JP2006522084A

JP2006522084A - アルツハイマー病治療のためのｇｈ分泌促進物質及びｐｄｅ４阻害剤の組み合わせ

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Publication number: JP2006522084A
Application number: JP2006506077A
Authority: JP
Inventors: カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス
Original assignee: メルクシャープエンドドームリミテッド
Priority date: 2003-04-04
Filing date: 2004-04-01
Publication date: 2006-09-28
Also published as: CN1764457A; EP1660086A2; US20060183764A1; AU2004226698A1; GB0307863D0; WO2004087157A3; WO2004087157A2; CA2521046A1

Abstract

成長ホルモン分泌促進物質とＰＤＥ４阻害剤の併用投与による、脳におけるβ−アミロイドの沈着を伴う疾患、例えばアルツハイマー病の治療又は予防を開示している。

Description

本発明は、人体を治療的に処置するための方法及び材料の利用に関する。特に、本発明は、脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連がある疾患、例えばアルツハイマー病を治療する方法、又はこの種の疾患と関連がある痴呆の発症を予防するか若しくは遅延させる方法を提供する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形態である。この鑑別は、アメリカ精神医学会（ＤＳ）によって作成された精神疾患診断統計マニュアル第４版に記載されている。アルツハイマー病は、記憶及び一般的な認知機能の進行性の喪失によって臨床的に特徴づけられ、及び病理学的には、患者の皮質及び連合の脳領域における細胞外でのタンパク質班の沈着によって特徴づけられる神経変性疾患である。これらの斑は、主に、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原繊維集合体を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼが関与する別々の細胞内タンパク質分解イベントを経て、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。細胞外の媒体へ分泌されると、はじめは可溶性であるＡβは、最終的にはＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着物及び高密度神経炎班を生成する集合体を形成する。

脳におけるＡβの沈着と関連がある他の痴呆状態としては、脳血管アミロイドアンギオパチー、多重梗塞性痴呆、ボクサー痴呆及びダウン症候群が挙げられる。

脳のＡβの負荷を低下させることを含む斑形成プロセスへの様々な介入が、ＡＤのための治療的処置として提案されてきた（例えば、ＨａｒｄｙａｎｄＳｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６を参照されたい）。例えば、Ｃａｒｒｏらは、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，８（２００２），１３９０−７において、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の皮下投与によって、ある種の齧歯類において脳のＡβ負荷が低下することを開示している。しかしながら、著者の中には、アルツハイマー型痴呆の直接的な原因であると一般的に支持されているニューロン損失がＡβの分泌に起因しているということを疑っている者もいる（例えば、ＲｏｂｉｎｓｏｎａｎｄＢｉｓｈｏｐ，ＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆＡｇｉｎｇ，２３（２００２），１０５１−７２、及びＮｅｗＳｃｉｅｎｔｉｓｔ，Ｆｅｂ．１２００３，３５−３７を参照されたい）。

成長ホルモンをＡＤ治療で使用することが提案されてきている。而して、米国特許第４，９０２，６８０号では、ＡＤの末期患者に成長ホルモンを投与することが提唱されており、及び、国際出願公開第ＷＯ００／１３６５０号では、脳中の成長ホルモンのレベルを上げると、神経保護効果が得られること、特に、ＡＤのような神経変性疾患と関連がある傷害により死滅すると考えられる神経単位を救い得ることが開示されている。成長ホルモンの脳への注入が企図される。

成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ）とは、動物（例えばヒト）に投与したときに、内因性成長ホルモンの放出を刺激するか又は増加させる化合物である。これらの作用機序及び臨床的有用性は、Ａｎｋｅｒｓｅｎら，ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ，４（１９９９），４９７−５０６；ＣａｓａｎｕｅｖａａｎｄＤｉｅｇｕｅｚ，ＴＥＭ，１０（１９９９），３０−８；Ｓｍｉｔｈら，ｉｂｉｄ．，１０（１９９９），１２８−３５；ＢｅｔａｎｃｏｕｒｔａｎｄＳｍｉｔｈ，Ｊ．Ａｎｔｉ−ＡｇｉｎｇＭｅｄ．，５（２００２），６３−７２；及びＧｈｉｇｏら，ｉｂｉｄ．，５（２００２），３４５−５６において検討されているが、ＡＤ又は他の神経変性状態を治療することに関しては全く言及していない。ＧＨＳである化合物を開示している特許及び特許出願としては、米国特許第５，７６７，１２４号、米国特許第５，５３６，７１６号、国際出願公開第ＷＯ９４／１３６９６号、欧州特許第０６１５９７７Ｂ号、米国特許第５，５７８，５９３号；国際出願公開第ＷＯ０１／０４１１９号、国際出願公開第ＷＯ９８／２５８９７号、国際出願公開第ＷＯ９８／１０６５３号、国際出願公開第ＷＯ９７／３６８７３号、国際出願公開第ＷＯ９７／３４６０４号、国際出願公開第ＷＯ９７／１５５７４号、国際出願公開第ＷＯ９７／１１６９７号、国際出願公開第ＷＯ９６／３２９４３号、国際出願公開第ＷＯ９６／１３２６５号、国際出願公開第ＷＯ９６／０２５３０号、国際出願公開第ＷＯ９５／３４３１１号、国際出願公開第ＷＯ９５／１４６６６号、国際出願公開第ＷＯ９５／１３０６９号、国際出願公開第ＷＯ９４／１９３６７号、国際出願公開第ＷＯ９４／０５６３４号及び国際出願公開第ＷＯ９２／１６５２４号（このすべてはＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡された）；欧州特許第１００２８０２Ａ号、欧州特許第０９９５７４８Ａ号、国際出願公開第ＷＯ９８／５８９４８号、国際出願公開第ＷＯ９８／５８９４７及び国際出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号（このすべてはＰｆｉｚｅｒＩｎｃ．）；国際出願公開第ＷＯ０１／３４５９３号、国際出願公開第ＷＯ００／２６２５２号、国際出願公開第ＷＯ００／０１７２６号、国際出願公開第ＷＯ９９／６４４５６号、国際出願公開第ＷＯ９９／５８５０１号、国際出願公開第ＷＯ９９／３６４３１号、国際出願公開第ＷＯ９８／５８９５０号、国際出願公開第ＷＯ９８／０８４９２号、国際出願公開第ＷＯ９８／０３４７３号、国際出願公開第ＷＯ９７／４００７１号、国際出願公開第ＷＯ９７／４００２３号、国際出願公開第ＷＯ９７／２３５０８号、国際出願公開第ＷＯ９７／００８９４号、国際出願公開第ＷＯ９６／２４５８７号、国際出願公開第ＷＯ９６／２４５８０号、国際出願公開第ＷＯ９６／２２９９７号、国際出願公開第ＷＯ９５／１７４２３号及び国際出願公開第ＷＯ９５／１７４２２号（このすべてはＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／Ｓに譲渡された）；国際出願公開第ＷＯ９６／１５１４８号（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈＩｎｃ．）；国際出願公開第ＷＯ９７／２２６２０号（Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ）；国際出願公開第ＷＯ０２／３２８８８号、国際出願公開第ＷＯ０２／３２８７８号、国際出願公開第ＷＯ００／４９０３７号、国際出願公開第ＷＯ００／１０５６５号及び国際出願公開第ＷＯ９９／０８６９９号（このすべてはＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏ．に譲渡された）；国際出願公開第ＷＯ０２／０５７２４１号及び国際出願公開第ＷＯ０２／０５６８７３号（どちらもＢａｙｅｒＣｏｒｐ．に譲渡された）；及び国際出願公開第ＷＯ０１／８５６９５号、国際出願公開第ＷＯ００／５４７２９号及び国際出願公開第ＷＯ００／２４３９８号（このすべてはＢｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏ．に譲渡された）が挙げられる。成長ホルモンの分泌不足を特徴とする生理学的又は医学的な状態、また成長ホルモンの同化作用効果によって改良される医学的状態を治療するためには、食品、動物、及び人間の成長を促進する化合物が推奨される。上記のいくつかの開示では、治療可能状態のリストの中にＡＤが挙げられている。

上記米国特許第５，７６７，１２４号で開示されている化合物は、ＡＤと無関係な治療分野における多くの臨床試験においてこの試験対象であった（例えば、Ｍｕｒｐｈｙら，Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１４，（１９９９），１１８２−８；Ｃｈａｐｍａｎら，Ｊ．ＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８１，（１９９６），４２４９−５７；ｉｂｉｄ．，８２，（１９９７），３４５５−６３；及びＳｖｅｎｓｓｏｎら，ｉｂｉｄ．，８３，（１９９８），３６２−９を参照されたい）。

３’，５’−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、３’，５’−サイクリックヌクレオチドの５’−ヌクレオシドモノホスフェートへの変換を促進する酵素のクラスである。ＰＤＥ４アイソザイムは、ｃＡＭＰに関する高度の特異性と、ロリプラムによる阻害に対する感受性とを特徴とするＰＤＥのサブクラスである。而して、ＰＤＥ４を阻害すると、ｃＡＭＰのレベルが上昇する。多くのＰＤＥ４阻害剤は当分野において公知である（例えば、国際出願公開第ＷＯ０３／１０８５７９号、国際出願公開第ＷＯ０２／０６０８７５号、国際出願公開第ＷＯ０２／０７４７２６号、国際出願公開第ＷＯ０２／０９８８７８号、国際出願公開第ＷＯ０１／４６１５１号、米国特許第５，４４９，６８６号、米国特許第５，５５２，４３８号、国際出願公開第ＷＯ９８／４５２６８号及び国際出願公開第ＷＯ９９／２０６２５号を参照されたい）。主な治療目標は、炎症及び／又はアレルギーの状態、例えば関節炎、喘息及び他の肺障害であるが、ｃＡＭＰレベルの上昇も認知力を高める（例えば、国際出願公開第ＷＯ０２／０７４７２６号及び国際出願公開第ＷＯ０２／０９８８７８号を参照されたい）。ロリプラムは、触媒部位とは異なる高親和性ロリプラム結合部位を介してＰＤＥ４と相互作用すること、又はＰＤＥ４は、ロリプラムに比較的高い親和性及び低い親和性を有する別々のアイソホームとして存在すること、及びある種のＰＤＥ４阻害剤に関して認められる嘔吐のような副作用は、ロリプラムに高い親和性を有する部位又はアイソホームとの相互作用によって引き起されることが示唆された。これらの抗炎症性効果及び認知力増強効果の観点から、アルツハイマー病を治療する場合にＰＤＥ４阻害剤を用いることが提案された。当分野では、ＡＤの影響（例えば、神経炎症及び認知障害）を治療するためにＰＤＥ４阻害剤を使用することが開示されているが、ＡＤの考えられる原因、例えば脳内におけるＡβの不溶性沈着物の蓄積に対処する際のＰＤＥ４の有用性は開示も示唆もされていない。

本発明によれば、脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連がある疾患を治療又は予防するための薬剤を製造するために成長ホルモン分泌促進物質及びＰＤＥ４阻害剤を使用する。該疾患は、典型的には、アルツハイマー病、脳血管アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞、ボクサー痴呆又はダウン症候群であり、好ましくはアルツハイマー病である。

本発明の第二の側面によれば、アルツハイマー病、脳血管アミロイドアンギオパチー、多重梗塞性痴呆、ボクサー痴呆又はダウン症候群と関連がある痴呆の発症を治療し又は予防し又は遅延させるための薬剤を製造するために成長ホルモン分泌促進物質及びＰＤＥ４阻害剤を使用が提供される。

また、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤の治療上有効量と組み合わせて成長ホルモン分泌促進物質の治療上有効量を、これらを必要とする被験者に投与することを含む、脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連がある疾患を治療又は予防する方法も提供する。該疾患は、典型的には、アルツハイマー病、脳血管アミロイドアンギオパチー、多発脳梗塞、ボクサー痴呆又はダウン症候群であり、好ましくはアルツハイマー病である。

更に、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤の治療上有効量と組み合わせた成長ホルモン分泌促進物質の治療上有効量を、これらを必要とする被験者に投与することを含む、アルツハイマー病、脳血管アミロイドアンギオパチー、多重梗塞性痴呆、ボクサー痴呆又はダウン症候群と関連がある痴呆の発症を治療し又は予防し又は遅延させる方法も提供する。

本明細書で使用される「と組み合わせる」という表現は、治療上有効量のＧＨＳ及びＰＤＥ４阻害剤の両方が被験者に投与されるが、これらを投与する方法に関しては制限が全くないことを意味している。而して、２つの種は、被験者に同時に投与するために、単一剤形にして組み合わせることができるか、又は被験者に同時に若しくは逐次的に投与するために、別々の剤形で提供することができる。逐次投与は、時間的に接近させて又は間隔を置いて投与でき、例えば、一つの種を朝に投与し、もう一方の種を夕方に投与できる。異なる種を、同じ頻度で又は違う頻度で、例えば、一つの種は一日に一度、及びもう一方の種は一日に二度またはそれ以上投与できる。異なる種を、同じ経路で又は違う経路で、例えば、一つの種は経口で、及びもう一方の種は非経口で投与できるが、両方の種とも経口投与が好ましい。

更なる側面では、本発明は、脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連がある疾患、特にアルツハイマー病を治療又は予防する場合に用いるＧＨＳとＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを提供する。該使用法としては、前記の治療又は予防を必要とする患者に、単一の剤形で又は別々の剤形で、各治療剤を同時に又は逐次的に投与する方法が挙げられる。

ＧＨＳ及びＰＤＥ４阻害剤は、脳からのＡβのクリアランスを促進する場合に、相乗的に作用すると考えられる。ＧＨＳは、成長ホルモンの循環レベルを増加させ、次いで、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の血清濃度を増加させ、及び、血液脳関門を通過する輸送によって脳からのβ−アミロイドの除去を促進するという仮説が立てられる。ＰＤＥ４阻害剤は、この輸送プロセスを更に促進すると考えられる。

而して、本発明の更なる側面では、ＰＤＥ４阻害剤の治療上有効量と組み合わせた成長ホルモン分泌促進物質の治療上有効量を、これらを必要とする患者に投与することを含む、脳におけるＡβの蓄積を遅延させ又は阻止し又は予防する方法を提供する。該化合物の投与後の脳からのＡβのクリアランスは、脳脊髄液及び／又は血漿中の可溶性Ａβレベルの変化によって明示される。また（更に）、磁気共鳴映像法、ポジトロンエミッショントモグラフィ、シングルフォトンエミッションＣＴ及び多光子顕微鏡検査のような映像技術を用いて、脳におけるＡβ沈着の程度をモニターできる（例えば、Ｂａｃｓｋａｉら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ．，２２（２００２），１０３５−４１を参照されたい）。

本発明の一つの実施態様では、ＧＨＳ及びＰＤＥ４阻害剤は、ＡＤ、脳血管アミロイドアンギオパチー、多重梗塞性痴呆、ボクサー痴呆又はダウン症候群、好ましくはＡＤに罹患している患者に投与される。

本発明の別の実施態様では、ＧＨＳ及びＰＤＥ４阻害剤は、軽度認知障害又は年齢関連性認知能低下に悩まされている患者に投与される。この種の治療の好ましい結果は、ＡＤの開始の予防又は遅延である。年齢関連性認知能低下及び軽度認知障害（ＭＣＩ）は、記憶障害が認められる状態であるが、痴呆に関して他の診断基準はない（ＳａｎｔａｃｒｕｚａｎｄＳｗａｇｅｒｔｙ，ＡｍｅｒｉｃａｎＦａｍｉｌｙＰｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（「ＴｈｅＩＣＤ−１０ＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＭｅｎｔａｌａｎｄＢｅｈａｖｉｏｕｒａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｇｅｎｅｖａ：ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照されたい）。本明細書で使用される「年齢関連性認知能低下」とは、記憶及び学習、注意及び集中、思考、言語、及び視覚空間に関する機能及びＭＭＳＥのような標準化神経心理学的試験における基準を下回る１を超える標準偏差スコアのうちの少なくとも一つが少なくとも６ヶ月間低下している状態のことである。特に、記憶の進行性の低下を認めることができる。より重症な状態のＭＣＩでは、記憶障害の程度は、患者の年齢では正常と考えられる範囲を逸脱しているが、ＡＤの存在は認められない。ＭＣＩ及び軽度のＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８に記載されている。

この実施態様の中で、ＧＨＳ及びＰＤＥ４阻害剤は、記憶機能は損なわれているが、痴呆の症状を示していない患者に有利に投与される。このような記憶機能の障害は、典型的には、全身性疾患又は脳疾患、例えば、脳卒中又は下垂体の機能不全によって生じる代謝異常が原因ではない。このような患者は、特に５５歳以上の人々、特に６０歳以上の人々、及び好ましくは６５歳以上の人々である。このような患者は、彼らの年齢では正常な成長ホルモン分泌のパターン及びレベルを有している。しかしながら、このような患者は、アルツハイマー病を発症させる一つまたはそれ以上の更なる危険因子を有している。このような危険因子としては、アルツハイマー病の家族歴；アルツハイマー病に対する遺伝性素因；高血清コレステロール；及び成人発症型糖尿病が挙げられる。また、Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者における低ベースライン海馬体積（ｌｏｗｅｒｂａｓｅｌｉｎｅｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｖｏｌｕｍｅ）は、続いて発症するＡＤに関する前兆指標であると報告している。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（ＡｃｔａＮｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、総タウ（ｔｏｔａｌｔａｕ）の高いＣＳＦ中レベル、ホスホ−タウ（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕ）の高いＣＳＦ中レベル及びＡβ４２の低いＣＳＦ中レベルはすべて、ＭＣＩからＡＤへの高まる進行リスクと関連があると報告している。

本発明の特定の実施態様では、ＧＨＳ及びＰＤＥ４阻害剤は、アルツハイマー病の家族歴；アルツハイマー病の遺伝性素因；高血清コレステロール；成人発症型糖尿病；低ベースライン海馬体積；総タウの高いＣＳＦ中レベル；ホスホ−タウの高いＣＳＦ中レベル；及びＡβ４２の低いＣＳＦ中レベルから選択されるＡＤを発症させる一つまたはそれ以上の危険因子を更に有する年齢関連性認知能低下及びＭＣＩに悩まされている患者に投与される。

遺伝性素因（特に、早発型ＡＤに関する）は、ＡＰＰ、プレセニリン−１、及びプレセニリン−２遺伝子を含む多くの遺伝子のうちの一つまたはそれ以上における点突然変異から生じ得る。また、アポリポ蛋白Ｅ遺伝子のε４アイソホームが同型接合である被験者は、ＡＤを発症する危険性が更に高い。

患者の認知能低下又は認知障害の程度は、本発明による治療コースの前、間及び／又は後に、一定の間隔で有利に評価され、結果として、例えば、認知能低下の遅延又は停止を検出できる。この目的のための種々の神経心理学的検査、例えば、基準が年齢及び教育の程度に合わせて調整されるＭｉｎｉ−ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）は、当分野において公知である（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８，Ａｎｔｈｏｎｙら，ＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）。ＭＭＳＥは、成人の認知能の状態に関する簡便で定量的な評価法である。認知能低下又は認知障害の重症度を所定の時点で評価し、個人の認知能の変化の過程を時間とともに追跡し、及び治療に対する個人の反応を詳細に記録することによって、認知能低下又は認知障害をスクリーニングすることができる。別の適切な試験は、ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ（ＡＤＡＳ）であり、特にこの認知能要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４を参照されたい）。

更に、本発明は、ＡＤ、年齢関連性認知能低下、ＭＣＩ、脳血管アミロイドアンギオパチー、多重梗塞性痴呆、ボクサー痴呆又はダウン症候群に罹患している患者に該薬剤を逐次的に又は同時に投与するために、使用説明書と一緒に、ＧＨＳを含む第一薬剤とＰＤＥ４阻害剤を含む第二薬剤とを含むキットを提供する。

本発明で用いられるＧＨＳは、被験者に投与されるとき、内因性成長ホルモンの分泌を促進するか又は増強する特性を有する任意の化合物、例えば、既に上で列記した特許及び特許出願において開示されている化合物の任意のものであり得る。しかしながら、好ましくは、経口投与に適する化合物である。

本発明での使用に適するＧＨＳの第一のクラスは国際出願公開第ＷＯ９４／１３６９６号で開示されているものであり、特に、欧州特許第０６１５９７７Ｂ号で開示されているこれらのサブセットである。前記引例の開示は本明細書中に参考として援用されている。

このクラスの中のＧＨＳの好ましい例としては、下式Ｉ：

で表されるＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドと呼ばれる化合物、及びこの医薬適合性の塩、特にこのメタンスルホネート塩が挙げられ、これらは、米国特許第５，７６７，１２４号に記載のようにして調製できる。

本発明での使用に適するＧＨＳの第二のクラスは、米国特許第５，５７８，５９３号で開示されており、この開示は本明細書中に参考として援用されている。このクラスの中のＧＨＳの好ましい例としては、下式ＩＩ：

の化合物、及びこの医薬適合性の塩が挙げられ、これらは、米国特許第５，５７８，５９３号に記載のようにして調製できる。

本発明での使用に適するＧＨＳの第三のクラスは、国際出願公開第ＷＯ９２／１６５２４号で開示されており、この開示は本明細書中に参考として援用されている。このクラスの中のＧＨＳの好ましい例としては、下式ＩＩＩ及びＩＶ：

の化合物、及びこの医薬適合性の塩、特に、このトリフルオロアセテート塩が挙げられ、これらは国際出願公開第ＷＯ９２／１６５２４号に記載のようにして調製できる。

本発明での使用に適するＧＨＳの第四のクラスは、国際出願公開第ＷＯ９７／２３５０８号で開示されており、この開示は本明細書中に参考として援用されている。このクラスの中のＧＨＳの好ましい例としては、ＮＮ７０３としても公知である下式Ｖ：

の化合物、及びこの医薬適合性の塩が挙げられ、これらは、国際出願公開第ＷＯ９９／６４４５６号に記載のようにして調製できる。

本発明での使用に適するＧＨＳの第五のクラスは、国際出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号で開示されており、この開示は本明細書中に参考として援用されている。このクラスの中のＧＨＳの好ましい例としては、下式ＶＩ：

で表される２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドと呼ばれる化合物、及びこの医薬適合性の塩、特に、カプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）としても公知であるＬ−タルトレート塩が挙げられ、これらは、国際出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号及びＣａｒｐｉｎｏら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１（２００３），５８１−９０に記載のようにして調製できる。

本発明での使用に適するＧＨＳの第六のクラスは、国際出願公開第ＷＯ９８／５８９４７号で開示されており、この開示は本明細書中に参考として援用されている。このクラスの中のＧＨＳの好ましい例としては、下式ＶＩＩ：

の化合物、及びこの医薬適合性の塩が挙げられ、これらは、国際出願公開第ＷＯ９８／５８９４７号に記載のようにして調製できる。

本発明での使用に適するＧＨＳの第七のクラスは、国際出願公開第ＷＯ９９／０８６９９号で開示されており、この開示は本明細書中に参考として援用されている。このクラスの中のＧＨＳの好ましい例としては、下式ＶＩＩＩ：

の化合物、及びこの医薬適合性の塩が挙げられ、これらは、国際出願公開第ＷＯ９９／０８６９９号及び第ＷＯ０２／３２８７８号に記載のようにして調製できる。

本発明での使用に適する更なるＧＨＳとしては、下式ＩＸ：

の化合物、及びこの医薬適合性の塩が挙げられ、これらは、ＤｅＶｉｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（１９９８），１７１６−２８に記載のようにして調製でき、また更に、下式Ｘ：

の化合物、及びこの医薬適合性の塩が挙げられ、これらは、Ｙａｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（１９９８），２４３９−４１に記載のようにして調製できる。

好ましくは、ＧＨＳは、上記の式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩ，ＶＩＩＩ及びＩＸで表される化合物と、これらの医薬適合性の塩から選択される。最も好ましくは、本発明で用いられるＧＨＳは、米国特許第５，７６７，１２４号に記載されている多形形態のうちの一つである式Ｉで表される化合物のメタンスルホネート塩である。

本発明で用いられるＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが公知である任意の化合物であり得るか、又はＰＤＥ４酵素を阻害することが発見される任意の化合物であり得る。ＰＤＥ４阻害活性を測定するのためのアッセイは、国際出願公開第ＷＯ０１／４６１５１号に記載されている。好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、治療上有意な程度までＰＤＥ４を阻害する濃度において、ＰＤＥファミリーの他のメンバーを有意な程度まで阻害しない。好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、経口投与に適する。好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、高い親和性でロリプラムと結合する部位（又はアイソホーム）に関して比較的低親和性であり、従って（又は他の手段によって）、治療上有効量で極軽い嘔吐を引き起こす。該部位又はアイソホームに関するＰＤＥ４阻害剤の相対的親和性は、米国特許第５，９９８，４２８号に記載のようにして評価することができる。ＰＤＥ４阻害剤は、血液脳関門を通過せずに本発明の実施において有益な作用を及ぼすことができるので、例えば０．１以下又は０．０５以下の低い脳対血漿比を有するか又は脳において検出可能な量で存在しない化合物が本発明で使用するのに適している可能性があると考えられる。

適切なＰＤＥ４阻害剤としては、上記（国際出願公開第ＷＯ０３／０１８５７９号、国際出願公開第ＷＯ０２／０６０８７５号、国際出願公開第ＷＯ０２／０７４７２６号、国際出願公開第ＷＯ０２／０９８８７８号、国際出願公開第ＷＯ０１／４６１５１号、米国特許第５，４４９，６８６号、米国特許第５，５５２，４３８号、国際出願公開第ＷＯ９８／４５２６８号及び国際出願公開第ＷＯ９９／２０６２５号）で開示されている化合物が挙げられる。

本発明で使用するのに好ましいＰＤＥ４阻害剤としては、国際出願公開第ＷＯ０３／０１８５７９号で開示されている、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド又はこの医薬適合性の塩が挙げられる。

また、本発明で使用するのに好ましいＰＤＥ４阻害剤としては、国際出願公開第ＷＯ０１／４６１５１号で開示されている化合物のクラスが挙げられ、特に、下式ＸＩ：

で表される６−［１−メチル−１（メチルスルホニル）エチル］−８−［３［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンと呼ばれる化合物、及びこの医薬適合性の塩、特に、このベンゼンスルホネート塩が挙げられ、またこれらは、国際出願公開第ＷＯ０１／４６１５１号に記載のようにして調製できる。

また、本発明で使用するのに好ましいＰＤＥ４阻害剤としては、米国特許第５，５５２，４３８号で開示されている化合物のクラスが挙げられ、特に、下式ＸＩＩ：

で表されるシス［４−シアノ−４（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］と呼ばれる化合物、及びＳＢ−２０７４９９又はシロミラスト又はＡｒｉｆｌｏ（登録商標）としても公知であるこの医薬適合性の塩が挙げられ、またこれらは、米国特許第５，５５２，４３８号に記載のようにして調製できる。同じクラスの更なる有用な化合物としては、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。

本発明での使用に適する更なるＰＤＥ４阻害剤としては、国際出願公開第０２／０７４７２６号及び国際出願公開第０２／０９８８７８号で開示されている化合物、ＭＥＭ−１４１４（ＭｅｍｏｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏｒｐ．）として公知である化合物、ＣＤＰ８４０としても公知である化合物Ｒ−［＋］−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２（２００２），１４５１−６）、及びこの医薬適合性の塩、ピクラミラスト又はＲＰ７３４０１としても公知である化合物Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（Ｒａｅｂｕｒｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１３（１９９４），１４２３−３１）、ＣＰ−８０，６３３又はアチゾラムとして公知である化合物（Ｗｒｉｇｈｔら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７５（１９９７），１００１−８）、ＬＡＳ３１０２５又はアロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）としても公知である化合物１−プロピル−３−（４−クロロフェニル）−キサンチン（Ｗｒｉｇｈｔら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２６（１９９９），１８６３−７１を参照されたい）、Ｖ１１２９４Ａとしても公知である化合物３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｇａｌｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５４（２００２），４７８−８４）、Ｄ４４１８及びＤ４３９６として公知である化合物（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＡＷＤ−１２−２８１としても公知である化合物Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシインドール−３−イル］−グリオキシル酸アミド（Ｂａｕｍｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４６（２００２），１９５−２００）、ロフルミラストとしても公知である化合物Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（Ｒｅｉｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，３（２００２），１１６５−７０）、ＮＣＳ６１３、ＮＣＳ６７５、ＮＣＳ７２８、ＮＣＳ７００及びＮＣＳ７０６と識別される９−ベンジルアデニン誘導体（Ｒａｂｏｉｓｓｏｎら，Ｅｕ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８（２００３），１９９−２１４）、ＣＣ−３０５２として公知である化合物、及びＧｕｃｋｉａｎら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２１（２０００），４７２−９で、またＭｕｌｌｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８（１９９８），２６６９−７４で開示されている他のサリドマイド類似体、及びＴ４４０及びＴ２５８５として公知である化合物、及びＵｋｉｔａら，ＪＭｅｄＣｈｅｍ．，４２（１９９９），１０８８−９９）で開示されている類似化合物が挙げられる。

最も好ましくは、本発明で用いられるＰＤＥ４阻害剤は、公式ＸＩで表される化合物又はＮ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドのベンゼンスルホネート塩、又はこの医薬適合性の塩である。

本発明の特に好ましい実施態様では、ＧＨＳは、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドのメタンスルホネート塩であり、ＰＤＥ４阻害剤は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリン又はＮ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドのベンゼンスルホネート塩、又はこの医薬適合性の塩である。

上記化合物を一緒に又は別々に投与しなければならないか否かにしたがって、ＧＨＳ及びＰＤＥ４阻害剤は、典型的には、活性種と医薬適合性の担体とを含む単一の又は複数の医薬組成物として供給される。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与若しくは直腸投与のために、又は吸入又は吹送によって投与するために、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、グラニュール、無菌注射液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、経皮パッチ、オートインジェクターデバイス又は坐薬のような単位剤形である。主な活性成分を、医薬担体、例えば、従来の錠剤化成分（ｔａｂｌｅｔｉｎｇｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム、又はゴム、分散剤、懸濁化剤又は界面活性剤、例えばソルビタンモノオレエート及びポリ（エチレングリコール））、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、一種又は二種の活性種又はこれらの医薬適合性の塩を含む均質な予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物が均質であると言う場合、同程度に有効な単位剤形へと、例えば錠剤、ピル及びカプセルへと容易に前記組成物を小分けできるように、活性種が組成物全体に均等に分散されていることを意味している。この場合、この予備配合組成物は、一般的に活性種を０．０１から約５００ｍｇ含む上記のタイプの単位剤形に小分けされる。典型的には、単位剤形は、活性種を、例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ含む。医薬組成物の錠剤又はピルは、被覆又は配合されて、持続作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又はピルは、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態である。この２つの成分は、胃での崩壊を阻止するのに役立ち、及び十二指腸中に完全な状態で入ることができるか又は放出を遅延させることができる腸溶層によって分離できる。上記腸溶の層又は被膜のために各種の材料が使用され、この材料としては、多種多様なポリマー酸、及び例えばシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とポリマー酸との混合物が挙げられる。

経口又は注射で投与するために、本発明で有用な医薬組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、液体充填又はゲル充填カプセル、適切には香味シロップ、水性又は油性懸濁液、及び、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油のような食用油を使用した香味エマルジョン、ならびにエリキシル及び同様な医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁液のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然のゴム、例えばトラガカンタ、アカシア、アルギナート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、及びゼラチンが挙げられる。

好ましくは、経口投与に適する医薬組成物である。

ＡＤの治療又は予防のために、ＧＨＳ及びＰＤＥ４阻害剤は、各化合物の本来の目的のために有効なレベルで投与できる。而して、ＧＨＳは、典型的には、ヒト被験者の内因性成長ホルモンの分泌を増加させることが公知であるレベルで投与され、及びＰＤＥ４阻害剤は、ヒトのＰＤＥ４酵素を有意に阻害することが公知であるレベルで投与される。多くの場合、これらの供与量レベルは、公開された文献から知ることができるが、標準的な臨床法で容易に決定できる。

投与される化合物の投与頻度（例えば１日あたり１回、２回、３回又は４回）は、投与される化合物の薬物動態プロファイルにしたがって選択できる。

式Ｉの好ましいＧＨＳの場合は、１日あたり約０．０１から５．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５から２．５ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは、１日あたり約０．１から１．０ｍｇ／ｋｇの投与量が考えられる。特に、遊離塩基の５ｍｇ、１０ｍｇ又は２５ｍｇに相当する投与量を、１日１回患者に経口投与することができる。

式ＸＩで表されるＰＤＥ４阻害剤の場合は、１日あたり約０．００１から０．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５から０．１ｍｇ／ｋｇの投与量が考えられる。特に、遊離塩基の約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ又は５．０ｍｇに相当する投与量を、１日１回患者に経口投与することができる。

式ＸＩＩで表される化合物（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標））の場合は、１日に２回経口投与され、１人当たり約５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇの投与量が考えられる。化合物ＣＤＰ８４０の場合は、１日に１回経口投与され、１人当たり約１５ｍｇ又は３０ｍｇの投与量が考えられる。化合物Ｖ−１１２９４Ａの場合は、１日に１回経口投与され、１人当たり約３００ｍｇの投与量が考えられる。

更なる側面において、本発明は、医薬適合性の担体中に、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩及び式ＸＩの化合物又はこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、式Ｉの化合物は、メタンスルホネート塩の形態である。好ましくは、式ＸＩの化合物は、ベンゼンスルホネート塩の形態である。好ましくは、医薬組成物は、錠剤又はカプセルのような経口投与に適する単位剤形の形態である。特定の実施態様では、該単位剤形は、式Ｉの遊離塩基の５、１０又は２５ｍｇ当量を含み、また式ＸＩの遊離塩基の０．１、０．５又は５．０ｍｇ当量を含む。

更なる側面において、本発明は、医薬適合性の担体中に、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩及び化合物Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、又はこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、式Ｉの化合物は、メタンスルホネート塩の形態である。好ましくは、医薬組成物は、錠剤又はカプセルのような経口投与に適する単位剤形の形態である。特定の実施態様では、該単位剤形は、式Ｉの遊離塩基の５、１０又は２５ｍｇ当量を含む。

Claims

脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連がある疾患を治療又は予防する薬剤を製造するための成長ホルモン分泌促進物質及びＰＤＥ４阻害剤の使用。
前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項１に記載の使用。
アルツハイマー病、脳血管アミロイドアンギオパチー、多重梗塞性痴呆、ボクサー痴呆又はダウン症候群と関連がある痴呆の発症を治療し又は予防し又は遅延させる薬剤を製造するための成長ホルモン分泌促進物質及びＰＤＥ４阻害剤の使用。
前記薬剤が、ＭＣＩに悩まされている患者に投与するための薬剤である、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
前記患者が、アルツハイマー病の家族歴、アルツハイマー病の遺伝性素因、高血清コレステロール、成人発症型糖尿病、低ベースライン海馬体積、総タウの高いＣＳＦ中レベル、ホスホ−タウの高いＣＳＦ中レベル、及びＡβ４２の低いＣＳＦ中レベルから選択されるアルツハイマー病を発症させる一つまたはそれ以上の危険因子を有する、請求項４に記載の使用。
前記成長ホルモン分泌促進物質が、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドのメタンスルホネート塩である、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
前記ＰＤＥ４阻害剤が、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリン又はＮ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミドのベンゼンスルホネート塩、又はこの医薬適合性の塩である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
脳におけるβ−アミロイドの沈着と関連がある疾患、特にアルツハイマー病を治療又は予防する場合に使用する成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ）とＰＤＥ４阻害剤との組み合わせ。
医薬適合性の担体中に、式Ｉの化合物又はこの医薬適合性の塩

及び化合物Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド、又はこの医薬適合性の塩を含む医薬組成物。
ＡＤ、年齢関連性認知能低下、ＭＣＩ、脳血管アミロイドアンギオパチー、多重梗塞性痴呆、ボクサー痴呆又はダウン症候群に罹患している患者に前記薬剤を逐次的に又は同時に投与するために、使用説明書と一緒に、ＧＨＳを含む第一薬剤と、ＰＤＥ４阻害剤を含む第二薬剤とを含むキット。