KR20210002472A

KR20210002472A - 신경병증성 통증을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20210002472A
Application number: KR1020207028395A
Authority: KR
Inventors: 위엔 자오; 히만슈 나이크
Original assignee: 바이오젠 엠에이 인코포레이티드
Priority date: 2018-04-16
Filing date: 2019-04-12
Publication date: 2021-01-08
Also published as: BR112020021101A2; WO2019204136A1; AU2019255519A1; EP3781157A1; CN112367990A; SG11202008681PA; EP3781157A4; EA202092482A1; US20210154170A1; TWI803619B; MX2020010929A; TW202245750A; TW201946619A; JP2021521227A; IL277962A; CA3093401A1

Abstract

본 개시내용은 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드 및 이의 약제학적 염을 사용하는 치료 방법을 제공한다.

Description

신경병증성 통증을 치료하는 방법

관련 출원

본 출원은 2018년 4월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/658,347호에 대한 우선권의 혜택을 주장하며, 이러한 문헌의 내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

본 명세서에서 하기 화학식 (I)의 화합물로서 지칭되는 (2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드는 미국 특허 제7,655,693호에서 Nav1.7의 상태-의존 조절 및/또는 다른 전압 게이트 나트륨 통로 서브타입에 의해 매개된 질환 및 병태의 치료에서 유용한 것으로서 기술되어 있다:

그러나, 삼차 신경통과 같은 장애로 고통을 받고 있는 환자의 치료를 최적화하고 이의 약화되는 증상을 최소화하기 위해 개선된 투여 요법의 개발이 요구되고 있다.

본 명세서에는 UGT 저해제로의 치료를 받지 않은 대상체에, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 Nav1.7의 결함 또는 기능장애와 관련이 있다.

또한, 본 명세서에는 대상체에 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 여기서 대상체는 UGT 저해제로의 치료를 받고 있는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 Nav1.7의 결함 또는 기능장애와 관련이 있다.

일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하루에 1회(OID) 투여된다. 다른 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하루에 2회(BID) 투여된다. 또 다른 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하루에 3회(TID) 투여된다.

일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 50㎎ 내지 약 400㎎의 투여량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 통증이다. 바람직한 실시형태에서, 통증은 신경병증성 통증, 예를 들어, 당뇨병성 신경병증; 좌골 신경통증; 비-특이적 하부 요통; 통증성 요천골 신경근병증; 다발성 경화증 통증; 섬유근통; HIV-관련 신경병증; 대상포진후 신경통; 삼차 신경통; 또는 신체적 외상, 절단, 암, 독소, 또는 만성 염증 병태로부터 유래된 통증이다.

도 1은 PK 모델링 플롯을 도시한 것이다. 모든 용량에 대하여, C_{트로프(Trough)}는 염증의 동물 모델에서 효과적인 용량보다 더 높다. FCA5는 5 ㎎/㎏의 경구 용량에 해당하는데, 이는 프로이드 완전 애주번트 유도 염증 모델에서 통각과민증을 완전히 역전시킨다. 1 ㎎/㎏의 경구 용량인 FCA1은 이러한 모델에서 최소 유효 용량이었다. TGN(삼차 신경통), PLSR(통증성 요천골 신경근병증).
도 2는 300/400㎎ BID 투여량 연구의 디자인을 도시한 것이다.
도 3은 기준선에서 36일까지 외래 환자 24시간 SBP(A) 및 DBP(B)의 변화를 도시한 것이다.
도 4는 기준선과 비교하여 36일에 외래 환자 24시간 SBP(A) 또는 DBP(B)의 변화에 따른 관찰 비율(proportion of Observation)을 도시한 것이다.
도 5는 기준선에서 35일까지 입원 환자 12시간 SBP(A) 및 DBP(B)의 변화를 도시한 것이다.
도 6은 BIIB074 단독으로 또는 발프로산과 함께 치료한 후 BIIB074(ng/㎖)에 대한 산술 평균(+/- SD) 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다. BIIB074의 노출(AUC)은 BIIB074 단독 투여와 비교하여 발프로산과 함께 BIIB074의 투여 후 증가되었다. C_max는 변하지 않았다. 제거는 연장되었다.
도 7은 BIIB074 단독으로 또는 발프로산과 함께 치료한 후 UGT-유래 BIIB074 대사산물 M13(ng/㎖)에 대한 산술 평균(+/- SD) 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다. UGT-유래 대사산물 M13의 노출(AUC 및 C_max)은 BIIB074 단독과 비교하여 발프로산과 함께 BIIB074의 투여 후 감소되었다.
도 8은 BIIB074 단독으로 또는 발프로산과 함께 치료한 후 M14(ng/㎖)에 대한 산술 평균(+/- SD) 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다. M14의 노출(AUC 및 C_max)은 BIIB074 단독과 비교하여 발프로산과 함께 BIIB074의 투여 후 증가되었다.
도 9는 BIIB074 단독으로 또는 발프로산과 함께 치료한 후 M16(ng/㎖)에 대한 산술 평균(+/- SD) 혈장 농도 프로파일을 도시한 것이다. M16의 노출(AUC 및 C_max)은 BIIB074 단독과 비교하여 발프로산과 함께 BIIB074의 투여 후 증가되었다.

일부 실시형태에 따르면, 본 명세서에는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서 Nav1.7 및/또는 전압 게이트 나트륨 통로 서브타입의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 Nav1.7의 결함 또는 기능장애와 관련이 있다.

일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 50㎎ 내지 약 400㎎의 투여량으로 투여된다. 이러한 일부 실시형태에서, 투여량은 약 50㎎ 내지 약 400㎎, 약 75㎎ 내지 약 400㎎, 약 100㎎ 내지 약 400㎎, 약 125㎎ 내지 약 400㎎, 약 150㎎ 내지 약 400㎎, 약 175㎎ 내지 약 400㎎, 약 200㎎ 내지 약 400㎎, 약 225㎎ 내지 약 400㎎, 약 250㎎ 내지 약 400㎎, 약 275㎎ 내지 약 400㎎, 약 300㎎ 내지 약 400㎎, 약 325㎎ 내지 약 400㎎, 약 350㎎ 내지 약 400㎎, 약 375㎎ 내지 약 400㎎, 약 50㎎ 내지 약 350㎎, 약 50㎎ 내지 약 325㎎, 약 50㎎ 내지 약 300㎎, 약 50㎎ 내지 약 275㎎, 약 50㎎ 내지 약 250㎎, 약 50㎎ 내지 약 225㎎, 약 50㎎ 내지 약 200㎎, 약 50㎎ 내지 약 175㎎, 약 50㎎ 내지 약 150㎎, 약 50㎎ 내지 약 125㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 또는 약 50㎎ 내지 약 75㎎일 수 있다. 특정 실시형태에서, 투여량은 약 50㎎, 약 75㎎ 약 100㎎, 약 125㎎, 약 150㎎, 약 175㎎, 약 200㎎, 약 225㎎, 약 250㎎, 약 275㎎, 약 300㎎, 약 325㎎, 약 350㎎, 약 375㎎ 또는 약 400㎎일 수 있다. 특정 실시형태에서, 투여량은 약 50㎎, 약 75㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 또는 약 350㎎이다. 다른 특정 실시형태에서, 투여량은 약 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 또는 250㎎이다. 특정 실시형태에서, 상기에 나열된 용량은 하루에 1회(OID) 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기에 나열된 용량은 하루에 2회(BID) 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기에 나열된 용량은 하루에 3회(TID) 투여된다.

일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 약 200㎎ 하루에 2회(BID)의 투여량으로, 또는 약 150㎎ 또는 약 250㎎ 하루에 3회(TID)의 투여량으로 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 약 150㎎의 투여량은 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드로의 치료에 대한 반응자로서 식별된 대상체에만 투여된다. 특정 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 하이드로클로라이드 염으로서 제공된다.

일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 통증성 요천골 신경근병증(PLSR)을 치료하기 위해 대상체에게 약 200㎎ 하루에 2회(BID)의 투여량으로 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 약 200㎎ BID의 투여량은 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드로의 치료에 대한 반응자로서 식별된 대상체에만 투여된다. 특정 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 하이드로클로라이드 염으로서 제공된다.

일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 150㎎ 하루에 3회(TID)의 투여량으로 투여된다. 이러한 특정 실시형태에서, 약 150㎎의 투여량은 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드로의 치료에 대한 반응자로서 식별된 대상체에만 투여된다. 특정 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 하이드로클로라이드 염으로 제공된다.

일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 삼차 신경통(TN)을 치료하기 위해 약 250㎎ 하루에 3회(TID)의 투여량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 하이드로클로라이드 염으로서 제공된다.

일부 실시형태에서, 약 250㎎의 투여량은 이전에 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드로 치료되지 않은 대상체에 투여된다. 대안적인 실시형태에서, 약 250㎎의 투여량은 이전에 약 150㎎의 투여량의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료된 대상체에 투여되며, 여기서, 대상체는 150㎎의 투여량의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드로의 치료에 대한 비-반응자로서 식별되었다. 특정 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 하이드로클로라이드 염으로서 제공된다.

또한, 본 명세서에는 대상체에게 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 300㎎ 내지 약 400㎎ 하루에 2회(BID)의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 Nav1.7 및/또는 전압 게이트 나트륨 통로 서브타입의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 일부 실시형태에서, 투여량 요법은 최대 36일 동안 투약 후 수축기 혈압(SBP) 및 확장기 혈압(DBP)의 임상적으로 관련된 변화를 일으키지 않을 수 있다(실시예 4에 나타낸 연구 결과 참조).

일부 실시형태에서, 약 300㎎ BID의 투여량은 여성 환자에게 투여된다. 추가 실시형태에서, 약 300㎎ BID의 투여량은 초기 기간(예를 들어, 대략 1주와 같음) 동안 약 400㎎ BID의 투여량 이후에 투여된다.

다른 실시형태에서, 약 400㎎ BID의 투여량은 남성 환자에게 투여된다.

본 명세서에서 사용되는 어구 "대상체에 ....의 투여량으로 투여된다"는 자유 염기 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 인용된 양으로 전달된다는 것을 명시하는 것을 의미한다. 예를 들어, 자유 염기 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 150㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 150㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 자유 염기를 함유할 것이다. 또한, 자유 염기 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 250㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 250㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 자유 염기를 함유할 것이다. 또한, 자유 염기 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 300㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 300㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 자유 염기를 함유할 것이다. 또한, 자유 염기 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 400㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 400㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 자유 염기를 함유할 것이다. 하이드로클로라이드 염 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 150㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 167㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 하이드로클로라이드 염을 함유할 것이다. 또한, 하이드로클로라이드 염 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 200㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 223㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 하이드로클로라이드 염을 함유할 것이다. 또한, 하이드로클로라이드 염 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 250㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 279㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 하이드로클로라이드 염을 함유할 것이다. 또한, 하이드로클로라이드 염 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 300㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 334㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 하이드로클로라이드 염을 함유할 것이다. 또한, 하이드로클로라이드 염 형태의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 정제 형태로 "약 400㎎의 투여량으로 투여되는" 경우에, 정제는 약 446㎎의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 하이드로클로라이드 염을 함유할 것이다.

또한, 본 명세서에는 UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체에게 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 Nav1.7의 결함 또는 기능장애와 관련이 있다.

일부 실시형태에서, 방법은 대상체가 UGT 저해제로 치료받고 있는 지의 여부를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 대상체가 UGT 저해제로 치료받고 있는 경우에, 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로의 치료를 시작하기 전에 UGT 저해제로의 치료를 중단하도록 지시될 수 있다. 그러나, 대상체가 UGT 저해제로 치료받지 않은 경우에, 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료받는 동안 UGT 저해제로의 치료를 시작하지 않도록 지시될 수 있다.

일부 실시형태에서, UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 개시하기 전에 UGT 저해제를 사용하는 것을 중지하도록 지시된다. 예를 들어, 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 개시하기 적어도 3주 전에 UGT 저해제를 사용하는 것을 중지하도록 지시될 수 있다. 유사하게, 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 개시하기 적어도 2주 전에 UGT 저해제를 사용하는 것을 중지하도록 지시될 수 있다. 대안적으로, 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 개시하기 적어도 1주 전에 UGT 저해제를 사용하는 것을 중지하도록 지시될 수 있다.

또한, 본 명세서에는 UGT 저해제로 치료받고 있는 대상체에게 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.

이러한 일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대상체의 투여량은 UGT 저해제를 사용하지 않은 대상체에 대한 것보다 적어도 30% 더 낮다. 대안적으로, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대상체의 투여량은 UGT 저해제를 사용하지 않은 대상체에 대한 것보다 적어도 50% 더 낮을 수 있다. 특정 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 대상체의 투여량은 250㎎ TID의 투여량일 수 있다.

일부 실시형태에서, UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체에 투여된 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 투여량(예를 들어, UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체에 투여되는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 투여량을 결정하기 위해 사용되는 바와 같음)은 처방 지침(예를 들어, FDA 라벨에서 확인된 것)에 따라 의료진에 의해 처방되는 그러한 투여량이다. 특정 실시형태에서, UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체의 투여량은 본 명세서의 다른 곳에 기술된 투여량 중 하나이다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체의 투여량은 약 150㎎ 내지 약 400㎎, 예를 들어, 약 200㎎ 내지 약 400㎎, 약 250㎎ 내지 약 400㎎, 약 300㎎ 내지 약 400㎎, 약 350㎎ 내지 약 400㎎, 약 150㎎ 내지 약 350㎎, 약 150㎎ 내지 약 300㎎, 약 150㎎ 내지 약 250㎎, 또는 약 150㎎ 내지 약 200㎎이다. 특정 실시형태에서, UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체의 투여량은 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 300㎎, 약 350㎎, 또는 약 400㎎이다. 바람직한 실시형태에서, UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체의 투여량은 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 300㎎, 또는 약 400㎎이다.

특정 실시형태에서, Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태(예를 들어, 통증성 요천골 신경근병증)를 치료하는 방법은 UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체에게 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 50㎎ 내지 약 350㎎ BID의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 투여량은 약 50㎎ BID, 약 75㎎ BID, 약 100㎎ BID, 약 150㎎ BID, 약 200㎎ BID, 또는 약 350㎎ BID이다.

특정 실시형태에서, Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태(예를 들어, 삼차 신경통)를 치료하는 방법은 UGT 저해제로 치료받지 않은 대상체에게 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 50㎎ 내지 약 250㎎ TID의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 투여량은 약 50㎎ TID, 약 75㎎ TID, 약 100㎎ TID, 약 150㎎ TID, 또는 약 250㎎ TID이다.

UGT 저해제로의 치료를 받은 대상체를 치료하기 위한 특정 실시형태에서, 방법은 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 개시 전에 UGT 저해제의 투여량을 낮추도록 대상체에게 지시하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 개시하기 적어도 3주 전에 UGT 저해제의 투여량을 낮추도록 지시될 수 있다. 유사하게, 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 개시하기 적어도 2주 전에 UGT 저해제의 투여량을 낮추도록 지시될 수 있다. 대안적으로, 대상체는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 개시하기 적어도 1주 전에 UGT 저해제의 투여량을 낮추도록 지시될 수 있다. 특정 실시형태에서, 방법은 UGT 저해제로의 치료를 중단하도록 대상체에게 지시하는 것을 포함한다.

적합한 UGT 저해제의 예는 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin) 메페남산(mefenamic acid), 프로베네시드(probenecid), 디클로페낙(diclofenac), 퀴니딘(quinidine), 플루코나졸(fluconazole) 및 발프로산(valproic acid)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, UGT 저해제는 발프로산이다.

특정 실시형태에서, 상기 질환 또는 병태는 통증이다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 만성 염증성 통증(예를 들어, 류머티스성 관절염, 골관절염, 류머티스 척추염, 통풍 관절염 및 아동 관절염과 관련된 통증); 근골격 통증; 허리 및 목 통증; 염좌 및 좌상; 신경병증성 통증; 동정적으로 유지된 통증; 근염; 암 및 섬유근통과 관련된 통증; 편두통과 관련된 통증; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염증, 예를 들어, 감기와 관련된 통증; 류머티스성 열; 기능성 장 장애, 예를 들어, 비-궤양 소화불량, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군과 관련된 통증; 심근 허혈과 관련된 통증; 수술후 통증; 두통; 치통; 및 월경 불순일 수 있다.

일부 실시형태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 신경병증성 통증 증후군은 신경 손상 후에 발생할 수 있으며, 이로 인한 통증은 본래 손상이 치유된 후에도, 수 개월 또는 수 년 동안 지속할 수 있다. 신경 손상은 말초 신경, 배근, 척수 또는 뇌의 특정 영역에서 발생할 수 있다. 신경병증성 통증 증후군은 전통적으로 이를 촉발시킨 질환 또는 사건에 따라 분류된다. 특정 실시형태에서, 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증; 좌골 신경통증; 비-특이적 하부 요통; 통증성 요천골 신경근병증; 다발성 경화증 통증; 섬유근통; HIV-관련 신경병증; 대상포진후 신경통; 삼차 신경통; 피부홍통증; 소섬유 신경병증; 및 신체적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증 병태로부터 기인된 통증으로부터 선택된다. 이러한 병태는 치료하기 어려우며, 여러 약물이 제한된 효능을 갖는 것으로 알려져 있지만, 완전한 통증 조절은 거의 달성되지 않는다. 신경병증성 통증의 증상은 상당히 이질적이고, 종종 자연적인 총격 및 찌르는 듯한 통증, 또는 지속적이고 타는 듯한 통증으로서 기술된다. 또한, 신경병증성 통증은 일반적으로 통증이 없는 감각과 관련된 통증, 예를 들어, "핀 및 니들"(감각이상 및 감각장애), 증가된 접촉에 대한 민감성(감각과민증), 무해한 자극에 따른 통증성 감각(동적, 정적 또는 열 이질통증), 유해한 자극에 대한 증가된 민감성(열, 냉각, 기계적 통각과민증), 자극의 제거 후 지속되는 통증 감각(통각과민증) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍(통각저하증)과 관련된 통증을 포함한다.

바람직한 실시형태에서, 신경병증성 통증은 삼차 신경통, 통증성 요천골 신경근병증, 피부홍통증, 및 소섬유 신경병증으로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시형태에서, 신경병증성 통증은 삼차 신경통 또는 통증성 요천골 신경근병증이다.

일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성 장애, 예를 들어, 피부 병태(예를 들어, 일광화상, 화상, 습진, 피부염, 건선); 안과 병태; 폐 장애(예를 들어, 천식, 기관지염, 폐기종, 알레르기성 비염, 비-알레르기성 비염, 기침, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육가 병, 농부폐, 만성 폐쇄성 폐 병태(COPD); 위장관 장애(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 소화 장애증, 국한돌창자염, 과민성 대장 증후군, 염증성 장병태, 위식도 역류 병태); 또는 염증 성분을 갖는 다른 병태, 예를 들어, 편두통, 다발성 경화증, 심근 허혈이다.

이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, Nav1.7 및/또는 전압 게이트 나트륨 통로 서브타입의 조절에 의해 매개될 수 있는 다른 질환 또는 병태는 하기 기술로 이루어진 리스트로부터 선택된다[하기의 나열된 질환 뒤에 있는 괄호 안의 숫자는 미국 정신과 협회(American Psychiatric Association)에서 발행된 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition(DSM-IV)] 및/또는 문헌[International Classification of Diseases, 10th Edition(ICD-10)]에서의 분류 코드를 지칭한다]:

i) 주요 우울증 에피소드, 조증 에피소드, 혼재 에피소드 및 경조증 에피소드를 포함하는 우울증 및 기분 장애; 주요 우울증 장애, 기분저하 장애(300.4), 달리 명시되지 않은 우울 장애(311)를 포함하는 우울증 장애; 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애(경조증 에피소드를 갖는 재발 주요 우울병 에피소드)(296.89), 순환기분장애(301.13) 및 달리 명시되지 않은 양극성 정동장애(296.80)를 포함하는 양극성 정동장애; 우울증 특징, 주요 우울증-유사 에피소드, 조증 특징 및 혼재 특징을 갖는 서브타입을 포함하는 일반적의 의학적 병태(293.83), 약물-유도 기분 장애(우울증 특징, 조증 특징 및 혼재 특징을 갖는 서브타입을 포함함) 및 달리 명시하지 않는 기분 장애(296.90)로 인한 기분 장애를 포함하는 다른 기분 장애;

ii) 서브타입 편집증 타입(295.30), 비조직화된 타입(295.10), 긴장 타입(295.20), 미분화 타입(295.90) 및 잔류 타입(295.60)을 포함하는 조현병; 정신분열형 장애(295.40); 서브타입 양극 타입 및 우울증 타입을 포함하는 불열정동성 장애(295.70); 서브타입 이상성욕 타입, 과대 타입, 질투 타입, 박해 타입, 신체 타입, 혼재 타입 및 특정되지 않은 타입을 포함하는 망상 장애(297.1); 단기 정신 장애(298.8); 공유 정신 장애(297.3); 망상 및 환각을 갖는 서브타입을 포함하는 일반적 의학적 상태로 인한 정신 장애; 망상(293.81) 및 환각(293.82)을 갖는 서브타입을 포함하는 물질-유도 정신 장애; 및 달리 특정되지 않은 정신 장애(298.9);

iii) 공황 발작을 포함하는 불안 장애; 광장 공포증 없이 공황 장애(300.01) 및 광장 공포증을 갖는 공황 장애(300.21)를 포함하는 공황 장애; 광장 공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장 공포증(300.22), 서브타입 동물 타입, 자연 환경 타입, 혈액-주사-손상 타입, 상황 타입 및 다른 타입을 포함하는 특정 공포증(300.29, 이전 단순 공포증), 사회적 공포증(사회적 불안 장애, 300.23), 강박 장애(300.3), 외상후 스트레스 장애(309.81), 급성 스트레스 장애(308.3), 범불안 장애(300.02), 일반적인 의료 상태로 인한 불안 장애(293.84), 물질-유도 불안 장애, 분리 불안 장애(309.21), 불안을 동반한 조정 장애(309.24) 및 달리 명시되지 않은 불안 장애(300.00);

iv) 물질 사용 장애, 예를 들어, 물질 의존성, 물질 갈망 및 물질 남용을 포함하는 물질-관련 장애; 물질-유도 장애, 예를 들어, 물질 중독, 물질 금단, 물질-유도 섬망, 물질-유도 지속 치매, 물질-유도 지속 기억 상실 장애, 물질-유도 정신이상, 물질-유도 기분 장애, 물질-유도 불안 장애, 물질-유도 성기능 장애, 물질-유도 수면 장애 및 환각제 지속 지각 장애(회상); 알코올-관련 장애, 예를 들어, 알코올 의존성(303.90), 알코올 남용(305.00), 알코올 중독(303.00), 알코올 금단(291.81), 알코올 중독 섬망, 알코올 금단 섬망, 알코올-유도 지속 치매, 알코올-유도 지속 기억상실 장애, 알코올-유도 정신이상 장애, 알코올-유도 기분 장애, 알코올-유도 불안 장애, 알코올-유도 성기능 장애, 알코올-유도 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 알코올-관련 장애(291.9); 암페타민(또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예를 들어, 암페타민 의존성(304.40), 암페타민 남용(305.70), 암페타민 중독(292.89), 암페타민 금단(292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유도 정신 장애, 암페타민-유도 기분 장애, 암페타민-유도 불안 장애, 암페타민-유도 성기능 장애, 암페타민-유도 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 암페타민-관련 장애(292.9); 카페인 관련 장애, 예를 들어, 카페인 중독(305.90), 카페인-유도 불안 장애, 카페인-유도 수면 장애 및 달리 명시되지 않는 카페인-관련 장애(292.9); 대마초-관련 장애, 예를 들어, 대마초 의존성(304.30), 대마초 남용(305.20), 대마초 중독(292.89), 대마초 중독 섬망, 대마초-유도 정신 장애, 대마초-유도 불안 장애 및 달리 명시되지 않는 대마초-관련 장애(292.9); 코카인-관련 장애, 예를 들어, 코카인 의존성(304.20), 코카인 남용(305.60), 코카인 중독(292.89), 코카인 금단(292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유도 정신 장애, 코카인-유도 기분 장애, 코카인-유도 불안 장애, 코카인-유도 성기능 장애, 코카인-유도 수면 장애 및 달리 명시되지 않는 코카인-관련 장애(292.9); 환각제-관련 장애, 예를 들어, 환각제 의존성(304.50), 환각제 남용(305.30), 환각제 중독(292.89), 환각제 지속 지각 장애(회상)(292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유도 정신 장애, 환각제-유도 기분 장애, 환각제-유도 불안 장애 및 달리 명시되지 않는 환각제-관련 장애(292.9); 흡입제-관련 장애, 예를 들어, 흡입제 의존성(304.60), 흡입제 남용(305.90), 흡입제 중독(292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유도 지속 치매, 흡입제-유도 정신 장애, 흡입제-유도 기분 장애, 흡입제-유도 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 흡입제-관련 장애(292.9); 니코틴-관련 장애, 예를 들어, 니코틴 의존성(305.1), 니코틴 금단(292.0) 및 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애(292.9); 오피오이드-관련 장애, 예를 들어, 오피오이드 의존성(304.00), 오피오이드 남용(305.50), 오피오이드 중독(292.89), 오피오이드 금단(292.0), 오피오이드 중독 섬망, 오피오이드-유도 정신 장애, 오피오이드-유도 기분 장애, 오피오이드-유도 성기능 장애, 오피오이드-유도 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 오피오이드-관련 장애(292.9); 펜시클리딘(또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예를 들어, 펜시클리딘 의존성(304.60), 펜시클리딘 남용(305.90), 펜시클리딘 중독(292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유도 정신 장애, 펜시클리딘-유도 기분 장애, 펜시클리딘-유도 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 펜시클리딘-관련 장애(292.9); 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-관련 장애, 예를 들어, 진정제, 수면제, 또는 불안 완화제 의존성(304.10), 진정제, 수면제, 또는 불안 완화제 남용(305.40), 진정제, 수면제, 또는 불안 완화제 중독(292.89), 진정제, 수면제, 또는 불안 완화제 금단(292.0), 진정제, 수면제, 또는 불안 완화제 중독 섬망, 진정제, 수면제, 또는 불안 완화제 금단 섬망, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-지속 치매, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-지속 기억상실 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-유도 정신 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-유도 기분 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-유도 불안 장애 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-유도 성기능 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-유도 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 진정제-, 수면제-, 또는 불안 완화제-관련 장애(292.9); 다중물질-관련 장애, 예를 들어, 다중물질 의존성(304.80); 및 아나볼릭 스테로이드, 나이트레이트 흡입제 및 아산화질소와 같은 다른(또는 미지) 물질-관련 장애;

v) 조현병, 양극성 정동장애, 우울증, 인지 손상과 관련된 다른 정신 장애 및 정신병 병태, 예를 들어 알츠하이머병과 같은 다른 질환에서 인지 손상의 치료를 포함하는 인지의 개선;

vi) 제1기 수면 장애, 예를 들어, 수면 이상, 예를 들어, 일차성 불면증(307.42), 일차성 졸음 과다(307.44), 기면(347), 호흡-관련 수면 장애(780.59), 일주기 리듬 수면 장애(307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상(307.47); 제1기 수면 장애, 예를 들어, 사건수면, 예를 들어, 악몽 장애(307.47), 야경증(307.46), 몽유병(307.46) 및 달리 특징되지 않은 사건수면(307.47); 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예를 들어, 다른 정신 장애와 관련된 불면증(307.42) 및 다른 정신 장애와 관련된 수면과다증(307.44); 일반적 의학적 병태로 인한 수면 장애, 특히, 신경 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장애; 및 서브타입 불면증 타입, 수면과다증 타입, 사건수면 타입 및 혼재 타입을 포함하는 물질-유도 수면 장애; 수면성 무호흡 및 제트-래그 증후군을 포함하는 수면 장애;

vii) 섭식 장애, 예를 들어, 서브타입 제한 타입 및 과식/퍼징 타입을 포함하는 신경성 무식욕증(307.1); 서브타입 퍼징 타입 및 비퍼징 타입을 포함하는 신경성 과식증(307.51); 비만; 강박 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 특정되지 않은 섭식 장애(307.50);

viii) 자폐 장애(299.00), 아스퍼거스 장애(Asperger's Disorder)(299.80), 레트 장애(Rett's Disorder)(299.80), 아동기 붕괴성 장애(Childhood Disintegrative Disorder)(299.10) 및 달리 분류되지 않는 전반적 장애(Pervasive Disorder Not Otherwise Specified)(299.80, 이상 자폐증을 포함함)를 포함하는 자폐증 스펙트럼 장애;

ix) 서브타입 주의-결핍/과잉행동 장애 결합 타입(314.01), 주의-결핍/과잉행동 장애 주로 부주의한 타입(314.00), 주의-결핍/과잉행동 장애 과잉행동-충동 타입(314.01) 및 달리 특정되지 않은 주의-결핍/과잉행동 장애(314.9)를 포함하는 주의-결핍/과잉행동 장애; 과잉운동 장애; 분열적 행동 장애, 예를 들어, 서브타입 어린이-발병 타입(321.81), 청소년-발병 타입(312.82) 및 특정되지 않은 발명(312.89)을 포함하는 행동 장애, 반항성 장애(313.81) 및 달리 특정되지 않은 분열적 행동 장애; 및 틱 장애, 예를 들어, 투렛 장애(307.23);

x) 서브타입 편집성 인격 장애(301.0), 분열 인격 장애(301.20), 분열형 인격 장애(301,22), 반사회적 인격 장애(301.7), 경계성 인격 장애(301,83), 연극성 인격 장애(301.50), 자기애 인격 장애(301,81), 회피성 인격 장애(301.82), 의존성 인격 장애(301.6), 강박성 인격 장애(301.4) 및 달리 특정되지 않은 인격 장애(301.9)를 포함하는 인격 장애;

xi) 성적 욕망 장애, 예를 들어, 성욕 감퇴 장애 (302.71), 및 성혐오 장애(302.79); 성흥분 장애, 예를 들어, 여성 성흥분 장애(302.72) 및 남성 발기 장애(302.72); 오르가즘 장애, 예를 들어, 여성 오르가즘 장애(302.73), 남성 오르가즘 장애(302.74) 및 조기 사정(302.75); 성교 통증 장애, 예를 들어, 성교동통(302.76) 및 질경련(306.51); 달리 특정되지 않은 성기능 장애(302.70); 성도착증, 예를 들어, 노출증(302.4), 페티시즘(302.81), 접촉도착증(302.89), 소아애(302.2), 성피학증(302.83), 성적 학대(302.84), 복장 도착 페티시즘(302.3), 관음증(302.82) 및 달리 특정되지 않은 성도착증(302.9); 성 동일성 장애, 예를 들어, 어린이의 성 동일성 장애(302.6) 및 청소년 또는 성인의 성 동일성 장애(302.85); 및 달리 특정되지 않은 성적 장애(302.9)를 포함하는 성기능 장애; 및

xii) 간헐적 폭발성 장애(312.34), 도벽(312.32), 병적 도박(312.31), 방화광증(312.33), 발모벽(312.39), 달리 명시되지 않는 충동-조절 장애(312.3), 폭식, 충동 구매, 강박적 성적 행동 및 강박적 축적을 포함하는 충동 조절 장애.

일부 실시형태에서, Nav1.7 및/또는 다른 전압 게이트 나트륨 통로의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 병태는 우울증 또는 기분 장애이다.

다른 실시형태에서, Nav1.7 및/또는 다른 전압 게이트 나트륨 통로의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 병태는 물질-관련 장애이다.

또 다른 실시형태에서, Nav1.7 및/또는 다른 전압 게이트 나트륨 통로의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 병태는 양극성 정동장애(제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애(즉, 경조증 에피소드를 갖는 재발 주요 우울병 에피소드)(296.89), 순환기분장애(301.13) 또는 달리 특정되지 않은 양극성 정동장애(296.80)를 포함함)이다.

또 다른 실시형태에서, Nav1.7 및 다른 전압 게이트 나트륨 통로의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 병태는 니코틴-관련 장애, 예를 들어, 니코틴 의존성(305.1), 니코틴 금단(292.0) 또는 달리 특정되지 않은 니코틴-관련 장애(292.9)이다.

일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 간질, 예를 들어, 외상후 간질, 강박 장애(OCD), 수면 장애(일주기성 리듬 장애, 불면증 및 기면증을 포함함), 틱(예를 들어, 질드라 투렛 증후군(Giles de la Tourette's syndrome)), 운동 실조증, 근육 경직(강직), 및 측두하악 기능부전 증후군이다. 다른 실시형태에서, 질환 또는 병태는 방광 염증 후 방광 과다반사이다.

또 다른 실시형태에서, 질환 또는 병태는 신경퇴행성 병태 및 신경퇴행, 예를 들어, 치매, 특히 퇴행성 치매(노인성 치매, 알츠하이머병, 픽병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트 야곱병, 운동 뉴런증을 포함함)로부터 선택된다. (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 근위축성 측색 경화증(ALS) 또는 신경염증의 치료를 위해 유용할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 질환 또는 병태는 뇌졸중, 심장 마비, 폐 우회, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 등 후 신경퇴행의 저해 및/또는 치료를 위한 것과 같은 신경보호이다.

일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 이명이다.

일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 치료학적으로 유효한 약제와 함께 투여된다. 이러한 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료학적으로 유효한 약제는 진통제를 포함한다. 예를 들어, 이러한 진통제는 예를 들어, COX-2(사이클로옥시게나제-2) 저해제, 예를 들어, 셀레콕시브(celecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 파레콕시브(parecoxib), COX-189 또는 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진(WO 99/012930); 5-리폭시게나아제 저해제; NSAID(비-스테로이드성 항염증 약물), 예를 들어, 디클로페낙, 인도메타신, 나부메톤 또는 이부프로펜; 비스포스포네이트; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD(질환 조절 항-류머티스성 약물), 예를 들어, 메토트렉세이트; 아데노신 A1 수용체 효능제; 나트륨 통로 차단제, 예를 들어, 라모트리진(lamotrigine); NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 수용체 조절제, 예를 들어, 글리신 수용체 길항제 또는 메만틴(memantine); 전압-게이트 칼슘 통로의 α2δ-서브유닛에 대한 리간드, 예를 들어, 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin) 및 솔지라(solzira); 삼환식 항우울제, 예를 들어, 아미트립틸린; 항간질 약물; 콜린에스테라아제 저해제, 예를 들어, 갈란타민; 모노-아민성 흡수 저해제, 예를 들어, 벤라팍신(venlafaxine); 오피오이드 진통제; 국소 마취제; 5HT1 효능제, 예를 들어, 트립탄, 예를 들어, 수마트립탄(sumatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 엘레트립탄(eletriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 알모트립탄(almotriptan) 또는 리자트립탄(rizatriptan); 니코틴 아세틸 콜린(nACh) 수용체 조절제; 글루타메이트 수용체 조절제, 예를 들어, NR2B 서브타입의 조절제; EP₄ 수용체 리간드; EP₂ 수용체 리간드; EP₃ 수용체 리간드; EP₄ 효능제 및 EP₂ 효능제; EP₄ 길항제; EP₂ 길항제 및 EP₃ 길항제; 칸나비노이드 수용체 리간드; 브라디키닌 수용체 리간드; 바닐로이드 수용체 또는 일시적 수용체 전위(Transient Receptor Potential: TRP) 리간드; 및 레티가빈(retigabine)과 같은, P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7 또는 P2X4/7; KCNQ/Kv7 통로 개방제에서의 길항제를 포함하는, 퓨린성 수용체 리간드(purinergic receptor ligand); 미국 특허 제5,474,995호, 미국 특허 제5,633,272호, 미국 특허 제5,466,823호, 미국 특허 제6,310,099호 및 미국 특허 제6,291,523호; 및 WO 96/25405호, WO 97/38986호, WO 98/03484호, WO 97/14691호, WO 99/12930호, WO 00/26216호, WO 00/52008호, WO 00/38311호, WO 01/58881호 및 WO 02/18374호에 개시된 추가적인 COX-2 저해제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 진통제(예를 들어, 트라마돌 또는 아미트립틸린), 항경련제 약물(예를 들어, 가바펜틴, 뉴론틴(neurontin) 또는 프레가발린(즉, Lyrica)) 또는 항우울제 약물(예를 들어, 둘록세틴(duloxetine)(즉, Cymbalta) 또는 벤라팍신)의 공동 투여를 포함한다. (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 적합한 진통제, 항경련제 또는 항우울제 약물의 투여를 포함하는 공동-치료법의 치료학적으로 유효량은 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양, 및 함께 또는 순차적으로 섭취할 때 치료학적으로 유효한 결합된 효과를 갖는 적합한 진통제, 항경련제 또는 항우울제 약물의 양일 것이다. 또한, 공동 치료법의 경우에, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양 및/또는 적합한 진통제, 항경련제 또는 항우울제 약물의 양이 그러한 양으로 별도로 투여하는 경우에 치료학적으로 유효할 수 있거나 유효하지 않을 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.

대상체에 물질, 화합물 또는 작용제를 "투여하는 것" 또는 이러한 것의 "투여"는 당업자에게 공지된 다양한 방법 중 하나를 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 작용제는 정맥내, 동맥내, 피부내, 근육내, 복강내, 피하, 안구내, 설하, 경구(섭취에 의함), 비강내(흡입에 의함), 척수내, 뇌내 및 경피내(흡수에 의함, 예를 들어, 피부관(skin duct)을 통함)로 투여될 수 있다. 화합물 또는 작용제는 또한, 재충전 가능한 또는 생분해성 폴리머 디바이스 또는 다른 디바이스, 예를 들어, 패치 및 펌프, 또는 제형에 의해 적절하게 도입될 수 있으며, 이는 화합물 또는 작용제의 연장된, 느린, 또는 조절된 방출을 제공한다. 투여는 또한 예를 들어, 1회, 복수의 횟수로 그리고/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

대상체에 물질, 화합물 또는 작용제를 투여하는 적절한 방법은 또한, 예를 들어, 대상체의 연령 및/또는 신체적 상태 및 화합물 또는 작용제의 화학적 및 생물학적 성질(예를 들어, 용해도, 소화능력, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 의존적일 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 작용제는 예를 들어, 섭취에 의해 대상체에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 경구 투여된 화합물 또는 작용제는 연장된 방출 또는 느린 방출 제형에 존재하거나, 이러한 느린 또는 연장된 방출을 위한 디바이스를 이용하여 투여된다.

본 명세서에서 사용되는 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료제가 신체에 여전히 효과적인 동안 제2 작용제가 투여되도록 둘 이상의 상이한 치료제의 임의의 투여 형태를 지칭한다(예를 들어, 2개의 작용제는 환자에서 동시에 효과적이며, 이는 2개의 작용제의 상승적 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동시에 또는 순차적으로, 동일한 제형 또는 별도의 제형으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 이러한 치료를 받은 대상체는 상이한 치료제의 결합된 효과로부터 혜택을 받을 수 있다.

(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 진통제, 항경련제 또는 항우울제(들)가 별도의 투여량 형태로 투여되는 경우에, 각 화합물에 대한 매일 투여되는 투약 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 진통제, 항경련제 또는 항우울제(들)는 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 적합한 투여 방법의 예는 경구, 정맥내(iv), 근육내(im), 피하(sc), 비강내, 경피, 및 직장을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한, 펌프 디바이스와 함께 또는 이의 없이 두개내 또는 척추내 니들 및/또는 카테터를 통한 전달에 의한 투여의 뇌내, 심실내, 뇌실내, 척추강내, 수조내, 척수내 및/또는 척추 주위 경로를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 신경계로 직접적으로 투여될 수 있다. (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 진통제, 항경련제 또는 항우울제(들)는 동시 또는 교대 요법에 따라, 치료 과정 동안 동일한 또는 상이한 시점에, 동시에 분할된 형태 또는 단일 형태로 투여될 수 있다.

일 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여된다.

또한, 본 명세서에는, Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서, 약제는 UGT 저해제로의 치료를 받지 않은 대상체에게 투여하기 위한 것이다.

또한, 본 명세서에는 Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 여기서, 약제는 UGT 저해제와의 공동 치료를 배제하는 요법에 따라 투여하기 위한 것이다.

또한, 본 명세서에는 Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 UGT 저해제를 포함하는 조성물이 제공된다.

또한, 본 명세서에는 UGT 저해제와 공동으로 Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 이에 따라, 용어 "대상체"는 포유동물, 예를 들어, 인간, 영장류, 가축(소, 돼지, 등을 포함함), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 등), 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한다.

병태 또는 환자를 "치료하는 것"은 임상 결과를 포함하는, 유익하거나 요망되는 결과를 얻기 위한 단계를 취하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 당해 분야에서 널리 이해되는 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하는, 유익하거나 요망되는 결과를 얻기 위한 방법이다. 유익하거나 요망되는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 확산의 방지, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 소멸(부분적이거나 전체적이든지 간에)(검출 가능하거나 검출 가능하지 않던지 간에)을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 기대 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.

용어 "예방하는"은 당해 분야에서 인식되는 것으로서, 국소 재발(예를 들어, 통증)과 같은 병태와 관련하여 사용될 때, 당해 분야에서 널리 이해되고, 조성물을 수용하지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 의학적 상태의 빈도를 감소시키거나 이의 발병, 이의 증상의 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 이에 따라, Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태의 예방은 예를 들어, 통계학적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양으로, 치료되지 않은 대조 집단과 비교하여 예방적 치료를 받은 대상체에 의해 경험되는 통증의 양을 감소시키는 것 및/또는 치료받지 않은 집단에 비해 치료받은 집단에서의 대상체에 의해 경험된 통증을 지연시키는 것을 포함한다.

약물 또는 작용제의 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "치료학적으로 유효한 용량"은 대상체에 투여될 때 의도된 치료 효과를 가지는 약물 또는 작용제의 양이다. 완전한 치료 효과는 1회 용량의 용량으로 반드시 나타나는 것은 아니고, 일련의 용량의 투여 후에만 일어날 수 있다. 이에 따라, 치료학적으로 유효한 양은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체를 위해 요구되는 정밀한 유효량은 예를 들어, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 및 통증, 예를 들어, 신경병증성 통증과 같은 치료되는 병태의 특성 및 정도에 따를 것이다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험에 의해 제공된 상황에 대한 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 원료 화학물질로서 투여될 수 있지만, 활성 성분은 바람직하게는 약제학적 조성물로 제형화된다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(들), 희석제(들) 및/또는 부형제(들)를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다.

(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기과 함께, 카복실산과 함께, 또는 유기-설폰산과 함께 형성된 비독성 산부가염일 수 있다. 예는 HCl, HBr, HI, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트 또는 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 사카레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 캄실레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 약제학적 염에 대해 문헌[Berge et al (1977) J. Pharm Sci. 66, 1-19; P L Gould (1986) International Journal of Pharmaceutic, 33, 201-217; 및 Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497]이 참조된다.

특정 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 하이드로클로라이드 염으로서 제공된다.

담체, 희석제, 및/또는 부형제는 조성물의 다른 구성성분과 혼화 가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않는다는 측면에서 "허용 가능"해야 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 구성성분을 포함하는 제품뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 형성된 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 기술된 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 약제학적 조성물에서 사용하기 위해 의도되기 때문에, 이러한 것이 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60% 순도로, 더욱 적합하게, 적어도 75% 순도로, 및 바람직하게는 적어도 85%, 특히, 적어도 98% 순도로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다(%는 중량에 대한 중량 기준으로 제공된다). (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드의 순수하지 않은 제제는 약제학적 조성물에서 사용되는 더욱 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

활성 성분으로서 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유한 약제학적 조성물은 예를 들어, 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 절차는 요망되는 제제에 적절한 경우에 구성성분을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다.

(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 절차에 따라 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 표준 약제학적 담체 또는 희석제와 조합함으로써 제조된 통상적인 투약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 절차는 적절한 경우에 요망되는 제제에 구성성분을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다.

(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 이에 따라, 약물 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 투여하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드 또는 이의 염은 경구 투여된다.

(5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 액체 또는 고체로서, 예를 들어, 시럽, 현탁액, 에멀션, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 국소 제형은 예를 들어, 연고, 크림 또는 로션, 안연고, 및 점안액 또는 귀약, 함침 드레싱 및 에어로졸로서 존재할 수 있고, 적절한 통상적인 첨가제, 예를 들어, 보존제, 약물 침투를 보조하기 위한 용매, 및 연고 및 크림에서 피부연화제를 함유할 수 있다.

제형은 또한 혼화 가능한 통상적인 담체, 예를 들어, 크림 또는 연고 베이스 및 로션을 위한 에탄올 또는 올레일 알코올을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제형의 약 1% 내지 약 98%로서 존재할 수 있다. 더욱 일반적으로, 이러한 것은 제형의 약 80%까지 형성할 것이다.

액체 제형은 일반적으로, 적합한 액체 담체(들) 중 활성 성분의 현탁액 또는 용액, 예를 들어, 수성 용매, 예를 들어, 물, 에탄올, 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 예를 들어, 폴리에틸렌, 글리콜 또는 오일로 이루어질 것이다. 제형은 또한, 현탁화제, 보존제, 착향 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 용량 제시 형태로 존재할 수 있고, 통상적인 부형제, 예를 들어, 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨, 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 폴리에틸렌, 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분; 또는 허용 가능한 습윤제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 일반 약제 실무에서 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르 형태로 존재할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제시될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어, 현탁화제, 예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 또는 수소화된 식용 지방, 에멀션화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 하이드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 요망되는 경우에, 통상적인 착향 또는 착색제를 함유할 수 있다.

통상적인 비경구 조성물은 멸균 비히클(물이 바람직함), 또는 비경구적으로 허용 가능한 오일, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 땅콩 오일 또는 참깨 오일 중의 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 대안적으로, 용액은 동결건조되고, 이후에 투여 직전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다. (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액의 제조 시에, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 바이알 또는 앰플 내에 충전 및 시일링 전에 주사 및 필터-멸균화를 위해 물 중에 용해될 수 있다.

유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 작용제는 비히클에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 바이알 내에 충전 후 냉동될 수 있으며, 물은 진공 하에서 제거될 수 있다. 이후에 건조 동결건조된 분말은 바이알에서 시일링되며, 주사를 위한 수반되는 물의 바이알은 사용 전에 액체를 재구성하기 위해 공급될 수 있다. 비경구 현탁액은, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 용해되는 것 대신에 비히클에 현탁되는 것을 제외하고 실질적으로 동일한 방식으로 제조되며, 멸균화는 여과에 의해 달성되지 못할 수 있다. (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 멸균 비히클 중에 현탁하기 전에 에틸렌 옥사이드에 대한 노출에 의해 멸균될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤화제는 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해 조성물에 포함된다.

비강 투여를 위한 조성물은 통상적으로, 에어로졸, 드롭(drop), 젤 및 분말로서 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 통상적으로, 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 비수성 용매 중 활성 성분의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 대개 분무화 디바이스와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필(refill) 형태를 가질 수 있는 시일링된 용기에서 멸균 형태로 단일 또는 다중투여 용량으로 존재한다. 대안적으로, 시일링된 용기는 일회용 분배 디바이스, 예를 들어, 단일 용량 코 흡입기 또는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 분배기일 수 있다. 투약 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우에, 이는 압축 가스, 예를 들어, 공기, 또는 유기 추진제, 예를 들어, 플루오로-클로로-하이드로-카본 또는 하이드로플루오로카본일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투약 형태는 또한 펌프-분무기 형태를 가질 수 있다.

협측 또는 설하 투여를 위해 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 캔디(pastille)를 포함하며, 여기서, 활성 성분은 담체, 예를 들어, 당 및 아카시아, 트래거캔스, 또는 젤라틴 및 글리세린으로 제형화된다. 직장 투여를 위한 조성물은 통상적으로, 통상적인 좌제 베이스, 예를 들어, 코코아 버터를 함유한 좌제 형태로 존재한다. 경피 투여를 위해 적합한 조성물은 연고, 젤 및 패치를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 앰플로 존재한다.

실시예

본 명세서에 기술된 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 기술된다. 본 출원에 기술된 실시예는 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 및 방법을 예시하기 위해 제공되고, 어떠한 방식으로 이의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.

물질 및 방법

연구 설계

이는 건강한 참가자에서 보행 혈압(ABP)에 대한 BIIB074 300 내지 400㎎ bid의 효과를 조사하기 위한 제1상, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 반복 용량, 2-주기 교차 연구이었다(도 2). 본 연구는 스크리닝(제1 기준선 평가 전 최대 30일까지 일어남); 2회의 36일 치료 기간(각각은 기준선 방문에 선행되고, 7일 약효세척에 의해 구분됨(가능한 이월 효과를 최소화하기 위함)); 및 최종 투약 후 7 내지 14일의 후속 기간. 이러한 연구 전에, 여성은 BIIB074를 수용하지 않았다. 이러한 이유로, 400㎎의 용량 수준에서 단일 용량의 BIIB074 세션이 또한, 기간 1 기준선 방문 1주 전에 여성 참가자에서 수행되었다. 이러한 세션 후에, 일부 참가자는 정상 상태에서 400㎎ bid를 수용할 때 사전규정된 PK 한계(혈장 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC] 97 ㎍.h/㎖)을 초과하는 것으로 예측되었다. 이에 따라, 본 연구의 후속 단계에서, 모든 여성 참가자는 300㎎ bid의 더 낮은 용량을 수용하였다(남성은 400㎎ bid를 수용하였다).

이러한 연구는 미국의 하나의 임상 사이트(버팔로 임상 연구 센터(Buffalo Clinical Research Center))에서 수행되었다. 모든 참가자는 서면 사전동의를 제공하였다. 연구 프로토콜, 참가자 정보 및 사전동의 양식은 관련 독립 윤리 위원회 또는 기관 검토 위원회에 의해 검토되고 승인되었으며, 본 연구는 임상시험 관리기준(Good Clinical Practice)의 조화 원칙(Harmonization principle) 및 헬싱키 선언 원칙에 관한 국제 회의에 따라 수행되었다.

연구 집단

적격 참가자는 18세 내지 65세 사이의 건강한 남성 또는 여성이었다. 적격성을 위해 하기 추가적인 기준이 적용되었다: 체중 ≥ 50 kg; 19 내지 40.0 kg/㎡ 범위 내의 체질량 지수(BMI); 임상 시험, 임상 화학, 또는 혈액학 파라미터에 유의미한 이상이 없음; 임신 가능성이 없거나 합의된 피임 방법을 사용할 의사가 있음.

자원자는, 조사자 및 스폰서의 의견에서 약제가 본 연구를 방해하지 않는 경우에, 연구 약제의 제1 투여 전 추적 방문의 완료까지 더 긴 쪽인, 7일(또는 약물이 잠재적인 효소 유도제인 경우 14일) 또는 5개의 반감기 내에 처방 약물 또는 비-처방 약물을 중단해야 했다.

무작위화 및 마스킹

참가자는 검증된 소프트웨어를 이용하여, 연구의 시작 전에, Discovery Biometrics에 의해 생성된 무작위화 스케쥴에 따라 치료 순서에 할당되었다. 연구 치료는 36일 동안 남성의 경우 BIIB074 400㎎ bid/여성의 경우 300㎎ bid, 또는 위약이었다. 투약 전에, 자원자는 하기 치료 순서 중 하나로 무작위화되었다: BIIB074(시기 1):위약(시기 2) 또는 위약(시기 1):BIIB074(시기 2), 및 더욱 상세하게 남성의 경우 AB 및 BA, 및 여성의 경우 CAB 및 CBA, 여기서, A = 위약, B = BIIB074, 남성에서 400㎎ bid 및 여성에서 300㎎ bid, C = BIIB074, 여성에서 400㎎ 단일 용량. 각 그룹에서 순서의 밸런스(balance)(AB/BA 및 CAB/CBA)가 있는 지를 확인하기 위해 사이트에 의해 무작위화 번호가 할당되었다. 시기 1 및 시기 2는 환자 및 연구 담당자에게 이중-마스킹되었다.

연구 약제

BIIB074는 150㎎ 및 200㎎의 2가지 농도의 필름-코팅된, 황갈색의 직사각형의 양면볼록 정제로서 공급되었다. 위약 정제는 활성 정제와 시각적으로 일치하였다. 모든 정제는 240㎖의 물과 함께 경구 섭취되었다.

결과

1차 종료점은 ABPM에 의해 결정한 경우 기준선으로부터 36일까지 24시간 평균 SBP 및 DBP의 변화였다. 2차 결과 측정이 포함되었다: 기준선으로부터 4일 및 15일까지 24시간 평균 SBP 및 DBP의 변화; 기준선으로부터 14일 및 35일까지 12시간 투약 간격 내에서 평균 SBP 및 DBP의 변화(입원 환자); 기준선으로부터 4일, 15일 및 36일까지 24시간 평균 보행 심박수의 변화; 24시간 SBP 및 DBP가 기준선과 비교하여 5 미만, 5 내지 9, 10 내지 14, 15 내지 19, 및 20 ㎜Hg 초과 증가된 참가자의 비율; 건강한 여성 참가자에서 단일 경구 용량 후 및 건강한 남성 및 여성 참가자에게 하루에 2회 제공된 반복된 경구 용량 후 BIIB074의 PK 파라미터; ABP와 혈장 수준 간의 상관 관계 및/또는 BIIB074의 전신 노출의 메트릭을 검사하기 위한 PK/약력학(PD) 분석.

ABP는 기준선 및 4일, 15일 및 36일에 외래 환자 기준으로 24시간에 걸쳐 수집되었고, 기준선 및 14일 및 35일에 입원 환자 기준으로 12시간에 걸쳐 수집되었다. ABPM 디바이스는 우세하지 않은 팔 상에 배치되었다(우세하지 않은 팔에서 BP를 측정하는 것을 금지하는 임상 상황을 제외함). BP 및 심박수는 15분 마다 측정되었다.

안전성은 부작용(AE), 생명 징후, 심전도(ECG) 및 실험실 안전성 시험(임상 화학을 포함함)의 모니터링을 통해 평가되었다.

통계 분석

비열등성은 SBP 또는 DBP에서 5 ㎜Hg 이상의 효과를 제외하고 BIIB074-위약에 대한 일측 95% 신뢰 구간(CI)을 기반으로 하였다. 대상체내 표준 편차(SDw)가 8.21 ㎜Hg이라고 가정하고, 반복 용량 단계 동안 ABPM에 대해 평가 가능한 최소 48개를 적어도 90% 검정력(power)으로 획득하기 위해 대략 60명의 첨가자를 모집할 계획이었다.

ABPM 데이터는 반복된 측정 혼합 효과 모델을 이용하여 분석되었으며, 이에 의해, 고정된 효과는 치료, 일, 치료*일, 기간, 평균 기준선*일, 기간 조정 기준선*일, 성별 및 치료*성별이었으며; 무작위 효과가 대상이었으며; 반복된 효과는 일(day)이었다. 모든 요약 통계는 Harmonisation of Analysis and Reporting Program(HARP) 환경 하에서 실행되는 UNIX용 SAS 8.02를 이용하여 수행되었다. PK 파라미터는 작업 실무에 따라 그리고 Win Nonlin Pro v. 5.2를 이용하여 표준 비-구획 분석에 의해 계산되었다.

안전성 집단은 이러한 연구에 대한 1차 분석 집단이었고, 하나 이상의 용량의 BIIB074를 수용한 모든 참가자를 포함하였다. PK 집단은 PK 샘플이 수득되고 분석된 안전성 집단에서 참가자로서 규정되었다.

실시예 1: (5 R )-5-(4-{[(2- 플루오로페닐 ) 메틸 ] 옥시 }페닐)-L- 프롤린아마이드 하이드로클로라이드(E1; 또한 본 명세서에 지칭되고/되거나 빅소트리진( vixotrigine ) , 락사트리진( raxatrigine ) , BIIB074, GSK1014802 및 CNV1014802로서 공지됨)

실시예 1의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드는 미국 특허 제7,655,693호의 실시예 2, 절차 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

실시예 2: 용량 선택 방법

본 발명의 150 및 250㎎ TID 용량의 선택은 3가지 상이한 기준으로 기초로 한 것이었다: 통증의 전임상 모델에서 효능, 통증성 요천골 신경근병증 제2상 연구에서 임상 이익을 나타낸 350㎎ BID 용량과 비교, 및 1차 타깃 hNav1.7에서 활성을 정량화하기 위한 시험관내 검정을 이용한, 삼차 신경통에서 시판 약물의 효과적인 용량과 비교.

정상 상태에서, 150㎎ TID의 저용량 및 250㎎ TID의 고용량(각각 1099 ng/㎖ 및 1750 ng/㎖)에서 실시예 1의 C_트로프 노출은 염증의 래트 모델에서 강력한 효능이 관찰된 786 ng/㎖의 인간 척도 등가 총 혈장 노출보다 더 높다(도 1 참조). 이러한 모델에서, 염증은 프로이트 완전 애주번트(Freud Complete Adjuvant)의 발바닥내 주사에 의해 유도되었다.

이후에, 기계적 과민증은 체중 부하를 이용하여 평가되었다. 1 ㎎/㎏의 경구 용량은 최소 유효 용량으로서 식별되었으며, 5 ㎎/㎏는 기계적 과민증을 완전히 역전시켰다.

PK 모델링 플롯으로부터, 250㎎ TID에 대한 C_Max는 다른 용량, 즉 350㎎ BID의 것과 균등하였으며(표 1), 이는 요천골 신경근병증을 갖는 환자에서 제2상 연구에서 임상 이익을 나타내었다(신규한 개념 증명, 무작위화, 이중 맹검, 교차 연구, 요천골 신경근병증으로부터 신경병증성 통증을 갖는 대상체에서 CNV1014802의 안전성 및 효능을 나타냄, American Pain Society meeting, Palm Springs, 2015).

250㎎ TID에 대한 C_트로프는 350㎎ BID의 것보다 더 높은데, 이는 이러한 용량의 선택에 대한 다른 이유이다.

표 1에서, 상이한 투약 요법을 모델링한 것으로부터 수득된 실시예 1의 자유 혈장 C_mzx 노출은 1차 타깃 hNaV1.7에서 얻어진 블록의 양을 정량화하기 위해 사용되었다. 비교 목적을 위해 선택된 검정에서, 250㎎ TID, 350㎎ TID 및 150㎎ TID의 용량에서, NaV1.7의 저해는 각각 38%, 38% 및 31%이다. 삼차 신경통에서 사용되는 시판되는 약물의 용량은 동일한 패러다임을 사용하여 비교되었다. 실시예 1에서 수득된 hNaV1.7의 저해량은 200㎎ QID에서 사용되는 카바마제핀(carbamazepine)의 최상의 노출로 수득된 활성 범위(11 내지 38% 저해)에 있고, 200㎎ bid에서 사용되는 라모트리진으로 수득된 노출(6% 저해)보다 훨씬 더 높은데, 이는 삼차에서 거의 효능을 나타내지 않거나 전혀 효능을 나타내지 않아서, 효능에 대한 바람직한 결과에 신뢰를 제공한다.

실시예 1에 대한 전임상 및 임상 증거의 수렴은 삼차 신경통에 대해 250㎎ TID의 새로운 용량을 선택하는 근거를 제공하였다.

실시예 3: 150㎎ TID 투여량 연구

7일 동안 150㎎ TID로 투여될 때 실시예 1의 화합물의 특정 약물동력학적 파라미터를 평가하기 위해 임상 시험이 수행되었다. 18세 내지 45세의 15명의 젊은 남성 및 여성은 8일의 첫 번째 기간 동안 150㎎ TID으로 실시예 1의 화합물을 수용하였고, 8일의 두 번째 기간 동안 위약 또는 첫 번째 기간 동안 위약 및 두 번째 기간 동안 실시예 1의 화합물을 수용하도록 스케쥴화되었다.

대상체는 실시예 1의 화합물을 수용한 기간의 8일째에 하기 약물동력학 파라미터를 나타내었다: AUC₀ _-8(h·ng/㎖) = 15319 (20.6); C_max (ng/㎖) = 2711 (21.0); C_min = 1313 (25.7).

실시예 4: 300 / 400㎎ BID 투여량 연구

본 연구는 36일 동안 실시예 1의 화합물(BIIB074)로 치료된 건강한 자원자에서 입원 환자 및 외래 환자 보행 혈압 모니터링(ABPM)을 평가하도록 설계된 제1상, 무작위화 교차 시험의 결과를 보고한 것이다.

결과

본 연구에서 첫 번째 참가자는 2009년 7월 13일에 등록되었으며, 마지막 참가자는 2009년 12월 21일에 완료되었다. 전체, 60명의 참가자가 등록되었으며, 이중 10명은 조기에 철회되었다(AE로 인해 7명, 조사자의 재량으로 2명 및 1명 동의 철회).

전체 집단(n=60)의 평균 연령은 34.3세였으며, 40%는 여성이었다. 참가자의 기준선 인구통계는 표 2에 요약되어 있다. BIIB074로의 평균 치료 기간(300 내지 400㎎ bid 반복 투약)은 35.4일이었으며, BIIB074의 평균 용량은 361.1㎎이었다. 위약으로의 평균 치료 기간은 34.4일이었다.

보행 혈압 모니터링

참가자는 프로토콜에서 규정된 플래깅 기준(flagging criteria)을 충족하거나 조사자에 의해 임상적으로 유의미한 것으로 고려된 BP 또는 심박수의 변화를 가지지 않았다.

외래 환자 ABPM

36일 기간의 종료 시에 24시간에 걸친 시간당 BP의 기준선으로부터의 변화는 도 3에 도시되어 있다. 이러한 데이터는 BIIB074가 위약과 24시간 BP에 대한 유사한 효과를 가짐을 나타낸다.

24시간 BP에서 기준선으로부터의 평균 변화의 평가 이외에, 작은 백분율의 실질적인 이상치(outlier)가 존재할 수 있는 지를 결정하기 위해 위약에 비해 약물에 대한 개별 변화의 범위를 연구하는 것과 관련이 있다. 외래 환자 24시간 SBP 및 DBP에서 기준선으로부터의 변화 시험은 36일에 두 치료에 대한 0 내지 10 ㎜Hg의 이의 관련된 시간-매칭된 기준선 내의 대부분의 SBP 및 DBP 측정과 함께 정규 분포를 나타내었다(도 4). BIIB074에 대해 SBP 또는 DBP의 유의미한 증가를 시사하는 어떠한 증거도 존재하지 않았다.

추가적으로, 임상 관련 효과는 위약에 비해 SBP > 30 ㎜Hg 또는 DBP > 20 ㎜Hg에서 기준선으로부터 평균 24시간 증가를 갖는 BIIB074에 참가자의 20% 초과인 것으로 간주되었다. 4/1249개의 관측치(0%)는 BIIB074의 경우 36일에 SBP > 30 ㎜Hg 범주에 속하였다(위약의 경우 4/1072개의 관측치[0%]에 비해)(도 4). 또한, 35/1249개의 관측치(3%)는 BIIB074의 경우 36일에 DBP > 20 ㎜Hg 범주에 속하였다(위약의 경우 19/1072개의 관측치[2%]에 비해)(도 4).

24시간에 걸쳐 4일, 15일 및 36일에 외래 환자 24시간 SBP 및 DBP의 분석의 요약 및 혼합 모델 반복 측정 결과는 표 3에 제공된다. 기준선으로부터 36일까지의 평균 SBP의 평균 변화는 -0.327이었다. 위약과 비교하여 BIIB074의 비열등성은, BIIB074-위약의 경우 일측 95% CI가 5 ㎜Hg 이상의 효과를 배제하였기 때문에, 외래 환자 24시간 SBP 및 DBP에 대해 입증되었다. 실제로, 정상적인 건강한 참가자에서 관찰된 매우 낮은 대상체내 변동성(SBP의 경우 SDw=3.8 ㎜Hg 및 DBP의 경우 SDw=2.9 ㎜Hg)으로 인해, 본 연구의 검정력은 계획된 것보다 더 컸으며, 5 ㎜Hg보다 더 작은 효과 크기가 배제될 수 있다. 일측 95% CI의 상한은 또한 4일에 SBP(약 2.2 ㎜Hg)를 제외하고 4일, 15일 및 36일에 대부분의 SBP 및 DBP 비교의 경우 2 ㎜Hg 미만이었다.

BP의 임상 관련 변화의 잠재적인 발생을 추가로 조사하기 위해, BP가 기준선으로부터 10 ㎜Hg보다 더 크게 증가되었고 SBP의 경우 130 ㎜Hg 초과 또는 DBP의 경우 80 ㎜Hg 초과의 얻어진 절대값을 갖는 참가자의 비율이 계산되었다. 36일에, 위약에 대한 BP 값의 6.0% 및 BIIB074에 대한 관측치의 5.0%는 SBP에 대한 이러한 범주에 속하였으며, 위약에 대한 관측치의 6.3% 및 BIIB074에 대한 관측치의 6.9%는 DBP에 대한 이러한 범위에 속하였다(표 4).

입원 환자 ABPM

입원 환자 12시간 ABPM의 분석은 외래 환자로서 24시간에 걸쳐 수집된 ABPM 데이터와 매우 유사한 결과를 나타내었다(도 5). 36일의 치료 후 BIIB074와 위약 간에 유의미한 차이가 존재하지 않았다. 외래 환자 ABPM 결과와 유사하게, 35일에 대부분의 입원 환자 12시간 SBP 및 DBP 측정치는 두 치료 모두에 대해 0 내지 10 ㎜Hg의 이의 관련된 시간-매칭된 기준선 내에 존재하였다. SBP에 대해 30 ㎜Hg 이상의 증가가 관찰되지 않았으며, DBP에 대해 20 ㎜Hg 이상의 증가가 몇 회 관찰되었다.

외래 환자 ABPM 판독과는 상반되게, 입원 환자 ABPM 측정은 SBP, DBP 및 심박수에 대해 14일 및 35일에 기준선(2.0 내지 2.5 ㎜Hg/bpm)으로부터의 변화의 약간의 증가를 나타내었다. 그러나, 차이 BIIB074-위약에 대한 일측 95% CI가 5 ㎜Hg 이상의 효과를 배제했기 때문에, 이러한 것은 임상적으로 의미있는 것으로 여겨지지 않았으며, 위약과 비교하여 BIIB074의 비열등성이 입증되었다.

안전성

BIIB074 치료 동안 가장 일반적인 AE는 신경계 장애, 예를 들어, 두통 및 현기증이었고, 이후에, 비인두염, 욕지기 및 구토였다. AE의 비율은 특히, 두통의 가장 일반적인 AE에 대해, 위약과 일반적으로 매우 유사하였다(BIIB074 300 내지 400㎎ bid 반복 용량의 경우 n=11[20%] 대 위약의 경우 n=10[19%]). BIIB074 300 내지 400㎎ bid 반복 용량과 관련된 대부분의 AE는 중간 강도의 9가지 AE(두통, 현기증, 2×구강인두 통증, 비충혈, 궤양 출혈[축어: "입술의 출혈성 궤양"], 목 통증, 안구 통증, 비정상 간 기능 검사) 및 심각한 강도의 2가지 AE(두통, 구강 장애[축어: "구강 병소"])를 제외하고, 본질적으로 경미하였다. 여성에서 BIIB074 400㎎ 단일 용량과 관련된 모든 AE는 본질적으로 경미하였다. 표 6은 임의의 치료군에서 2명 이상의 참가자에서 발생된 AE를 요약한 것이다.

본 연구로부터 탈퇴한 10명(17%) 참가자 중, 7명(12%)은 AE로 인한 것이었다(탈퇴 시에, 2명은 위약에 대한 것이며, 5명은 BIIB074에 대한 것이었다). 위약에 대한 1명의 참가자에 대하여, 투약 전에 AE가 시작되었다. 탈퇴자 중 하나는 BIIB074를 수용한 참가자에서 다형홍반(출혈성 구강 궤양을 가짐)으로 인한 것이었다. 본 연구에서 심각한 AE가 보고되지 않았다. 치료군에서 임상적으로 유의미한 ECG 변화가 존재하지 않았으며, 1일 내지 35일에 대부분의 ECG는 정상이었다. 임상적으로 중요한 것으로 간주되는 임상 실험실 값에는 변화가 없었다.

약물동력학

여성 참가자에게 단일 용량 투여 후에, BIIB074는 빠르고 광범위한 흡수에 의해 특징되었다(혈장 농도는 0.5시간 내지 24시간에 모든 여성 참가자에서 측정 가능하였다). 피크 수준은 투약후 1.5시간 내에 달성되었으며, 이후에, 혈장 수준은 약 9시간의 중간 최종 반감기(t_1/2)로 감소되었다(표 7). 24시간 투약 간격에 걸친 AUC[AUC_(0-24)]는 작은 대상체간 변동성(대상체 간 변동 계수[CV%] 20 내지 25%)에 의해 특징되었다. 400㎎ bid의 용량 수준으로 BIIB074 반복 용량을 수용한 남성에서 AUC_(0-24)는 평균적으로 14일 및 35일에, 300㎎ bid의 용량 수준으로 동일한 화합물을 수용한 여성에서보다 10% 더 높았다. 동일한 조건에서, 남성에서 최대 관찰된 농도(C_max)는 평균적으로 여성에서보다 11 내지 19% 더 높았다. 반복 투약(14일 및 35일) 후에, 용량-정규화된 AUC 및 C_max는 평균적으로, 신체 크기에 대한 BIIB074의 의존성으로 인하여, 여성 참가자에서보다 남성 참가자에서 17 내지 18% 및 11 내지 17% 더 낮았다(표 7).

ABPM 입원 환자 데이터의 PK/PD 분석(관찰된 혈장 농도가 입수 가능함)은 BIIB074 관찰된 혈장 농도를 증가함에 따라 DBP 및 SBP의 통계적으로 유의미하지만 최소의 선형 증가를 나타내었다(도 6). 선형 관계식의 기울기는 작았으며(대략 0.00077±0.00012 및 0.00056±0.00013 ㎜Hg/(ng/㎖)), 이는 평균적으로, 24시간 간격에 걸쳐 각각 3 ㎜Hg 및 2 ㎜Hg 미만의 DBP 및 SBP의 증가를 나타내는 것이다.

논의

이러한 연구의 전체 결과를 기초로 하여, 외래 환자 및 입원 환자 ABPM이 36일 동안 반복 용량의 BIIB074 후에 SBP 및 DBP의 임상적으로 관련된 변화의 결여를 일관되게 입증하였다고 결론지었다. BIIB074-위약에 대한 양측 90% CI(일측 95% CI)가 외래 환자 및 입원 환자 수축기 및 이완기 BP에 대해 5 ㎜Hg의 효과를 배제했기 때문에 비열등성이 입증되었다. ABPM 입원 환자 데이터의 PK/PD 분석은 BIIB074 관찰된 혈장 농도가 증가함에 따라 DBP 및 SBP의 작은 증가를 나타내었다. 그러나, 이러한 분석은, 증가가 DBP 및 SBP에 대해 각각 3 ㎜Hg 및 2 ㎜Hg더 낮았고, 임상적으로 관련이 없다고 간주됨을 시사하였다.

BIIB074는 대부분의 AE가 경미하고 중등도로서, 이러한 연구에서 잘 용납되었다. BIIB074 치료 동안 가장 일반적인 AE는 두통 및 현기증이었으며, 위약과 유사한 비율로 발생하였다. AE는 또한 건강한 남성 지원자(파일의 데이터)에서의 초기 제1상 연구(단일 및 다중 상승 용량) 및 TN[Tate et al. (2015) American Pain Society - 34th Annual Scientific Meeting. 16(4): S72[386]] 및 PLSR[Tate et al. (2015) American Pain Society - 34th Annual Scientific Meeting. 16(4): S72[387]]에서의 제2상 연구와 일치하였다. 한 명의 참가자는 다형홍반의 피부 발진을 보고하였는데, 이는 BIIB074와 관련된 것으로 간주되었다. 알레르기성 피부 반응이 다른 나트륨 통로 차단제(예를 들어, 라모트리진)로 관찰되었기 때문에, 향후 연구는 심각한 발진의 발생을 계속 면밀히 모니터링할 것이다.

보행 BP 모니터링은 비-심장 약물에 대한 BP 값의 불안정성을 평가하기 위한 임상 측정보다 더욱 강력한 수단이다[White et al. (2002) Hypertension 39(4): 929-934]. 이러한 연구에서 ABPM의 사용은 대상체가 자신의 환경에 있을 때(외래 환자) BP 판독을 제공하는 이점을 갖는데, 이는 임상 환경과는 상반되게 현장에서 더 잘 변화를 나타내는 것으로 간주된다. ABPM의 추가 이점은 1) 모니터링된 대상체에 대한 비-침습성; 2) 일회성 측정과 비교하여 우수한 신뢰성(24시간 이상); 3) 심혈관 위험 및 고혈압의 중증도의 전체 평가에서 더 높은 값(더욱 정확함)[Mancia and Verdecchia (2015) Circulation Research 116(6): 1034-1045]을 포함한다. 이에 따라, 이러한 시험을 완료한 54명의 참가자에서 나타난 결과가 가능한 BP 효과를 나타낸 초기 제1상 연구로부터의 결과보다 큰 것으로 사료된다(데이터는 미도시됨).

이러한 연구에서 36일 치료 기간은, BP 효과가 초기 제1상 시험에서 28일까지 분석하였기 때문에, SBP 또는 DBP에 대한 BIIB074의 임의의 잠재적인 효과에 대해 내성이 발생하였는 지의 여부를 결정하기 위해 합리적으로 설계되었다. 이러한 연구로부터의 데이터는 4일 내지 35일 사이에 BIIB074와 위약 간의 BP 차이의 감소에 대한 약간의 경향을 나타내지만, 이러한 차이는 모든 시점에 미미하였다. 추가적인 주목할 점은, 전임상 안전성/약리학 연구에서, 개에서 심혈관 파라미터에 대한 BIIB074의 효과가 존재하지 않았으며, 래트에서 티라민-유발 고혈압에 대한 효과가 존재하지 않았다는 것이다(데이터는 미도시됨). 이에 따라, 임상 연구 및 전임상 연구를 포함하는 증거 자료는 BP/심혈관 파라미터에 대한 BIIB074의 안전성 및 최소 효과를 지지한다.

현 연구의 한계는 비교적 작은 집단 및 짧은 치료 및 BP 평가 기간(36일)이었다. 또한, 신경병증성 통증 및 관련된 동반 병태를 갖는 의도된 환자 집단보다 건강한 개인에서 조사가 수행된 것으로 간주되어야 한다. 현 연구 집단은 또한 의도된 환자 집단보다 더 어리며(평균 나이 34.3세), 예를 들어, TN의 최대 발병 연령은 50 내지 60세이며[Cruccu et al. (2008) Eur J Neurol 15(10): 1013-1028]; PLSR의 경우, 개인은 40세 내지 60세 사이에 증상이 나타날 가능성이 가장 높다[Tarulli and Raynor (2007) Neurol Clin 25(2): 387-405]. 이상적인 미래형 박동간(beat-to-beat) 보행 BP 디바이스와 비교하여, 전체 24시간 BP 프로파일의 간헐적 BP 판독(15분 마다)만을 기록하는 현 ABPM 디바이스에는 추가적으로 일부 고유한 제한 사항이 존재한다[Mancia and Verdecchia (2015) Circulation Research 116(6): 1034-1045].

전체적으로, 이러한 한계에도 불구하고, 이러한 연구로부터의 결과는, 정상 혈압 대상체에서 BIIB074에 대해 임상적으로 중요한 고혈압 신호가 관찰될 가능성이 낮다는 것을 확인하며, 더 큰 연구에서 임상중 BP의 모니터링이 수행될 필요가 없을 것으로 사료된다.

실시예 5: 건강한 대상체에서 BIIB074의 약물동력학에 대한 발프로산에 의한 UGT 저해의 효과를 평가하기 위한 제1상, 개방(Open-abel), 고정-시퀀스 연구

인간 간세포에서, BIIB074는 주로 우리딘 다이포스페이트 글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT)에 의해 대사된다. 현재까지 수행된 임상 연구를 기초로 하여, 인간에서 UGT에 의한 BIIB074의 대사는 하기 2개의 글루쿠로나이드 대사산물을 형성한다: M13(N-카바모일 글루쿠로나이드, CNV3000497) 및 M10(N-글루쿠로나이드, CNV3000624), 여기서 후자는 안정하지 않다. 하기 2가지의 추가적인 주목할 만한 순환 대사산물이 인간에서 관찰되었다: 아마이드 가수분해에 의해 생성된, M14(카복실산, CNV2283325), 및 M14의 산화로부터 형성된 M16(이민 카복실산, CNV2288584). 인간 흡수, 대사, 및 배설 연구에서, BIIB074 및 이의 대사산물의 90% 초과가 소변에 의해 제거되었으며, 소변으로 배출된 주요 대사산물(약 40%)은 M13으로서, 이는 BIIB074의 UGT 매개 대사로 형성되는 것이다. 이에 따라, BIIB074의 PK는 UGT를 유도하거나 저해하는 화합물의 공동투여에 의해 영향을 받을 수 있다.

반응식 1. BIIB074의 대사 프로파일

임상 실무에서, BIIB074는 UGT 저해제와 함께 공동 투여될 수 있는데, 이는 UGT에 의한 BIIB074 대사 정도를 감소시킴으로써 BIIB074에 대한 노출을 잠재적으로 증가시킬 수 있다. 발작 및 양극성 정동장애를 치료하기 위한 약제로서 오랜동안 사용된 발프로산은 UGT의 비특이적 저해제이고, 다수의 UGT에 의해 대사된 화합물의 PK에 대한 UGT 저해의 효과를 결정하기 위한 프로브로서 사용되었다. 여기서, BIIB074의 단일 용량 PK, 안전성, 및 내약성을 변경하는 UGT 저해제 발프로산의 잠재력은 UGT를 저해하는 것으로 알려진 화합물과 함께 BIIB074의 공동 투여의 타당성 및 안전성을 알아내기 위해 평가되었다.

주요 목적/종점

BIIB074의 단일 용량 PK에 대한 우리딘 다이포스페이트 글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT)의 다수 용량의 효과를 평가하기 위함.

○ 이러한 목적과 관련된 1차 종점은 BIIB074에 대한 최대 관찰 농도(C_max), 시간 0에서 무한대 까지의 곡선 아래 면적(AUC)(AUC_inf), 및 시간 0에서 최종 측정 가능한 농도의 시간까지의 AUC(AUC_last)이다.

○ 1차 목적과 관련된 다른 종점은 BIIB074에 대한 C_max에 도달하는 시간(T_max), 최종 측정 가능한 농도의 시간(T_last), t_½, 겉보기 제거율(CL/F), 및 겉보기 분포 부피(V/F)이다.

제2 목적/종점

단독으로 투여될 때 및 UGT 저해제 발프로산과 함께 공동 투여될 때 BIIB074의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.

○ 이러한 목적과 관련된 종점은 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)의 발생률, 및 임상 실험실 파라미터의 변화, 생명 징후, 12-리드 심전도(ECG), 및 콜롬비아 자살 중증도 등급 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale; C-SSRS) 평가이다.

BIIB074의 M13, M14, 및 M16의 PK에 대한 UGT 저해제 발프로산의 효과를 평가하기 위함.

○ 이러한 목적과 관련한 종점은 BIIB074의 M13, M14, 및 M16 대사산물의 C_max, AUC_inf, AUC_last, T_max, T_last, t_½, 및 AUC에서의 대사산물 대 부모의 비율(MR_AUC)이다.

연구 설계

1. 8시간 금식 후 1일 및 16일 아침에 단일 경구 용량의 BIIB074가 투여되었다. 16일째 용량은 아침 용량의 발프로산과 함께 공동 투여되었다.

2. 발프로산 500㎎ TID는 8일 내지 22일에 투여되었다. 16일째에 아침 용량은 8시간 금식 후 BIIB074와 공동 투여되었다.

3. BIIB074 및 대사산물 PK를 위한 혈액 샘플은 투약전, 내지 1일 내지 8일 및 16일 내지 23일에 투약 후 168시간에 수집되었다.

4. 발프로산 트로프 수준을 결정하기 위해 단일 혈액 샘플은 단지 아침 용량의 발프로산 전에 13일 내지 15일에 수집되었다.

배치/농축/집단/서술(Narrative)

30명의 대상체가 등록되었으며, 27명의 대상체가 연구를 완료하였다.

○ 1명의 대상체는 발프로산과 관련된 AE(구토)로 인해 14일에 중단되었다.

○ 1명의 대상체는 발프로산과 관련된 AE(구토)로 인해 17일에 중단되었다(연구 치료의 마지막 용량은 16일이었다).

○ 1명의 대상체는 프로토콜을 따르지 않아서(부적절한 행동) 15일에 중단되었다.

안전성 집단: 30명의 대상체

○ 2명의 대상체는 발프로산과 함께 BIIB074에 대한 안전성 데이터를 가지지 않았다.

PK 집단: 30명의 대상체

○ 2명의 대상체는 발프로산과 함께 BIIB074에 대한 PK 데이터를 가지지 않았다.

프로토콜 편차

다수(Major):

모든 대상체에 대해, 직원 오류로 인해 8일째에 자살 행동 질문을 제외한 잘못된 C-SSRS 양식이 사용되었다. 후원자 승인으로, 질문은 나중에 대상체에 의해 완료되었다. 연구 동안 어떠한 대상체에 의해 임의의 C-SSRS 질문에 대한 긍정적인 반응 및, 자살 충동 또는 경향과 관련된 것으로 간주된 AE가 고려되지 않았다.

편차는 연구의 무결성에 영향을 미치지 않는 것으로 간주되었다.

소수(Minor):

24개의 윈도우를 벗어난 PK 혈액 체혈 또는 화학/혈액학 샘플

7개의 혈액 샘플은 늦게 원심분리되었다.

윈도우 또는 시간/데이터를 벗어나게 수집된 7가지 생명 징후 또는 ECG 데이터가 기록되지 않았다.

4회 투약후 물 또는 자세 규제가 기록되지 않았다.

PI 불이용성으로 인해 1건의 신체 검사가 늦게 수행되었다.

이러한 편차는 대상체 안전성 또는 데이터 무결성에 영향을 미치지 않는 것으로 간주되었다.

도 6에 도시된 바와 같이, BIIB074의 노출(AUC)은 BIIB074 단독 투여와 비교하여 발프로산과 함께 BIIB074의 투여 후에 증가하였다. C_max는 변하지 않았다. 제거는 연장되었다.

도 7에 도시된 바와 같이, UGT-유래 대사산물 M13의 노출(AUC 및 C_max)은 BIIB074 단독과 비교하여 발프로산과 함께 BIIB074의 투여 후에 감소하였다.

도 8에 도시된 바와 같이, M14의 노출(AUC 및 C_max)은 BIIB074 단독과 비교하여 발프로산과 함께 BIIB074의 투여 후에 증가하였다.

도 9에 도시된 바와 같이, M16의 노출(AUC 및 C_max)은 BIIB074 단독과 비교하여 발프로산과 함께 BIIB074의 투여 후에 증가하였다.

BIIB074 및 대사산물 노출에 대한 발프로산의 효과는 기하 최소 제곱(LS) 평균 비율(발프로산과 함께 BIIB074 대 BIIB074 단독)을 계산함으로써 평가되었다.

AUC_inf 및 AUC_last를 기준으로 한 BIIB074 노출은 단독 투여될 때보다 발프로산과 함께 투여될 때 약 70%이었다. C_max의 변화는 관찰되지 않았다. AUC에 대한 90% 신뢰 구간(CI)은 모두 1을 초과하였으며, C_max에 대해서는 1을 포함하였는데, 이는 전신 노출 증가(AUC)를 지시하는 것이지만, C_max에 대해 효과가 없음을 지시한다.

AUC 및 C_max를 기준으로 한 M13의 노출은 단독으로 투여될 때보다 발프로산과 함께 BIIB074가 투여될 때 각각 약 50% 및 약 70% 더 낮았다.

AUC 및 C_max를 기준으로 한 M14 및 M16의 노출은 단독 투여될 때보다 발프로산과 함께 BIIB074가 투여될 때 더 높았다.

PK 결론

단일 용량의 BIIB074의 혈장 노출은 단독 투여될 때보다 정상 상태에서 UGT 저해제 발프로산과 함께 투여될 때 대략 1.7배 더 높았다. BIIB074의 제거 단계는 증가된 t_1/2 값에 의해 반영된 바와 같이 발프로산의 존재 하에서 연장되었다.

BIIB074의 UGT 글루쿠로나이드 대사산물인 M13의 혈장 노출은 단독 투여될 때보다 정상 상태에서 발프로산과 함께 단일 용량의 BIIB074가 투여될 때 AUC를 기준으로 하여 대략 50% 더 낮고 C_max를 기준으로 하여 대략 70%이었다. M13에 대한 MR_AUC는 단독 투여될 때(MR_AUC = 2.0)보다 정류 상태에서 발프로산과 함께 단일 용량의 BIIB074(MR_AUC = 0.6)가 투여될 때 더 낮았으며, 이는 BIIB074의 감소된 UGT-매개 대사와 일치한다.

표 10. AE의 분석

선호 용어에 의해 전체적으로 가장 흔히 보고된 TEAE는 욕지기(9[30.0%]명의 대상체), 두통(3[10.0%]명의 대상체), 구토(3[10.0%]명의 대상체), 설사(2[6.7%]명의 대상체), 소화불량(2[6.7%]명의 대상체), 및 창백(2[6.7%]명의 대상체)이었다. 모든 다른 TEAE는 1명의 대상체에서만 보고되었다.

욕지기, 구토, 설사, 및 소화불량의 모든 TEAE는 발프로산 단독 또는 발프로산과 함께 BIIB074 치료군에서의 대상체에서 보고되었고, 발프로산과 관련이 있는 것으로 고려되었다.

BIIB074와 관련된 TEAE는 고려되지 않았다.

생명 징후, ECG , 신체 검사 , C- SSRS , 및 안전성 결론

생명 징후: 모든 치료군에서의 대상체는 산발적인 임상 관련 생명 징후 값을 갖지만, 이러한 중 어떠한 것도 임상적으로 유의미한 것으로서 간주되거나 TEAE로서 보고되지 않았다.

12-리드 ECG: 어떠한 대상체도 30 msec 초과의 기준선으로부터의 QTcF의 증가 또는 남성의 경우 450 msec 초과의 절대 QTcF 또는 여성의 경우 460 msec 초과의 절대 QTcF를 가지지 않았다. 모든 치료군에서의 대상체는 산발적인 범위 밖 ECG 값 또는 이상 소견으로의 이동을 가지지만, 이러한 것 중 어떠한 것도 임상적으로 유의미한 것으로 간주되거나 TEAE로서 보고되지 않았다.

신체 검사: 투약후 신체 검사에서 비정상적인 소견은 TEAE로서 보고되지 않았다.

C- SSRS: C-SSRS 평가를 기초로 하여 자살-관련 사건이 보고되지 않았다.

안전성 결론

BIIB074는, 단독으로 투여될 때 및 발프로산과 함께 투여될 때 이러한 연구에서 잘 용인되었다.

참고문헌의 포함

본 명세서에 언급된 모든 출판물 및 특허는 각 개개 출판물 또는 특허가 참고로 포함되는 것으로 상세하게 및 개별적으로 지시된 것처럼 전문이 참고로 포함된다. 상충되는 경우에, 본 명세서의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 우선한다.

균등물

본 발명의 특정 실시형태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것으로서, 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 여러 변형은 본 명세서 및 하기 청구범위의 검토 시에 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위의 균등물의 전체 범위와 함께 청구범위, 및 명세서의 변형과 함께 명세서를 참조로 하여 결정되어야 한다.

Claims

Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, UGT 저해제로 치료를 받지 않은 대상체에게 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 Nav1.7의 결함 또는 기능장애와 관련된 것인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 UGT 저해제가 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin) 메페남산(mefenamic acid), 프로베네시드(probenecid), 디클로페낙(diclofenac), 퀴니딘(quinidine), 플루코나졸(fluconazole) 및 발프로산(valproic acid)으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이,
a) 상기 대상체가 UGT 저해제로 치료는 받고 있는지의 여부를 결정하고,
b) 상기 대상체가 UGT 저해제로 치료를 받고 있는 경우에, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로의 치료를 시작하기 전에 상기 UGT 저해제로의 치료를 중단하고/하거나,
c) 상기 대상체가 UGT 저해제로 치료를 받지 않는 경우에, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료받는 동안 UGT 저해제로의 치료를 시작하지 않도록 상기 대상체를 지시하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로의 치료를 시작하기 전에 상기 UGT 저해제로의 치료를 중단하도록 상기 대상체를 지시하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 UGT 저해제로의 치료를 중단하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로의 치료를 시작하기 적어도 3주 전에 상기 UGT 저해제로의 치료를 중단하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하루에 1회(OID) 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하루에 2회(BID) 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하루에 3회(TID) 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 150㎎ 내지 약 400㎎의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 여성인, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 남성인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 200㎎ 하루에 2회(BID)의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 150㎎ 하루에 3회(TID)의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 250㎎ 하루에 3회(TID)의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료받지 않은, 방법.
제15항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 150㎎ 투여량의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되지 않았으며, 예를 들어, 상기 대상체가 약 150㎎ 투여량의 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로의 치료에 대한 비-반응자로서 식별된, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 300㎎ 내지 약 400㎎ 하루에 2회(BID)의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 투여량이 약 300㎎ BID인, 방법.
제19항에 있어서, 상기 대상체가 여성 대상체인, 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 방법이, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 300㎎ BID의 투여량으로 투여하기 전에, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 초기 기간 동안 약 400㎎ BID의 투여량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 초기 기간이 약 1주인, 방법.
제18항에 있어서, 상기 투여량이 약 400㎎ BID인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 대상체가 남성 대상체인, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 하나 이상의 치료학적으로 유효한 약제와 함께 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 통증인, 방법.
제27항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증인, 방법.
제28항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 당뇨병성 신경병증; 좌골 신경통증; 비-특이적 하부 요통; 통증성 요천골 신경근병증; 다발성 경화증 통증; 섬유근통; HIV-관련 신경병증; 대상포진후 신경통; 삼차 신경통; 및 신체적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증 병태로부터 기인한 통증으로부터 선택되는, 방법.
제28항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 삼차 신경통, 통증성 요천골 신경근병증, 피부홍통증, 및 소섬유 신경병증으로부터 선택되는, 방법.
제28항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 삼차 신경통인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 대상체에 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 250㎎ 하루에 3회(TID)의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제28항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 통증성 요천골 신경근병증인, 방법.
제33항에 있어서, 상기 대상체에 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 200㎎ 하루에 2회(BID)의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(들), 희석제(들), 및/또는 부형제(들)를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 하이드로클로라이드 염으로서 존재하는, 방법.
UGT 저해제로 치료받고 있는 대상체에 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, Nav1.7의 조절에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 Nav1.7의 결함 또는 기능장애와 관련된 것인, 방법.
제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 UGT 저해제가 카나글리플로진, 다파글리플로진, 메페남산, 프로베네시드, 디클로페낙, 퀴니딘, 플루코나졸 및 발프로산으로부터 선택되는, 방법.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하루에 1회(OID) 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하루에 2회(BID) 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하루에 3회(TID) 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, UGT 저해제를 사용하지 않은 대상체에 대한 투여량보다 적어도 30% 더 낮은 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, UGT 저해제를 사용하지 않은 대상체에 대한 투여량보다 적어도 50% 더 낮은 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 50㎎ 내지 약 350㎎ BID의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제45항에 있어서, 상기 투여량이 약 50㎎ BID, 약 100㎎ BID, 약 150㎎ BID, 약 200㎎ BID, 또는 약 350㎎ BID인, 방법.
제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 50㎎ 내지 약 250㎎ TID의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제47항에 있어서, 상기 투여량이 약 50㎎ TID, 약 75㎎ TID, 약 100㎎ TID, 약 150㎎ TID, 또는 약 250㎎ TID인, 방법.
제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것이 하나 이상의 치료학적으로 유효한 약제와 함께 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 통증인, 방법.
제51항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증인, 방법.
제52항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 당뇨병성 신경병증; 좌골 신경통증; 비-특이적 하부 요통; 통증성 요천골 신경근병증; 다발성 경화증 통증; 섬유근통; HIV-관련 신경병증; 대상포진후 신경통; 삼차 신경통; 및 신체적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증 병태로부터 기인한 통증으로부터 선택되는, 방법.
제53항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 삼차 신경통, 통증성 요천골 신경근병증, 피부홍통증 및 소섬유 신경병증으로부터 선택되는, 방법.
제54항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 삼차 신경통인, 방법.
제55항에 있어서, 상기 대상체에 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 50㎎ 내지 약 250㎎ TID의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제56항에 있어서, 상기 투여량이 약 50㎎ TID, 약 75㎎ TID, 약 100㎎ TID, 약 150㎎ TID, 또는 약 250㎎ TID인, 방법.
제54항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 통증성 요천골 신경근병증인, 방법.
제58항에 있어서, 상기 대상체에 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약 50㎎ 내지 약 350㎎ BID의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제59항에 있어서, 상기 투여량이 약 50㎎ BID, 약 75㎎ BID, 약 100㎎ BID, 약 150㎎ BID, 약 200㎎ BID, 또는 약 350㎎ BID인, 방법.
제37항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(들), 희석제(들), 및/또는 부형제(들)를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (5R)-5-(4-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-L-프롤린아마이드가 하이드로클로라이드 염으로서 존재하는, 방법.