорий пациентов, таких как дети, беременные женщины, пожилые пациенты, психически больные и пациенты с ВИЧ/СПИД.
Пробенецид представляет собой производное бензойной кислоты, хорошо растворимое в липидах и обладающее отличный профиль безопасности, которое было разработано в 1950-х гг.для снижения экскреции пенициллина в почечных канальцах, и используется для повышения концентрации некоторых антибиотиков и противовирусных препаратов в сыворотке. В первых исследованиях пробенецида (называвшегося Бенемидом) наблюдался выраженный урикозурический эффект этого вещества, которое быстро стало стандартом лечения подагры. Обнаружено, что пробенецид снижает концентрации мочевой кислоты в сыворотке, ингибируя реабсорбцию органических кислот, таких как мочевая кислота, в почечных проксимальных канальцах, выступая в качестве конкурентного ингибитора переносчиков органических анионов (ОАТ), и, таким образом, препятствуя ОАТ-опосредованному обратному всасыванию мочевой кислоты из мочи в сыворотку. Несмотря на минимальный спектр побочных эффектов пробенецида, клиническое использование этого препарата значимо снизилось, поскольку показано, что другие лекарственные средства обладают более высокой эффективностью.
Изобретатели неожиданно продемонстрировали, что пробенецид позволял блокировать эпилептические судороги в эпилептических кортикальных тканях человека ex vivo и в каинатных мышиных моделях височной эпилепсии in vivo, что подготавливает почку к инновационной противоэпилептической терапии с низкой частотой побочных эффектов.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению пробенецида для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у субъекта.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к пробенециду или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенным для применения в лечении неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли подавляет электрографические судороги у такого субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли подавляет компульсивное поведение у такого субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли обеспечивает контроль над клиническими или электрографическими судорогами у такого субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения неврологическим нарушением является эпилептическое заболевание, нарушение или состояние.
В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние выбирают из группы, включающей наследственную эпилепсию, генетическую эпилепсию и структурную/метаболическую эпилепсию или эпилепсию с неустановленной причиной.
В одном варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является эпилепсия, связанная с опухолью головного мозга.
В другом варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является эпилепсия, связанная с мальформацией кортикального развития (МКР).
В другом варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является эпилепсия, связанная с нейродегенеративным нарушением.
В другом варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является дизиммунная эпилепсия.
В другом варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является эпилепсия, связанная с глиомой.
В одном варианте осуществления изобретения такой пациент страдает резистентным эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием.
В одном варианте осуществления изобретения субъектом является ребенок. В одном варианте осуществления изобретения таким субъектом является взрослый.
В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту в суточной дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.
В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально или в виде инъекции.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для применения с целью профилактики или лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно относится к к лекарственному средству, содержащему пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, для применения с целью профилактики или лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Определения
В настоящем изобретении перечисленные ниже термины имеют следующие значения:
Термин «около», «приблизительно» перед числовым значением означает плюс или минус 10% от указанного значения.
В настоящем изобретении термин «состоит, по существу, из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли» применительно к композиции, фармацевтической композиции или лекарственному средству подразумевает, что пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль является единственным терапевтическим агентом, т.е. единственным агентом, обладающим биологической активностью в данной композиции, фармацевтической композиции или лекарственном средстве.
В настоящем изобретении термины «эпилепсия, «эпилептическое заболевание, нарушение или состояние» и «эпилептический синдром» являются взаимозаменяемыми и относятся к заболеванию, нарушению или состоянию, характеризующимися возникновением эпилептического припадка, предпочтительно спонтанного и/или периодического припадка.
В настоящем изобретении термины «эпилептический припадок» или «иктальное событие» относятся к эпизодическому изменению поведения или ощущения или сознания, вызванному нарушенной генерацией электрических импульсов популяциями нейронов в центральной нервной системе (ЦНС), приводящей к выраженному в разной степени любому из следующих явлений: непроизвольному мышечному сокращению, аномальному восприятию, аномальному поведению, изменению сознания и/или потере сознания.
В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к вспомогательному веществу, не вызывающему нежелательной, аллергической или другой непредусмотренной реакции при введении животному, предпочтительно человеку. Этот термин включает любые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и т.п. Препараты, предназначенные для введения людям, должны соответствовать стандартам стерильности, апирогенности, общей безопасности и чистоты, в соответствии с требованиями органов регулирования, например, FDA или ЕМА.
В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли пробенецида, полученные из относительно нетоксичных солей или оснований. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают, не ограничиваясь перечисленным, натриевую, калиевую, кальциевую, аммонийную, соли образованные аминами и органическими кислотами, магниевую соль или аналогичную соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают, не ограничиваясь перечисленным, соли, являющиеся производными неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, однозамещенная угольная, фосфорная, однозамещенная фосфорная, двузамещенная фосфорная, серная, однозамещенная серная, иодистоводородная или фосфорная кислота и т.п., и также соли, являющиеся производными относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, винная, щавелевая, метансульфоновая кислота и пр. Этот термин включает также соли аминокислот, такие как аргинат и т.п. и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge et al., J Pharm Sci. 1977 Jan; 66(1):1-19).
He имеющие ограничительного характера примеры солей пробенециды включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, пропионаты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли, образованные аминокислотами, такими как глутамииновая кислота, и четвертичные аммонийные соли {например, метилйодил, этилйодид и т.п.). Другие примеры солей пробенецида включают, не ограничиваясь перечисленным, натрия пробенецид, калия пробенецид, магния пробенецид, висмута пробенецид, церия пробенецид тетрагидрат, церия пробенецид тригидрат, эрбия пробенецид тригидрат, европия пробенецид тригидрат, холмия пробенецид тригидрат, лантана пробенецид тригидрат, лютеция пробенецид гексагидрат, самария пробенецид тригидрат, тербия пробенецид тригидрат, таллия пробенецид тригидрат, тулия пробенецид тригидрат, иттрия пробенецид гекагидрат и пробенецид стирол. Предпочтительно, соли пробенецида выбирают из группы, состоящей из натрия пробенецида, калия пробенецида и магния пробенецида. Эти соли могут быть получены способами, известными специалисту.
В настоящем изобретении термин «пробенецид» относится к соединению, описываемому формулой (I):
Термин «пробенецид» заключает в себе пробенецид-свободное основание (которое в некоторых случаях называют также 4-(дипропилсульфамоил)бензойной кислотой, 4-[(дипропиламино)сульфонил]-бензойной кислотой или PBN) и также его фармацевтически приемлемую соль (4-(дипропилсульфамоил)бензоаты или 4-[(дипропиламино)сульфонил]-бензоаты). Этот термин включает также пролекарства, изомеры и полиморфы пробенецида. Пробенецид может существовать в несольватирвоанных формах и также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения. Пробенецид может существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для применения, предполагаемого настоящим изобретением, и подразумевается, что все они входят в объем настоящего изобретения.
В настоящем изобретении термин «пролекарство» относится к аналогу пробенецида, который в физиологических условиях легко подвергается химическим изменениям с образованием активного пробенецида. Пролекарства пробенецида могут превращаться в пробенецид in vivo после введения. Дополнительно, пролекарства пробенецида могут превращаться в активный пробенецид при использовании химических или биохимических способов в ех vivo среде, например, при введении в контакт с подходящим ферментом или химическим реагентом.
В настоящем изобретении термин «субъект» относится к животному, предпочтительно, к теплокровному животному, более предпочтительно, к млекопитающему, еще более предпочтительно, к человеку. В одном варианте осуществления изобретения субъект может быть млекопитающим. Млекопитающие включают, не ограничиваясь перечисленным, всех приматов (человекообразных и нечеловекообразных), крупный рогатый скот, включая коров), лошадей, свиней, овец, коз, собак и кошек. В одном варианте осуществления изобретения субъектом является человек. В одном варианте осуществления изобретения субъект является пациентом, т.е., ожидает получения или получает медицинскую помощь или был/является будет являться объектом при проведении медицинской процедуры, или находится под наблюдением в связи с развитием эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В одном варианте осуществления изобретения субъект взрослый (например, субъект старше 18 лет). В другом варианте осуществления изобретения субъект ребенок (например, моложе 18 лет). В одном варианте осуществления изобретения субъект является мужчиной. В другом варианте осуществления изобретения субъектом является женщина.
В настоящем изобретении термин «практически здоровый субъект» относится к субъекту, у которого ранее не было диагностировано или идентифицировано наличие эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В одном варианте осуществления изобретения у практически здорового субъекта не наблюдается начала эпилептического заболевания, нарушения или состояния, т.е. у субъекта еще не был обнаружен, не развился или ни разу не был перенесен эпилептический припадок.
В настоящем изобретении термины «лечение» или «облегчение» относятся и к терапевтическому лечению, и к профилактическим или превентивным мерам; где цель заключается в том, чтобы предотвратить или замедлить (уменьшить) целевое патологическое состояние или нарушение, например, эпилептическое заболевание, нарушение или состояние. Термин «нуждающиеся в лечении» включает субъектов, у которых уже имеется заболевание нарушение или состояние, и предрасположенных к заболеванию, нарушению или состоянию, и также тех, у кого следует предотвратить заболевание, нарушение или состояние. Субъект успешно «пролечен» по поводу определенного заболевания, нарушения или состояния, например, эпилептического заболевания, нарушения или состояния, если после получения пробенецида в терапевтическом количестве согласно настоящему изобретению у субъекта отмечается наблюдаемое и/или измеримое уменьшение одного или нескольких из следующих: эпилептических припадков, в частности, клинических эпилептических припадков (которые могут полностью отсутствовать); сниженная заболеваемость и смертность; улучшение показателей качества жизни. Вышеперечисленные параметры оценки успешного лечения и улучшения течения заболевания, нарушения или состояния могут быть легко измерены с помощью рутинных процедур, известных врачу.
В настоящем изобретении термин «терапевтически эффективное количество» означает уровень или количество агента, который предназначен для того чтобы, не вызывая значимых отрицательных или нежелательных побочных эффектов, достичь следующей цели: (1) задержать или предотвратить начало целевого заболевания, нарушения или состояния; (2) замедлить или остановить прогрессирование, усиление или ухудшение одного или нескольких симптомов целевого заболевания, нарушения или состояния; (3) способствовать облегчению симптомов целевого заболевания, нарушения или состояния; (4) уменьшить тяжесть или частоту целевого заболевания, нарушения или состояния; или (5) излечить целевое заболевание, нарушение или состояние. Терапевтически эффективное количество может быть назначено до начала целевого заболевания, нарушения или состояния для профилактического или превентивного воздействия. Альтернативно или дополнительно терапевтически эффективное количество может быть назначено после начала целевого заболевания, нарушения или состояния для терапевтического воздействия.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к пробенециду или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенных для применения в лечении неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении субъекта. В одном варианте осуществления изобретения указанное неврологическое нарушение ассоциировано с клиническими или электрографическими судорогами, и введение пробенецида или его соли обеспечивает контроль клинических или электрографических судорог у такого субъекта. В одном варианте осуществления изобретения указанное неврологическое нарушение ассоциировано с электрографическими судорогами, и введение пробенецида или его соли подавляет электрографические судороги у такого субъекта. В одном варианте осуществления изобретения указанное неврологическое нарушение ассоциирвоано с компульсивным поведением, и введение пробенецида или его соли подавляет компульсивное поведение у такого субъекта. В предварительном варианте осуществления изобретение относится к пробенециду или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения в лечении эпилептического заболевания, нарушения или состояния.
В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль применяются для предотвращения неврологического нарушения, предпочтительно, эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемой соли применяются для предотвращения электрографических судорог у такого субъекта. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемой соли применяются для предотвращения компульсивного поведения у такого субъекта. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемой соли применяются для предотвращения клинических или электрографических судорог у такого субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемой соли предназначены для излечения неврологического нарушения, предпочтительно, эпилептического заболевания, нарушения или состояния.
В объеме настоящего изобретения эпилепсию следует понимать, как нарушение со стороны головного мозга, которое отнесены к группе «эпизодических и пароксизмальных нарушений», коды G40 и G41, в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-я редакция) (МКБ-10).
В одном варианте осуществления изобретения эпилепсия ассоциирована с электрографическими судорогами. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль могут подавлять электрографические судороги у субъекта с эпилептическим заболеванием нарушением или состоянием.
В одном варианте осуществления изобретения эпилепсия ассоциирована с компульсивным поведением. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль могут подавлять компульсивное поведение у субъекта с эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием.
В одном варианте осуществления изобретения эпилепсия ассоциирована с клиническими и/или электрографическими судорогами. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль могут контролировать клинические или электрографические судороги у субъекта с эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием.
В 2010 г. ILAE (Международная противоэпилептическая лига) опубликовала пересмотренную классификацию эпилептических заболеваний, нарушений и состояний (Berg et al., Epilepsia. 2010 Apr; 51(4):676-85, включенную в настоящий документ в форме ссылки). В соответствии с указанной классификацией, эпилептические заболевания, нарушения или состояния могут быть классифицированы в соответствии с типом и этиологией припадков, возраста на момент начала припадков, когнитивных и отражающих развитие предшественников и последствий, данных оценки двигательных и сенсорных показателей, характеристик ЭЭГ, провоцирующих или способствующих факторов и/или закономерностей возникновения припадков относительно сна.
Типы припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, генерализованный судорожный припадок, фокальный (или парциальный) судорожный припадок, припадки с неизвестным началом, генерализованный эпилептический статус и фокальный эпилептический статус.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с генерализованными припадками. Примеры генерализованных припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, тонико-клонические судорожные припадки (включая разновидности, начинающиеся с клонической или миоклонической фазы), клонические судорожные припадки (с или без тонических характеристик), простой малый эпилептический припадок (абсанс), атипичный абсанс, миоклонический абсанс, тонический припадок, спазмы, миоклонический припадок, массивный двусторонний миолонус, миоклонус век (с или без абсансов), миоклонический атонический припадок, негативный миоклонус и атонический припадок.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с фокальными припадками. Примеры фокальных припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, фокальный сенсорный припадок, фокальный моторный припадок, геластические припадки, гемиклонические припадки вторичные генерализованные судорожные припадки.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с фокальными сенсорными припадками. Примеры фокальных сенсорных припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, фокальные сенсорные припадки с элементарными сенсорными симптомами (такими как, например, припадки с судорожной активностью в затылочной доле, припадки с судорожной активностью в теменной доле), фокальные сенсорные припадки с эмпирическими сенсорными симптомами (такие, как, например, припадки с активностью в области височно-теменного-затылочного соединения).
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с фокальными моторными припадками. Примеры фокальных моторных припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, фокальные моторные припадки с элементарными клоническими моторными признаками, фокальные моторные припадки с асимметричными тоническими моторными приступами (такими как, например, дополнительные моторные приступы), фокальные моторные припадки с типичными (височными) автоматизмами (как, например, мезиальный височный приступ), фокальные моторные припадки с гиперкинетическими автоматизмами, фокальные моторные припадки с фокальным негативным миоклонусом и фокальные моторные припадки с ингибиторным моторными приступами.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с генерализованным эпилептическим статусом. Примеры генерализованного эпилептического статуса включают, не ограничиваясь перечисленным, генерализованный тонико-клонический эпилептический статус, клонический эпилептический статус, эпилептический статус абсансов, тонический эпилептический статус и миоклонический эпилептический статус.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с фокальным эпилептическим статусом. Примеры фокального эпилептического статуса включают, не ограничиваясь перечисленным, эпилепсию парциальную непрерывную Кожевникова, непрерывную ауру, лимбический эпилептический статус (психомоторный статус) и гемиконвульсивный статус.
Эпилептическое заболевание, нарушение или состояние может быть классифицировано также в соответствии с этиологией, т.е., лежащей в его основе причиной. Этиологии эпилептического заболевания, нарушения или состояния включают, не ограничиваясь перечисленным, наследственную эпилепсию, генетическую эпилепсию, структурную/метаболическую эпилепсию и эпилепсию с неустановленной причиной.
В одном варианте осуществления изобретения в семейном анамнезе субъекта имеются эпилептическое заболевание, нарушение или состояние. В другом варианте осуществления изобретения в семейном анамнезе субъекта отсутствуют эпилептическое заболевание, нарушение или состояние.
В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние является наследственной фокальной эпилепсией, которая может быть симптоматической эпилепсией или идиопатической эпилепсией. Примеры наследственной фокальной эпилепсии включают, не ограничиваясь перечисленным, аутосомно-доминантную ночную лобную эпилепсию (АДНЛЭ), наследственную височную эпилепсию (НВЭ), наследственную мезиальную височную эпилепсию (НМВЭ), наследственную латеральную височную эпилепсию (НЛВЭ), наследственную парциальную эпилепсию с переменной локализацией очагов (НПЭПЛО), эпилепсию Роланда и доброкачественную наследственную парциальную детскую эпилепсию. Предпочтительно, эпилептическое заболевание, нарушение или состояние выбирают из группы, включающую аутосомно-доминантную ночную лобную эпилепсию (АДНЛЭ), наследственную височную эпилепсию (НВЭ) и наследственную фокальную эпилепсию с переменной локализацией очагов (НФЭПЛО).
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта имеется генетическое окружение и/или, по меньшей мере, один член семьи (т.е., родственник, как, например, родитель [мать или отец], сиблинг [сестра или брат], ребенок [дочь или сын], прародитель во втором поколении [бабка или дед], двоюродный брат/сестра, племянница, племянник, тетя, дядя и т.п.), имеют генетическое окружение, предрасполагающее к развитию эпилептического заболевания, нарушения или состояния.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта и/или, по меньшей мере, одного его члена семьи диагностирована в настоящее время или ранее, по меньшей мере, одна генетическая мутация, по меньшей мере, в одном аллеле, по меньшей мере, одного гена, в отношении которого известна или до настоящего времени не известна причастность к эпилептическим припадкам. Примеры генетического окружения, предрасполагающего к развитию эпилептического заболевания, нарушения или состояния, включают, не ограничиваясь перечисленным, генетические мутации, по меньшей мере, в одном аллеле любого ИЗ следующих генов: CHRNA4, CHRNA2, CHRNB2, SCN1A, LGI1, KCNT1, АВАТ, АВСВ1, ADSL, ALDH7A1, ARFGEF2, ARHGEF9, ARX, ASPM, АТР1А2, АТР6АР2, ATR, BRD2, CACNA1A, CACNA1H, CACNB4, CASK, CASR, CCL2, CDK5RAP2, CDKL5, CDON, CENPJ, CEP152, CLCN2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNTNAP2, CSTB, CTSD, DCX, EFHC1, EFHC2, EMX2, EPM2A, FLNA, FLVCR2, FOLR1, FOXG1, FOXH1, GABRA1, GABRB3, GABRD, GABRG2, GAMT, GATM, GLI2, GPR56, GRIN1, GRIN2A, HCN1, HCN3, HCN4, KCNA1, KCNAB1, KCNJ10, KCNJ11, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNV2, LIS1, MAGI2, MBD5, MCPH1, ME2, MECP2, MEF2C,MFSD8, MTHFR, NDE1, NDUFA1, NHLRC1, NODAL, NRXN1, 5 OPHN1, OPRM1, PAFAH1B1, PAFAH1BA, PCDH19, PCNT, PHF6, PLCB1, PNKP, PNPO, POLG, PPT1, PRICKLE1, PRICKXE2, PRRT2, PTCH1, RELN, SCN10A, SCN11A, SCN1B, SCN2B, SCN3A, SCN3B, SCN4A, SCN4B, SCN5A, SCN7A, SCN8A, SCN9A, SHH, SIX3, SLC25A19, SLC25A22, SLC2A1, SLC9A6, SPTAN1, SRPX2, STIL, STXBP1, SYN1, TCF4, TGIF1, TPP1, TSEN2, TSEN34, TSEN54, UBE3A, VANGL1, WDR62, ZEB2 и ZIC2.
В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние представляет собой структурную или метаболическую эпилепсию. В одном варианте осуществления изобретения структурная или метаболическая эпилепсия является неврологической эпилепсией. В одном варианте осуществления изобретения структурная или метаболическая эпилепсия является нейродегенеративной эпилепсией. В одном варианте осуществления изобретения структурная или метаболическая эпилепсия является эпилепсией, связанной с повреждением.
В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние развивается в результате неврологического заболевания и/или повреждения. Примеры неврологических заболеваний или повреждений, которые приводят к эпилетическому заболеванию, нарушению или состоянию, включают, не ограничиваясь перечисленным, опухоль головного мозга, мальформации кортикального развития (МКР), травмы головы или головного мозга, энцефалит, церебрит, абсцесс, инсульт, туберозный склероз, мезиальный височный склероз, церебральную дисгенезию, гипоксико-ишемическую энцефалопатию, алкоголизм, наркоманию и/или токсикоманию, абстиненцию при алкоголизме и наркомании и/или токсикомании. В одном варианте осуществления изобретения неврологические заболевания или повреждения, приводящие к эпилептическому заболеванию, нарушению или состоянию выбирают из опухоли головного мозга, мальформации кортикального развития (МКР), травмы головые или головного мозга, энцефалита, церебрита, абсцесса, инсульта, туберозного склероза, мезиального височного склероза, церебральной дисгенезии, гипоксико-ишемической энцефалопатии, дизиммунных состояний, алкоголизма, наркомании и/илитоксикомании и абстиненции при алкоголизме и наркомании и/или токсикомании.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития эпилепсии, свящанной с опухолью головного мозга (ЭСТГМ). ЭСТГМ включает, не ограничиваясь перечисленным, эпилепсию, связанную с глиомой (включая глиобластому, многоформную глиобластому, астроцитому, пилоцитарную астроцитому, диффузную астроцитому, анапластическую астроцитому, смешанную астроцитому I и II типа по классификации ВОЗ, олигодендроглиому, анапластическую олигодендроглиому, эпендимому и анапластическую эпендимому), эпилепсию, связанную с краниофарингиомой, эпилепсию, связанную с эпидермоидом, эпилепсию, связанную с лимфомой, эпилепсию, связанную с менингиомой, эпилепсию, связанную с шванномой, эпилепсию, связанную с аденомой гипофиза, эпилепсию, связанную с пинеаломой (в том числе, с пинеоцитомой и пинеобластомой), и эпилепсию, связанную с медуллобластомой.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития эпилепсии, связанной с мальформацией кортикального развития (МКР). Эпилепсия, связанная с МКР, включает, не ограничиваясь перечисленным, эпилепсию, связанную с дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухолью (ДНЭО), эпилепсию, связанную с кортикальной дисплазией, эпилепсию, связанную с очаговой кортикальной дисплазией (ОФД, включая ОФД 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 3b и 3с типов), эпилепсию, связанную с микроцефалией, эпилепсию, связанную с гемимегалэнцефалией, эпилепсию, связанную с мегалэнцефалией, эпилепсию, связанную с перивентрикулярной гетеротопией, эпилепсию, связанную с классической лиссэнцефалией, эпилепсию, связанную с субкортикальной лентовидной гетеротопией, и эпилепсию, связанную с «булыжной» лиссэнцефалией.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития нейродегенеративной эпилепсии. Примеры нейродегенеративной эпилепсии включают, не ограничиваясь перечисленным, эпилепсию, связанную с болезнью Альцгеймера, эпилепсию, связанную с паркинсонизмом, и эпилепсию, связанную с аутизмом.
Эпилептические заболевания, нарушения или состояния могут быть далее классифицированы в соответствии с возрастом субъекта в начале заболевания, т.е. возрастом, в котором в котором у субъекта возникает, развивается или он впервые переносит эпилептический судорожный припадок. Таким образом, эпилептические заболевания, нарушения или состояния можно классифицировать, как врожденные, раннего возраста, детские или взрослые.
В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние, подлежащее лечению, представляет собой эпилепсию раннего или детского возраста. Эпилепсия раннего или детского возраста относится к эпилептическим заболеваниям, нарушениям или состояниям, которые определены выше и возникают в детском возрасте (и продолжаются или не продолжаются во взрослом возрасте). Примеры такой эпилепсии включают, не ограничиваясь перечисленным, доброкачественную семейную эпилепсию новорожденных (ДСЭН), доброкачественные неонатальные судороги (ДНС) (включая доброкачественные семейные неонатальные судороги), доброкачественные семейные неонатальные конвульсии (ДСНК), миоклоническую эпилепсию раннего детского возраста (МЭРД), раннюю миоклоническую энцефалопатию (РМЭ), эпилепсию раннего детского возраста с мигрирующими фокальными припадками, доброкачественную детскую эпилепсиб, доброкачественные семейные и несемейные припадки раннего детского возраста, фебрильные судороги, спазм в раннем детском возрасте, синдром Отахара, ювенильную миоклоническую эпилепсию, ювенильный абсанс, абсанс детского возраста (например, пикнолепсию), доброкачественную детскую затылочную эпилепсию с ранним началом (эпилепсию Панайотопулоса), детскую затылочную эпилепсию с поздним началом (эпилепсию Гасто), доброкачественную эпилепсию с центрально-височными пиками (ДЭЦВП), эпилепсию с миоклоническими абсансами, генерализованную эпилепсию неизвестного происхождения, мутацию гена CDKL5, двустороннюю полимикрогирию, синдром Dup15q, мутацию гена SNAP25, эпилептический синдром, связанный с фебрильной инфекцией (ЭССФИ), доброкачественная детская эпилепсия с центрально-височными пиками (синдром Уэста), синдром Ландау-Клеффнера, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Айкарди, и эдиопатическую генерализованную эпилепсию с различными фенотипами (ювенильная эпилепсия с абсансами, ювенильная миоклоническая эпилепсия).
В одном варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием подлежащее лечению является эпилепсия у взрослых. Эпилепсия у взрослых относится к эпилептическим заболеваниям, нарушениям или состояниям, которые определены выше, которые возникают после детского возраста (и которые продолжаются или не продолжаются во взрослом возрасте). Примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, тонико-клонические, клонические (с или без тонических характеристик) припадки, абсанс (типичный или атипичный), миоклонический абсанс, тонический, миоклонический, массивный двусторонний миоклонус, негативный миоклонус, миоклонию век (сопровождающуюся или не сопровождающуюся абсансами), фокальную эпилепсию, семейные и спорадические эпилептические состояния, симптоматическое и идиопатическое эпилептическое состояние, миоклонико-атоническую, атоническую, рефлекторную, фокальные сенсорные (с элементарными сенсорными симптомами, такими как затылочные и теменные припадки или эмпирические сенсорные симптомы, такие как припадки височно-теменно-затылочного соединения и т.п.) приступы, фокальные моторные (с элементарными клоническими моторными признаками, асимметричными тоническими моторными признаками или судорогами, такие как дополнительные моторные приступы), с типичными автоматизмами (также называемыми автоматизмами височной доли, такими как мезиальные височные судороги, с гиперкинетическими автоматизмами, с фокальным негативным миоклонусом, с миоклоническим атоническим компонентом и т.п.), ингибиторные моторные, геластические припадки с гипоталамической гамартомой, гемиклонические, вторично генерализованные, рефлекторные припадки при фокальных эпилептических синдромах, генерализованную эпилепсию с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+), фебрильными судорогами плюс (ФС+), генерализованный тонико-клонический эпилептический статус, клонический эпилептический статус, эпилептический статус с абсансами, тонический эпилептический статус, миоклонический эпилептический статус, эпилепсию парциальную непрерывную, непрерывную ауру, лимбический эпилептический статус, гемиконвульсивный эпилептический статус, аутосомно-доминантную ночную лобную эпилепсию (АДНЛЭ), аутосомно-доминантная эпилепсию со слуховыми пароксизмами (АДЭСП), синдром Панайотопулоса, синдром Отахара, синдром Веста, синдром Драве, синдром XX, синдром Леннокса-Гасто, синдром Ландау-Клеффнера, синдром Расмуссена, нейрокутанные синдромы (туберозный склерозный комплекс, синдром Стерджа-Вебера и т.п.), прогрессирующие миоклонические эпилепсии, эпилепсии с миоклоническими абсансами, эпилепсию с миоклонико-астатичными припадками, эпилепсию с непрерывными пиками и волнами во время медленного сна (ЭНПВ кроме СЛК), идиопатическую фоточувствительную затылочную эпилепсию, зрительную чувствительную эпилепсию, первичную эпилепсию чтения, эпилепсию вздрагивания, лимбические эпилепсии, мезиальная височная эпилепсия со склерозом гиппокампа (МВЭ с СГ), мезиальную височную эпилепсию, определяемую специфичными этиологиями, эпилепсии других типов, определяемые локализацией и этиологией, неокортикальные эпилепсии, единичные припадки или изолированные кластеры припадков и редко повторяющиеся припадки (олигоэпилепсия).
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта и/или у по меньшей мере одного члена семьи субъекта диагностировано в настоящее время или ранее эпилептическое заболевание, нарушение или состояние. В одном варианте осуществления изобретения для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта и/или по меньшей мере одного члена его семьи диагностировано/было диагностировано начало эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В другом варианте осуществления изобретения у субъекта и/или по меньшей мере одного члена его семьи не диагностировано/не было диагностировано начала эпилептического заболевания, нарушения или состояния.
Способы диагностирования эпилептического заболевания, нарушения или состояния у субъекта, такие как клинические тесты, хорошо известны специалистам, и включают, не ограничиваясь перечисленным, электроэнцефалограмму (ЭЭГ), видео-ЭЭГ припадка, методы нейровизуализации (такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), функциональная МРТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)), тесты во время сна, исследования крови, нейропсихологические тесты, молекулярные анализы (такие как генетическое тестирование) и т.п.
В одном варианте осуществления изобретения субъектом является млекопитающее, предпочтительно субъектом является человек.
В одном варианте осуществления изобретения субъектом является ребенок (моложе 18 лет). В одном варианте осуществления изобретения субъектом является взрослый (старше 18 лет).
В одном варианте осуществления изобретения субъект практически здоров. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностированы в настоящее время или ранее или существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована или была диагностирована ранее эпилепсия, т.е. у субъекта наблюдаются эпилептические припадки. В одном варианте осуществления изобретения субъекта с эпилепсией определяют, как такового после того, как указанный субъект перенес, по меньшей мере, один, предпочтительно по меньшей мере два или более эпилептических припадков, перерыв между которыми составил по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или более лет.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано/было диагностировано начало эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В другом варианте осуществления изобретения у субъекта не диагностировано/не было диагностировано начала эпилептического заболевания, нарушения или состояния, no onset эпилептического заболевания, нарушения или состояния.
В одном варианте осуществления изобретения, где субъектом является ребенок, для указанного субъекта диагностирован/был диагностирован риск развития ранней и детской эпилепсии. В одном варианте осуществления изобретения, где субъектом является взрослый, для указанного субъекта диагностирован/был диагностирован риск развития эпилепсии взрослых. В одном варианте осуществления изобретения, где субъектом является взрослый, для указанного субъекта диагностирована/была диагностирована эпилепсия раннего и детского возраста, которая продолжалась во взрослом возрасте.
В одном варианте осуществления изобретения субъекту ранее не проводилось другое лечение по поводу эпилептического заболевания, нарушения или состояния (т.е., способ по изобретению является первой линией лечения).
В другом варианте осуществления изобретения субъекту ранее проводилось по меньшей мере одно, два или более других видов лечения по поводу эпилептического заболевания, нарушения или состояния (т.е., способ по изобретению является второй, третьей или более поздней линией лечения). В одном варианте осуществления изобретения субъекту ранее проводилось одно или более других видов лечения по поводу эпилептического заболевания, нарушения или состояния, но отсутствовал положительный ответ, либо достаточный ответ на эти виды лечения, т.е. лечение не приносило или приносило небольшую терапевтическую пользу субъекту. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована/была диагностирована резистентная к лечению эпилепсия (которая может быть названа также резистентной к лекарственному препарату эпилепсией).
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта в настоящее время или ранее диагностирована опухоль головного мозга, включая, не ограничиваясь перечисленным, глиому(включая глиобластому, многоформную глиобластому, астроцитому, пилоцитарную астроцитому, диффузную астроцитому, анапластическую астроцитому, смешанную астроцитому I и II типа по классификации ВОЗ, олигодендроглиому, анапластическую олигодендроглиому, эпендимому и анапластическую эпендимому), краниофарингиому, эпидермоид, лимфому, менингиому, шванному, аденому гипофиза, пинеалому (включая пинеоцитому и пинеобластому) и медуллобластому. В одном варианте осуществления изобретения опухоль головного мозга является опухолью 0 стадии, опухолью I стадии (также называемой опухолью на ранней стадии), опухолью II стадии, опухолью III стадии или опухолью IV стадии (также называемой распространенной или метастатической опухолью).
В другом варианте осуществления изобретения для субъекта существует риск развития опухоли мозга. Примеры факторов риска развития опухоли мозга включают, не ограничиваясь перечисленным, онкологическое заболевание в семейном анамнезе, генетическая предрасположенность и воздействие канцерогенов.
В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития мальформации кортикального развития (МКР). В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития эпилепсии, связанной с МКР. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли (ДНЭО).
В одном варианте осуществления изобретения субъект находится в состоянии иммуносупрессии, т.е. у него нарушена функция иммунной системы. В частном случае осуществления изобретения у иммунной системы субъекта снижена способность бороться с опухолью.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает дизиммунным состоянием нервной системы, с/без известных антител к компонентам нервной системы (таким как, например, NMDA (НМДА), GABA (ГАМК), GAD (ДГК)…), вариативно ассоциированных с судорогами, неврологическими и психиатрическими симптомами.
Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции для применения в лечении эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у нуждающегося в таком лечении субъекта, содержащих, состоящих из или состоящих по существу из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к пробенециду, применяемому в форме монотерапии для лечения эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у нуждающегося в таком лечении субъекта.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит антагониста возбуждающей аминокислоты или антагониста рецептора возбуждающей аминокислоты. Примеры антагонистов возбуждающей аминокислоты или антагонистов рецептора возбуждающей аминокислоты включают, не ограничиваясь перечисленным, антагониста AMPA, нечувствительного к стрихнинун антагониста глицина или конкурентного антагониста NMDA. Другим примером антагониста возбуждающей аминокислоты или антагониста рецептора возбуждающей аминокислоты являются антиглутаматергические лекарственные средства. В частности, примеры антагонистов возбуждающей аминокислоты или антагонистов рецепторов возбуждающей аминокислоты включают, не ограничиваясь перечисленным, (2R)-амино-5-фосфовалериановую кислоту (АР5), барбитураты, декстрометорфан (DXM), декстрорфан, дизоцилпин, этанол, ибогаин, ифенпродил, кетамин, мемантин, метокэтамин (МХЕ), оксид азота (N2O), перампанел, фенциклидин (РСР), хиноксалиндионы, производные хинокалиновой кислоты, производные индола, производные кинуреновой кислоты, производные пирролидона, D-циклосерин, его пролекарства и добавки, и производные изатина. Другие примеры антагонистов возбуждающей аминокислоты или антагонистов рецепторов возбуждающей аминокислоты включают, не ограничиваясь перечисленным, топирамат и фелбрамат.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит антагонистов рецепторов возбуждающей аминокислоты, которых выбирают из (2R)-амино-5-фосфовалериановую кислоты (АР5), барбитуратов, декстрометорфана (DXM), декстрорфана, дизоцилпина, этанола, ибогаина, ифенпродила, кетамина, мемантина, метокэтамина (МХЕ), оксида азота (N2O), перампанела, фенциклидина (РСР), хиноксалиндионов, производных хинокалиновой кислоты, производных индола, производных кинуреновой кислоты, производных пирролидона, D-циклосерина, его пролекарства и добавок, производных изатина, 4-бром-6-фтортриптофана, 4-бром-6-хлортриптофана, 4-этил-6-бромтриптофана, 4,6-дибромтриптофана, 4,6-дихлортриптофана, 6-хлор-триптофана, 6-фтортриптофана, производных тетразола, производных пиперазина.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит антагониста NMDA.
Примеры антагонистов NMDA описаны, например, в патентах GB 2104078, ЕР 420806, ЕР 391850, US 4906621, US 4898854, ЕР 302826, US 4746653, ЕР 275820, US 4705781, US 4968678, US 4902687, US 902695, ЕР 418863, US 4761405, US 4657899, GB 2157685, GB 2198134, GB 2201676, GB 2156818, US 4918064, ЕР 364996 или ЕР 342558, которые включены в настоящий документ в форме ссылки.
Примеры антагонистов рецепторов NMDA включают, не ограничиваясь перечисленным, APV, R-2-амино-5-фосфонопентоноат, метил-5-фосфоно-3-пентеноат и его соли, (-)-D-аминофосфоногептановую кислоту и ее соли, как, например, (-)2-амино-7-гептановой кислоты 1,5-дибромпентан), этиловый эфир 2-амино-6-гидрокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты или его соль, 2-амино-6-гидрокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2,10-диамино-4-фосфонометил-дек-3-еновую кислоту или ее соль, 2,8-диамино-4-фосфонометил-окт-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-метокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-фтор-4-фосфонометил-гекс-3- еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-метокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-бензоилокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-7-гидрокси-4-фосфонометил-гепт-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль; 2-амино-7-гидрокси-4-фосфонометил-гепт-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-бензилокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 6-(N-ацетил-N-метил-амино)-2-амино-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, (1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-амино-5-фосфоно-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2,10-диамино-4-фосфонометил-дек-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-фтор-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-5-гидрокси-4-фосфонометил-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-5-гидрокси-4-фосфонометил-пент-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-5-бензилокси-4-фосфонометил-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-5-бензилокси-4-фосфонометил-пент-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-8-гидрокси-4-фосфонометил-окт-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-8-гидрокси-4-фосфонометил-окт-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-(N-метиламино)-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-(N-метиламино)-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-гидрокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-гидрокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-4-(пиперидин-4-ил)-5-фосфоно-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-4-(пиперидин-4-ил)-5-фосфоно-пент-3-еновую кислоту или ее соль, 5-этокси-2-амино-4-фосфонометил-пент-3-еновую кислоту или ее соль, 5-этокси-2-амино-4-фосфонометил-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-8-гидрокси-4-фосфонометил-окт-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-гидрокси-5-гидроксиметил-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-10-гидрокси-4-фосфонометил-дек-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, цис-этил 4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-скарбоксилат или его соль, транс-4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, транс-4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, цис-4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, цис-4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, Е-2-амино-4-фосфонометил-гепт-3-ен-1,7-дикислоты диэтиловый эфир или ее соль, Е-2-амино-4-фосфонометил-гепт-3-ен-1,7-дидикислоты или ее соль, Е-2-амино-4-фосфонометил-гепт-3-ен-1,7-адибензиловый эфир или его соль, цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, цис-4-(3-фосфонопропил)-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир или его соль, 4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)] пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, цис-5-метил-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, (-)-цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновой кислоты метиловый эфир или соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеноат или его соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновой кислоты этиловый эфир, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновая кислота или ее соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3- пентеновая кислота или ее соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3 пентеновой кислоты метиловый эфир или соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-н-пропилпеновая(?) кислота или ее соль, N-бутил-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеноат или его соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновой кислоты изобутиловый эфир или соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновой кислоты н-гексиловый эфир или соль, (2R)-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновая кислота или ее соль, (2R)-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3- пентеновая кислота или ее соль, этил (2R)-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеноат или его соль, (2R)-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновой кислоты этиловый эфир или соль, 4-(альфа-фосфоноацетамидо)-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, 4-(2-фосфоноэтиламино)пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, 4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, 4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, транс 3-[1-(4-фосфонобут-3-енил)]-пирролидин-2-карбоновая кислота и ее соль, транс 3-[1-(4-фосфонобут-2-енил)]-пирролидин-2-карбоновая кислота и ее соль, цис-4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, транс 4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, цис-4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, транс 4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, цис-3-[1-(4-фосфонобут-3-енил)]-пирролидин-2-карбоновая кислота и ее соль, 4-(фосфоно-замещенный низший алкил или низший алкенил)пиперазин-2-карбоновых кислот и их соли, сложные эфиры и амиды, 4-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)метил]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее диастереомер, или стереоспецифический изомер, или соль, цис-(-)-4[(1(2)Н-тетразол-5-ил)метил]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, 4-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее диастереомер, или стереоспецифический изомер, или соль, 4-[3-(1(2)Н-тетразол-5-ил)пропил]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее диастереомер, или стереоспецифический изомер, или соль, 4-[(1(2)Н тетразол-5-ил)метилиден]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее диастереомер, или стереоспецифический изомер, или соль, 4-[3-(1(2)Н-тетразол-5-ил)пропил]-2-пиперазинкарбоновая кислота и ее соль, 4-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-2-пиперазинкарбоновая кислота и ее соль, N-бензилоксикарбонил-D-аспарагиновая кислота, N-бензилоксикарбонил-3-метил-D,L-аспарагиновая кислота, N-бензоилкарбонил-D-2-аминоадипиновая кислота, R-5-оксо-4-уксусно-3-оксазолидинкарбоновой кислоты, 3-(фенилметиловый) эфир, S-5-оксо-4-уксусно-3-оксазолидинкарбоновой кислоты, 3-(фенилметиловый) эфир, R,S-5-оксо-4-(α-метилуксусно-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-фенил(метиловый) эфир, R-5-оксо-4-масляно-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-5-оксо-4-(ацетилхлорид)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенил(метиловый) эфир, S-5-оксо-4-(ацетилхлорид)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R,S-5-оксо-4-(α-метил-ацетилхлорид)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-5-оксо-4-(бутирилхлорид)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-4-[3-(диэтоксифосфинил)-2-оксопропил]-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, S-4-[3-(диэтилоксифосфинил)-2-оксопропил)-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, 4-[3-(диэтоксифосфинил)-1-метил-2-оксопропил]-5-оксо-3-диэтилфосфонат)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, 4-[3-(диэтоксифосфинил)-1,3-диметил-2-оксопропил]-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-4-[3-(диэтоксифосфинил-3-метил-2-оксопропил]-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-4-[5-(диэтоксифосфинил)-4-оксопентил]-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-4-оксо-5-фосфононорвалин, S-4-оксо-5-фосфононорвалин, 3,4-диметил-4-оксо-5-фосфононорвалин, 3-метил-4-оксо-5-фосфононорвалин, R-5-метил-4-оксо-5-фосфононорвалин, R-2-амино-6-оксо-7-фосфоногептановая кислота, 4-(2-оксо-3-фосфонопропил)-2-пиперазинкарбоновая кислота, 2-метил-4-оксо-5-фосфононорвалин, 5-(гидроксиметоксифосфинил)-4-оксонорвалин, 4-(гидроксиимино)-5-фосфононорвалин, 4-(метоксиимино)-5-фосфононорвалин, 4-[(фенилметокси)имино]-5-фосфононорвалин, 4-[(2'-фенилэтокси)имино]-5-фосфононорвалин, 4-(бензилгидразино)-5-фосфононорвалин, R-4-оксо-5-фосфононорвалина метиловый эфир, R-4-оксо-5-фосфононорвалина этиловый эфир, 3-{2-фосфоноэтилциклогексил}-2-аминопропановая кислота, 4-[2-фосфонометилциклогексил]-2-аминобутановая кислота, 4-[2-фосфонометилфенил]-2-аминобутановая кислота, этил-3-[2-(2-диэтилфосфоноэтил)-фенил]-2-ацетамидо-2-карбэтоксипропаноат, 3-[2-(2-фосфоноэтил)-фенил]-2-аминопропановая кислота, 3-[2-фосфонометилфенил]-2-амино-пропановая кислота, 3-[2-(3-фосфонопропил)-фенил]-2-аминопропановая кислота, 5-[2-фосфонометилфенил]-2-амино-пентановая кислота, 3-((+/-)-2-карбоксипиперазин-4-ил)пропил-1-фосфоновая кислота, α-амино-α-(3-алкилфенил)алкил-этановая кислота или ее сложный эфир, амид или соль, (+/-)-α-амино-3(4'-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил) пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(3-фосфонометил)фенил-пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(5-октилокси-3-фосфонометил)фенил-пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(5-диэтоксифосфинил)метил-[1.1']-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил) метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты амид или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил) пропановой кислоты амид или соль, (+/-)-α-пальмитоиламино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты метиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил) пропановой кислоты метиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-трет-бутилоксикарбониламино-3-(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-у1) пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-трет-бутилоксикарбониламино-3(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-у1) пропановой кислоты коричный эфир, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты коричный эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты коричный эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(5-цикло-2,2-диметилпропилен-фосфинил)метил-[1.1'-бифенил]3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3 (4'-трет-бутил-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(4-'фенил-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(4-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты бензоилметиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты метиловый эфир или соль, (+/-)-α-ацетиламино-3(5-фосфонониотил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(3-амино-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+)-α-амино-3-(5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (-)-α-амино-3-(5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (-)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил) пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (-)-а-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, [R-(E)]-4-(3-фосфоно-2-пропенил)-2-пиперазинкарбоновая кислота или ее соль, (+)-S-(3-фосфонопропил)-D-цистеин или его соль, S-(3-фосфонопропил)-D,L-цистеин или его соль, S-(2-фосфоноэтил)-D,L-гомоцистеин или его соль, N-бензилоксикарбонил-S-(3-фосфонопропил)-D,L-цистеин или его соль, S-[3-[(додецилокси)гидроксифосфинил]пропил]-D,L-цистеин или его соль, (-)-N-(карбоксиметил)-N-фенил-D-глутамин или его соль, (+)-N-(карбоксиметил)-N-фенил-L-глутамин или его соль, (-)-N-(карбоксиметил)-N-(4-хлорфенил)-D-глутамин или его соль, (-)-3-((3-фосфонопропил)сульфинил]-D-аланин или его соль, (+)-3-((3-фосфонопропил)сульфонил-D-аланин или его соль, 4-(фосфонометил)фенилглицин, 4-(этилфосфонометил)фенилглицин, 2,5-диметил-4-(фосфонометил)фенилглицина гидрохлорид, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5 фосфоно-1,2,3,4,5,8-гексагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-6-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-7 метил-1,2.3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-8-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (D)-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (L)-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5-фосфоно-3-(этоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5-(этил-фосфоно)-3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-цис-карбокси-5-цис-фосфоно-цис-2-азадекалин, 3-цис-карбокси-5-транс-фосфоно-цис-2-азадекалин, 3-транс-карбокси-5-транс-фосфоно-цис-2-азадекалин, 3-транс-карбокси-5-цис-фосфоно-цис-2-азадекалин, 3-цис-карбокси-5-цис-фосфоно-транс-2-азадекалин, 3-цис-карбокси-5-транс-фосфоно-транс-2-азадекалин, 3-транс-карбокси-5-транс-фосфоно-транс-2-азадекалин, 3-транс-карбокси-5-цис-фосфоно-транс-2-азадекалин, 3-карбокси-5-(фосфонометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-(2-фосфоноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-(2-фосфоноэтенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, D,L-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, D-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (+)-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5-фосфоно-3-(этоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-6-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-(фосфонометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4,5,8-гексагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-2-азадекалин, 2R,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5S-2-амино-4,5- метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4S,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4R,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4S,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4R,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4S,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4R,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4S,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4R,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4S,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен- адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен- адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4R,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4S,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4R,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновая кислота-1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4S,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4R,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4S,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, и 2S,4R,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит кинуренина или производных кинуренина или производных кинурениновой кислоты. Примеры производных кинурениновой кислоты описаны, например, в патентах ЕР 386839 или ЕР 303387, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры производных кинуренина включают, не ограничиваясь перечисленным,4,6-дихлор-кинуренин, 4-фтор-6-бром-кинуренин, 4-хлор-6-бром-кинуренин, 4,6-дибром-кинуренин, 6-этил-4-бром-кинуренин, 4-хлор-кинуренин, 4-фтор-кинуренин, 6-бром-4-хлор-кинуренин и 6-бром-4-бром-кинуренин.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит хинаксолиндион. Примеры хинаксолиндионов описаны, например, в патентах ЕР 377112, ЕР 374534, ЕР 348872, ЕР 315959, ЕР 260467, US 4889855 или US 4812458, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры хинаксолиндионов включают, не ограничиваясь перечисленным, 7-циано-1-гидрокси-6-трифторметилхиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 7-хлор-1-гидрокси-6-трифторметилхиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 1-гидрокси-7-сульфамоил-6-трифторметилхиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, и 7-ацетил-6-циано-1-гидроксихиноксалин-2,3(1Н,4)-дион, 4-гидрокси-бензо[1]хиноксалин-2,3 (1Н,4Н)-дион, 6-циано-4-гидрокси-бензо[f]хиноксалин-2,3(1H,4Н)-дион, 4-гидроксипиридо[3,2-f]хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 7,8,9,10-тетрагидро-4-гидроксибензо[f]хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 7,8-дигидрокси-1-метил-4-нитро-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-f]хиноксалин, 7,8-дигидрокси-3-метил-4-нитро-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-f]хиноксалин, 8-карбокси-2,3-дигидрокситиено[3,2-г]хиноксалин, 7,8-дигидрокси-4-нитро-1,2,5-тиадазоло(3,4-f)хиноксалин, 1-циклогексил-6-нитрохиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 1-бензил-6-нитрохиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион,4-метилбензо[1]хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 1-циклогексил-7-хлорхиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 6-циано-7-нитро-2,3-дигидроксихиноксалин, 6-хлор-7-циано-2,3-дигидроксихиноксалин, 6-трифторметил-7-циано-2,3-дигидроксихиноксалин, 2,3-дигидрокси-6,7-динитробензо(f)хиноксалин, 2,3-дигидрокси-6,10-динитробензо(f)хиноксалин, 6-бром-2,3 -дигидрокси-10-нитробензо(f)хиноксалин.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит хиноксалиндионовый антагонист АМРА, как, например, АСЕА-1011 (5-хлор-7-(трифторметил)хиноксалин-2,3-диол), АМР397 (({[(7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хиноксалинил)метил]амино} метил) фосфоновая кислота; Becampanel), CNQX (7-нитро-2,3-диоксо-1,4-дигидрохиноксалин-6-карбонитрил), DNQX (6,7-динитрохиноксалин-2,3-дион), MPQX ({[7-(4-морфолинил)-2,3-диоксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1 (2Н)-хиноксалинил]метил}фосфоновая кислота; Fanapanel), АСЕА-1021 (6,7-дихлор-1,4-дигидро-5-нитро-2,3-хиноксалиндион, Licostinel), NBQX (2,3-диоксо-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидробензо[f]хиноксалин-7-сульфонамид), PNQX (1,4,7,8,9,10-гексагидро-9-метил-6-нитропиридо[3,4-f]хиноксалин-2,3-дион), YM90K (6-(1Н-имидазол-1-ил)-7-нитро-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион гидрохлорид), YM872 ((2,3-диоксо-7-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1-хиноксалинил)-уксусная кислота, моногидрат моногидрат; Zonampanel) и производные этих соединений.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит производного хиноксалиновой кислоты.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит производных индола. Примеры производных индола описаны, например, в патентах US 4960786 или ЕР 396124, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры производных индола включают, не ограничиваясь перечисленным, 3-(2-карбокси-6-метоксииндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-хлориндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-4,6-дихлориндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-трифторметоксииндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-4-трифторметилиндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-трифторметилиндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-4-фториндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-4-нитроиндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-нитроиндол-3-ил)пропионовую кислоту, этил 3-(2-карбоксиэтил-4,6-дихлориндол-3-ил) пропионат, бензил 3-(2-карбоксибензил-4,6-дихлориндол-3-ил) пропионат, 3-(2-карбоксамид-4,6-дихлориндол-3-ил)пропионамид, 2-(2-карбокси-6-хлориндол-3-ил)уксусную кислоту, 4-(2-карбокси-6-хлориндол-3-ил)масляную кислоту, 5-(2-карбокси-6-хлориндол-3-ил)пентановую кислоту, 3-(2-карбокси-4,6-дихлор-1-метилиндол-3-ил), 3-(2-карбокси-6-метоксииндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-хлориндол-3у1)пропионовую кислоту, 2-карбокси-3-индолуксусную кислоту, 2-карбокси-1-метил-3-индолуксусную кислоту, 2-карбокси-5-хлор-3-индолуксусную кислоту, 5-бром-2-карбокси-3-индолуксусную кислоту, 2-карбокси-5-фтор-3-индолуксусную кислоту, этил-2-карбокси-6-хлор-3-индолацетат, 2-карбокси-6-хлор-3-индолацетамид, 2-карбокси-6-хлор-3-индолуксусной кислоты 3-этиламид, этил-6-хлор-3-(2-хлорэтил)-2-индолкарбоксилат, 2-карбокси-6-хлор-3-индолуксусную кислоту и 2-карбокси-6-хлор-3-индолуксусную кислоту.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит производного пирролидинона. Примеры производных пирролидинона описаны, например, в документах US 4925867, US 4863953 или GB 2231048, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры производных пирролидинона включают, не ограничиваясь перечисленным, цис-3-амино-1-гидрокси-4-метилпирролидин-2-он или его соль, (3R,4R)-3-амино-l-гидрокси-4-метилпирролидин-2-он или его соль, цис-3-амино-1-гидрокси-4-этилпирролидин-2-он или его соль, (3R)-3-амино-l-гидроксипирролидин-2-он, (3R)-3-амино-1 -гидроксипирролидин-2-он, (3R)-амино-1 -гидроксипирролидин-2-он, 2, 6-диаза-6-гидрокси-7-оксобицикло-[3.2.1]-октан и его соль и 2,6-диаза-6-гидрокси-8-эндо-метил-7-оксобицикло-[3.2.1]-октан и его соль.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит D-циклосерин, соответствующее пролекарство или добавки. Примеры D-циклосерин, соответствующих пролекарств или добавок описаны, например, в документах ЕР 387867, ЕР 378134 или US 4904681, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры D-циклосеринов включают, не ограничиваясь перечисленным, 4-амино-3-изоксазолидон, D-4-амино-3-изоксазолидон или их соли.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит производных изатина.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит бициклического производного. Примеры бициклических производных описаны, например, в патенте US 4902695, который включен в настоящий документ в форме ссылки. Примеры бициклических производных включают, не ограничиваясь перечисленным декагидро-6-5-[1(2)Н-тетразол-5-ил-метил]-3-изохинолинкарбоновую кислоту или ее соли, 3-карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусную кислоту или ее соли, декагидро-6-(фосфометил)-3-изохинолинкарбоновую кислоту или ее соли, декагидро-6-(фосфометил)-1-изохинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид гемигидрат, декагидро-6-тетразол-5-илметил)-1-изохинолинкарбоновую кислоту, декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин-карбоновой кислоты кислота этиловый эфир, декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин карбоновой кислоты бутиловый эфир, декагидро-6-5.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит эсликарбазепина, эслкарбазепина ацетата и производных этих соединений.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (II) или его соли:
где X - линейный С1-4алкилен или S; m равен целому числу от 1 до 4; Z представляет собой водород, С1-4 алкил, фенил, замещенный фенильный или алкилфенильный заместитель, в котором фенильное кольцо может быть необязательно замещено; R - водород, галоген, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, CF3, OCF3, ОН, NO2 или CN; R1 и R2 каждый независимо представляет собой -ОН, -OR3,-NR4R5, -OCH2OR3 или -O-(CH2)n-NR6R7, в которых n - целое число от 1 до 4; R3 представляет собой С1-4 алкил, фенил, замещенный фенильный или алкилфенильный заместитель, в котором фенильное кольцо может быть необязательно замещено; R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород или С1-4 алкил; R6 и R7 каждый независимо представляет собой водород или С1-4 алкил, или R6 и R7 совместно с смежным атомом азота образуют пиперидоновую, морфолиновую или пирролидиновую группу при условии, что если X - это С1-4 алкилен, то m равен 0.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (III) или его соли:
где R, Z, и R2 определены выше при описании формулы (II); В - водород, С1-4 алкил, необязательно замещенный алкилфенил или -CH2-COR2; Y представляет собой SO2 или СО; и А - фенил, замещенный фенил или C(O)D, в котором D определен, как R2 в формуле (II).
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (IV) или его соли:
где Е - водород, С1-4 алкил или -CF3; А - мостиковая метиленовая или триметиленовая группа; и E1 - водород, С1-4 алкил, циклоалкил, триалкиламино, алкилфенил, фенил, или замещенный фенил.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (V) или его соли:
где Е и E1 определены выше при описании формулы (IV), Е2 представляет собой водород, С1-4 алкил, фенил, алкилфенил или циклогексилметил; и Е5 is водород, linear С1-4 алкил или алкилфенил.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VI) или его соли:
где R1 представляет собой арил, фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, хинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пириминдинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фтралазинил или зиназолинил, каждый необязательно замещенный от одного до четырех заместителей, которые независимо выбирают из R7; R2 и R3 одинаковые или разные и независимо представляют собой водород или низший алкил; R4 представляет собой от одного до четырех необязательных заместителей, где все заместители одинаковые или разные и независимо выбирают из галогена, гидроксигруппы, низшего алкила или низшего алкокси; R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и независимо представляют собой -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, -(CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, -(CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9, или -(CH2)aSO2NR9R10; или R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; R7 в каждом случае независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, алкил, алкокси, галоалкил, ацилокси, тиоалкил, сульфинилалкил, сульфонилалкил, гидроксиалкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, гетероциклалкил, замещенный гетероциклалкил, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8; -C(=O)NR8R9, -C(=O)NR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(H2)bNR8R9, или гетероцикл конденсированный с фенилом; R8, R9, R10 и R11 одинаковые или разные, и в каждом случае независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный арилалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, гетероциклалкил или замещенный гетероциклалкил; или R8 и R9 совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; а и b одинаковые или разные, и в каждом случае независимо выбраны из 0, 1, 2, 3 или 4; и с в каждом случае равен 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VIIa) или его соли:
где X и Y каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Cl, Br, F, СН3 и СН2СН3.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VIIIa) или его соли:
где X и Y каждый н независимо выбраны из группы, состоящей из Cl, Br, F, СН3 и СН2СН3.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VIIb) или его соли:
где Hal - атом галогена.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VIIIb) или его соли:
где Hal - атом галогена.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (IX) или его соли:
где D - C(O)OR1, C(O)NR1R2, где R1 и R2 каждый независимо представляют собой водород или C1-С6 алкил; Z (который может находиться в положениях 3, 5, 6, 7 или 8 и может представлять до 3 неводородных заместителей) является заместителем, выбранной из группы, включащей водород, -ОН, галоген, -CN, -NO2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -OCF3 и CF3; X - один из следующих заместителей:
где Y представляет собой Cl; Т - это F; n - целое число от 0 до 3; А - заместитель, выбранный из группы, включающей водород, -ОН, галоген, -CN, -NO2, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, -OCF3, -CF3 и может представлять до 3 неводородных заместителей, когда В - это водород; когда В не является водородом, на фенильном кольце могут присутствовать до 2 неводородных заместителей А, которые могут быть одинаковыми или разными; В - один заместитель, выбранный из группы, которая включает водород, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NH2, NR1R2, NHC(O)R3, NHC(O)OR3, NHC(O)NHR3, NH-SO2-CF3, NH-SO2-C6H5; в которой R1 и R2 определены выше, и R3 представляет собой C1-С6 алкил; при следующем условии: 1) когда D - это С(O)ОСН3, и X - фенил, в котором А представляет собой пара-метил, а В - водород, то Z не является водородом или 5,7-дихлор-заместителем; 2) когда D - это С(O)ОС2Н5 и X -фенил, в котором А представляет собой пара-метил, а В - водород, то Z не является 6-метокси, 7-метокси или 5,8-диметокси; и 3) когда В не является водородом, то А плюс В совместно не могут представлять более 3 заместителей.
В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит ингибитора дирпептидилпептидазы IV (ингибитора ДПП-IV). Примеры ингибитора ДПП-IV включают, не ограничиваясь перечисленным, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенеглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, дутоглиптин, берберин, лупеол и производные этих соединений.
Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для применения в лечении эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у нуждающегося в таком лечении субъекта, содержащая, состоящая из или состоящая по существу из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
Подходящие вспомогательные вещества включают, не ограничиваясь перечисленным, воду, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы, и растворы этанола, глюкозы, сахарозы, декстрана, маннозы, маннитола, сорбитола, полиэтиленгликоля (ПЭГ), фосфата, ацетата, желатина, коллагена, продукта Carbopol®, растительных масел и т.п. Раствор может дополнительно включать подходящие консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, противомикробные средства и буферные агенты, например, БГА, БГТ, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, тетрациклин и т.п.
Другие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые могут быть использованы в композиции по изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленным, ионообменники, оксид алюминия, алюминия стеарат, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, калия сорбат, смеси парциальных глицеридов, содержащие насыщенные равтительные жирные кислоты, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магния трисилика, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воска, блок-сополимер полиэтилена с полиоксипропиленом, полиэтилен и ланолин.
Дополнительно, некоторые вспомоагтельные вещества могут включать, не ограничиваясь перечисленным, поверхностно-активные вещества (например, гидроксипропилцеллюлозу); подходящие носители, как, например, растворители и идисперсионные среды, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерол, пропиленгликоль, жидкий политиленгликоль и т.п.), подходящие смеси этих веществ, и растительные масла, как, например, арахисовое масло и кунжутное масло; изотонические агенты, например, сахара или натрия хлорид; покрывающие агенты, такие как, например, лецитин; вещества, замедляющие всасывание, например, алюминия моностеарат и желатиин; консерванты, такие как, например, бензалькония хлорид, хлорбутанол, тиомерсал и т.п.; буферные вещества, например, борная кислота, натрия и калия бикарбонат, натрия и клия бораты, натрия и калия карбонат, натрия ацетат, натрия бифосфат и т.п.; регуляторы тоничности, например, декстран 40, декстран 70, дектроза, глицерин, калия хлорид, пропиленгликоль, натрия хлорид, антиоксиданты и стабилизаторы, такие как, например, натрияи бисульфит, натрия метабисульфит, натрия тиосульфит, тиомочевина и т.п.; неионные смачивающие или осветляющие агенты, такие как, например, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 282 и тилоксапол; модификаторы вязкости, такие как, например, декстран 40, декстран 70, желатин, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза, ланолин, метилцеллюлоза, вазелин, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза и т.п.
Другой целью изобретения является лекартвенное средство для применения в лечении эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у нуждающегося в таком лечении субъекта, содержащее, состоящее из или состоящее по существу из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества.
В одном варианте осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводят системно или местно.
В одном варианте осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводят перорально, буккально, в виде инъекции, чрескожно, парентерально, внутрибрюшинно, эндоскопически, наружно, трансдермально, трансмукозально, назально, с использованием спря для ингаляции, ректально, вагинально, внутритрахеально и посредством имплантации резервуара.
В одном варианте осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводится посредством инъекции, предпочтительно, ситсемной иъекции. Примеры лекарственных форм, адаптированных для системных инъекций, включают, не ограничиваясь перечисленным, жидкие растворы или суспензии, твердые формы, которые могут быть растворены или суспендированы в жидкости перед введением в форме инъекции.
Примеры системных инъекций включают, не ограничиваясь перечисленным, внутривенную, внутриопухолевую, внутричерепную, внутрилимфатическую, внутрибрюшинную, внутримышечную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипузырную, внутрипеченочную, внутриочаговую, с использованием инфузионной методики и перфузию. В другом варианте осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретения являются стерильными при введении. Способы получения стерильной фармацевтической композиции включают, не ограничиваясь перечисленным, синтез с соблюдением НПП (НПП означает принцип «Надлежащей производственной практики»).
В другом варианте осуществления изобретения, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводят перорально. Примеры лекарственных форм, адаптированных для перорального введения, включают, не ограничиваясь перечисленным, твердые формы, жидкие формы и гели. Примеры твердых форм, адаптированных для перорального введения, включают, не ограничиваясь перечисленным, пилюлю, таблетку, капсулу, мягкую желатиновую капсулу, твердую желатиновую капсулу, капсуловидную таблетку, прессованную таблетку, облатку, пластинку, пилюлю в сахарной глазури, таблетку в сахарной глазури или диспергируемую/либо распадающуюся таблетку, порошок, твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования в жидкости перед пероральным введением и шипучие таблетки. Примеры жидких форм, адаптированных для перорального введения, включают, не ограничиваясь перечисленным, расвторы, суспензии, питьевые растворы, эликсиры, ампулы, микстуру, кисель, сироп и экстракт.
В другом варианте осуществления изобретения композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению применяют наружно. Примеры лекарственных форм, адаптированных для наружного применения, включают, не ограничиваясь перечисленным, карандаши, помады, воска, кремы, лосьоны, бальзамы, гели, блески, солнцезащитные средства, маски, несмываемые гели или очищающие средства, депиляторы и/или т.п.
Наружное применение характеризует доставку, введение или нанесение композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства по изобретению непосредственно на интересующее место для оказания локализованного воздействия (обычно на одно или несколько открытых или наружных поверхностей этих мест, таких как внешний слой эпидермиса, который находится на поверхности и доступен визуальному наблюдению), например, при использовании кистей рук, пальцев и самых разнообразных аппликаторов (шариковых или других в карандашном пенале, в тубах, в форме ватных шариков, пуховок для пудры, ватных палочек, пульверизаторов, кисточек, салфеток, тканевых салфеток и т.п.). Применение может осуществляться, например, посредством нанесения, накладывания, растирания, втирания, заливки, расределения и/или массирования в или на кожу, или любым другим удобным и подходящим способом. Предпочтительно, эффект при наружном применении достигается без значимого всасывания компонентов композиции в кровоток субъекта (чтобы не допустить системного воздействия).
Композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению может быть использована в составе смеси, например, с бензиловым спиртом 1% или 2% (отношение объемов) в качестве консерванта, с эмульгирующим воском, глицеролом, изопропилпальмитатом, молочной кислотой, очищенной водой и раствором сорбитола, с образованием белого, гладкого, однородного, непрозрачного крема или лосьона. Дополнительно композиция может содержать полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400). Они могут быть использованы в составе смеси например, например, с бензиловым спиртом 2% (отношение объемов) в качестве консерванта, с медицинским вазелином, эмульгирующим воском и теноксом II (содержащим бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, лимонную кислоту, пропиленгликоль) с образованием мазей. Тканые салфетки или перевязочный материал в рулонах, например, марля, пропитанная композицией в форме раствора, лосьона, мази или в другой форме, могут быть тоже использованы для наружного нанесения.
В одном варианте осуществления изобретения по изобретению, композиция, фармацевтическая композиция по изобретению могут быть использованы совместно с системами доставки, облегчающими доставку агентов в центральную нервную систему. Например, разнообразные усилители проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) могут быть использованы для кратковременного и обратимого повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера для лечебного агента. Такие усилители проницаемости ГЭБ включают, не ограничиваясь перечисленным, лейкотриены, агонисты брадикинина, гистамин, разрушители плотных контактов (например, зонулин, зот), гиперосмотические раствор (например, маннитол), агенты, вызывающие сокращения цитоскелета и короткоцепочечные алкилглицеролы (например, 1-О-пентилглицерол). Доставка активного агента в центральную нервную систему может обеспечиваться при использовании перорального, сублингвального, парентерального, имплантационного, назального, ингаляционного способов введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть введены в центральную нервную систему при минимальном воздействии на периферическую нервную систему.
Гематоэнцефалический барьерь (ГЭБ) является физическим барьером и системой механизмов клеточного транспорта между кровеносными сосудами и центральной нервной системой (ЦНС) и большинством участков собственно ЦНС. ГЭБ поддерживает гомеостаз, ограничивая проникновение потенциально опасных химических веществ из крови и позволяя проникновение необходимых питательных веществ. Однако ГЭБ может оказаться труднопреодолимым барьером для доставки в ЦНС фармакологических агентов для лечения нарушений (таких как эпилептические заболевания, нарушения или состояния) или поддержания нормальных и желательных функций головного мозга, таких как познавательная деятельность, обучение и память.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство вводят в форме с длительным высвобождением. В другом варианте осуществления изобретения, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство содержит систему доставки, которая контролирует высвобождение модулятора.
В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводят в дозе, определенной квалифицированным специалистом в данном области и индивидуально адаптированной к каждому субъекту. Следует понимать, что решение об общей суточной дозе пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтической композиции и лекарственного средства по настоящему изобретению будет принимать лечащий врач в рамках здравого медицинского суждения. Дозировку подбирают таким образом, чтобы обеспечить достаточные концентрации пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиция, фармацевтической композиции или лекарственного средства по изобретению или поддержать желаемый эффект уменьшения признаков или симптомов целевого эпилептического заболевания, нарушения или состояния, или уменьшения тяжести эпилептического заболевания, нарушения или состояния. Конкретное терапевтически эффективное количество для каждого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая, не ограничиваясь перечисленным, заболевания, нарушения или состояния, по поводу которых проводится лечение; тяжесть эпилептического заболевания, нарушения или состояния (как, например, частоту и продолжительность эпилептических припадков); прогноз заболевания; локализацию точек инициации судорог; конкретной используемой композиции; времени и частоты введения, способа введения, продолжительности лечения; лекарственны средств, используемых в комбинации или одновременно пробенецидом или его фармацевтически приемлемой солью, композицией, фармацевтической композицией или лекарственным средством по изобретению; чувствительности реакции; переносимости/ответа на лечение; общего здоровья субъекта; возраста, массы тела, пола и рациона питания субъекта; и подобных факторов, хорошо известным в медицине.
В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению в терапевтически эффективном количестве применяют не реже одного раза в сутки, два раза в сутки, не реже трех раз в сутки.
В другом варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению в терапевтически эффективном количестве вводят каждые два, три, четыре, пять или шесть дней.
В другом варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению в терапевтически эффективном количестве вводят два раза в неделю, еженедельно, каждые две недели, один раз в месяц.
В одном варианте осуществления изобретения по изобретению суточное количество пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтическая композиция или лекарственного средства по изобретению, подлежащее введению субъекту, варьирует от приблизительно 25 мг/сутки до приблизительно 10 г/сутки, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 9 г/сутки, от приблизительно 75 мг/сутки до приблизительно 8 г/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 7 г/сутки, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 6 г/сутки, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 5 г/сутки, от приблизительно 400 мг/сутки до приблизительно 4 г/сутки, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 3 г/сутки, от приблизительно 550 мг/сутки до приблизительно 2 г/сутки, от приблизительно 600 мг/сутки до приблизительно 1,9 г/сутки, от приблизительно 650 мг/сутки до приблизительно 1,8 г/сутки, от приблизительно 700 мг/сутки до приблизительно 1,7 г/сутки, от приблизительно 750 мг/сутки до приблизительно 1,6 г/сутки, от приблизительно 800 мг/сутки до приблизительно 1,5 г/сутки, от приблизительно 850 мг/сутки до приблизительно 1,5 г/сутки, от приблизительно 900 мг/сутки до приблизительно 1,4 г/сутки, от приблизительно 950 мг/сутки до приблизительно 1,3 г/сутки, от приблизительно 1 г/сутки до приблизительно 1,3 г/сутки.
В одном варианте осуществления изобретения по изобретению суточное количество пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтическая композиция или лекарственного средства по изобретению, подлежащее введению субъекту, составляет приблизительно 25 мг/сутки, 50 мг/сутки, 75 мг/сутки, 100 мг/сутки, 200 мг/сутки, 300 мг/сутки, 400 мг/сутки, 500 мг/сутки, 600 мг/сутки, 700 мг/сутки, 800 мг/сутки, 900 мг/сутки, 1 г/сутки, 1,1 г/сутки, 1,2 г/сутки, 1,3 г/сутки, 1,4 г/сутки, 1,5 г/сутки, 1,6 г/сутки, 1,7 г/сутки, 1,8 г/сутки, 1,9 г/сутки, 2 г/сутки, 2,5 г/сутки, 3 г/сутки, 4 г/сутки или 5 г/сутки.
В одном варианте осуществления изобретения по изобретению суточное количество пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтическая композиция или лекарственного средства по изобретению, подлежащее введению субъекту, варьирует от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки, от приблизительно 2 мг/кг/сутки до приблизительно 90 мг/кг/сутки, от приблизительно 3 мг/кг/сутки до приблизительно 80 мг/кг/сутки, от приблизительно 4 мг/кг/сутки до приблизительно 70 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 60 мг/кг/сутки, от приблизительно 6 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 7 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 8 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 9 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 10 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 11 мг/кг/сутки до приблизительно 24 мг/кг/сутки, от приблизительно 12 мг/кг/сутки до приблизительно 23 мг/кг/сутки, от приблизительно 13 мг/кг/сутки до приблизительно 22 мг/кг/сутки, от приблизительно 14 мг/кг/сутки до приблизительно 21 мг/кг/сутки, от приблизительно 15 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 16 мг/кг/сутки до приблизительно 19 мг/кг/сутки, от приблизительно 16 мг/кг/сутки до приблизительно 18 мг/кг/сутки.
В одном варианте осуществления изобретения по изобретению суточное количество пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтическая композиция или лекарственного средства по изобретению, подлежащее введению субъекту, составляет приблизительно 1 мг/кг/сутки, приблизительно 2 мг/кг/сутки, приблизительно 3 мг/кг/сутки, приблизительно 4 мг/кг/сутки, приблизительно 5 мг/кг/сутки, приблизительно 6 мг/кг/сутки, приблизительно 7 мг/кг/сутки, приблизительно 8 мг/кг/сутки, приблизительно 9 мг/кг/сутки, приблизительно 10 мг/кг/сутки, приблизительно 11 мг/кг/сутки, приблизительно 12 мг/кг/сутки, приблизительно 13 мг/кг/сутки, приблизительно 14 мг/кг/сутки, приблизительно 15 мг/кг/сутки, приблизительно 16 мг/кг/сутки, приблизительно 17 мг/кг/сутки, приблизительно 18 мг/кг/сутки, приблизительно 19 мг/кг/сутки, приблизительно 20 мг/кг/сутки, приблизительно 21 мг/кг/сутки, приблизительно 22 мг/кг/сутки, приблизительно 23 мг/кг/сутки, приблизительно 24 мг/кг/сутки, приблизительно 25 мг/кг/сутки, приблизительно 26 мг/кг/сутки, приблизительно 27 мг/кг/сутки, приблизительно 28 мг/кг/сутки, приблизительно 29 мг/кг/сутки, приблизительно 30 мг/кг/сутки.
В другом варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую сол, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению применяют в дозе, составляющей от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 г, от приблизительно 10 мг до приблизительно 10 г, от приблизительно 10 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 25 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 50 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 75 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 100 мг до приблизительно 5 г, от приблизительно 200 мг до приблизительно 4 г, от приблизительно 300 мг до приблизительно 3 г, от приблизительно 500 мг до приблизительно 3 г, от приблизительно 750 мг до приблизительно 3 г, от приблизительно 750 мг до приблизительно 2 г, от приблизительно 800 мг до приблизительно 2 г, от приблизительно 900 мг до приблизительно 2 г, от приблизительно 900 мг до приблизительно 1,5 г, от приблизительно 1 г до приблизительно 1,4 г, или от приблизительно 1 г до приблизительно 1,3 г.
В другом варианте осуществления изобретения, пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению применяют в дозе, составляющей приблизительно 1 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1 г, 1,1 г, 1,2 г, 1,3 г, 1,4 г, 1,5 г, 1,6 г, 1,7 г, 1,8 г, 1,9 г, 2 г.
В одном варианте осуществления изобретения способ по изобретению применяется для хронического лечения. В другом варианте осуществления изобретения способ по изобретения применяется для кратковременного лечения.
В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению вводят в форме болюсной инъекции, непрерывной инфузии или сочетания болюсной инъекции и непрерывной инфузии. Термин «болюная инъекция» понимают, как инъекцию, при которой дотавка дозы происходит в течение относительно короткого периода времени. Термин «непрерывная инфузия» понимают, как доставленную инъекцию, например, при внутривенном вливании, при которой доставляемую дозу отмеряют в течение периода времени, желательного для лечения пробенецидом. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению вводят в форме непрерывной инфузии в течение периода времени, составляющего от приблизительно 30 мин/сутки до приблизительно 24 часов/сутки. В другом варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению вводят в течение периода, составляющего от приблизительно 8 часов/сутки до приблизительно 24 часов/сутки. В некоторых обстоятельствах пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению вводят посредством непрерывно вливания, продолжающегося, по меньшей мере, одних суток и до семи суток. В других обстоятельствах введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства по изобретению может продолжаться в течение еще болеедлительных периодов времени, например, в течение суток на протяжении многих недель, месяцев и даже лет, сколько будет необходимо для лечения симптомов у субъекта. Таким образом, варианты осуществления изобретения предназначены для длительного введения пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства по изобретения для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния и сопровождающих их симптомов дисфункции головного мозга.
В некоторых случаях для лечения пациента может быть желательным сочетание болюсной инъекции с непрерывной инфузией. Например, болюсная инъекция может быть использована для доставки ударной дозы, т.е. дозы пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли для быстрого достижения терапевтического уровня пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в организме субъекта, и непрерывная инфузия может быть использована для поддержания или даже титрации желательных терапевтических уровней в теение желаемой продолжительности лечения. После начальной болюсной инъекции может затем потребоваться поддерживающее введение или титрация пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, например, посредством непрерывной инфузии в течение периода времени. Альтернативно, поддерживающее введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли может осущетсвляться последующими болюсными инъекциями. Непрерывная инфузия пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли используется также в лечении субъектов с эпилептическими заболеваниями, нарушениями или состояниями.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу подавления электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу подавления компульсивного поведения у нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу контроля клинических или электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения эпилептического заболевания, нарушения или состоянияу нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для лечения неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении пациента.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для подавления электрографические судороги у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для подавления компульсивного поведения у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для контроля клинических или электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для использования в производстве лекарственного средства для лечения неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении пациента.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для подавления электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для подавления компульсивного поведения у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для контроля клинических или электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу, вызывающему уменьшение частоты и/или продолжительности иктальных разрядов, предпочтительно, уменьшение, по меньшей мере на 25%, предпочтительно, по меньшей мере, на 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более, и/или уменьшения продолжительности разрядов, по меньшей мере на 25%, предпочтительно на 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более.
Настоящее изобретение относится к способу, вызывающему уменьшение частоты и/или продолжительности спонтанных судорог, предпочтительно, уменьшение частоты, по меньшей мере, на 25%, предпочтительно, про меньшей мере, на 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более, и/или уменьшения продолжительности судорог, про меньшей мере, на 25%, предпочтительно на, по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1А (Вверху) Схематическое представление протокола эксперимента: срезы коры головного мозга человека, помещенные на микроэлектродную матрицу (МЭМ; МЕА) инкубировали в проэпилептических условиях, чтобы вызвать икталоподобные разряды (ИР; ИР); после индукции ИР применяли PBN (пробенецид). (Внизу): Пример ИР активности, зарегистрированный с эпилептического среза коры головного мозга до (слева) и после (справа) лечения PBN (1 мМ, 30 мин). Когда пробенецид блокирует каналы Panx1, ИР (черная пунктирная линия) исчезают, в отличие от преиктальных разрядов (ПИР; PID) (закрашенные черным точки, соответственно).
Фиг. 1В представляет собой график, отражающий количественное определение влияние пробенецида на частоту и продолжительность ИР (р=0.0313, n=6 срезов коры головного мозга 2 пациентов с глиомой и 2 пациентов с МКР, критерий знаковых рангов Вилкоксона). Значения, полученные для срезов глиомы и срезов МКР, показаны черными и серыми закрашенными кружками, соответственно.
Фиг. 1С (Слева) - Схематичное представление протокола эксперимента. Регистрация ЭЭГ у мышей после введения каиновой кислоты (КА) в течение 48 часов до однократной внутрибрюшинной инъекции пробенецида (200 мг/кг) и 24 часов после инъекции. (Справа) Примеры 4-часовых записей ЭЭГ до (черным) и через 4-8 часов после обработки пробенецидом (серым). Наблюдавшиеся в контрольном эксперименте и показанные зведочкой судороги показаны в увеличенном масштабе в прямоугольнике.
Фиг. 1D - График, отражающий количественное определение влияния пробенецида на частоту и продолжительность судорог в контроле через 4-8 ч и 20-24 ч после введения пробенецида (р=0.0370 и 0.0247 для частоты и продолжительности, соответственно; n=5, критерий Фридмана с ретроспективным применением критерия Данна (*, р<0.05).
ПРИМЕРЫ
Материалы и методы
Получение срезов коры головного мозга человека
Блок ткани коры головного мозга, полученной пв результате резекции, был подготовлен в соответствии с описанием в публикации Dossi et al. (J Vis Exp.2014 Oct 26;(92):e51870). Вкратце, полученную после хирургического вмешательства ткань переносили в холодный раствор, содержащий (в мМ) 250 D-сахарозы, 25 NaHCO3, 3 KCl, 1 СаС12, 10 MgCl2 и 10 D-глюкозу и выпоняли оксигенацию карбогеном (95% O2 и 5% CO2). Оболочки головного мозга, сгустки крови и сосуды осторжно удаляли и нарезали поперечные слои коры головного мозга (толщиной 400 мкм) с помощью вибратома (HM650V, MicromMicrotech, Франкция). Срезы поддерживали при температуре 37°С, уравновешивали в присутствии 95% O2 и 5% CO2, в снабженной интерфейсом камере при непрерывной перфузии искусственной спинномозговой жидкостью (ИСМЖ; ACSF), содержащей (в мМ) 124 NaCl, 3 KCl, 26 NaHC3, 1.6 СаС12, 1.3 MgCl2 и 10 D-глюкозы со скоростью 2 мл/мин в течение, по крайней мере, 1 часа перед регистрацией ЭЭГ.
Записи на микроэлектродной матрице (МЭМ; MEA)
Срезы коры головного мозга переносили на чашки Петри с плоскими МЭМ (200-30 электродов из оксидов индия и олова (ITO), размещенных на матрице 12x12, с внутренним источником напряжения, диаметром 30 мкм, с расстоянием между электродами 200 мкм; Multichannel Systems, Германия). МЭМ были зафиксированы платиновым якорем; проводиолась непрерывная перфузия ИСМЖ со скоростью 5-6 мл/мин with ACSF.
Для получения фотографий срезов коры головного мозга на МЭМ использовали видео-микроскоп (MEA-VMT1; Multichannel Systems, Германия) и программное обеспечение MEA_Monitor (Multichannel Systems, Германия), чтобы идентифицировать расположение электродов относительно пиальной поверхности срезов. Данные получали при частоте 10 КГц, и активность срезов регистрировали при 37°С, используя систему МЕА2100-120 (полоса пропускания 1-3000 Гц, усиление 5x;Multichannel Systems, Германия) и программное обеспечение MC_Rack 4.5.1 (Multichannel systems, Германия). Активность срезов регистрировали в ИСМЖ, содержащей (в мМ) 124 NaCl, 3 KCl, 26 NaHCO3, 1.6 CaCl2, 1.3 MgCl2 и 10 D-глюкозы (в качестве контроля использовали ИСМЖ) и в выраженно про-эпилептической ИСМЖ с высоким содержанием калия и не содержащей магния (мМ) 6 KCl, 0 Mg2+(6 K 0 Mg-ИСМЖ).
Мышиная модель височной эпилепсии
Шестинедельным самцам мыши C57BL/6j вводили односторонние инъекции каината (КА; 0.05 мкл, 20 мМ в солевом растворе) со скоростью 0,5 мкл/мин в область СА1 превого гиппокампа (-2 мм по переднее-задней оси, +1.5 мм по латеральной, -1.4 мм по дорсовентральной) с помощью стереотаксического аппарата и канюли (диаметром 0,29 мм), соединенных с прецизионным насосом. После этого мышей оставляли на 3 недели для формирования хронического эпилептического фенотипа.
Телеметрическая регистрация ЭЭГ и видеомониторинг
Эксперименты ЭЭГ проводились при использовании 10 беспроводных передатчиков ETA-F 10 (DataSciences International, США) для длительной регистрации ЭЭГ и видеомониторинга через 3 недели после инъекции КА. После обезболивания (кетамин 95 мг/кг; ксилазин, 10 мг/кг; в/б) выполняли саггитальный разрез длиной 1 см по средней линии, начиная выше средней линии черепа и далее вдоль шеи, чтобы создать карман для подкожного размещения передатчика вдоль спинной части бока животного. Субдурально, через небольшие отверстия, просверленные в черепе имплантировали гибкие регистрирующие электроды (стереотаксические координаты: -2 мм по передне-задней оси, +1.5 мм и -1.5 мм латерально), и фиксировали их зубоврачебным цементом. Мышам имплантировали беспроводные передатчики ETA-F10 через 2 недели после инъекции КА с последующим 7-дневным периодом восстановления перед регистрацией ЭЭГ.
ЭЭГ-сигнал регистрировали с помощью радиочастотных ресиверов с цифровым сигнальным интерфейсом (DSI), размещенных под каждой клеткой. Данные ЭЭГ собирали при частоте 200 Гц, используя систему DSI Dataquest A.R.T. (версия 4.33). Для оценки терапевтического потенциала пробенецида у мышей КА регистрировали ЭЭГ с помощью электродов ETA-F10 DSI в течение 48 часов в домашних клетках; регистрацию выполняли в течение 24 часов после внутрибрюшинных инъекций пробенецида (в дозе 200 мг/кг в кукурузном масле, Sigma-Aldrich). Для анализа судорожных припадков использовали программное обеспечение NeuroScore (Data Sciences International, США); на ЭЭГ судороги были представлены последовательностью пиков с минимальной амплитудой 1.5Х относительно исходного уровня и минимальной продолжительностью 5 сек при частоте ≥1 Гц (Bergstrom et al., Sci Rep.2013;3:1483. doi: 10.1038/srep01483). Артефакты детектировали автоматически, используя высокий порог обнаружения, и удаляли вручную.
Результаты
Пробенецид полностью блокировал иктальные разряды в эпилептической ткани коры головного мозга человека.
Для того чтобы исследовать потенциальную возможность использования лекарственного средства пробенецида для лечения эпилептических припадков, была зарегистрирована электрофизиологическая активность срезов эпилептической коры головного мозга человека в про-эпилептических условия до и после введения пробенецида (1 мМ, 30 минут).
Лечение пробенецидом полностью подавляло иктало-подобные разряды (ИР) в 5 из 6 срезов коры головного мозга человека, и в последнем срезе наполовину сокращало продолжительность ИР (Таблица 1, Фиг. 1А и В).
Важно, что такая блокада достигается в тканях человека с разными патологическими состояниями, такими как глиомы, фокальная кортикальная дисплазия, и дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (ДНЭО). Это указывает на то, что модуляция иктальной активностью, вызванная пробенецидом, вероятно, является общим механизмом для судорог у человека, ассоциированных с разнообразными заболеваниями.
Наконец, после исчезновения ИР-подобных событий сохранялились лишь межиктальные разряды (МИР) с небольшой амплитудой или разряды с высокой амплитудой, ранее описанные как пре-иктальные разряды (Фиг. 1А и В).
Пробенецид полностью блокировал спонтанный эпилепический припадок в мышиной каинатной модели височной эпилепсии
Для того чтобы дополнительно оценить терапевтический потенциал пробенецида, мы изучали in vivo влияние внутрибрюшинного (в/б) пробенецида в каинатной (КА) мышиной модели хронической височной эпилепсии. С этой целью энцефалограмму каинатных мышей регистрировали до (за 48 часов) и после (24 часа) введения пробенецида (200 мг/кг) (Фиг. 1С).
Одна инъекция пробенецида полностью блокировала спонтанные припадки в течение 4-8 часов после лечения (у всех протестированных мышей). Через 20-24 часа после лечения у 2 из 5 мышей припадки вновь возникли, однако их продолжительность была значимо короче (Таблица 2, Фиг. 1С и D).
Все эти данные в совокупности показывают, что пробенецид, хорошо зарекомендовавший себя и одобренный FDA и ЕМА урикозурический агент, традиционно применяемый для лечения подагры (Hediger et al., Physiology (Бетезда). 2005 Apr;20:125-33), может применяться также для лечения эпилепсии и эпилептических синдромов у людей.
Claims (12)
1. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении субъекта, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами у такого субъекта.
2. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, где неврологическим нарушением, ассоциированным с клиническими или электрографическими судорогами, является эпилепсия.
3. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2, где эпилепсию выбирают из группы, включающей наследственную эпилепсию, генетическую эпилепсию и структурную/метаболическую эпилепсию или эпилепсию с неустановленной причиной.
4. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2 или 3, где эпилепсией является эпилепсия, связанная с опухолью головного мозга.
5. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2 или 3, где эпилепсия связана с мальформацией кортикального развития (МКР).
6. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2 или 3, где эпилепсия связана с нейродегенеративным нарушением.
7. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2 или 3, где эпилепсией является дизиммунная эпилепсия.
8. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 2 или 3, где такой субъект страдает резистентной эпилепсией.
9. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1 или 2, где таким субъектом является ребенок.
10. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1 или 2, где таким субъектом является взрослый.
11. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1 или 2, где пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально или в виде инъекции.
12. Способ лечения неврологического нарушения, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами, у нуждающегося в таком лечении субъекта, при этом вводят этому субъекту фармацевтическую композицию или лекарственное средство, по существу состоящее из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя, при этом пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе от 1 до 100 мг/кг.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17305934.6 | 2017-07-13 | ||
EP17305934.6A EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2017-07-13 | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
PCT/EP2018/069092 WO2019012109A1 (en) | 2017-07-13 | 2018-07-13 | PROBENECID FOR USE IN THE TREATMENT OF EPILEPTIC DISEASES, DISORDERS OR DISORDERS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020106762A RU2020106762A (ru) | 2021-08-13 |
RU2020106762A3 RU2020106762A3 (ru) | 2021-11-10 |
RU2785842C2 true RU2785842C2 (ru) | 2022-12-14 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993004688A1 (en) * | 1991-09-09 | 1993-03-18 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical preparation containing an uricosuric and an excitatory amino acid antagonist |
US5489579A (en) * | 1991-12-20 | 1996-02-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentation of NMDA antagonists |
RU2015109956A (ru) * | 2012-08-21 | 2016-10-20 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993004688A1 (en) * | 1991-09-09 | 1993-03-18 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical preparation containing an uricosuric and an excitatory amino acid antagonist |
US5489579A (en) * | 1991-12-20 | 1996-02-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentation of NMDA antagonists |
RU2015109956A (ru) * | 2012-08-21 | 2016-10-20 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
H. Neґmeth et al. "Kynurenine administered together with probenecid markedly inhibits pentylenetetrazol-induced seizures. An electrophysiological and behavioural study" Neuropharmacology, vol. 47, 2004, pp.916-925. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3006024B1 (en) | Benzoic acid or salts thereof to enhance the activity of a neuropharmaceutical | |
ES2952727T3 (es) | Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una población de pacientes particular | |
WO2009018368A1 (en) | Combination treatment of nmda (n-methyl-d-aspartate)-enhancer, glycine transporter inhibitor, d-amino acid oxidase inhibitor (daaoi) for neuropsychiatric disorders | |
KR20080031951A (ko) | 신경 변성 장애를 치료하는데 사용되는 카바메이트 화합물 | |
JP2024516421A (ja) | Mdma鏡像異性体 | |
JP7319421B2 (ja) | アルツハイマー病を治療するための抗aベータプロトフィブリル抗体及びベータ-セクレターゼbace1阻害剤を含む組成物 | |
JP7519359B2 (ja) | レシニフェラトキシンを投与することによってパーキンソン病を処置するための方法 | |
JP2023169413A (ja) | 精神病性障害を治療するための方法および組成物 | |
Bröer et al. | Vigabatrin for focal drug delivery in epilepsy: bilateral microinfusion into the subthalamic nucleus is more effective than intranigral or systemic administration in a rat seizure model | |
KR20070085309A (ko) | 신경변성 질환 치료에 사용하는 카바메이트 화합물 | |
US20210128537A1 (en) | T-type calcium channel modulators and methods of use thereof | |
JP7369693B2 (ja) | てんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するためのプロベネシド | |
KR20120050512A (ko) | 탈수초를 갖는 환자에서 4-아미노피리딘을 사용한 지속적 치료 | |
RU2785842C2 (ru) | Применение пробенецида для лечения эпилептических заболеваний, нарушений и состояний | |
JP7505024B2 (ja) | 精神神経障害を処置するための組成物および方法 | |
EP3096790B1 (en) | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use | |
EP4301351A1 (en) | Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures | |
CN113242735A (zh) | 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作 | |
Panayiotopoulos | Symptomatic and cryptogenic (probably symptomatic) focal epilepsies | |
IE20130078A1 (en) | Methods for using thalidomide and thalidomide analogues to maintain or increase muscle mass in treating sarcopenia | |
JP5714572B2 (ja) | 精神障害およびその症状の治療のためのkcnqカリウムチャネル活性の調節方法 | |
KR20190054549A (ko) | 말초신경의 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 | |
ES2832549T3 (es) | Composiciones y métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en respondedores | |
Louthrenoo et al. | THU0207 diacerein in combination with methotrexate versus methotrexate alone in the treatment of early rheumatoid arthritis | |
JPWO2021156769A5 (ru) |