JP7369693B2 - てんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するためのプロベネシド - Google Patents
てんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するためのプロベネシド Download PDFInfo
- Publication number
- JP7369693B2 JP7369693B2 JP2020523047A JP2020523047A JP7369693B2 JP 7369693 B2 JP7369693 B2 JP 7369693B2 JP 2020523047 A JP2020523047 A JP 2020523047A JP 2020523047 A JP2020523047 A JP 2020523047A JP 7369693 B2 JP7369693 B2 JP 7369693B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- epilepsy
- day
- subject
- probenecid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(1)たとえばトピラマート、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、またはプレガバリンなどの薬物を使用し、電位依存性のNa+チャネル、K+チャネル、およびCa2+チャネルなどのイオンチャネルまたはNMDA型およびAMPA型のグルタミン酸受容体を阻害することによるニューロン発火の限定;
(2)たとえばフェルバメート、ビガバトリン、またはチアガビンを使用する、GABA受容体の活性化またはGABAの再取り込みの阻害による抑制性シナプスの活性化の増強;
(3)たとえばレベチラセタムなどの神経調節物質を使用する、神経伝達物質の放出の制御。
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明は、その必要がある対象の神経性障害の処置に使用するための、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩に関する。一実施形態では、上記神経性障害は、臨床上または電気記録上の発作に関連し、プロベネシドまたはその塩の投与は、上記対象の臨床上または電気記録上の発作を制御する。一実施形態では、上記神経性障害は、電気記録上の発作に関連し、プロベネシドまたはその塩の投与は、上記対象の電気記録上の発作を阻害する。一実施形態では、神経性障害は、強迫行動に関連しており、プロベネシドまたはその塩の投与は、上記対象の強迫行動を阻害する。好ましい実施形態では、本発明は、てんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するための、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩に関する。
R-4-オキソ-5-ホスホノノルバリンメチルエステル、R-4-オキソ-5-ホスホノノルバリンエチルエステル、3-{2-ホスホノエチルシクロヘキシル}-2-アミノプロパン酸、4-[2-ホスホノメチルシクロヘキシル]-2-アミノブタン酸、4-[2-ホスホノメチルフェニル]-2-アミノ-ブタン酸、エチル3-[2-(2-ジエチルホスホノエチル)-フェニル]-2-アセトアミド-2-カルベトキシプロパノアート、3-[2-(2-ホスホノエチル)-フェニル]-2-アミノプロパン酸、3-[2-ホスホノメチルフェニル]-2-アミノ-プロパン酸、3-[2-(3-ホスホノプロピル)-フェニル]-2-アミノプロパン酸、5-[2-ホスホノメチルフェニル]-2-アミノ-ペンタン酸、3-((+/-)-2-カルボキシピペラジン-4-イル)プロピル-1-ホスホン酸、α-アミノ-α-(3-アルキルフェニル)アルキル-エタン酸、そのエステルまたはそのアミドもしくは塩、(+/-)-α-アミノ-3(4’-クロロ-5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(3-ホスホノメチル)フェニル-プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(5-ホスホノメチル-[1.1’ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(5-オクチルオキシ-3-ホスホノメチル)フェニル-プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(5-ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’]-3-イル)プロパン酸エチルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸エチルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(4’-クロロ-5-(ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸アミドまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(4’-クロロ-5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸アミドまたはその塩、(+/-)-α-パルミトイルアミノ-3-(5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(4’-クロロ-5(ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸メチルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(4’-クロロ-5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸メチルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(4’-クロロ-5-(ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-3-(4’-クロロ-5-(ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-tert.ブチルオキシカルボニルアミノ-3(4’-クロロ-5-(ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸シンナミ(cinnamy)]エステル、(+/-)-α-アミノ-3-(4’-クロロ-5-(ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸シンナミルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(4’クロロ-5ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸シンナミルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(5-環状-2,2-ジメチルプロピレンホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]3-イル)プロパン酸エチルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3(4’-tert.ブチル-5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(4-’フェニル-5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(4-クロロ-5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸ベンゾイルメチルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸メチルエステルまたはその塩、(+/-)-α-アセチルアミノ-3(5-ホスホノニオチル(niothyl)-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+/-)-α-アミノ-3-(3-アミノ-5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(+)-α-アミノ-3-(5-(ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸エチルエステルまたはその塩、(+)-α-アミノ-3-(5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸エチルエステルまたはその塩、(+)-α-アミノ-3-(5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、(-)-α-アミノ-3-(5-(ジエトキシホスフィニル)メチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸エチルエステルまたはその塩、(-)-α-アミノ-3-(5-ホスホノメチ(methy)]-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸エチルエステルまたはその塩、(-)-α-アミノ-3-(5-ホスホノメチル-[1.1’-ビフェニル]-3-イル)プロパン酸またはその塩、[R-(E)]-4-(3-ホスホノ-2-プロペニル)-2-ピペラジンカルボン酸またはその塩、(+)-S-(3-ホスホノプロピル)-D-システインまたはその塩、S-(3-ホスホノプロピル)-D,L-システインまたはその塩、S-(2-ホスホノエチル)-D,L-ホモシステインまたはその塩、N-ベンジルオキシカルボニル-S-(3-ホスホノプロピル)-D,L-システインまたはその塩、S-[3-[(ドデシルオキシ)ヒドロキシホスフィニル]プロピル]-D,Lシステインまたはその塩、(-)-N-(カルボキシメチル)-N-フェニル-D-グルタミンまたはその塩、(+)-N-(カルボキシメチル)-N-フェニル-L-グルタミンまたはその塩、(-)-N-(カルボキシメチル)-N-(4-クロロフェニル)-D-グルタミンまたはその塩、(-)-3-((3-ホスホノプロピル)スルフィニル]-D-アラニンまたはその塩、(+)-3-((3-ホスホノプロピル)スルホニル-D-アラニンまたはその塩、4-(ホスホノメチル)フェニルグリシン、4-(エチルホスホノメチル)フェニルグリシン、2,5-ジメチル-4-(ホスホノメチル)フェニルグリシンヒドロクロリド、3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド、3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5 ホスホノ-1,2,3,4,5,8-ヘキサヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ 7 メチル-1,2.3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、(D)-3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、(L)-3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、5-ホスホノ-3-(エトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、5-(エチルホスホノ)-3-カルボキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-シス-カルボキシ-5-シス-ホスホノ-シス-2-アザデカリン、3-シス-カルボキシ-5-トランス-ホスホノ-シス-2-アザデカリン、3-トランス-カルボキシ-5-トランス-ホスホノ-シス-2-アザデカリン、3-トランス-カルボキシ-5-シス-ホスホノ-シス-2-アザデカリン、3-シス-カルボキシ-5-シス-ホスホノ-トランス-2-アザデカリン、3-シス-カルボキシ-5-トランス-ホスホノ-トランス-2-アザデカリン、3-トランス-カルボキシ-5-トランス-ホスホノ-トランス-2-アザデカリン、3-トランス-カルボキシ-5-シス-ホスホノ-トランス-2-アザデカリン、3-カルボキシ-5-(ホスホノメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-(2-ホスホノエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-(2-ホスホノエテニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、D,L-3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、D-3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、(+)-3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、5-ホスホノ-3-(エトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-(ホスホノメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4,5,8-ヘキサヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロイソキノリン、3-カルボキシ-5-ホスホノ-2-アザデカリン、2R,4S,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2R,4R,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2R,4S,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2R,4R,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2S,4S,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2S,4R,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2S,4S,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2S,4R,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2R,4S,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4R,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4S,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4R,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4S,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4R,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4S,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4R,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4S,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2R,4R,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2R,4S,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2R,4R,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2S,4S,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2S,4R,5R-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2S,4S,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2S,4R,5S-2-アミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、
2R,4S,5R-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2R,4R,5R-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2R,4S,5S-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2R,4R,5S-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2S,4S,5R-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2S,4R,5R-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2S,4S,5S-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2S,4R,5S-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸、2R,4S,5R-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4R,5R-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4S,5S-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4R,5S-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4S,5R-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4R,5R-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4S,5S-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4R,5S-2-アセチルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4S,5R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4R,5R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4S,5S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4R,5S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4S,5R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4R,5R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4S,5S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2S,4R,5S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸ジエチルエステル、2R,4S,5R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2R,4R,5R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2R,4S,5S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2R,4R,5S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2S,4S,5R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2S,4R,5R-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、2S,4S,5S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステル、および2S,4R,5S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4,5-メチレン-アジピン酸-1-メチル-6-エチルエステルが、挙げられる。
(式中Xは、直鎖状C1-4アルキレンまたはSであり;mは、1~4の整数であり;Zは水素、C1-4アルキル、フェニル、置換されたフェニルまたはアルキルフェニル置換基であり、ここでフェニル環は任意選択で置換されていてもよく;Rは、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、NO2、またはCNであり;R1およびR2は、それぞれ独立して、-OH、-OR3、-NR4R5、-OCH2OR3、または-O-(CH2)n-NR6R7であり、ここでnは、1~4の整数であり;R3は、C1-4アルキル、フェニル、置換されたフェニルまたはアルキルフェニル置換基であり、ここでフェニル環は任意選択で置換されていてもよく;R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルであり;R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルであるか、またはR6およびR7は、隣接する窒素原子と共に、ピペリジノ、モルフォリノ、またはピロリジノ基を形成し、ただしXがC1-4アルキレンの場合、mは0である)
の化合物またはその塩を含まない。
の化合物またはその塩を含まない。
の化合物またはその塩を含まない。
(式中、EおよびE1は、式(IV)で上記に定義される通りであり、E2は、水素、C1-4アルキル、フェニル、アルキルフェニル、またはシクロヘキシルメチルであり;E5は、水素、直鎖状C1-4アルキル、またはアルキルフェニルである)
の化合物またはその塩を含まない。
の化合物またはその塩を含まない。
(式中、XおよびYは、それぞれ独立して、Cl、Br、F、CH3、およびCH2CH3からなる群から選択される)
の化合物またはその塩を含まない。
の化合物またはその塩を含まない。
材料および方法
ヒトの皮質の切片の調製
摘出した皮質のブロックは、Dossi et al.(J Vis Exp. 2014 Oct 26; (92):e51870)により調製した。簡潔に述べると、外科手術後の組織を、(mMの)250 D-スクロース、25 NaHCO3、3 KCl、1 CaCl2、10 MgCl2、および10 D-グルコースを含む冷却溶液に移し、カルボゲン(95%のO2および5%のCO2)で酸素添加した。髄膜、血餅、および血管を、静かに除去し、横切る皮質の切片(厚さ400μm)を、ビブラトーム(HM650V, Microm Microtech, France)で切断した。これらを、37℃で維持し、インターフェースチャンバーにおいて95%のO2および5%のCO2で平衡化し、(mMの)124 NaCl、3 KCl、26 NaHCO3、1.6 CaCl2、1.3 MgCl2、および10 D-グルコースを含むACSF(人工脳脊髄液:artificial cerebro-spinal fluid)を用いて、少なくとも1時間、2ml/分で連続的に灌流させた後に、記録を行った。
皮質の切片を、平坦なMEAペトリ皿(200-30 ITO電極、12×12マトリックスで編成、内部参照を含む、直径30μmおよび電極間距離200μm;Multichannel Systems, Germany)に移した。これらを、白金アンカーを使用して適切な位置に保存し、ACSFを用いて、5~6ml/分の速度で持続的に灌流させた。
6週齢の雄性のC57BL/6jマウスの右海馬のCA1領域(体軸方向 -2mm、横方向 +1.5mm、背腹 -1.4mm)に、精密測定用ポンプに接続した定位固定装置およびカニューレ(直径0.29mm)により、0.5μl/分の速度で、カイニン酸(KA;0.05μl、生理食塩水中20mM)を片側に注射した。次に、マウスを、長期間てんかんの表現型を定着させるため、3週間放置した。
KA注射から3週間後に、EEGの実験を、長期間のEEGの記録およびビデオのモニタリングのための無線のETA-F 10伝達装置(transmitter)(DataSciences International, USA)を使用して行った。麻酔(ケタミン(95mg/kg);キシラジン(10mg/kg);i.p.)の後、1cmの正中矢状切開を、頭蓋骨の正中線の上から開始し、首に沿って延びるように行い、動物の背部の横腹に沿って伝達装置の皮下配置のためのポケットを作製した。記録する可動性の電極(定位座標:体軸方向 -2mm、横方向 +1.5mmおよび-1.5mm)を、頭蓋骨に空けた小さな孔を介して硬膜下に埋め込み、歯科用セメントでその場所に固定した。KA注射から2週間後に、マウスに、無線のETA-F10伝達装置を埋め込み、7日間回復させた後に、記録を行った。
プロベネシドは、ヒトのてんかん皮質組織において発作の放電を完全に阻害した。
プロベネシドの服薬がてんかん性発作の処置として使用できるかどうかを調査するために、ヒトのてんかん皮質の切片の電気生理的活性を、プロベネシド投与(1mM、30分)の前または後に、てんかん促進性条件で記録した。
プロベネシドの治療の可能性をさらに評価するために、本出願人らは、慢性側頭葉てんかんのカイニン酸(KA)マウスモデルにおいて、i.p.でのプロベネシドのin vivoでの作用を試験した。これを行うために、KAマウスの脳波(EEG)を、プロベネシド投与(200mg/kg)の前(48時間)および後(24時間)に記録した(図1C)。
Claims (11)
- その必要がある対象の突発性および再発性のてんかん性の発作の発症を特徴とするてんかん性の疾患、障害、または病態の予防または処置に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物はプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤からなり、前記医薬組成物の投与が、前記対象の突発性および再発性のてんかん性の発作を制御する、医薬組成物。
- 前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、家族性てんかん、素因性てんかん、構造的/代謝性てんかん、および原因不明のてんかんからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、脳腫瘍関連のてんかんである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、大脳皮質形成異常(MCD)関連のてんかんである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、神経変性関連のてんかんである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記てんかん性の疾患、障害、または病態が、免疫不全てんかんである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、処置抵抗性であるてんかん性の疾患、障害、または病態に罹患している、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、小児である、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、成年である、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩が、1mg/kg/日~100mg/kg/日の範囲の用量で前記対象に投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口的または注射により投与される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17305934.6 | 2017-07-13 | ||
EP17305934.6A EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2017-07-13 | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
PCT/EP2018/069092 WO2019012109A1 (en) | 2017-07-13 | 2018-07-13 | PROBENECID FOR USE IN THE TREATMENT OF EPILEPTIC DISEASES, DISORDERS OR DISORDERS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020527172A JP2020527172A (ja) | 2020-09-03 |
JP2020527172A5 JP2020527172A5 (ja) | 2021-08-12 |
JP7369693B2 true JP7369693B2 (ja) | 2023-10-26 |
Family
ID=59384111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020523047A Active JP7369693B2 (ja) | 2017-07-13 | 2018-07-13 | てんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するためのプロベネシド |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200163916A1 (ja) |
EP (2) | EP3427729A1 (ja) |
JP (1) | JP7369693B2 (ja) |
CN (1) | CN111386107A (ja) |
CA (1) | CA3070178A1 (ja) |
WO (1) | WO2019012109A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4117645A1 (en) * | 2020-03-11 | 2023-01-18 | Iterum Therapeutics International Limited | Combinations of beta-lactam compounds, probenecid, and valproic acid and uses thereof |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US902695A (en) | 1907-12-31 | 1908-11-03 | Stasia B Staley | Package-tie. |
GB2104078B (en) | 1981-08-14 | 1985-01-23 | London Polytech | New aminoacid isomers, their production and their medicinal use |
NL8500847A (nl) | 1984-03-29 | 1985-10-16 | Sandoz Ag | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
CA1248531A (en) | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
US4906621A (en) | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
US4746653A (en) | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
US4657899A (en) | 1986-04-09 | 1987-04-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors |
US4812458A (en) | 1986-09-16 | 1989-03-14 | A/S Ferrosan | 6,7-disubstituted-2,3-dihydroxyquinoxaline compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as neuroleptics |
IE66149B1 (en) | 1986-09-16 | 1995-12-13 | Novo Nordisk As | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
US4705781A (en) | 1986-10-08 | 1987-11-10 | Giba-Geigy Corporation | Method of treating cerebral ischemia using 4-(phosphono substituted lower alkyl or lower alkenyl)piperazine-2-carboxylic acids and salts, esters and amides thereof |
GB8625941D0 (en) | 1986-10-30 | 1986-12-03 | Sandoz Ltd | Substituted alpha-amino acids |
EP0275820B1 (de) | 1986-11-21 | 1991-02-06 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Phosphonsäure und Derivate |
GB8703749D0 (en) | 1987-02-18 | 1987-03-25 | Sandoz Ltd | Piperazinecarboxylic acid |
US4761405A (en) | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
DK146787A (da) | 1987-03-23 | 1988-09-24 | Ferrosan | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
EP0302826A3 (de) | 1987-08-04 | 1991-04-03 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter Aminosäureverbindungen |
GB8719102D0 (en) | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US4918064A (en) | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
NO179551C (no) | 1987-11-10 | 1996-10-30 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser |
GB8727792D0 (en) | 1987-11-27 | 1987-12-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US4904681A (en) | 1987-12-01 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers |
US4968678A (en) | 1988-02-19 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
DE68912822T2 (de) | 1988-05-16 | 1994-06-09 | Searle & Co | 2-Amino-4,5-methylenadipinsäure-Verbindungen für die Behandlung von CNS-Erkrankungen. |
DK160941C (da) | 1988-06-28 | 1991-10-21 | Novo Nordisk As | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
GB8823605D0 (en) | 1988-10-07 | 1988-11-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CA2000901A1 (en) | 1988-10-21 | 1990-04-21 | Alexis A. Cordi | Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury |
DK715888D0 (da) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DK716188D0 (da) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
US5187171A (en) | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
US4902695A (en) | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
ATE147732T1 (de) | 1989-03-08 | 1997-02-15 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydroquinolin-derivate, verwendbar bei neurodegenerativen krankheiten |
US5061721A (en) | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
US4902687A (en) | 1989-03-27 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
DK0391850T3 (da) | 1989-04-07 | 1994-10-24 | Ciba Geigy Ag | Umættede aminodicarboxylsyrederivater |
GB8908529D0 (en) | 1989-04-14 | 1989-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US4960786A (en) | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
PT93943A (pt) | 1989-05-05 | 1991-02-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc |
AU632362B2 (en) | 1989-09-19 | 1992-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Nmda antagonists |
EP0420806B1 (de) | 1989-09-26 | 1995-07-05 | Ciba-Geigy Ag | Phosphonsäure, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittelwirkstoff |
DK0501378T3 (da) * | 1991-02-28 | 1995-03-20 | Merrell Dow Pharma | NMDA-antagonister |
ES2113957T3 (es) * | 1991-09-09 | 1998-05-16 | Warner Lambert Co | Preparacion farmaceutica conteniendo un agente uricosurico y un antagonista de aminoacidos excitadores. |
US5318985A (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentiation of NMDA antagonists |
-
2017
- 2017-07-13 EP EP17305934.6A patent/EP3427729A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-07-13 CN CN201880059798.3A patent/CN111386107A/zh active Pending
- 2018-07-13 US US16/630,114 patent/US20200163916A1/en active Pending
- 2018-07-13 WO PCT/EP2018/069092 patent/WO2019012109A1/en unknown
- 2018-07-13 JP JP2020523047A patent/JP7369693B2/ja active Active
- 2018-07-13 EP EP18739857.3A patent/EP3651758A1/en active Pending
- 2018-07-13 CA CA3070178A patent/CA3070178A1/en active Pending
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Brain Research Bulletin,1992年,Vol.28,pp.233-238 |
CNS & Neurological Disorders-Drug Targets,2013年,vol.12,pp.1050-1065 |
Neuropharmacology,2004年,vol.47,pp.916-925 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019012109A1 (en) | 2019-01-17 |
RU2020106762A3 (ja) | 2021-11-10 |
CN111386107A (zh) | 2020-07-07 |
CA3070178A1 (en) | 2019-01-17 |
EP3651758A1 (en) | 2020-05-20 |
EP3427729A1 (en) | 2019-01-16 |
US20200163916A1 (en) | 2020-05-28 |
RU2020106762A (ru) | 2021-08-13 |
JP2020527172A (ja) | 2020-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2389187B1 (en) | Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical | |
ES2710460T3 (es) | Combinaciones que comprenden siponimod y laquinimod para el tratamiento de la esclerosis múltiple | |
ES2952727T3 (es) | Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una población de pacientes particular | |
WO2009018368A1 (en) | Combination treatment of nmda (n-methyl-d-aspartate)-enhancer, glycine transporter inhibitor, d-amino acid oxidase inhibitor (daaoi) for neuropsychiatric disorders | |
KR20080055967A (ko) | 섬유 근육통 증후군의 장기 치료를 위한 밀라시프란 | |
BRPI0618239A2 (pt) | uso de flibanserina para o tratamento de distúrbios de desejo sexual pré-menopáusico | |
JP2024516421A (ja) | Mdma鏡像異性体 | |
JP2013537545A (ja) | 筋萎縮性側索硬化症(als)の治療に用いるためのジアゾキシド | |
JP7319421B2 (ja) | アルツハイマー病を治療するための抗aベータプロトフィブリル抗体及びベータ-セクレターゼbace1阻害剤を含む組成物 | |
CN109310670B (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防性治疗头痛的用途 | |
JP7369693B2 (ja) | てんかん性の疾患、障害、または病態の処置に使用するためのプロベネシド | |
KR20110049901A (ko) | 신경변성 질환 치료에 사용하는 카바메이트 화합물 | |
RU2785842C2 (ru) | Применение пробенецида для лечения эпилептических заболеваний, нарушений и состояний | |
EP2982382A1 (en) | Compounds for preventing ototoxicity | |
EP3096790B1 (en) | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use | |
JP7505024B2 (ja) | 精神神経障害を処置するための組成物および方法 | |
EP4301351A1 (en) | Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures | |
CN113242735A (zh) | 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作 | |
JP2006522084A (ja) | アルツハイマー病治療のためのgh分泌促進物質及びpde4阻害剤の組み合わせ | |
US20160166577A1 (en) | Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin | |
IE20130078A1 (en) | Methods for using thalidomide and thalidomide analogues to maintain or increase muscle mass in treating sarcopenia | |
EP1321139B1 (en) | 2-Indanylamino deratives for the therapy of chronic, acute or inflammatory pain | |
JP5714572B2 (ja) | 精神障害およびその症状の治療のためのkcnqカリウムチャネル活性の調節方法 | |
JPWO2021156769A5 (ja) | ||
ES2832549T3 (es) | Composiciones y métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en respondedores |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210702 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210702 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220906 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230801 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230919 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231016 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7369693 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |