TWI803619B - 治療神經性病變疼痛之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供使用(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺及其醫藥鹽之治療方法。
Description
(2S
,5R
)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺,在本文中稱作式(I)化合物:
闡述於美國專利第7,655,693號中,其可用於治療由Nav1.7及/或其他電壓閘控鈉通道亞型之狀態依賴性調節介導的疾病及病況。
然而,需要研發改良之劑量方案以最佳化患有諸如三叉神經痛等病症之患者的治療及最小化其衰弱性症狀。
本文提供藉由向未接受用UGT抑制劑進行治療之個體投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽來治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況的方法。在某些實施例中,疾病或病況與Nav1.7之缺陷或功能障礙相關。
本文亦提供藉由向個體投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽來治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況的方法,其中該個體正接受用UGT抑制劑進行治療。在某些實施例中,疾病或病況與Nav1.7之缺陷或功能障礙相關。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係每天一次(OID)投與。在其他實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係每天兩次(BID)投與。在其他實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係每天三次(TID)投與。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以約50 mg至約400 mg之劑量投與。
在一些實施例中,疾病或病況係疼痛。在較佳實施例中,疼痛係神經性病變疼痛,例如糖尿病神經病變;坐骨神經痛;非特異性下背疼痛;疼痛性腰骶神經根病;多發性硬化疼痛;纖維肌痛;HIV有關之神經病變;疱疹後神經痛;三叉神經痛;或由身體創傷、截斷術、癌症、毒素或慢性發炎病況引起之疼痛。
相關申請案 本申請案主張於2018年4月16日提出申請之美國臨時申請案第62/658,347號之優先權益,其內容係以全文以引用方式併入本文中。
根據一些實施例,本文提供藉由投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽治療有需要之患者中由Nav1.7及/或另一電壓閘控鈉通道亞型之調節介導的疾病或病況的方法。在某些實施例中,疾病或病況與Nav1.7之缺陷或功能障礙相關。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽每天一次(OID)投與。在其他實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽每天兩次(BID)投與。在其他實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽每天三次(TID)投與。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以約50 mg至約400 mg之劑量投與。在一些該等實施例中,劑量可為約50 mg至約400 mg、約75 mg至約400 mg、約100 mg至約400 mg、約125 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約175 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約225 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg、約275 mg至約400 mg、約300 mg至約400 mg、約325 mg至約400 mg、約350 mg至約400 mg、約375 mg至約400 mg、約50 mg至約350 mg、約50 mg至約325 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約275 mg、約50 mg至約250 mg、約50 mg至約225 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約175 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約125 mg、約50 mg至約100 mg或約50 mg至約75 mg。在某些實施例中,劑量可為約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg。在某些實施例中,劑量係約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg或約350 mg。在某些其他實施例中,劑量係約50 mg、75 mg、100 mg、150 mg或250 mg。在某些實施例中,上文列示之劑量係每天一次(OID)投與。在其他實施例中,上文列示之劑量係每天兩次(BID)投與。在其他實施例中,上文列示之劑量係每天三次(TID)投與。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以約200 mg每天兩次(BID)之劑量、或以約150 mg或約250 mg每天三次(TID)之劑量投與。在某些該等實施例中,向鑑別為對(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺治療反應者的個體僅投與約150 mg之劑量。在某些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以鹽酸鹽形式提供。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以約200 mg每天兩次(BID)之劑量投與個體,例如用於治療疼痛性腰骶神經根病(PLSR)。在某些該等實施例中,向鑑別為對(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺治療反應者的個體僅投與約200 mg BID之劑量。在某些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以鹽酸鹽形式提供。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以約150 mg每天三次(TID)之劑量投與。在某些該等實施例中,向鑑別為對(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺治療反應者的個體僅投與約150 mg之劑量。在某些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以鹽酸鹽形式提供。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以約250 mg每天三次(TID)之劑量投與,例如用於治療有需要之個體之三叉神經痛(TN)。在某些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以鹽酸鹽形式提供。
在一些實施例中,向先前未用(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺進行治療之個體投與約250 mg之劑量。在替代實施例中,向先前用約150 mg之劑量之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽治療的個體投與約250 mg之劑量,且其中該個體經鑑別為對用150 mg劑量之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺治療非反應者。在某些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以鹽酸鹽形式提供。
本文亦提供治療有需要之患者中由Nav1.7及/或另一電壓閘控鈉通道亞型之調節介導的疾病或病況的方法,其包含以約300 mg至約400 mg每天兩次(BID)之劑量向個體投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在一些該等實施例中,在高達36天之劑量後,該劑量方案可不引起收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)之臨床上相關之變化(參見實例4中所示之研究之結果)。
在一些實施例中,向女性患者投與約300 mg BID之劑量。在其他實施例中,在約400 mg BID之劑量持續初始時間段(例如約1週)後,投與約300 mg BID之劑量。
在其他實施例中,向男性患者投與約400 mg BID之劑量。
如本文所用片語「向個體投與……之劑量」意欲指示,以所述量遞送游離鹼形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺。舉例而言,若游離鹼形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約150 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約150 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之游離鹼。此外,若游離鹼形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約250 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約250 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之游離鹼。此外,若游離鹼形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約300 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約300 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之游離鹼。此外,若游離鹼形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約400 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約400 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之游離鹼。若呈鹽酸鹽形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約150 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約167 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之鹽酸鹽。此外,若呈鹽酸鹽形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約200 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約223 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之鹽酸鹽。此外,若呈鹽酸鹽形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約250 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約279 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之鹽酸鹽。此外,若呈鹽酸鹽形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約300 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約334 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之鹽酸鹽。此外,若呈鹽酸鹽形式之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以錠劑形式「以約400 mg之劑量投與」,則錠劑將含有約446 mg (5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之鹽酸鹽。
本文亦提供治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況的方法,其包含向未接受用UGT抑制劑進行治療之個體投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中,疾病或病況與Nav1.7之缺陷或功能障礙相關。
在一些實施例中,該方法進一步包含確定個體是否正接受用UGT抑制劑進行治療。若個體正接受用UGT抑制劑進行治療,則可指示個體在開始用(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽治療之前中斷用UGT抑制劑進行治療。然而,若個體未接受用UGT抑制劑進行治療,可指示個體在接受用(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽進行治療的同時不開始用UGT抑制劑進行治療。
在一些實施例中,指示已接受UGT抑制劑之個體在開始投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之前停止使用UGT抑制劑。舉例而言,可指示個體在開始投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之前至少三週停止使用UGT抑制劑。類似地,可指示個體在開始投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之前至少兩週停止使用UGT抑制劑。或者,可指示個體在開始投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之前至少一週停止使用UGT抑制劑。
本文亦提供藉由向接受用UGT抑制劑進行治療之個體投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽來治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況的方法。
在一些該等實施例中,個體之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之劑量相對於個體未使用UGT抑制劑將具有之劑量降低至少30%。或者,個體之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之劑量相對於個體未使用UGT抑制劑將具有之劑量降低至少50%。在某些實施例中,個體之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之劑量可為250 mg TID之劑量。
在一些實施例中,投與未接受用UGT抑制劑進行治療之個體的(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之劑量(例如,如用於測定欲投與正接受用UGT抑制劑進行治療之個體的(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺的劑量)係可由醫師根據開處指南(例如FDA標記上發現之彼等)開處的該劑量。在某些實施例中,未接受用UGT抑制劑進行治療之個體的劑量係本文中別處所述劑量中之一者。舉例而言,在某些實施例中,未接受用UGT抑制劑進行治療之個體的劑量係約150 mg至約400 mg,例如約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg、約300 mg至約400 mg、約350 mg至約400 mg、約150 mg至約350 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg至約250 mg或約150 mg至約200 mg。在特定實施例中,未接受用UGT抑制劑進行治療之個體的個體係約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg或約400 mg。在較佳實施例中,未接受用UGT抑制劑進行治療之個體的劑量係約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg或約400 mg。
在某些實施例中,治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況(例如疼痛性腰骶神經根病)的方法包含向接受用UGT抑制劑進行治療之個體投與約50 mg至約350 mg BID之劑量的(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中,劑量係約50 mg BID、約75 mg BID、約100 mg BID、約150 mg BID、約200 mg BID或約350 mg BID。
在某些實施例中,治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況(例如三叉神經痛)的方法包含向接受用UGT抑制劑進行治療之個體投與約50 mg至約250 mg TID之劑量的(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中,劑量係約50 mg TID、約75 mg TID、約100 mg TID、約150 mg TID或約250 mg TID。
在治療接受用UGT抑制劑進行治療之個體的某些實施例中,該方法包含指示個體在開始投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之前降低UGT抑制劑之劑量。舉例而言,可指示個體在投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之前至少三週降低UGT抑制劑之劑量。類似地,可指示個體在投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之前至少兩週降低UGT抑制劑之劑量。或者,可指示個體在投與(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之前至少一週降低UGT抑制劑之劑量。在某些實施例中,該方法包含指示個體中斷用UGT抑制劑進行治療。
適宜UGT抑制劑之實例包括(但不限於)卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、丙磺舒(probenecid)、雙氯芬酸(diclofenac)、奎寧定(quinidine)、氟康唑(fluconazole)及丙戊酸。在較佳實施例中,UGT抑制劑係丙戊酸。
在某些實施例中,該疾病或病況係疼痛。舉例而言,疾病或病況可為慢性發炎性疼痛(例如與類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊柱炎、痛風性關節炎及幼年型關節炎相關之疼痛);肌肉骨骼疼痛;下背及頸部疼痛;扭傷及拉傷;神經性病變疼痛;交感神經維持性疼痛;肌炎;與癌症及纖維肌痛相關之疼痛;與偏頭痛相關之疼痛;與流行性感冒或其他病毒感染(例如普通感冒)相關之疼痛;風濕熱;與功能性腸病症(例如非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及刺激性腸症候群)相關之疼痛;與心肌缺血相關之疼痛;手術後疼痛;頭痛;牙痛;及痛經。
在一些實施例中,疼痛係神經性病變疼痛。神經性病變疼痛症候群可在神經元損傷後發育且甚至在初始損傷痊癒後,所產生之疼痛可持續數月或數年。神經元損傷可發生在周圍神經、背根、脊髓或腦中之其他區域中。神經性病變疼痛症候群在傳統上係根據促成其之疾病或事件進行分類。在某些實施例中,神經性病變疼痛選自:糖尿病神經病變;坐骨神經痛;非特異性下背疼痛;疼痛性腰骶神經根病;多發性硬化疼痛;纖維肌痛;HIV有關之神經病變;疱疹後神經痛;三叉神經痛;肢端紅痛症;小纖維神經病變;及由身體創傷、截斷術、癌症、毒素或慢性發炎病況引起之疼痛。該等病況難以治療且儘管已知若干藥物具有有限效能,但仍極少達成完全疼痛控制。神經性病變疼痛之症狀非常不同且經常闡述為自發性射痛及刀刺性疼痛或進行性燒傷疼痛。另外,神經性病變疼痛包括與通常非疼痛感相關之疼痛,例如「針刺」(感覺異常及感覺遲鈍)、觸覺敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激後之疼痛感(動態、靜態或熱觸摸痛)、對有害刺激之敏感性增加(熱、冷、機械痛覺過敏)、去除刺激後之持續疼痛感(痛覺過度)或選擇性感覺路徑缺乏或缺陷(痛覺減退)。
在較佳實施例中,神經性病變疼痛選自三叉神經痛、疼痛性腰骶神經根病、肢端紅痛症及小纖維神經病變。在最佳實施例中,神經性病變疼痛係三叉神經痛或疼痛性腰骶神經根病。
在一些實施例中,疾病或病況係發炎病症,例如皮膚病況(例如曬傷、燒傷、濕疹、皮膚炎、牛皮癬);眼病;肺病症(例如氣喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、咳嗽、呼吸窘迫症候群、好鴿者病、農民肺、慢性阻塞性肺病(COPD);胃腸道病症(例如克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、腹部疾病、侷限性迴腸炎、刺激性腸症候群、發炎性腸病、胃食道逆流病);或具有發炎組分之其他病況,例如偏頭痛、多發性硬化、心肌缺血。
不期望受限於理論,可由Nav1.7及/或另一電壓閘控鈉通道亞型之調節介導的其他疾病或病況選自由以下組成之清單[下文所列示疾病後括號內之數字係指由美國精神病學協會(DSM-IV)及/或國際疾病分類第10版(ICD-10)公開之精神疾病診斷與統計手冊(第4版)中的分類代碼]:
i) 抑鬱症及情緒障礙,包括重度抑鬱發作、躁狂發作、混合型發作及輕躁狂發作;抑鬱病症,包括重度抑鬱症、心境惡劣障礙(300.4)、未列名之抑鬱病症(311);雙極性障礙,包括I型雙極性障礙、II型雙極性障礙(復發性重度抑鬱發作伴輕躁狂發作) (296.89)、循環性情感障礙(301.13)及未列名之雙極性障礙(296.80);其他情緒障礙,包括由於一般醫學病況之情緒障礙(293.83),其包括具有抑鬱特徵、具有重度抑鬱樣發作、具有躁狂特徵及具有混合特徵之亞型)、物質誘導之情緒障礙(包括具有抑鬱特徵、具有躁狂特徵及具有混合特徵之亞型)及未列名之情緒障礙(296.90);
ii) 精神分裂症,包括亞型妄想型(295.30)、紊亂型(295.10)、僵直型型(295.20)、未分化型(295.90)及殘餘型(295.60);類精神分裂病性病症(295.40);情感型精神分裂症(295.70),包括亞型雙極性型及抑鬱型;妄想症(297.1),包括亞型色情狂型、誇大型、妒忌型、被害妄想型、身體妄想型、混合型及未列名型;短時精神病症(298.8);共有型精神病症(297.3);由於一般醫學病況之精神病症,包括具有妄想及具有幻覺之亞型;物質誘導之精神病症,包括具有妄想(293.81)及具有幻覺(293.82)之亞型;及未列名之精神病症(298.9);
iii) 焦慮症,包括恐慌發作;驚懼症,包括無廣場恐怖症之驚懼症(300.01)及無廣場恐怖症之驚懼症(300.21);廣場恐怖症;無驚懼症病史之廣場恐怖症(300.22)、特定對象畏懼症(300.29,先前簡稱為畏懼症),包括亞型動物型、自然環境型、血液注射損傷型、情景型及其他類型)、社會畏懼症(社交焦慮症,300.23)、強迫症(300.3)、創傷後壓力病症(309.81)、急性壓力病症(308.3)、廣泛性焦慮症(300.02)、由於一般醫學病況之焦慮症(293.84)、物質誘導之焦慮症、分離焦慮症(309.21)、具有焦慮症之適應障礙(309.24)及未列名之焦慮症(300.00);
iv) 物質有關之病症,包括物質使用病症,例如物質依賴、物質渴望及物質濫用;物質誘導之病症,例如物質中毒、物質戒斷、物質誘導之譫妄、物質誘導之持久失智症、物質誘導之持久遺忘症、物質誘導之精神病症、物質誘導之情緒障礙、物質誘導之焦慮症、物質誘導之性功能障礙、物質誘導之睡眠病症及迷幻劑持久知覺障礙(幻覺重現);酒精有關之病症,例如酒精依賴(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒斷(291.81)、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精誘導之持久失智症、酒精誘導之持久遺忘症、酒精誘導之精神病症、酒精誘導之情緒障礙、酒精誘導之焦慮症、酒精誘導之性功能障礙、酒精誘導之睡眠病症及未列名之酒精有關之病症(291.9);安非他命(或安非他命樣)有關之病症,例如安非他命依賴(304.40)、安非他命濫用(305.70)、安非他命中毒(292.89)、安非他命戒斷(292.0)、安非他命中毒譫妄、安非他命誘導之精神病症、安非他命誘導之情緒障礙、安非他命誘導之焦慮症、安非他命誘導之性功能障礙、安非他命誘導之睡眠病症及未列名之安非他命有關之病症(292.9);咖啡因有關之病症,例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘導之焦慮症、咖啡因誘導之睡眠病症及未列名之咖啡因有關之病症(292.9);大麻雙有關之病症,例如大麻依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒譫妄、大麻雙誘導之精神病症、大麻雙誘導之焦慮症及未列名之大麻雙有關之病症(292.9);古柯鹼有關之病症,例如古柯鹼依賴(304.20)、古柯鹼濫用(305.60)、古柯鹼中毒(292.89)、古柯鹼戒斷(292.0)、古柯鹼中毒譫妄、古柯鹼誘導之精神病症、古柯鹼誘導之情緒障礙、古柯鹼誘導之焦慮症、古柯鹼誘導之性功能障礙、古柯鹼誘導之睡眠病症及未列名之古柯鹼有關之病症(292.9);迷幻劑有關之病症,例如迷幻劑依賴(304.50)、迷幻劑濫用(305.30)、迷幻劑中毒(292.89)、迷幻劑持久知覺障礙(幻覺重現) (292.89)、迷幻劑中毒譫妄、迷幻劑誘導之精神病症、迷幻劑誘導之情緒障礙、迷幻劑誘導之焦慮症及未列名之迷幻劑有關之病症(292.9);吸入劑有關之病症,例如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒譫妄、吸入劑誘導之持久失智症、吸入劑誘導之精神病症、吸入劑誘導之情緒障礙、吸入劑誘導之焦慮症及未列名之吸入劑有關之病症(292.9);尼古丁有關之病症,例如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁戒斷(292.0)及未列名之尼古丁有關之病症(292.9);類鴉片有關之病症,例如類鴉片依賴(304.00)、類鴉片濫用(305.50)、類鴉片中毒(292.89)、類鴉片戒斷(292.0)、類鴉片中毒譫妄、類鴉片誘導之精神病症、類鴉片誘導之情緒障礙、類鴉片誘導之性功能障礙、類鴉片誘導之睡眠病症及未列名之類鴉片有關之病症(292.9);苯環利定(Phencyclidine) (或苯環利定樣)有關之病症,例如苯環利定依賴(304.60)、苯環利定濫用(305.90)、苯環利定中毒(292.89)、苯環利定中毒譫妄、苯環利定誘導之精神病症、苯環利定誘導之情緒障礙、苯環利定誘導之焦慮症及未列名之苯環利定有關之病症(292.9);鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥有關之病症,例如鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥依賴(304.10)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷(292.0)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒譫妄、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥持久失智症、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥持久遺忘症、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導之精神病症、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導之情緒障礙、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導之焦慮症、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導之性功能障礙、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導之睡眠病症及未列名之鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥有關之病症(292.9);多種物質有關之病症,例如多種物質依賴(304.80);及其他(或未知)物質有關之病症,例如同化類固醇、硝酸鹽吸入劑及氧化亞氮;
v) 認知增強,包括治療其他疾病(例如精神分裂症、雙極性障礙、抑鬱症、與認知損害相關之其他精神異常及精神病性病況,例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease))中之認知損害;
vi) 睡眠病症,包括原發性睡眠病症,例如睡眠異常,例如原發性失眠(307.42)、原發性睡眠過度(307.44)、嗜睡病(347)、呼吸有關之睡眠病症(780.59)、晝夜節律睡眠病症(307.45)及未列名之睡眠障礙(307.47);原發性睡眠病症,例如異睡症,例如惡夢障礙(307.47)、夜驚症(307.46)、夢遊症(307.46)及未列名之異睡症(307.47);與另一精神障礙有關之睡眠病症,例如與另一精神障礙有關之失眠(307.42)及與另一精神障礙有關之睡眠過度(307.44);由於一般醫學病況之睡眠病症,具體而言與諸如神經病症、神經性病變疼痛、不寧腿症候群、心臟及肺疾病相關之睡眠紊亂;及物質誘導之睡眠病症,包括亞型失眠型、睡眠過度型、異睡症型及混合型;睡眠呼吸中止及時差症候群;
vii) 飲食障礙,例如神經性厭食症(307.1),包括亞型限制型及暴食型/清除型;神經性貪食症(307.51),包括亞型清除型及非清除型;肥胖症;強迫性飲食障礙;狂食症;及未列名之飲食障礙(307.50);
viii) 自閉症譜系障礙,包括自閉症(299.00)、亞斯伯格症(Asperger’s Disorder) (299.80)、雷特氏症(Rett’s Disorder) (299.80)、兒童期崩解症(299.10)及未列名之廣泛性發育障礙(299.80,包括非典型自閉症);
ix) 注意力缺失/多動症,包括亞型組合型注意力缺失/多動症(314.01)、不專注型注意力缺失/多動症(314.00)、過動-衝動型注意力缺失/多動症(314.01)及未列名之注意力缺失/多動症(314.9);過動症;破壞性行為障礙,例如行為規範障礙症,包括亞型兒童期發作型(321.81)、青少年發作型(312.82)及未列名發作型(312.89)、對立違抗性障礙(313.81)及未列名之破壞性行為障礙;及抽動障礙,例如妥瑞氏症(Tourette’s Disorder) (307.23);
x) 人格異常,包括亞型妄想型人格異常(301.0)、精神分裂樣人格異常(301.20)、分裂型人格異常(301,22)、反社會人格病症(301.7)、邊緣性人格異常(301,83)、表演性人格異常(301.50)、自戀性人格異常(301,81)、回避性人格異常(301.82)、依賴性人格異常(301.6)、強迫觀念與行為性人格異常(301.4)及未列名之人格異常(301.9);
xi) 性功能障礙,包括性欲障礙,例如性欲低下障礙(302.71)及性厭惡(302.79);性興奮障礙,例如女性性興奮障礙(302.72)及男性勃起障礙(302.72);性高潮障礙,例如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)及早洩(302.75);性疼痛障礙,例如性交困難(302.76)及陰道痙攣(306.51);未列名之性功能障礙(302.70);性欲倒錯,例如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性虐待症(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)及未列名之性變態(302.9);性別認同障礙,例如兒童中之性別認同障礙(302.6)及青少年或成人中之性別認同障礙(302.85);及未列名之性功能障礙(302.9);及
xii) 衝動控制障礙,包括:陣髮型暴怒病症(312.34)、偷竊狂(312.32)、病理性賭博(312.31)、縱火狂(312.33)、拔毛癖(312.39)、未列名之衝動控制障礙(312.3)、暴食、強迫購買、強迫性行為及強迫性囤積症。
在一些實施例中,可由Nav1.7及/或其他電壓閘控鈉通道之調節介導的疾病或病況係抑鬱症或情緒障礙。
在其他實施例中,可由Nav1.7及/或其他電壓閘控鈉通道之調節介導的疾病或病況係物質有關之病症。
在其他實施例中,可由Nav1.7及/或其他電壓閘控鈉通道之調節介導的疾病或病況係雙極性障礙(包括I型雙極性障礙、II型雙極性障礙(即,復發性重度抑鬱發作伴輕躁狂發作) (296.89)、循環性情感障礙(301.13)或未列名之雙極性障礙(296.80))。
在其他實施例中,可由Nav1.7及其他電壓閘控鈉通道之調節介導的疾病或病況係尼古丁有關之病症,例如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁戒斷(292.0)或未列名之尼古丁有關之病症(292.9)。
在一些實施例中,疾病或病況係癲癇,例如創傷後癲癇、強迫症(OCD)、睡眠病症(包括晝夜節律病症、失眠及嗜睡病)、抽搐(例如吉爾斯妥瑞氏症候群(Giles de la Tourette’s syndrome))、共濟失調、肌僵硬(痙攣狀態)及顳頜關節功能障礙。在其他實施例中,疾病或病況係膀胱發炎後膀胱反射亢進。
在其他實施例中,疾病或病況選自神經退化疾病及神經退化,例如失智症,特定而言退化性失智症(包括老年失智症、阿茲海默氏病、匹克氏病(Pick’s disease)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s chorea)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)及庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、運動神經元疾病)。(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽亦可用於治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或神經發炎。
在其他實施例中,疾病或病況係神經保護,例如用於抑制及/或治療中風、心跳停止、肺旁路、創傷性腦損傷、脊髓損傷或諸如此類後之神經退化。
在一些實施例中,疾病或病況係耳鳴。
在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽與一或多種治療有效藥劑組合投與。在一些該等實施例中,一或多種治療有效藥劑包含止痛藥。舉例而言,該等止痛藥包括(例如) COX-2 (環加氧酶-2)抑制劑,例如塞來昔布(celecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺醯基-苯基)-吡唑并[1,5-b]嗒嗪(WO 99/012930);5-脂肪加氧酶抑制劑;NSAID (非類固醇消炎藥),例如雙氯芬酸、吲哚美辛(indomethacin)、萘丁美酮(nabumetone)或布洛芬(ibuprofen);雙膦酸鹽;白三烯受體拮抗劑;DMARD (疾病改良抗風濕藥物),例如胺甲喋呤(methotrexate);腺苷A1受體激動劑;鈉通道阻斷劑,例如樂命達錠(lamotrigine);NMDA (N-甲基-D-天冬胺酸鹽)受體調節劑,例如甘胺酸受體拮抗劑或美金剛(memantine);電壓閘控鈣通道之α2δ亞單位的配體,例如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)及索吉拉(solzira);三環抗抑鬱藥,例如阿米替林(amitriptyline);抗癲癇藥;膽鹼酯酶抑制劑,例如加蘭他敏(galantamine);單胺能攝取抑制劑,例如萬拉法辛(venlafaxine);類鴉片止痛藥;局部麻醉藥;5HT1激動劑,例如曲坦類(triptans),例如舒馬曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)或利紮曲普坦(rizatriptan);菸鹼乙醯基膽鹼(nACh)受體調節劑;麩胺酸受體調節劑,例如NR2B亞型之調節劑;EP4
受體配體;EP2
受體配體;EP3
受體配體;EP4
激動劑及EP2
激動劑;EP4
拮抗劑;EP2
拮抗劑及EP3
拮抗劑;大麻素受體配體;緩激肽受體配體;類香草素受體或瞬時受體電位(TRP)配體;及嘌呤能受體配體,包括P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7或P2X4/7處之拮抗劑;KCNQ/Kv7通道開放劑,例如瑞替加濱(retigabine);額外COX-2抑制劑揭示於以下中:美國專利第 5,474,995號、第US 5,633,272號、第US 5,466,823號、第US 6,310,099號及第US 6,291,523號;以及WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881及WO 02/18374。
在一些實施例中,本文揭示之方法包含聯合投與(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽及一或多種止痛藥(例如特拉嗎竇(tramadol)或阿米替林)、抗痙攣劑藥物(例如加巴噴丁、諾立汀(neurontin)或普瑞巴林(即Lyrica)),或抗抑鬱藥藥物(例如度洛西汀(即Cymbalta)或萬拉法辛)。包含投與(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽及至少一種適宜止痛、抗痙攣或抗抑鬱藥物之協同治療的治療有效量將為一起或依序服用時具有治療有效之組合效應之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽的量及適宜止痛、抗痙攣或抗抑鬱藥物的量。此外,熟習此項技術者應認知,在聯合療法之情形下,(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽的量及/或適宜止痛、抗痙攣或抗抑鬱藥物的量,若以該量分開投與,可為或可不為治療有效。
將物質、化合物或藥劑「投與」(「Administering」或「administration of」)個體可使用熟習此項技術者已知之多種方法實施。舉例而言,化合物或藥劑可經靜脈內、動脈、皮內、肌內、腹膜內、皮下、眼睛、舌下、經口(藉由攝取)、鼻內(藉由吸入)、脊椎內、大腦內及經皮(藉由吸收,例如經由皮膚導管)投與。化合物或藥劑亦可藉由可充電或生物可降解聚合裝置或其他裝置(例如貼片及幫浦),或提供延長、緩慢或控制釋放化合物或藥劑之調配物適當地引入。亦可實施例如一次、複數次,及/或經一或多個延長時段投與。
向個體投與物質、化合物或藥劑之適當方法亦將取決於例如個體之年齡及/或身體狀況,及化合物或藥劑之化學及生物性質(例如溶解性、可消化性、生物利用度、穩定性及毒性)。在一些實施例中,化合物或藥劑係例如藉由攝取經口投與個體。在一些實施例中,經口投與之化合物或藥劑係於延長釋放或緩慢釋放調配物中,或使用該緩慢或延長釋放之裝置投與。
如本文所用片語「聯合投與」係指兩種或更多種不同治療劑之任何形式之投與,使得在先前投與之治療劑在體內仍有效的同時投與第二藥劑(例如兩種藥劑在患者中同時有效,其可包括兩種藥劑之協同效應)。舉例而言,不同治療化合物可在相同調配物中或在單獨調配物中同時或依序投與。因此,接受該治療之個體可受益於不同治療劑之組合效應。
若(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽及止痛、抗痙攣或抗抑鬱藥劑係以單獨劑型投與,則每天投與之每一化合物之劑量數可相同或不同。(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽及止痛、抗痙攣或抗抑鬱藥劑可經由相同或不同投與途徑投與。適宜投與方法之實例包括(但不限於)經口、靜脈內(iv)、肌內(im)、皮下(sc)、鼻內、經皮及直腸。(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽亦可直接投與神經系統,包括但不限於藉由經由具有或無幫浦裝置之顱內或脊柱內針及/或導管遞送的大腦內、室內、腦室內、鞘內、池內、脊椎內及/或脊椎周圍投與途徑。(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽及止痛、抗痙攣或抗抑鬱藥劑可根據同時或交替方案、在療法過程期間之相同或不同時間、以分開或單一形式並行地投與。
在一個實施例中,(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係經口投與。
本文亦提供(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況,其中藥劑用於投與未接受用UGT抑制劑進行治療之個體。
本文亦提供(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況的藥劑,其中藥劑用於根據不包括UGT抑制劑之聯合治療的方案投與。
本文亦提供包含(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽及UGT抑制劑的組合物,其用於製造用於治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況之藥劑。
本文亦提供(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽的用途,其與UGT抑制劑聯合用於治療由Nav1.7之調節介導之疾病或病況。
如本文所用「個體」係指人類或非人類動物。因此,術語「個體」包括哺乳動物,例如人類、靈長類動物、家畜動物(包括牛、豬等)、伴侶動物(例如,犬、貓等)及齧齒類動物(例如,小鼠及大鼠)。
「治療」病況或患者係指採取獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之步驟。如本文所用且如業內所充分理解,「治療」係獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。出於本發明之目的,有益或期望臨床結果包括(但不限於)減輕或改善一或多種症狀或病況、降低疾病程度、穩定(即不惡化)疾病狀態、預防疾病擴散、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病狀態及緩解病情(部分或全部),其係可檢測或不可檢測的。「治療」亦可意指與不接受治療之預期存活相比延長存活。
術語「預防」係業內公認的,且當與病況有關地使用時,例如局部復發(例如疼痛)在業內應充分理解,且包括投與相對於未接受組合物之個體降低個體之醫學病況之症狀之頻率、或延遲醫學病況之症狀之發作的組合物。因此,由Nav1.7之調節介導之疾病或病況的預防包括(例如)相對於未經治療之對照群體減少接受預防性治療之個體所經歷之疼痛量達(例如)統計上及/或臨床上顯著量,及/或相對於未經治療之對照群體延遲經治療群體中之個體所經歷之疼痛達(例如)統計上及/或臨床上顯著量。
藥物或藥劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」係藥物或藥劑當投與個體時將具有預期治療效應的量。完全治療效應不必藉由投與一個劑量出現,而是可僅在投與一系列劑量後出現。因此,治療有效量可以一或多次投與來投與。個體需要之精確有效量將取決於(例如)個體之體型大小、健康及年齡、及所治療病況(例如疼痛,例如神經性病變疼痛)之性質及程度。熟練工人可藉由常規時間容易地測定給定情形之有效量。
(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽可作為化學原料投與,但較佳將活性成分調配於醫藥組合物中。因此,在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係以包含一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑之醫藥組合物形式投與。
(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺可以醫藥上可接受之鹽形式投與。式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可為(例如)利用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸)、利用羧酸或利用有機磺酸形成之無毒酸加成鹽。實例包括HCl、HBr、HI、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。關於適宜醫藥鹽之綜述,參見Berge等人
,(1977) J. Pharm Sci. 66, 1-19;P L Gould (1986) International Journal of Pharmaceutics, 33, 201-217;及Bighley等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996,第13卷,第453-497頁。
在某些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺係以鹽酸鹽形式提供。
載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上必須「可接受」。
如本文所用術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分之產品以及自指定量之指定成分之組合直接或間接產生之任一產品。
由於本文所述之(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽意欲用於醫藥組合物,故將容易地理解,其較佳以實質上純形式、至少60%純、更適宜地至少75%純且較佳至少85%、尤其至少98%純(%係基於重量以重量給出)提供。(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺之不純製劑可用於製備醫藥組合物中所用之更純形式。
含有(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分的醫藥組合物可藉由根據(例如)習用醫藥複合技術直接混合(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽與醫藥載劑來製備。該等程序可涉及混合、製粒及壓縮或溶解成分(若適當)成期望製劑。
(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽可以藉由根據業內熟知之習用程序組合(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽與標準醫藥載劑或稀釋劑製備的習用劑型來投與。該等程序可涉及混合、製粒及壓縮或溶解成分(若適當)成期望製劑。
(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽可藉由任何適宜方法、例如藉由經口、非經腸、經頰、舌下、經鼻、直腸或經皮投與來投與,且醫藥組合物因此適於投與包括人類之哺乳動物。在一些實施例中,(5R
)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其鹽係經口投與。
(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽可調配為液體或固體,例如調配為糖漿、懸浮液、乳液、錠劑、膠囊或菱形錠劑。
本發明之局部調配物可呈現為(例如)軟膏劑、乳膏或洗劑、眼用軟膏劑、及眼或耳滴劑、浸漬敷料及氣溶膠,且可含有適當習用添加劑,例如防腐劑、用於輔助藥物滲透之溶劑、以及軟膏劑及乳膏中之軟化劑。
調配物亦可含有相容性習用載劑,例如乳膏或軟膏基及用於洗劑之乙醇或油醇。該等載劑可以調配物之約1%高達約98%存在。更通常地,其將構成調配物之高達約80%。
液體調配物通常將由活性成分於適宜液體載劑(例如水性溶劑,例如水、乙醇或甘油;或非水性溶劑,例如聚乙二醇或油)中之懸浮液或溶液組成。調配物亦可含有懸浮劑、防腐劑、矯味及/或著色劑。
用於經口投與之錠劑及膠囊可呈單位劑量呈遞形式,且可含有習用賦形劑,例如黏合劑,例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯基吡咯啶酮;填充劑,例如乳糖、糖、玉蜀黍澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸;製錠潤滑劑,例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽;崩解劑,例如馬鈴薯澱粉;或可接受之潤濕劑,例如月桂基硫酸鈉。錠劑可根據正規醫藥實踐中所熟知之方法進行包衣。經口液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式,或可呈現為在使用前用水或其他適宜媒劑重構之乾燥產物。該等液體製劑可含有習用添加劑,例如懸浮劑,例如山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化之可食用脂肪;乳化劑,例如卵磷脂、去水山梨醇單油酸酯或阿拉伯樹膠;非水性媒劑(其可包括可食用油),例如杏仁油、油性酯(例如甘油、丙二醇或乙醇);防腐劑,例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸;及若期望習用矯味或著色劑。
典型非經腸組合物由活性成分於無菌媒劑(水係較佳的)或非經腸可接受之油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中之溶液或懸浮液組成。或者,溶液可經凍乾且隨後在投與之前用適宜溶劑重構。根據所用媒劑及濃度,(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽可懸浮或溶解於媒劑中。在製備溶液中,可將(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽溶解於注射用水中且無菌過濾,之後填充至適宜小瓶或安瓿中且密封。
有利地,諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑等試劑可溶解於媒劑中。為了增強穩定性,可在填充至小瓶中後冷凍組合物並在真空下去除水。隨後將乾燥之凍乾粉末密封於小瓶中且可供應注射用水之伴隨小瓶以在使用之前重構液體。非經腸懸浮液係以實質上相同之方式製備,只是將(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽懸浮於媒劑中而非溶解,且滅菌不可藉由過濾完成。(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽可藉由在懸浮於無菌媒劑之前暴露於環氧乙烷經滅菌。有利地,組合物中包括表面活性劑或潤濕劑一有利於(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之均勻分佈。
經鼻投與之組合物可便捷地調配物氣溶膠、滴劑、凝膠及粉末。氣溶膠調配物通常包含活性成分於醫藥上可接受之水性或非水性溶劑中的溶液或微細懸浮液且通常以單一或多劑量量以無菌形式提供於密封容器中,該容器可採取與霧化裝置一起使用之柱或再填充形式。或者,密封容器可為可棄式分配裝置,例如單一劑量經鼻吸入器或配備有劑量閥之氣溶膠分配器。若劑型包含氣溶膠分配器,則其將含有推進劑,該推進劑可為壓縮氣體,例如空氣;或有機推進劑,例如氟-氯-氫-碳或氟氫碳化合物。氣溶膠劑型亦可採取幫浦噴霧器形式。
適於經頰或舌下投與之組合物包括錠劑、菱形錠劑及軟錠劑,其中將活性成分用載劑(例如糖及阿拉伯樹膠、黃蓍膠、或明膠及甘油)調配。直腸投與之組合物便捷地呈含有習用栓劑基質(例如可可脂)之栓劑形式。適於經皮投與之組合物包括軟膏劑、凝膠及貼劑。
在一些實施例中,組合物呈單位劑量形式,例如錠劑、膠囊或安瓿。
實例 為使得可更全面地瞭解本文所述本發明,闡述以下實例。提供本申請案中闡述之實例以說明本文提供之化合物、醫藥組合物及方法,且不應以任何方式解釋為限制其範圍。
材料及方法 研究設計
此係1期、隨機化、雙盲、安慰劑對照、重複劑量、2時段交叉研究,以研究BIIB074 300-400 mg bid對健康參與者之可行動血壓(ABP)之效應(圖 2
)。該研究包含:篩選(在第一基線評價之前最多發生30天);兩個36天治療時段,每個治療期之前進行基線訪視且由7天清洗分開(以最小化可能之遺留效應);以及最後劑量後7-14天之隨訪時段。在此研究之前,沒有女性接受過BIIB074;為此,在時段1基線訪視前一週,在女性參與者中亦實施劑量值為400 mg之單劑量BIIB074時段。此時段後,預測一些參與者當接受400 mg bid時在穩態下會超過預定之PK限值(血漿濃度- 時間曲線下面積[AUC] 97 μg.h/mL)。因此,在該研究之後續階段,所有女性參與者皆接受300 mg bid之較低劑量(男性接受400 mg bid)。
該研究在美國之一個臨床場所(Buffalo Clinical Research Center)執行。所有參與者皆提供書面知情同意書。研究方案、參與者資訊及知情同意書由相關獨立倫理委員會或機構審查委員會審查及批准,且該研究係根據關於優良臨床試驗規範之協調原則及赫爾辛基宣言之原則的國際會議(International Conference on Harmonization principles of Good Clinical Practice and principles of the Declaration of Helsinki)執行。
研究群體
合格的參與者係年齡在18-65歲之間之健康男性或女性。以下額外準則適用於合格性:體重≥50 kg;身體質量指數(BMI)在19-40.0 kg/m2
範圍內;臨床檢查、臨床化學或血液學參數無明顯異常;無生育能力或願意使用已商定之避孕方法。
除非研究者及試驗委託者認為藥物不會干擾研究,否則志願者必須在研究藥物之第一劑量之前之7天(或若藥物係潛在酶誘導物,則為14天)或5個半衰期(以較長者為準)內戒除服用處方藥或非處方藥物直至完成隨訪訪視。
隨機化及盲化
在研究開始之前,使用經驗證之軟體,根據Discovery Biometrics生成之隨機化時間表將參與者分配至治療序列。研究治療為對於男性BIIB074 400 mg/對於女性300 mg bid或安慰劑,持續36天。在給藥前,將志願者隨機化至以下治療順序中之一者:BIIB074 (時段1):安慰劑(時段2)或安慰劑(時段1):BIIB074 (時段2),且更具體而言若男性為AB及BA及若女性為CAB及CBA,其中A =安慰劑,B = 男性中BIIB074 400 mg bid及女性中300 mg bid,C = 女性中BIIB074 400 mg單一劑量。隨機化數字由站點分配,確保每一組中順序平衡(AB/BA及CAB/CBA)。時段1及2對於患者及研究人員而言係雙盲的。
研究醫藥
BIIB074係以膜包衣、棕黃色、橢圓形、雙凸錠劑之形式以兩種強度供應:150 mg及200 mg。安慰劑錠劑在視覺上與活性錠劑相匹配。所有錠劑皆以240 mL水經口服用。
結果
主要終點係如由ABPM測定之自基線至第36天之24 h平均SBP及DBP變化。次要結果量度包括:自基線至第4天及第15天之24 h平均SBP及DBP變化;自基線至第4天及第15天(住院)之12 h給藥間隔內平均SBP及DBP變化;自基線至第4天、第15天及第36天之24 h平均可行動心率變化;與基線相比,24 h SBP及DBP增加<5、5-9、10-14、15-19、及>20 mm Hg之參與者比例;在健康女性參與者中單一經口劑量以及每天兩次給予健康男性及女性參與者重複經口劑量後BIIB074之PK參數;PK/藥效學(PD)分析以檢查ABP及血漿含量之間之相關性及/或BIIB074系統暴露之度量。
基於門診在基線時及在第4天、第15天及第36天在24小時內、以及基於住院在基線時及在第14天及第35天在12小時內收集ABP。將ABPM裝置放置於非優勢臂上(禁止在非優勢臂中量測BP之臨床情況除外)。每15分鐘量測BP及心率。
經由監測不良事件(AE)、生命徵象、心電圖(ECG)及實驗室安全性測試(包括臨床化學)評價安全性。
統計學分析
非劣性係基於BIIB074-安慰劑之單側95%信賴區間(CI),不包括SBP或DBP中≥5 mm Hg之效應。假設個體內標準偏差(SDw)為8.21 mm Hg,對於至少90%檢定力,計劃招募約60名參與者,以便在重複劑量階段期間獲得最少48名可用於評估ABPM。
使用重複量測混合效應模型分析ABPM數據,其中固定效應係治療、天、治療*天、時段、平均基線*天、時段調節之基線*天、性別及治療*性別;隨機效應係個體;且重複效應係天。所有概括統計量皆使用在協調分析及報告程式(HARP)環境下運行之UNIX的SAS 8.02實施。PK參數係根據工作實踐藉由標準非分室分析並使用Win Nonlin Pro v.5.2來計算。
安全性群體係此研究之主要分析群體,且包括接受一或多個劑量之BIIB074之所有參與者。PK群體定義為獲得並分析PK樣品之安全性群體中之參與者。
實例 1 : (5R
)-5-(4-{[(2- 氟苯基 ) 甲基 ] 氧基 } 苯基 )-L- 脯胺醯胺鹽酸鹽 (E1 ; 本文中亦稱作及 / 或已知為維索曲靜 (vixotrigine) 、拉薩曲靜 (raxatrigine) 、 BIIB074 、 GSK1014802 及 CNV1014802)
實例1之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺可如US 7,655,693之實例2、程序1至5中所述製備。
實例 2 : 劑量選擇方法
本發明之150及250 mg TID劑量之選擇係基於三個不同準則:疼痛之臨床前模型之效能、與350 mg BID劑量之比較(其展現在疼痛性腰骶神經根病2期研究中之臨床益處)、及與三叉神經痛中有效劑量之市售藥物之比較,使用活體分析來量化主要靶標hNav1.7之活性。
於所述穩態下,150 mg TID之低劑量及250 mg TID之高劑量(分別1099 ng/ml及1750 ng/ml)之實例1的C谷值
暴露高於786 ng/ml之人類規模之等效濃血漿暴露,其中在發炎之大鼠模型中觀察到穩健之效能(參見圖1)。在此模型中,藉由足底內注射弗氏完全佐劑誘導發炎。
然後使用承重評價機械過敏性。將1mg/kg之經口劑量鑑別為最小有效劑量,且5 mg/kg完全逆轉機械過敏性。
自PK建模圖,250 mg TID之CMax
與另一劑量350 mg BID之CMax
相當(表1
),其已展現在患有腰骶神經根病之患者之2期研究中具有臨床益處(一種新穎概念驗證、隨機化、雙盲、交叉研究,展現CNV1014802在具有來自腰骶神經根病之神經性病變疼痛之患者中的安全性及效能,American Pain Society meeting, Palm Springs, 2015)。表 1
.若干劑量之臨床抗痙攣劑及實例1之活性的比較:對於每一Nav亞型,在中點不活化下自實例1劑量-反應圖提取抑制程度(%抑制)。自劑量建模圖提取實例1之暴露,且市售抗痙攣劑之暴露/劑量已經在下面之各種文獻來源中找到。 1
Wiffen等人
(2014) Carbamazepine for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults.Cochrane Database of Systematic Reviews
,第4期。2
Prescribing information Carbamazepine, https://www.pharma.us. novartis.com/product/pi/pdf/tegretol.pdf, 2015年9月3
Wiffen等人
(2013) Lamotrigine for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults.Cochrane Database of Systematic Reviews
, 第12期。4
Rambeck B及Wolf P. (1993) Lamotrigine clinical pharmacokinetics. Clinical Pharmacokinetics, 25(6):433-43。
250 mg TID之C谷值
高於350 mg BID之C穀值
,此係選擇此劑量之另一原因。
在表 1
中,使用自對不同給藥方案建模獲得之實例1之游離血漿CMax
暴露來量化在主要靶標hNaV1.7產生之阻斷量。在選擇用於比較目的之分析中,在250 mg TID、350 mg TID及150 mg TID之劑量下,NaV1.7之抑制分別為38%、38%及31%。使用相同之範例比較三叉神經痛中使用之市售藥物之劑量。用實例1獲得之hNaV1.7之抑制量在利用以200 mg QID使用之卡巴馬平之最佳暴露獲得的活性範圍內(11至38%抑制),且遠高於利用以200 mg bid使用之樂命達錠獲得的暴露(6%抑制),其顯示在三叉神經中效能極小或無效能,從而對效能提供有利結果之信賴。
臨床前及臨床證據彙聚於實例1提供為三叉神經痛選擇250 mg TID之新劑量的原理。
實例 3 : 150 mg TID 劑量研究
執行臨床試驗以評估以150 mg TID投用7天時實例1之化合物的某些藥物動力學參數。排定15個年齡在18至45歲之年輕男性及女性在8天之第一時段期間接受150 mg TID之實例1之化合物,之後在8天之第二時段期間接受安慰劑;或在第一時段期間接受安慰劑且在第二時段期間接受實例1之化合物。
個體在期間接受實例1之化合物之時段之第8天展現以下藥物動力學參數:AUC0-8
(h•ng/mL) = 15319 (20.6);Cmax
(ng/mL) = 2711 (21.0);Cmin
= 1313 (25.7)。
實例 4 : 300/400 mg BID 劑量研究
此研究報告經設計以評價用實例1之化合物(BIIB074)治療36天之健康志願者的住院及門診可行動血壓監測(ABPM)之1期隨機化交叉試驗的結果。
結果
第一位參與者於2009年7月13日入選研究,且最後一位參與者於2009年12月21日完成。總之,60名參與者入選,其中10人過早退出(7人由於AE,2人應研究者決定,以及1撤回同意)。
總體群體(n=60)之平均年齡為34.3歲,且40%為女性。參與者之基線人口統計概述於表 2
中。用BIIB074 (300-400 mg bid重複投藥)治療之平均持續時間為35.4天,且BIIB074之平均劑量為361.1 mg。用安慰劑治療之平均持續時間為34.4天。表 2.
基線人口統計
N,參與者之數目;BMI,身體質量指數;SD,標準偏差;SBP,收縮壓;DBP,舒張壓。
*在每一治療時段之第1天、投藥前時間及站立位置記錄生命徵象。鑒於交叉設計及治療時段之間之延滯(carryover)可能性(儘管經沖洗),應謹慎解釋數據。
可行動血壓監測
無參與者之BP或心率發生變化,符合方案中定義之標記準則,或者被研究者認為在臨床上顯著。
門診 ABPM 圖 3
顯示在36天時段結束時24小時內每小時BP自基線之變化。該等數據展現BIIB074對24 h BP具有與安慰劑相似之效應。
除了對24 h BP自基線之平均變化的評價之外,對藥物與安慰劑研究個體變化範圍以確定是否可能存在小百分比之實質性離群值係相關的。門診24 h SBP及DBP自基線變化之檢查揭示正常分佈(圖 4
),其中在第36天之大多數SBP及DBP量測在兩種治療之相關時間匹配基線的0-10 mmHg內。沒有證據表明BIIB074之SBP或DBP顯著增加。
另外,臨床相關效應被認為相對於安慰劑,服用BIIB074之>20%之參與者的SBP自基線之平均24 h增加>30 mmHg或DBP增加>20 mmHg。對於BIIB074,4/1249個觀察結果(0%)在第36天屬類別SBP >30 mmHg (相對於安慰劑,4/1072個觀察結果[0%])(圖 4
)。同樣,對於BIIB074,35/1249個觀察結果(3%)在第36天屬類別DBP >20 mmHg (相對於安慰劑,19/1072個觀察結果[2%])(圖 4
)。
表3
中提供第4天、第15天及第36天24 h內門診24 h SBP及DBP之分析的概述及混合模型重複量測輸出。自基線至第36天之平均SBP之平均變化係-0.327。對於門診24 h SBP及DBP,展現與安慰劑相比BIIB074之非劣性,此乃因BIIB074-安慰劑之單側95% CI排除≥5 mmHg之效應。事實上,由於在該等正常健康參與者中觀察到極低之個體內可變性(對於SBP,SDw=3.8 mmHg,且對於DBP,SDw=2.9 mmHg),研究之功效大於計劃,且可排除小於5 mmHg之效應大小。除了第4天之SBP (約2.2 mmHg)之外,第4天、第15天及第36天對於大多數SBP及DBP比較,單側95% CI之上界亦<2 mmHg。表 3
.自基線至第4天、第15天及第36天(門診)之24 h平均SBP及DBP之變化的分析概述
LS,最小二乘方;SBP,收縮壓;DBP,舒張壓;CI,信賴區間。
*雙側90% CI相當於單側95% CI。
為了進一步探索BP之臨床相關變化之潛在發生率,計算BP自基線增加超過10 mmHg且所產生之SBP絕對值>130 mmHg或DBP>80 mmHg的參與者比例。在第36天,服用安慰劑之6.0%之BP值及服用BIIB074之5.0%之觀察結果屬SBP之此類別,而服用安慰劑之6.3%之觀察結果及服用BIIB074之6.9%之觀察結果屬DBP之此類別(表 4
)。表 4
. 持續4、15及36天(門診) 24 h內導致位移至高血壓範圍(SBP> 130mmHg及DBP> 80mmHg)之SBP變化>10 mmHg的觀察比例
N,參與者之數目;n,觀察次數;SBP,收縮壓;DBP,舒張壓。
住院 ABPM
住院12 h ABPM之分析顯示與門診24 h內獲得之ABPM數據極相似的結果(圖 5
)。在36天療法後,BIIB074與安慰劑之間無顯著差異。與門診ABPM結果相似,在第35天,大多數住院12 h SBP及DBP量測值在兩個治療之相關時間匹配基線之0-10 mmHg內。無觀察顯示 SBP增加≥30 mmHg,且僅少數觀察顯示DBP增加≥20 mmHg。
與門診ABPM讀數相反,住院ABPM量測值證明,在第14天及第35天,SBP、DBP及心率自基線之變化略增(2.0-2.5 mmHg/bpm);然而,不認為此具有臨床意義,且證明與安慰劑相比BIIB074非劣等,因為差異BIIB074-安慰劑之單側95% CI排除≥5 mmHg之效應。
安全性
BIIB074治療期間最常見之AE係神經系統病症,例如頭痛及眩暈,其次係鼻咽炎、噁心及嘔吐。AE率通常與安慰劑極為相似,特別是對於最常見之頭痛AE(對於BIIB074 300-400 mg bid重複劑量n=11 [20%],相對於安慰劑n= 10 [19%])。與BIIB074 300-400 mg bid重複劑量相關之大多數AE本質上輕度,除了9個中強度之AE (頭痛、眩暈、2倍口咽疼痛、鼻塞、潰瘍出血[逐字:「嘴唇上出血性潰瘍」]、頸痛、眼痛、肝功能測試異常)及2個嚴重強度之AE (頭痛、口部病症[逐字:「口部病灶」])。女性中與BIIB074 400 mg單一劑量相關之所有AE本質上輕度。表 6
概述在任何治療組中≥2名參與者中發生之AE。
在退出研究之10名(17%)參與者中,7名(12%)係由於AE (在退出時,2名服用安慰劑,且5名服用BIIB074)。對於服用安慰劑之1名參與者,AE在投藥前開始。在接受BIIB074之參與者中,一個退出係由於多形性紅斑(出血性口腔潰瘍)。此研究未報告嚴重AE。任一治療組中無臨床上顯著之ECG變化,且第1-35天之大多數ECG正常。被認為具有臨床重要性之臨床實驗室值無變化。表 6.
任何治療組中≥2名參與者中發生之不良事件
AE,不良事件;bid,每日兩次。*逐字文本;過敏症狀。
藥物代謝動力學
在單劑量投與女性參與者之後,BIIB074之特徵在於快速及廣泛吸收(血漿濃度在所有女性參與者中在0.5及24 h之間係可量測的)。在投藥後1.5 h內達到峰值,且其後,血漿含量下降,中值終末半衰期(t1/2
)為約9小時(表 7
)。24 h投藥間隔內之AUC [AUC(0-24)
]的特徵在於較小之個體間可變性(個體之間之變異係數[CV%] 20-25%)。在第14天及第35天,接受400 mg bid之劑量值之BIIB074重複劑量的男性中之AUC(0-24)
比接受300 mg bid之劑量值之相同化合物的女性中平均高10%。在相同條件下,男性中觀察之最大濃度(Cmax
)比女性中高平均11-19%。在重複投藥(第14天及第35天)後,男性參與者中之劑量正規化AUC及Cmax
比女性參與者中低平均17-18%及11-17% (表 7
),可能係由於BIIB074暴露對身體大小之依賴。表 7
. BIIB074藥物動力學參數
ABPM住院數據(其中觀察到之血漿濃度可用)之PK/PD分析指示隨著BIIB074觀察到之血漿濃度增加,DBP及SBP統計學顯著但最小之線性增加(圖6
)。線性關係之斜率很小(約0.00077±0.00012及0.00056±0.00013 mmHg/(ng/mL)),指示在24 h間隔內DBP及SBP之增加分別平均小於3及2 mmHg。
討論
基於此研究之總體結果,推斷出門診及住院ABPM在展現重複劑量之BIIB074達36天後SBP及DBP無臨床相關變化中一致。由於BIIB074-安慰劑之雙側90% CI (單側95% CI)排除門診及住院收縮壓及舒張壓之5 mmHg之效應,故展現非劣性。ABPM住院數據之PK/PD分析指示,隨著BIIB074觀察到之血漿濃度增加,DBP及SBP略有增加。然而,此分析表明DBP及SBP之增加分別低於3及2 mmHg,且不被認為係臨床相關的。
BIIB074在此研究中耐受良好,其中大部分AE為輕度至中度。BIIB074治療期間最常見之AE係頭痛及眩暈,發生率與安慰劑相似。AE亦與健康男性志願者中之早期1期研究(單一及多重遞增劑量) (文件上之數據)、及TN中之2期研究(Tate等人(2015) American Pain Society - 34th Annual Scientific Meeting.16
(4): S72[386])及PLSR中之2期研究(Tate等人(2015) American Pain Society - 34th Annual Scientific Meeting.16
(4): S72[387])一致。一名參與者報告多形性紅斑之皮疹,認為其與BIIB074有關。由於利用其他鈉通道阻斷劑(例如樂命達錠)已觀察到過敏皮膚反應,故未來之研究將繼續密切監測嚴重疹之發生。
可行動BP監測係比診療所量測更穩健之手段來評估服用非心臟藥物BP值之不穩定性(White等人(2002) Hypertension39
(4): 929-934)。在此研究中使用ABPM具有在個體處於其自身環境(門診)中時提供BP讀數的優點,其在業內被視為與診療所設置相反之更具代表性之變化。ABPM之額外益處包括:1)對受監測個體之非侵入性;2)與一次性量測相比優異之可靠性(在24 h內);3)在心血管風險及高血壓嚴重程度之總體評價中具有更高之值(更準確)(Mancia及Verdecchia (2015) Circulation Research116
(6): 1034-1045)。因此,據信在完成此試驗之54名參與者中觀察之結果超過指示可能BP效應之早期1期研究的結果(數據未顯示)。
此研究中36天治療持續時間經合理設計,以確定是否對BIIB074對SBP或DBP之任何潛在效應產生耐受性,此乃因BP效應在早期1期試驗中在第28天消退。來自此研究之數據顯示,在第4天與第35天之間,BIIB074與安慰劑之間之BP差異略有下降趨勢,但在所有時間點之差異皆最小。另外值得注意的是,在臨床前安全性/藥理學研究中,BIIB074對狗之心血管參數無效應,且對大鼠之酪胺誘導之高血壓無效應(數據未顯示)。因此,涵蓋臨床及臨床前研究之大量證據支持BIIB074之安全性及對BP/心血管參數之最小效應。
目前研究之侷限性係相對較小之群體及治療及BP評價之短期持續時間(36天)。亦應考慮的是,研究係在健康個體而不係具有神經性病變疼痛及相關共病之預期患者群體中實施。目前之研究群體亦比預期之患者群體更年輕(平均年齡34.3歲);例如,TN之峰值發作年齡在50-60歲之間(Cruccu等人(2008) Eur J Neurol15
(10): 1013-1028);且對於PLSR,個體最有可能在40-60歲之間出現症狀(Tarulli及Raynor (2007) Neurol Clin25
(2): 387-405)。與理想之未來每搏間(beat-to-beat)移動式BP裝置相比,目前ABPM裝置額外存在一些固有之侷限性,其僅記錄整個24-h BP曲線之間歇性BP讀數(每15分鐘) (Mancia及Verdecchia (2015) Circulation Research116
(6): 1034-1045)。
總之,儘管存在該等侷限性,但此研究之結果證實,在血壓正常之個體中,BIIB074不太可能觀察到臨床上重要之高血壓信號,且據信不需要在更大之研究中實施診療所內BP之監測。
實例 5 :用以評估健康個體中丙戊酸之 UGT 抑制對 BIIB074 之藥物動力學之效應的 1 期、開放標籤、固定順序研究
在人類肝細胞中,BIIB074主要由尿苷二磷酸葡萄醛醯基轉移酶(UGT)代謝。基於迄今為止執行之臨床研究,人類中BIIB074由UGT之代謝產生2種葡萄糖醛酸苷代謝物:M13 (N胺甲醯基葡萄糖醛酸苷,CNV3000497)及M10 (N葡萄糖醛酸苷,CNV3000624),後者不穩定。已在人類中觀察到另外兩種值得注意之循環代謝物:由醯胺水解產生之M14 (羧酸,CNV2283325)及由M14之氧化產生之M16 (亞胺羧酸,CNV2288584)。在人類吸收、代謝及排泄研究中,>90%之BIIB074及其代謝物被尿液清除,且尿液中排泄之主要代謝物(約40%)係M13,其係由UGT介導之BIIB074之代謝產生。因此,BIIB074之PK可能受誘導或抑制UGT之化合物之共投與影響。
方案 1.
BIIB074之代謝概況
在臨床實踐中,BIIB074可與UGT抑制劑共投與,其可藉由降低由UGT之BIIB074代謝程度而潛在地增加於BIIB074中之暴露。丙戊酸,長期以來用作治療癲癇發作及雙極性障礙之藥物,係非特異性UGT抑制劑且已用作探針來測定UGT抑制對由多個UGT代謝之化合物的PK之效應。本文中,評價UGT抑制劑丙戊酸改變BIIB074之單一劑量PK、安全性及耐受性的潛能,以通知BIIB074與已知抑制UGT之化合物之共投與的可行性及安全性。
主要目的 / 終點
• 評估多劑量之尿苷二磷酸葡糖醛醯基轉移酶(UGT)抑制劑丙戊酸對BIIB074之單一劑量PK的效應。
○ 與此目的相關之主要終點係:針對BIIB074之觀察之最大濃度(Cmax
)、自時間0至無窮大之曲線下面積(AUC) (AUCinf
)、以及自時間0至最後可量測濃度之時間之AUC (AUC最後
)。
○ 與主要目的相關之其他終點係針對BIIB074之達到Cmax
(Tmax
)之時間、最後可量測濃度之時間(T最後
)、t½
、表觀清除率(CL/F)及表觀分佈體積(V/F)。
次要目的 / 終點
• 評估BIIB074在單獨投與時及與UGT抑制劑丙戊酸共投與時之安全性及耐受性。
○ 與此目的相關之終點係不良事件(AE)及嚴重不良事件(SAE)之發病率;及臨床實驗室參數、生命徵象、12導程心電圖(ECG)之變化;及哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale,C-SSRS)評價。
• 評估UGT抑制劑丙戊酸對BIIB074之M13、M14及M16代謝物之PK的效應。
○ 與此目的相關之終點係:Cmax
、AUCinf
、AUC最後
、Tmax
、T最後
、t½
;及BIIB074之M13、M14及M16代謝物之AUC中代謝物對親代比率(MRAUC
)
研究設計
1. 在禁食8小時後第1天及第16天早晨投與單一經口劑量之BIIB074。將第16天劑量與丙戊酸之早晨劑量共投與。
2.
在第8天至第22天投與500 mg TID丙戊酸。在禁食8小時後,將第16天之早晨劑量與BIIB074共投與。
3. 在第1天至第8天及第16天至第23天,在投藥前及在投藥後168小時收集BIIB074及代謝物PK之血樣。
4.
僅在早晨劑量之丙戊酸之前第13天至第15天收集單一血樣,以攜帶丙戊酸穀值。
處置 / 暴露 / 群體 / 敘述
• 30個個體入選,27個個體完成研究
○ 在第14天,1個個體由於與丙戊酸有關之AE (嘔吐)而中斷
○ 在第17天(研究治療之最後劑量係第16天),1個個體由於與丙戊酸有關之AE (嘔吐)而中斷
○ 在第15天,1個體由於不符合協議(不當之行為)而中斷。
• 安全性群體:30個個體
○ 2個個體無BIIB074與丙戊酸之安全性數據
• PK群體:30個個體
○ 2個個體無BIIB074與丙戊酸之PK數據
方案偏差 主要 :
• 對於所有個體,由於工作人員失誤,在第8天使用排除自殺行為問卷之不正確C-SSRS表格。經試驗委託者批准,稍後由個體完成問卷。在研究期間,任何個體對任何C-SSRS問卷均無正性反應,且沒有被認為與自殺念頭或傾向有關之AE。
• 認為該偏差對研究之完整性無影響。次要 :
• 24例窗外PK血液抽取或化學/血液學樣品
• 7例血液樣品離心較晚
• 未記錄7例在窗外獲取之生命徵象或ECG數據或時間/數據
• 未記錄4例投藥後飲水或姿勢限制
• 1例因PI不可用而導致體格檢查較晚。
• 認為該等偏差對個體安全性或數據完整性無影響。
如圖 6
中所示,與投與單獨BIIB074相比,投與BIIB074與丙戊酸後,BIIB074之暴露(AUC)增加。Cmax
無變化。消除延長。
如圖 7
中所示,與單獨BIIB074相比,在投與BIIB074與丙戊酸後,UGT源代謝物M13之暴露(AUC及Cmax
)降低。
如圖 8
中所示,與單獨BIIB074相比,在投與BIIB074與丙戊酸後,M14之暴露(AUC及Cmax
)增加。
如圖 9
中所示,與單獨BIIB074相比,在投與BIIB074與丙戊酸後,M16之暴露(AUC及Cmax
)增加。表 8
.在用單獨BIIB074或與丙戊酸組合治療後丙戊酸對BIIB074及代謝物之PK的效應之統計分析的概述
• 藉由計算幾何最小平方(LS)平均比率(BIIB074與丙戊酸對單獨BIIB074)來評估丙戊酸對BIIB074及代謝物暴露之效應。
• 基於AUCinf
及AUC最後
之BIIB074暴露當與丙戊酸一起投與時比單獨投與時高約70%。未觀察到Cmax
變化。AUC之90%信賴區間(CI)皆高於1,而Cmax
之90%信賴區間含有1,指示全身暴露(AUC)增加,但對Cmax
無效應。
• 基於AUC及Cmax
之M13之暴露在BIIB074與丙戊酸一起投與時比起單獨投與時分別低約50%及約70%。
• 基於AUC及Cmax
之M14及M16之暴露在BIIB074與丙戊酸一起投與時比其單獨投與時高。
PK 結論
• 當單一劑量之BIIB074與UGT抑制劑丙戊酸一起投與時,其穩態下之血漿暴露比其單獨投與時高約1.7倍。在丙戊酸存在下,BIIB074之消除階段延長,如藉由增加之t1/2
值所反映。
• 當單一劑量之BIIB074與丙戊酸一起投與時,穩態下之M13 (BIIB074之UGT葡萄糖醛酸苷代謝物)之血漿暴露比其單獨投與時約低50% (基於AUC)且約低70%(基於Cmax
)。當單一劑量之BIIB074與丙戊酸一起投與時,M13之穩態MRAUC
(MRAUC
= 0.6)低於其單獨投與時(MRAUC
= 2.0),此與UGT介導之BIIB074代謝減少一致。表 9. 不良效應之總體概述
表10. 不良效應之分析
表 10.
AE之分析
• 優先項總體頻率最高報告之TEAE係噁心(9個[30.0%]個體)、頭痛(3個[10.0%]個體)、嘔吐(3個[10.0%]個體)、腹瀉(2個[6.7%]個體)、消化不良(2個[6.7%]個體)及蒼白(2個[6.7%]個體)。僅在單一個體中報告了所有其他TEAE。
• 在單獨丙戊酸或BIIB074與丙戊酸治療組中之個體中報告噁心、嘔吐、腹瀉及消化不良之所有TEAE且認為其與丙戊酸有關。
• 認為TEAE與BIIB074無關
生命徵象、 ECG 、體檢、 C-SSRS 及安全性結論 生命徵象
:所有治療組之個體皆具有散發性臨床相關之生命徵象值,但該等值皆未被認為臨床上顯著或報告為TEAE。12 導程 ECG :
無個體之QTcF自基線增加>30 msec或男性絕對QTcF >450 msec或女性>460 msec。所有治療組中之個體皆具有散發性超出範圍之ECG值或至異常發現之轉變,但該等均未被認為臨床上顯著或報告為TEAE。體檢:
投藥後體檢中無異常發現報告為TEAE。C-SSRS :
基於C-SSRS評價未報告自殺有關之事件。安全性結論:
當單獨投與時及當與丙戊酸一起投與時,BIIB074在此研究中係安全且耐受良好的。
參考文獻之併入 本文所提及之所有出版物及專利之全部內容皆以引用方式併入本文中,如同將每一個別出版物或專利特定且個別地指示以引用方式併入本文中一般。倘若出現衝突,則以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
等效內容 儘管已討論本發明之具體實施例,但上文之說明具有闡釋性而非限制性。閱讀本說明書及下文申請專利範圍後,熟習此項技術者將明瞭本發明之許多變化形式。應參照申請專利範圍、以及其等效內容之完整範圍、及說明書以及此等變化形式來確定本發明的完整範圍。
圖 1
顯示PK建模圖。對於所有劑量,C谷值
高於發炎動物模型中之有效劑量。FCA5對應於5 mg/kg之經口劑量,其完全逆轉弗氏完全佐劑(Freud Complete Adjuvant)誘導之發炎模型中之痛覺過敏。FCA1,1 mg/kg之經口劑量,係此模型中之最小有效劑量。TGN (三叉神經痛),PLSR (疼痛性腰骶神經根病)。圖 2
顯示300/400 mg BID劑量研究之設計。圖 3
顯示門診24小時SBP (A)及DBP (B)自基線至第36天之變化。圖 4
顯示具有與基線相比第36天門診24小時SBP (A)或DBP (B)之變化的觀察結果之比例。圖 5
顯示住院12小時SBP (A)及DBP (B)自基線至第35天之變化。圖 6
顯示單獨用BIIB074或與丙戊酸組合治療後BIIB074 (ng/mL)之算術平均(+/- SD)血漿濃度曲線。與投與單獨BIIB074相比,在投與BIIB074與丙戊酸後,BIIB074之暴露(AUC)增加。Cmax
無變化。消除時間延長。圖 7
顯示單獨用BIIB074或與丙戊酸組合治療後UGT源BIIB074代謝物質M13 (ng/mL)之算術平均(+/- SD)血漿濃度曲線。與單獨BIIB074相比,在投與BIIB074與丙戊酸後,UGT源代謝物M13之暴露(AUC及Cmax
)降低。圖 8
顯示單獨用BIIB074或與丙戊酸組合治療後M14 (ng/mL)之算術平均(+/- SD)血漿濃度曲線。與單獨BIIB074相比,在投與BIIB074與丙戊酸後,M14之暴露(AUC及Cmax
)增加。圖 9
顯示單獨用BIIB074或與丙戊酸組合治療後M16 (ng/mL)之算術平均(+/- SD)血漿濃度曲線。與單獨BIIB074相比,在投與BIIB074與丙戊酸後,M16之暴露(AUC及Cmax
)增加。
Claims (24)
- 一種(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用以製備治療糖尿病神經病變或三叉神經痛之藥物,其中該藥物係供單獨投與至個體而未同時使用UGT抑制劑,且(a)該藥物包含約250mg之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,且係供每天三次投與,或(b)該藥物包含約200mg之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,且係供每天兩次投與。
- 如請求項1之用途,其中該UGT抑制劑係選自卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、丙磺舒(probenecid)、雙氯芬酸(diclofenac)、奎寧定(quinidine)、氟康唑(fluconazole)及丙戊酸(valproic acid)。
- 如請求項1之用途,其中該個體正接受UGT抑制劑治療,且該個體經指示於接受該藥物前中斷該UGT抑制劑治療。
- 如請求項1之用途,其中該個體係女性。
- 如請求項1之用途,其中該個體係男性。
- 如請求項1之用途,其中該個體先前未接受(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲 基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽治療。
- 如請求項1之用途,其中該個體先前已接受150mg劑量之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽治療,且先前經鑑別為對150mg劑量之治療非反應者。
- 如請求項1之用途,其中該藥物經調配以供口服投與。
- 如請求項1之用途,其中該(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺鹽酸鹽。
- 如請求項1之用途,其中該藥物係供與一或多種治療有效藥劑共同投予。
- 一種(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用以製備治療糖尿病神經病變或三叉神經痛之藥物,其中該藥物係用於投與正同時接受UGT抑制劑治療之個體,其中該藥物包含(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之含量相較於供投與至未接受UGT抑制劑之個體之藥物低至少約30%。
- 如請求項11之用途,其中該UGT抑制劑係選自卡格列淨、達格列 淨、甲芬那酸、丙磺舒、雙氯芬酸、奎寧定、氟康唑及丙戊酸。
- 如請求項11之用途,其中且該藥物係供每天一次投與。
- 如請求項11之用途,其中且該藥物係供每天兩次投與。
- 如請求項11之用途,其中該藥物係供每天三次投與。
- 如請求項11之用途,其中該藥物包含(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽之含量相較於供投與至未接受UGT抑制劑之個體之藥物低至少約50%。
- 如請求項11之用途,其中該藥物包含約50mg至約350mg之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,且該藥物係供每天兩次投與。
- 如請求項17之用途,其中該藥物包含約50mg、約100mg、約150mg、約200mg或約350mg之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,且該藥物係供每天兩次投與。
- 如請求項11之用途,其中該藥物包含約50mg至約250mg之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,且該藥物係供每天三次投與。
- 如請求項17之用途,其中該藥物包含約50mg、約75mg、約100mg、約150mg或約250mg之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,且該藥物係供每天三次投與。
- 如請求項11之用途,其中且該藥物經調配以供口服投與。
- 如請求項11之用途,其中該藥物包含約50mg至約250mg之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,且該藥物係供每天三次投與。
- 如請求項22之用途,其中該藥物包含約50mg、約75mg、約100mg、約150mg或約250mg之(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽,且該藥物係供每天三次投與。
- 如請求項11之用途,其中該(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺或其醫藥上可接受之鹽係(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯胺醯胺鹽酸鹽。
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