TW202142236A - 用於治療與溶體儲積症相關的神經症狀之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於治療或預防與例如溶體儲積症相關的神經症狀及病症之方法。該方法包括增強個體腦內之神經元連通性、增加個體之腦組織體積、或預防或延遲個體之腦組織體積損失。亦提供用於監測與溶體儲積症相關的神經病症之進展或消退或評定與溶體儲積症相關的神經病症之發作之方法，其中測量該個體的腦組織體積。
Description
本發明關於使用式(I)之
啶化合物治療或預防與例如溶體儲積症相關的特定症狀及病症之方法，視情況與酵素替代療法組合。該方法增強個體腦內之神經元連通性、增加個體之腦組織體積、或預防或延遲個體之腦組織體積損失。本發明亦關於監測與溶體儲積症相關的神經病症之進展或消退或評定與溶體儲積症相關的神經病症之發作之方法，其中測量個體的腦組織體積。
溶體儲積症
溶體儲積症(LSD)為一群約50種罕見的遺傳代謝疾病，其係由溶體功能缺陷而引起。患有ISD的患者通常係由於負責代謝受質的酵素缺乏或缺陷，或由於用於適當的酵素功能所需的酵素活化因子缺乏而在溶體中蓄積有害量的受質(亦即儲積物質)。大多數的LSD係由單一酵素缺陷或缺乏而引起，通常為涉及脂質或糖蛋白代謝之酵素。一些較常見的LSD包括高雪氏症(Gaucher disease)、法布瑞氏症(Fabry disease)和尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)(C型)。高雪氏症、法布瑞氏症和尼曼匹克症為神經鞘脂質代謝障礙症的實例。該等疾病中之各自係與由潛在的基因缺陷直接或間接引起的症狀群集相關。因此，常常難以預測與各疾病相關的症狀或病症可以不同的治療方法有效地治療。常見的遍及數種LSD之症狀包括改變的眼球跳動(saccadic eye movements)、認知功能不全和步態障礙，例如共濟失調。該等症狀在高雪氏症(例如第3型)及尼曼匹克症(C型)中特別常見。
高雪氏症(GD)為罕見的體染色體隱性溶體儲積症。GD患者係在編碼葡苷基神經醯胺酶(GC)(亦稱為β-葡腦苷脂酶)之GBA1基因中具有突變。此酵素負責分解醣神經鞘脂質成為其組分，諸如分解葡苷基神經醯胺(GLC；亦稱為葡腦苷脂)成為葡萄糖及神經醯胺。單核細胞及巨噬細胞具有特別高含量的含有GLC之溶體，且該等細胞在GD患者中增大且蓄積有毒濃度的GLC。該等所謂的「高雪氏細胞」蓄積在數種器官中，包括骨骼、骨髓、脾、肝、肺和腦。其於系統性地導致脾腫大、肝腫大、貧血、血小板減少症、白血球減少症、骨量減少、骨壞死及其他的病理異常。
高雪氏症有三種亞型，其差異在於發作年齡、嚴重度及神經表徵的存在。第1型高雪氏症(GD-1)(無神經病變的GD)為最常見的形式，其診斷出的中位數年齡為28歲，且預期壽命略微減短。在GD-1中，GC酵素保留一些功能性且沒有神經侵襲。第2型GD (GD-2)為急性神經病變性GD，在嬰兒期診斷出，嚴重的神經侵襲經常在二歲內死亡。在第2型患者中的GC酵素與GD-1相比而更嚴重的功能受損。第3型GD (GD-3)為慢性神經病變性GD，在孩童期診斷出，逐漸惡化的神經侵襲且預期壽命經常不超過30歲。GD-3之症狀包括脾和肝異常、疲勞、出血、癲癇發作和核上凝視麻痺。在GD-3患者中的神經表徵在疾病過程期間逐漸發展。更使人衰弱的特徵之一為凝視麻痺，其為控制眼球跳動之神經元路徑的缺陷。在疾病的早期階段，有減慢的水平眼球跳動。疾病進展至完全的水平眼球跳動麻痺伴隨不同程度的垂直眼球跳動麻痺。在GD-3患者中的VOR亦可能受損。該等疾病特徵對GD-3患者的生活品質具有深遠的影響，且可能使教育及就業前景受到阻礙。
用於GD-1和GD-3之現有的治療侷限於使用伊米苷酶(imiglucerase)、維拉苷酶(velaglucerase)或他利苷酶(taliglucerase)之重組酵素替代療法(ERT)及使用麥格司他(miglustat)或依利格魯司他(eliglustat)之受質減量療法(SRT)。參見例如Lunawati L. Bennett & Chris Fellner之Pharmacotherapy of Gaucher Disease: Current and Future Options,
P&T 43(5): 274-280, 309 (2018)。伊米苷酶(領先的治療方案)為以中國倉鼠卵巢細胞製成的人類GC之重組型且以每1至2週緩慢的靜脈內注射來投予(典型地經1至2小時)。自1998年已可於美國取得。維拉苷酶為以纖維肉瘤細胞系製成的另一重組人類GC類似物，且在2010年經FDA核准。他利苷酶為使用經基因改造之胡蘿蔔植株根細胞製成的類似物，且已自2012年核准。該等治療全部需要在醫院或其他醫療環境中經IV投予且重組酵素無法穿越血-腦屏障，且因此不能治療GD之神經症狀。因此，雖然該等ERT方案經證實有效治療GD-1患者，但GD-3患者中僅能有效治療該疾病的非神經症狀。
受質減量療法為一種治療GD之替代方法。此療法的目標為藉由抑制負責合成GLC之酵素來減少GLC蓄積。葡苷基神經醯胺合成酶(GCS)(亦稱為UDP-葡萄糖神經醯胺合成酶)為催化神經醯胺之最初糖化步驟以形成葡苷基神經醯胺之酵素。
已提出GCS抑制劑用於治療各種疾病，包括醣脂質儲積症和溶體儲積症，包括高雪氏症。參見例如WO 2005/068426 (Actelion Pharm. Ltd.)。麥格司他(Zavesca)為亞胺基葡萄糖GCS抑制劑。其為N-烷基化亞胺基糖且結合在酵素的活性位點上作為GCS之可逆式競爭抑制劑見效。雖然開發其治療GD、GD-2和GD-3之神經病變性形式，但是FDA僅核准其用於治療患有輕度至中度GD-1的患者且僅作為第二線治療(患者必須無法接受ERT治療)。雖然麥格司他確實穿越血腦屏障，但是在臨床試驗中發現其無效治療GD-3之神經表徵。依利格魯司他亦為GCS抑制劑且其為神經醯胺的類似物。其僅經FDA核准用於治療GD-1患者之全身性症狀。
尼曼匹克症C型(NPC)亦為溶體儲積症。儘管其病因與高雪氏症完全不同，但在某些方面的總結果是類似的。NPC係由NPC1或NPC2基因突變而引起。NPC1為媒介膽固醇之細胞內運輸至後溶體終點之膜蛋白。特定言之，NPC1係與NPC2一起作用以促進膽固醇自胞內體/溶體隔室排出。在晚期胞內體/溶體之內腔中，自低密度脂蛋白釋放的未酯化之膽固醇係以NPC2轉移至NPC1之膽固醇結合袋。約95%之NPC患者具有NPC1突變，而其餘大部分具有NPC2突變。此紊亂的膽固醇運輸效應之一為膽固醇及醣神經鞘脂質(包括GLC)蓄積在肝、脾及腦細胞中。如同GD3，NPC的標識之一為核上凝視麻痺之進行性發展，包括水平與垂直眼球跳動麻痺。
與眼球跳動凝視麻痺相關的另一常見的疾病及病症群組包括GM2-神經節苷脂儲積症(例如戴薩克斯症(Tay Sachs disease)、山德霍夫症(Sandhoff disease) 和AB變異GM2神經節苷脂儲積症)。
GM2神經節苷脂儲積症類似於高雪氏症，以醣神經鞘脂質代謝的基因缺陷為標誌之溶體儲積症。GM2神經節苷脂儲積症係以負責GM2分解成GM3之酵素己醣胺酶A及/或其共因子GM2活化蛋白的缺陷為標誌。GM2和GM3為相關神經節苷脂，其為其中使葡苷基神經醯胺降解成神經醯胺之相同代謝路徑的一部分。就此而論，GM3係以逐步過程製得，該過程係以神經醯胺轉化成葡苷基神經醯胺開始(藉由GLC)，隨後轉化成半乳糖基-葡苷基神經醯胺，隨後轉化成GM3 (N-乙醯基-a-神經胺基(neuraminidyl)-半乳糖基-葡苷基神經醯胺)，隨後轉化成GM2 (N-乙醯基-半乳糖基N-乙醯基-a-神經胺基-半乳糖基-葡苷基神經醯胺)。GM2之病理性蓄積為GM2神經節苷脂儲積症的標誌，其因此可以抑制葡苷基神經醯胺的早期合成步驟之GCS抑制劑來改善。
本文所述之啶化合物具有作為酵素葡苷基神經醯胺合成酶(GCS)之抑制劑的活性。已揭示該等化合物通常有用於治療溶體儲積症，諸如法布瑞氏症、高雪氏症和尼曼匹克症。參見例如WO 2012/129084及U.S. 2016/0361301。
在本技術中對開發有效減輕或管理與高雪氏症第3型相關的神經症狀之治療劑有實際的需求。
本發明關於根據式(I)之啶化合物(化合物1)，
(I)
或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中：
R1
係選自氫、鹵素(例如氟)、氰基、硝基、羥基、硫基、胺基、C1‑6
‑烷基(例如甲基或乙基)、C2-6
-烯基、C2-6
-炔基、C1-6
-烷氧基、C2‑6
‑烯氧基和C2‑6
‑炔氧基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基和胺基；
R2
和R3
係獨立地選自C1-3
-烷基，其視情況經一或多個(例如1、2或3個)鹵素取代，或R2
與R3
一起形成環丙基或環丁基，其視情況經一或多個(例如1或2個)鹵素取代；
R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、硫基、胺基、C1-6
-烷基和C1-6
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、羥基、氰基和C1-6
‑烷氧基；及
A為5或6員芳基或雜芳基，其視情況經1、2或3個獨立地選自下列的群組取代：鹵素、羥基、硫基、胺基、硝基、C1-6
-烷氧基和C1-6
-烷基。
在第一態樣中，本申請案提供用於治療或預防個體(諸如需要其的個體)中與溶體儲積症相關的認知功能不全及/或步態異常(包括共濟失調)之方法，該方法包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)之化合物。在其他態樣中，本申請案進一步提供本文所述之啶化合物用於治療或預防與溶體儲積症相關的認知功能不全及/或步態異常(包括共濟失調)及/或製造用於治療或預防與溶體儲積症相關的認知功能不全及/或步態異常(包括共濟失調)的藥劑之用途。
在第二態樣中，本申請案提供用於增強個體(諸如需要其的個體)腦內的神經元連通性之方法，該方法包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)之化合物。在其他態樣中，本申請案進一步提供本文所述之啶化合物用於增強個體腦內之神經元連通性及/或製造用於增強個體腦內之神經元連通性之用途。
在第三態樣中，本申請案提供用於增加個體(諸如需要其的個體)之腦組織體積或預防或延遲個體之腦組織體積損失之方法，該方法包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)之化合物。在其他態樣中，本申請案進一步提供本文所述之啶化合物用於增加需要其的個體之腦組織體積或預防或延遲個體之腦組織體積損失及/或製造用於增加需要其的個體之腦組織體積或預防或延遲個體之腦組織體積損失之用途。
在第四態樣中，本申請案提供用於監測個體中與溶體儲積症相關的神經病症進展或消退之方法，其中個體正接受治療，該治療包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如式(I)化合物；該方法包含在治療過程期間測量個體在一時段內之腦組織體積，例如使用體積磁共振造影(vMRI)，且評定在該段時間內之任何腦組織體積變化的程度。
在第五態樣中，本申請案提供用於評定在處於發展該神經病症之風險的個體中與溶體儲積症相關的神經病症發作之方法，該方法包含：a)測量個體之腦組織體積(例如使用vMRI)且與參考標準相比以評定腦組織體積是否比參考標準少；及b)在步驟(a)中鑑定之腦組織體積比參考標準少的情況下，則鑑定為該神經病症發作；該方法視情況進一步包含：c)藉由對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥而開始治療個體。
本文所揭示之化合物、組成物及方法的附加特徵及優點係自以下的詳細說明顯而易見。
詳細說明
儘管現已參考製備及流程說明本發明之具體實施例，但是應理解此等具體實施例僅為實例方式且僅為可代表本發明之原理應用的許多可能的具體實施例之少部份的例證。鑑於本發明之效益，各種變化及修飾將為那些熟習本技術領域者所明白且被視為在所附之申請專利範圍進一步定義的本發明之精神和範圍內。
定義
除非另有其他定義，否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術之技術領域者共同理解的意義。儘管與那些本文所述者類似或等效的任何方法及材料可用於實施或測試本發明，但是現說明示例性方法、裝置及材料。將本文所引述之所有技術及專利公開案係以其全文併入本文以供參考。不應將本文內容解釋為承認本發明無權先於憑藉先前發明之此等揭示。
除非另有其他指示，否則本發明之實施係使用習知的組織培養、免疫學、分子生物學、微生物學、細胞生物學及重組DNA技術，其係在本技術之技能範圍內。
所有的數字標示(例如pH、溫度、時間、濃度、分子量，包括範圍)，為大約值，在適當的情況下，其係以0.1或1.0之漸增量變化(+)或(-)。應理解儘管並不總是明確地陳述所有數字標示，但是在其前加上術語「約」。亦應理解儘管並不總是明確地陳述本文所述之試劑，但是其僅為例證且在本技術中已知其等效物。
如本文所使用之術語「視情況經取代」意指相當於短語「未經取代或經…取代」。
如本文所使用之短語「在治療或預防之方法中」(諸如短語「在治療或預防疼痛之方法中」)意指相當於短語「在…之治療或預防中」(諸如短語「在疼痛之治療或預防中」)。
如說明書及申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括多數指示物，除非上下文另有明確的指示。例如，術語「一細胞」包括複數個細胞，包括其混合。除非有具體的陳述或在上下文中明顯的，否則應理解如本文所使用之術語「或」為全包括的。本文所使用之術語「包括」意指短語「包括但不限於」且可與其交換使用。
如本文所使用之術語「包含(comprising)」或「包含(comprises)」旨在意指組成物及方法包括所詳述之元素，但不排除其他元素。當使用「基本上由…所組成」來定義組成物及方法時，其應意指排除對所述目的之組合具有任何實質意義的其他元素。因此，基本上由如本文所定義的元素所組成之組成物不會排除來自分離和純化方法之微量污染物及醫藥上可接受之載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水、防腐劑及類似者。「由…所組成」應意指排除其他成分及用於投予本發明組成物之實質的方法步驟或製造組成物或達成意欲結果的製程步驟之超過微量的元素。由該等轉折術語(transition term)中之各者所定義的具體實施例係在本發明之範圍內。術語「包含」在本文之用法旨在涵蓋「基本上由…所組成」及「由…所組成」。
「個體」、「個人」或「患者」在本文可交換使用且係指脊椎動物，諸如哺乳動物。哺乳動物包括但不限於鼠科、大鼠、兔、猿猴、牛、羊、豬、犬類、貓類、農場動物、運動動物、寵物、馬類、靈長類和人類。在一個具體實施例中，哺乳動物包括馬、狗和貓。在一些具體實施例中，哺乳動物為人類，例如遭受特定疾病或失調(諸如高雪氏症(例如GD-3)或尼曼匹克症C型)的人類。
「投予」在本文定義為以導致藥劑在個體體內的方式對個體提供藥劑或含有此藥劑之組成物的措施。此投予可以任何途徑，包括而不限於經口、經皮(例如陰道、直腸、口腔黏膜)，藉由注射(例如皮下、靜脈內、腸道外、腹膜內、注入CNS中)或藉由吸入(例如經口或鼻)。醫藥製劑當然係以適合於各投予途徑的形式給出。
疾病之「治療(Treating)」或「治療(treatment)」通常包括：(1)抑制疾病，亦即遏止或降低疾病或其臨床症狀發展；及/或(2)緩解疾病，亦即引起疾病或其臨床症狀消退。
如本文所使用之「治療(Treating)」及「治療(treatment)」亦指逆轉疾病之認知功能不全及/或步態異常或穩定此等症狀。這是因為本文所述之疾病及失調在缺乏治療下為進行性失調，患者之狀況將持續惡化。例如，在疾病過程的早期，患者可能遭受輕度的認知功能不全及/或步態異常，但是當疾病進展時，患者可能發展成又更嚴重的症狀。治療因此包含兼具減慢此進行性惡化(例如穩定)以及逆轉此進行性惡化(例如改進)。
疾病之「預防(Preventing)」或「預防(prevention)」通常包括引起疾病之臨床症狀尚未在可能易罹患疾病但尚未經歷或出現疾病症狀之患者中發展。
如本文所使用之「預防(Preventing)」或「預防(prevention)」亦包含在疑似患有或診斷為患有本文所述之疾病或失調的患者中預防認知功能不全及/或步態異常之發展。因為本文所述之疾病及失調為進行性失調，所以不同的徵兆及症狀可能隨著疾病惡化而進行性表現。因此，例如患者可在認知功能不全及/或步態異常開始發展前以GD-3或NPC診斷。在此患者中，本文所述之治療方法可有效預防認知功能不全及/或步態異常之發展。
術語「麻痺」與「癱瘓(paralysis)」為同義詞且包括一和多種骨骼肌之任何程度的運動功能喪失。如本文所使用之術語「麻痺」因此包含完全麻痺(亦即完全癱瘓)以及部分麻痺(亦即部分癱瘓)兩者。完全麻痺意指肌肉或肌肉群(例如眼外肌)已喪失收縮的能力。就此而論，受影響的單眼或雙眼可能無法移動。部分麻痺可能表現為移動受到抑制、移動減慢或其他移動缺陷。該等可能包括運動範圍的喪失。當應用於眼球跳動時，這可包括引發眼球跳動受到抑制(例如對刺激的反應)、眼球跳動頻率的改變、眼球跳動之尖峰速度的改變、眼球跳動振幅的改變、眼球跳動之間的潛時改變及/或支撐凝視或轉移凝視的能力喪失。在一些具體實施例中，如本文所使用之麻痺包括眼球運動功能障礙及/或眼肌麻痺。就此而論，該術語包含眼外肌肉衰弱和癱瘓兩者。眼外肌肉包括眼睛的上直肌、下直肌、內直肌、外直肌、下斜肌和上斜肌中任一或多者。衰弱及/或癱瘓可包括水平移動、垂直移動或旋轉移動中之一或多者。
與術語「治療」有關的術語「遭受」係指已診斷出疾病的患者或個人。與術語「預防」有關的術語「遭受」係指易罹患疾病的患者或個人。患者亦可指「處於遭受疾病之風險」，因為其家族譜系之病史或因為與疾病相關的基因突變之存在。處於疾病風險之患者尚未發展出疾病的所有或某些特徵性病理。
與增加腦組織體積之方法有關的術語「增加」係指增加至少一個，較佳為複數個個別的腦組織區域之體積且通常伴隨全腦組織體積的增加(亦即患者的腦組織總體積)。
「有效量」或「治療有效量」為足以實現有益或所欲結果的量。有效量可以一或多次投予、施予或劑量來投予。此遞送係取決於許多變數而定，包括欲使用之個別單位劑量的時段、治療劑之生物可利用性及投予途徑。然而，應理解用於任何特定個體的本發明之治療劑的特定劑量水平係取決於各種因素而定，包括例如所使用之特定化合物的活性、個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、投予時間、排泄率、藥物組合、及所治療之特定失調的嚴重性和投予形式。治療劑量通常可經滴定而達到最適化的安全性及效力。來自試管內及/或活體內試驗之劑量-效應關係典型地可於最初提供有用於患者投予之適當劑量的指南。通常希望投予有效達成與試管內發現有效的濃度相稱之血清量的化合物量。該等參數的測定完全在本技術之技能範圍內。該等考量以及有效的調配物和投予程序為本技術中所熟知且說明於標準教科書中。與此定義一致的如本文所使用之術語「治療有效量」為活體外、試管內或活體內足以治療(例如改進)與本文所述之疾病或失調相關的一或多種症狀的量(例如在方法1及以下方法中任一者中)。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受之賦形劑」涵蓋標準的醫藥賦形劑中任一者，包括載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水和乳液(諸如油/水或水/油乳液)，及各種類型的潤濕劑。醫藥組成物亦可包括穩定劑和防腐劑。載劑、穩定劑及佐劑的實例參見Remington’s Pharmaceutical Sciences (第20版，Mack Publishing Co. 2000)。
如本文所使用之術語「前藥」意指母藥分子之藥理學衍生物，其在生物體內需要自發性或以酵素生物轉變以釋放活性藥物。例如，前藥為本文所述之啶化合物的變體或衍生物，其具有在特定的代謝條件下可裂解的基團，當裂解時，其變成本文所述之啶化合物，例如式(I)化合物。當此等前藥在生理條件下經歷溶劑分解或經歷酵素降解時，其於是在活體內具有醫藥活性。前藥化合物在本文可取決於生物體內釋放活性藥物所需之生物轉變步驟的次數及存在於前驅物類型中的官能基數目而稱為單前藥、雙前藥或三前藥等。前藥形式時常在哺乳動物體中供給溶解度、組織相容性或延遲釋放的優點。
在本技術中一般已知的前藥包括熟知的酸衍生物，諸如藉由酸化合物與適合的醇反應所製備的酯、藉由酸化合物與胺反應所製備的醯胺及經反應以形成醯化鹼衍生物之鹼性基團。其他的前藥衍生物可與本文所揭示之其他特徵組合以增強生物可利用性。就此而論，那些熟習本技術領域者應意識到具有例如游離胺基或羥基的當前揭示之特定化合物可轉化成前藥。前藥包括具有胺基酸殘基或二或更多個(例如二、三或四個)通過肽鍵共價連結至當前揭示之化合物的游離胺基、羥基或羧酸基團之胺基酸殘基的多肽鏈之化合物。胺基酸殘基包括20種一般以三個字母符號標示之天然生成胺基酸且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸和甲硫胺酸碸。前藥亦包括具有與本文所揭示之上述取代基中任一者共價鍵結之碳酸酯、胺甲酸酯、醯胺或烷基酯部分之化合物。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受之鹽」意指當前揭示之化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽或醫藥上可接受之鹼加成鹽，其可投予而沒有任何實質上非所欲的所得生物效應或與醫藥組成物可能含有的任何其他組分沒有任何所得有害的交互作用。
如本文所使用之術語「C1‑6
-烷基」意指基本上由1至6個碳原子及對應數目的氫原子所組成之飽和直鏈或支鏈游離基團。示例性C1‑6
-烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基。鑑於本發明之效益，其他的C1‑6
-烷基為那些熟習本技術領域者輕易明白的。術語「C1-3-
烷基」、「C1-4
-烷基」等具有同等的意義，亦即基本上由1至3個(或4個)碳原子及對應數目的氫原子所組成之飽和直鏈或支鏈游離基團。
如本文所使用之術語「C2‑6
-烯基」意指基本上由2至6個碳原子及對應數目的氫原子所組成之不飽和直鏈或支鏈游離基團，該游離基團包含至少一個碳-碳雙鍵。示例性C2-6
-烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、丁-1-烯基、2-甲基-丙-1-烯基和2-甲基-丙-2-烯基。鑑於本發明之效益，其他的C2‑6
-烯基為那些熟習本技術領域者輕易明白的。
如本文所使用之術語「C2‑6
-炔基」意指基本上由2至6個碳原子及對應數目的氫原子所組成之不飽和直鏈或支鏈游離基團，該游離基團包含至少一個碳-碳參鍵。示例性C2‑6
-炔基包括乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1- 炔基和3-甲基-丁-1-炔基。鑑於本發明之效益，其他的C2‑6
-炔基為那些熟習本技術領域者輕易明白的。
如本文所使用之術語「C1‑6
-烷氧基」意指基本上由1至6個碳原子(及對應數目的氫原子)與氧原子所組成之飽和直鏈或支鏈游離基團。C1‑6
-烷氧基係經由氧原子附著。示例性C1‑6
-烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和異丁氧基。鑑於本發明之效益，其他的C1‑6
-烷氧基為那些熟習本技術領域者輕易明白的。術語「C1-3
-烷氧基」、「C1-4
-烷氧基」及及類似者具有同等的意義，亦即基本上由1至3個(或4個)碳原子(及對應數目的氫原子)與氧原子所組成之飽和直鏈或支鏈游離基團，其中基團係經由氧原子附著。
如本文所使用之術語「C2‑6
-烯氧基」意指基本上由2至6個碳原子(及對應數目的氫原子)與氧原子所組成之不飽和直鏈或支鏈游離基團，該游離基團包含至少一個碳-碳雙鍵。C2‑6
-烯氧基係經由氧原子附著。示例性C2‑6
-烯氧基為乙烯氧基；鑑於本發明之效益，其他的基團為那些熟習本技術領域者輕易明白的。
如本文所使用之術語「C2‑6
-炔氧基」意指基本上由2至6個碳原子(及對應數目的氫原子)與氧原子所組成之不飽和直鏈或支鏈游離基團，該游離基團包含至少一個碳-碳參鍵。C2‑6
-炔氧基係經由氧原子附著。示例性C2‑6
-炔氧基為乙炔氧基；鑑於本發明之效益，其他的基團為那些熟習本技術領域者輕易明白的。
如本文所使用之術語「雜芳基」意指具有形成環的5或6個原子(亦即環原子)之芳族游離基團，其中環原子中之1至5個為碳及其餘1至5個環原子(亦即雜環原子)係獨立地選自由氮、硫和氧所組成之群組。示例性5員雜芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基(例如噻唑-2-基)、吡唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡咯基、三唑基、咪唑基、㗁二唑基和噻二唑基。示例性6員雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、1,2,4-三𠯤基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異㗁唑基和苯并咪唑基。鑑於本發明之效益，其他的雜芳基為那些熟習本技術領域者輕易明白的。雜芳基通常典型地經由碳原子附著至主結構。然而，那些熟習本技術領域者應認識到特定的其他原子(例如雜環原子)可附著至主結構。
如本文所使用之術語「芳基」意指具有形成環的5或6個原子(亦即環原子)之芳族游離基團，其中所有的環原子皆為碳。示例性芳基為苯基。
如本文所使用之術語「脂族」係指含有碳及氫原子(例如含有1至9個碳原)的非芳族合物子。脂族化合物可為直鏈或支鏈、可含有一或多個環結構且可含有一或多個碳-碳雙鍵(其先決條件為化合物不含有具有芳族特性之不飽和環結構)。脂族化合物的實例包括乙烷、丙烯、環丁烷和環己二烯。
如本文所使用之術語「鹵基」及「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。該等術語可互換使用且可指鹵素游離基團或鹵素原子本身。鑑於本發明中使用此術語的上下文，那些熟習本技術領域者能夠輕易地確定對其之識別。
如本文所使用之術語「氰基」意指具有經由參鍵連結至氮原子的碳原子之游離基團。氰基係經由其碳原子附著。
如本文所使用之術語「硝基」意指經由其碳原子附著之-NO2
基團。
如本文所使用之術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」意指經由其氧原子附著之-OH基團。術語「硫基」意指經由其硫原子附著之-SH基團。
如本文所使用之術語「胺基」意指具有氮原子及1或2個氫原子之游離基團。就此而論，術語「胺基」通常係指一級及二級胺。關於此點，如本文所使用之三級胺係以通式RR’N‑代表，其中R和R’為可能相同或可能不同的碳基團。不過，術語「胺基」通常可於本文用於說明一級、二級或三級胺，且鑑於本發明中使用此術語的上下文，那些熟習本技術領域者能夠輕易地確定對其之識別。
如本文所使用之術語「側氧基」意指經由雙鍵附著之氧基團。在鍵結至此氧的原子為碳原子的情況下，此鍵為碳-氧雙鍵，其可以(C=O)表示且可稱為酮。
在本文對變體之任何定義中的化學基團列示之詳述包括成為任何單一基團或經列示之基團的組合之變體的定義。在本文對變體或態樣的具體實施例之詳述包括成為任何單一具體實施例或與任何其他具體實施例或其部分的組合之具體實施例。
本文所提供之任何組成物或方法可與本文所提供之其他組成物及方法中任一或多者組合。
在本文使用以下的縮寫：
br 寬峰訊號
CDI 羰基二咪唑
CNS 中樞神經系統
CSF 腦脊髓液
d 雙重峰
dd 二個雙重峰
DME 二甲氧基乙烷
DMSO-d6 二甲基亞碸-d6
DMF 二甲基甲醯胺
DNA 去氧核糖核酸
EDTA 乙二胺四乙酸
EtMgBr 乙基溴化鎂
EtOAc 乙酸乙酯
GL1 葡苷基神經醯胺(GlcCer)
GM3 單唾液酸二己糖神經節苷脂
HPLC 高壓/性能液相層析術
HSA 人類血清白蛋白
IPA 異丙醇
J 偶合常數
LCMS 液相層析術質譜術
m 多重峰
ppm 百萬分點
rHA 重組人類白蛋白
s 單峰
TBME 三級丁基甲醚
THF 四氫呋喃
Tris 參(羥甲基)胺基甲烷
TWEEN20 聚山梨醇酯20
TWEEN80 聚山梨醇酯80
VOR 前庭動眼反射
UPLCMS 超性能液相層析術質譜術
化合物
本發明關於啶化合物，其係用於與治療或預防本文所討論的疾病及病症有關的治療方法。在所有的其各種態樣中，本發明關於根據式(I)之啶化合物(化合物1)，
(I)
或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中：
R1
係選自氫、鹵素(例如氟)、氰基、硝基、羥基、硫基、胺基、C1‑6
‑烷基(例如甲基或乙基)、C2-6
-烯基、C2-6
-炔基、C1-6
-烷氧基、C2‑6
‑烯氧基和C2‑6
‑炔氧基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基或胺基；
R2
和R3
係獨立地選自C1-3
-烷基，其視情況經一或多個(例如1、2或3個)鹵素取代，或R2
與R3
一起形成環丙基或環丁基，其視情況經一或多個(例如1或2個)鹵素取代；
R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、硫基、胺基、C1-6
-烷基和C1-6
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、羥基、氰基和C1-6
‑烷氧基；及
A為5-或6員芳基或雜芳基(例如苯基或噻唑基)，其視情況經1、2或3個獨立地選自下列的群組取代：鹵素、羥基、硫基、胺基、硝基、C1-6
-烷氧基和C1-6
-烷基。
在本發明之任何態樣的進一步具體實施例中，本發明 進一步關於如下的化合物：
1.1 化合物1，其中 R1
係選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基、胺基、C1‑6
‑烷基和C1-6
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基和胺基；
1.2 化合物1，其中 R1
係選自氫、鹵素、C1‑6
‑烷基和C1-6
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基和胺基；
1.3 化合物1，其中 R1
係選自氫、鹵素、C1‑4
‑烷基和C1-4
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基和胺基；
1.4 化合物1，其中 R1
係選自氫、鹵素、C1‑4
‑烷基和C1-4
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個，或1或2個)選自下列的群組取代：氰基、硝基、羥基、硫基和胺基；
1.5 化合物1，其中 R1
係選自氫、鹵素和C1‑4
‑烷基，其中該烷基視情況經一或多個(例如1或2個)選自下列的群組取代：鹵素、羥基、硫基和胺基；
1.6 化合物1，其中 R1
係選自氫、氟、甲基和乙基，其中該甲基或乙基視情況經1或2個選自下列的群組取代：鹵素、羥基、硫基和胺基；
1.7 化合物1，其中 R1
係選自氫和甲基，其中該甲基視情況經1或2個鹵素取代；
1.8 化合物1，其中 R1
為氫；
1.9 化合物1或1.1-1.8中任一者，其中 R1
未附著至啶部分的氮原子；
1.10 化合物1或1.1-1.9中任一者，其中 R2
和R3
各自獨立為C1-3
-烷基，其視情況經一或多個(例如1、2或3個)鹵素取代；
1.11 化合物1.10，其中 R2
和R3
各自獨立為甲基或乙基，其視情況經1或2個鹵素取代；
1.12 化合物1.10，其中 R2
和R3
各自獨立地選自甲基和乙基，其視情況經一或多個氟取代， 例如1、2、3或4個氟；
1.13 化合物1.10，其中 R2
和R3
各自獨立為經0、1、2或3個氟取代之甲基；
1.14 化合物1.10，其中 R2
和R3
各自為甲基或三氟甲基；
1.15 化合物1.10，R2
和R3
各自為甲基；
1.16 化合物1或1.1-1.9中任一者，其中 R2
與R3
一起形成環丙基或環丁基，其視情況經一或多個(例如1或2個)鹵素取代；
1.17 化合物1.16，其中 R2
與R3
一起形成環丙基；
1.18 化合物1或1.1-1.9中任一者，其中 R2
和R3
各自為甲基或R2
與R3
一起形成環丙基；
1.19 化合物1或1.1-1.9中任一者，其中 R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6
-烷基和C1-6
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、羥基、氰基和C1-6
‑烷氧基；
1.20 化合物1或1.1-1.9中任一者，其中 R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3
-烷基和C1-3
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、羥基、氰基和C1-3
‑烷氧基；
1.21 化合物1.19，其中 R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3
-烷基和C1-3
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、氰基和C1-3
‑烷氧基；
1.22 化合物1.19，其中 R4
、R5
和R6
各自獨立地選自氫、鹵素、C1-3
-烷基和C1-3
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素和C1-3
‑烷氧基；
1.23 化合物1.19，其中 R4
、R5
和R6
各自獨立地選自鹵素、C1-3
-烷基和C1-3
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素和C1-3
‑烷氧基；
1.24 化合物1或1.19-1.23中任一者，其中 R4
係選自氫、鹵素、C1-3
-烷基和C1-3
-烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素和C1-3
‑烷氧基；
1.25 化合物1.24，其中 R4
係選自鹵素(例如氟)、C1-3
-烷基(例如甲基)和C1-3
-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素和C1-3
‑烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)；
1.26 化合物1.25，其中 R4
係選自鹵素(例如氟)和C1-3
-烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，其中該烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素和C1-3
‑烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)；
1.27 化合物1.26，其中 R4
為氟或C1-3
-烷氧基(例如乙氧基)，其視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素和C1-3
‑烷氧基(例如甲氧基)；
1.28 化合物1.26，其中 R4
為氟或乙氧基，其視情況經一或多個(例如1、2或3個) C1-3
‑烷氧基(例如甲氧基)取代；
1.29 化合物1或1.19-1.28中任一者，其中 R6
為氫；
1.30 化合物1或1.19-1.28中任一者，其中 R5
和R6
各自為氫；
1.31 化合物1或1.19-1.28中任一者，R5
和R6
各自為氫，及R4
為氟或C1-3
-烷氧基(例如乙氧基)，其視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素和C1-3
‑烷氧基(例如甲氧基)；
1.32 化合物1.31，其中 R5
和R6
各自為氫，及R4
為氟或乙氧基，其視情況經一或多個(例如1、2或3) C1-3
‑烷氧基(例如甲氧基)取代；
1.33 化合物1.32，其中 R5
和R6
各自為氫，及R4
為經甲氧基(例如2-甲氧基乙氧基)取代之氟或乙氧基；
1.34 化合物1.32，其中 R4
為氟或2-甲氧基乙氧基；
1.35 化合物1或1.1-1.34中任一者，其中R4
、R5
和R6
中之至少一者不為氫；
1.36 化合物1或1.1-1.35中任一者，其中 R6
為氫，及R4
和R5
係定位在彼等附著之苯基環的 2、4或6位置上(亦即關於A取代基的鄰位或對位)；
1.37 化合物1或1.1-1.35中任一者，其中 R6
為氫，及R4
和R5
係獨立地定位在彼等附著之苯基環的2和3位置(亦即相鄰的鄰位和間位)、3和4位置(亦即相鄰的間位和對位)或3和5位置(亦即間位)上(關於A取代基)；
1.38 化合物1或1.1-1.35中任一者，其中 R6
為氫，及R4
和R5
係定位在彼等附著之苯基環的3和5位置上(亦即間位)上(關於A取代基)；
1.39 化合物1或1.1-1.35中任一者，其中 R5
和R6
為氫，及R4
係定位在彼等附著之苯基環的2、3或4位置上(例如關於A取代基的鄰位、間位或對位)；
1.40 化合物1或1.1-1.35中任一者，其中 R5
和R6
為氫，及R4
係定位在彼等附著之苯基環的2或4位置上(例如關於A取代基的鄰位或對位)；
1.41 化合物1或1.1-1.35中任一者，其中 R5
和R6
為氫，及R4
係定位在彼等附著之苯基環的4位置上(例如關於A取代基的對位)；
1.42 化合物1或1.1-1.35中任一者，其中R4
、R5
和R6
中沒有一者為氫，及R4
、R5
和R6
中之各者係獨立地定位在彼等附著之苯基環的2、4或6位置上(亦即關於A取代基的鄰位或對位)；
1.43 化合物1或1.1-1.42中任一者，其中 R4
係定位在彼等附著之苯基環的4位置上(亦即關於A取代基的對位)；
1.44 化合物1或1.1-1.43中任一者 ，其中A為6員芳基、5員雜芳基(例如在雜芳基環中含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子)或6員雜芳基(例如在雜芳基環中含有1、2或3個氮原子)；
1.45 化合物1.44，其中A為6員芳基或5員雜芳基(例如在雜芳基環中含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子)，視情況其中5員雜芳基含有1或2個選自N和S的雜原子(例如一個N及/或一個S)；
1.46 化合物1.44或1.45，其中A係選自由下列者所組成之群組：苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡咯基、三唑基、咪唑基、㗁二唑基和噻二唑基；
1.47 化合物1.46，其中A係選自由下列者所組成之群組：苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基和咪唑基；
1.48 化合物1.46，其中A係選自由下列者所組成之群組：苯基和噻唑基，例如2-噻唑-4-基或4-噻唑-2-基；
1.49 化合物1或1.1-1.48中任一者，其中A未經取代；
1.50 化合物1或1.1-1.48中任一者，其中A係經一或多個(例如1、2或3個)獨立地選自下列的群組取代：鹵素、羥基、硫基、胺基、硝基、C1-6
-烷氧基和C1-6
-烷基(例如甲基)；
1.51 化合物1.50，其中A為經一個鹵素(例如氟)或C1-6
-烷基(例如甲基)取代之噻唑基；
1.52 化合物1.50，其中A為經1、2或3個獨立地選自鹵素(例如氟)和C1-6
-烷基(例如甲基)的群組取代之苯基；
1.53 化合物1.52，其中A為經1或2 氟或甲基取代之苯基；
1.54 化合物1或1.1-1.53中任一者，其中兩個附著至A取代基的基團(亦即苯基環(‑(C6
H2
R4
R5
R6
))和-C(R2
R3
)-基團)彼此係以1,2-、1,3-或1,4-的關係定位(亦即鄰位、間位或對位)；
1.55 化合物1.54，其中兩個附著至A取代基的基團彼此係以1,3-的關係定位(亦即間位)；
1.56 化合物1.54，其中兩個附著至A取代基的基團彼此係以1,4-的關係定位(亦即對位)；
1.57 化合物1.54至1.56中任一者，其中A取代基為5員雜芳基，且兩個附著至A取代基的基團中之至少一者(亦即苯基環(‑(C6
H2
R4
R5
R6
))或-C(R2
R3
)-基團)係附著至雜芳基環之碳原子，視情況其中兩個此等基團係附著至雜芳基環之碳原子；
1.58 化合物1或1.1-1.57中任一者，其中式(I)化合物可以下列結構中任一者或多者代表：
(II)；
(III)；
(IV)；
(V)；
(VI)；
(VII)；
(VIII)；
(IX)；
(X)；
(XI)；
(XII)；
1.59 化合物1或1.1-1.58中任一者，其中式(I)化合物，或式(II)至(XII)中任一者具有(S)構型；
1.60 化合物1或1.1-1.58中任一者，其中式(I)化合物，或式(II)至(XII)中任一者具有(R)構型；
1.61 化合物1或1.1-1.60中任一者，其中式(I)化合物，或式(II)至(XII)中任一者具有至少90%之鏡像異構物超越量(例如(S)構型)，例如至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%；
1.62 化合物1或1.1-1.58中任一者，其中式(I)化合物，或式(II)至(XII)中任一者為消旋性(亦即約50:50之比率的鏡像異構物)，或為一些其他比率的鏡像異構物之混合物(例如小於50:50或大於50:50)；
1.63 化合物1或1.1-1.62中任一者，其中式(I)化合物係選自由下列者所組成之群組：
1.64 化合物1或1.1-1.63中任一者，其中化合物係選自(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯、(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S
)-啶-3-基酯和(2-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S
)-啶-3-基酯；
1.65 化合物1或1.1-1.63中任一者，其中化合物為(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯；
1.66 化合物1或1.1-1.63中任一者，其中化合物為(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯，例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯；
1.67 化合物1或1.1-1.66中任一者，其中式(I)化合物，或(II)至(XII)中任一者係呈游離鹼形式；
1.68 化合物1或1.1-1.66中任一者，其中式(I)化合物，或(II)至(XII)中任一者係呈醫藥上可接受之鹽形式；
1.69 化合物1.68，其中該鹽形式為酸加成鹽形式；
1.70 化合物1.69，其中該酸加成鹽形式為選自下列的鹽：鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、羥基琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)；
1.71 化合物1.70，其中酸加成鹽形式係選自鹽酸鹽、羥基琥珀酸鹽(例如2-羥基琥珀酸鹽)和蘋果酸鹽；
1.72 化合物1.68，其中該鹽形式為鹼加成鹽形式；
1.73 化合物1或1.1-1.72中任一者，其中化合物為呈蘋果酸鹽形式的 (2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯；
1.74 化合物1或1.1-1.73中任一者，其中式(I)化合物，或(II)至(XII)中任一者係呈如本文所述之前藥形式；
1.75 化合物1或1.1-1.74中任一者，其中式(I)化合物，或(II)至(XII)中任一者係呈水合物、溶劑合物及/或多晶形物形式。
| 化合物 編號 | 化合物 |
| 1 | (2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 2 | (2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S
)- |
| 3 | (2-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S
)- |
| 4 | [2-(聯苯基-3-基)丙-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯 |
| 5 | 2-(聯苯基-4-基)丙-2-基胺甲酸(S
)- |
| 6 | 1-(聯苯基-4-基)環丙基胺甲酸 |
| 7 | 1-(4'-氟聯苯基-4-基)環丙基胺甲酸(S
)- |
| 8 | [1-(2',4'-二氟聯苯基-4-基)環丙基]胺甲酸(S )-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯 |
| 9 | [1-(4'-甲氧基聯苯基-4-基)環丙基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯 |
| 10 | 2-(5-(4-氟苯基)噻吩-3-基)丙-2-基胺甲酸 |
| 11 | 2-(3-(4-氟苯基)異噻唑-5-基)丙-2-基胺甲酸(S
)- |
| 12 | 2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-2-基胺甲酸(S
)- |
| 13 | (2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 14 | (2-(3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S
)- |
| 15 | (2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 16 | (2-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 17 | (2-(4'-(羥甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 18 | (2-(4'-(2-羥基乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 19 | (2-(2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 20 | (2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 21 | 2-(5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸 |
| 22 | (2-(4'-(3-氰基丙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸 |
| 23 | (2-(4'-(氰基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸 |
鹽
本性上呈鹼性的當前揭示之化合物(例如化合物1或1.1-1.75中任一者)通常能夠與各種無機及/或有機酸形成各種廣泛不同的鹽。儘管此等鹽通常為醫藥上可接受之用於動物及人類之投予，但是實際上時常希望在最初自反應混合物分離為醫藥上不可接受之鹽的化合物且接著藉由以鹼試劑處理而將該鹽簡單地轉化成游離鹼化合物，且隨後將游離鹼轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。鹼化合物之酸加成鹽可使用習知的技術輕易地製備，例如藉由將鹼化合物與實質上等量的所選擇之無機或有機酸在水性溶劑介質或在適合的有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中反應。在小心蒸發溶劑後，獲得所欲固體鹽。帶正電(例如含有四級銨)的當前揭示之化合物亦可與各種無機及/或有機酸之陰離子組分形成鹽。
可用於製備啶化合物的醫藥上可接受之鹽的酸為那些可形成無毒性酸加成鹽的酸，例如含有藥理上可接受之陰離子的鹽，諸如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本性上呈酸性的當前揭示之化合物(例如含有硫醇部分之化合物)通常能夠與各種無機及/或有機鹼形成各種廣泛不同的鹽。儘管此等鹽通常為醫藥上可接受之用於動物及人類之投予，但是實際上時常希望在最初自反應混合物分離為醫藥上不可接受之鹽的化合物且接著藉由以酸性試劑處理而將該鹽簡單地轉化回游離酸化合物，且隨後將游離酸轉化成醫藥上可接受之鹼加成鹽。該等鹼加成鹽可使用習知的技術輕易地製備，例如藉由將對應的酸性化合物以含有所欲藥理上可接受之陽離子的水性溶液處理且接著將所得溶液例如在減壓下蒸發至乾燥。另一選擇地，其亦可藉由將酸性化物的低碳烷醇溶液與所欲鹼金屬醇化物一起混合且接著將所得溶液以如上述相同的方式蒸發至乾燥來製備。在任一例子中，可使用試劑之化學計量的量以確保反應的完全性及所欲固體鹽之最大的產物產量。
可用於製備啶化合物的醫藥上可接受之鹼加成鹽的鹼為那些可形成無毒性鹼加成鹽的鹼，例如含有藥理上可接受之陽離子的鹽，諸如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)、鹼土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨或其他的水溶性胺加成鹽，諸如N-甲基葡萄糖胺(甲葡胺)、低碳烷醇銨和有機胺的其他此等鹼。
在一個具體實施例中，醫藥上可接受之鹽為琥珀酸鹽。在另一具體實施例中，醫藥上可接受之鹽為2-羥基琥珀酸鹽，例如(S
)-2-羥基琥珀酸鹽。在另一具體實施例中，醫藥上可接受之鹽為鹽酸鹽(亦即具有HCl之鹽)。在另一具體實施例中，醫藥上可接受之鹽為蘋果酸鹽。
前藥
本發明進一步包含化合物1及1.1-1.75之前藥。本文所揭示之醫藥上可接受之前藥為啶化合物之衍生物，其可於活體內轉化成本文所述之啶化合物。當本身可能具有一定活性之前藥在例如生理條件下經歷溶劑分解或經歷酵素降解時，則其於活體內變成醫藥活性。用於製備如本文所述之化合物的前藥之方法可基於本發明而為熟習本技術領域者顯而易見。
在一個具體實施例中，啶化合物之胺甲酸酯部分可經修飾。例如，啶化合物之胺甲酸酯部分可藉由添加水及/或一或兩種脂族醇來修飾。在此例子中，胺甲酸酯部分的碳-氧雙鍵係採取可被考慮的半縮醛或縮醛官能基。在一個具體實施例中，啶化合物之胺甲酸酯部分可藉由添加脂族二元醇(諸如1,2-乙二醇)來修飾。
在一個具體實施例中，在啶化合物上的羥基、硫基或胺基中之一或多者係經修飾。例如，在啶化合物上的羥基、硫基及/或胺基中之一或多者可經修飾以形成酸衍生物，例如酯、硫酯(或硫醇酯)及/或醯胺。酸衍生物可例如藉由將包含一或多個羥基、硫基或胺基之啶化合物與乙醯化劑反應來形成。乙醯化劑的實例包括酸酐(諸如乙酸酐)、醯基氯(諸如苯甲基氯)和二碳酸酯(諸如二碳酸二-三級丁酯)。
立體化學
本發明進一步包含化合物1及1.1-1.75的立體異構物及立體異構物之混合物。當前揭示之化合物的立體異構物(例如順式和反式異構物)及所有的光學異構物(例如R
‑和S
‑鏡像異構物)以及消旋物、非鏡像異構物及此等異構物之其他混合物係在本發明之範圍內。
在一個具體實施例中，如本文所定義的啶化合物之啶-3-基具有R
‑構型。據此，啶化合物可選自由式(Ia)至(XIIa)化合物所組成之群組：
及其醫藥上可接受之鹽和前藥。
| (Ia) |  |
| (IIa) |  |
| (IIIa) |  |
| (IVa) |  |
| (Va) |  |
| (VIa) |  |
| (VIIa) |  |
| (VIIIa) |  |
| (IXa) |  |
| (Xa) |  |
| (XIa) |  |
| (XIIa) |  |
在另一具體實施例中，如本文所定義的啶化合物之啶-3-基具有S
‑構型。據此，啶化合物可選自由式(Ib)至(XIIb)化合所組成之群組：
及其醫藥上可接受之鹽和前藥。
| (Ib) |  |
| (IIb) |  |
| (IIIb) |  |
| (IVb) |  |
| (Vb) |  |
| (VIb) |  |
| (VIIb) |  |
| (VIIIb) |  |
| (IXb) |  |
| (Xb) |  |
| (XIb) |  |
| (XIIb) |  |
在一個具體實施例中，啶化合物為式(Xb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。在另一具體實施例中，啶化合物為式(XIIb)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
在一個具體實施例中，如本文所定義的啶化合物之啶-3-基係以具有R
‑和S
‑構型的異構物之混合物存在。例如，啶化合物可為選自由式(Ia)與(Ib)、(IIa)與(IIb)、(IIIa)與(IIIb)、(IVa)與(IVb)、(Va)與(Vb)、(VIa)與(VIb)、(VIIa)與(VIIb)、(VIIIa)與(VIIIb)、(IXa)與(IXb)、(Xa)與(Xb)、(XIa)與(XIb)、及(XIIa)與(XIIb)化合物所組成之群組的化合物及其醫藥上可接受之鹽和前藥的混合物。在一個具體實施例中，啶化合物係以消旋性混合物存在，例如啶-3-基之R
‑和S
‑異構物係以約相等的量存在。在另一具體實施例中，啶化合物係以具有R
‑和S
‑構型的異構物之混合物存在，其中R
‑和S
‑異構物係以不同的量存在。在一個具體實施例中，S
-異構物係以至少約5%、10%、25%、40%、70%、80%、90%、95%、97%、98%或99%，例如約100%之鏡像異構物超越量存在。在另一具體實施例中，R
-異構物係以至少約5%、10%、25%、40%、70%、80%、90%、95%、97%、98%,或99%，例如約100%之鏡像異構物超越量存在。
用於製備富含鏡像異構物及/或純鏡像異構物的啶化合物之方法可基於本發明而為熟習本技術領域者顯而易見。
當前揭示之化合物可以數種互變異構物形式(包括烯醇和亞胺形式，及酮和烯胺形式)和幾何異構物及其混合物存在。互變異構物係以呈溶液的互變異構物組之混合物存在。在固體形式中，經常以一種互變異構物佔優勢。即使可能僅說明一種互變異構物，但是所有的互變異構物皆在本發明之範圍內。
阻轉異構物亦在本發明之範圍內。阻轉異構物係指可分離成旋轉受限的異構物之化合物。
其他形式
本發明進一步包含化合物1及1.1-1.75之水合物、溶劑合物及多晶形物。本文所述之啶化合物的醫藥上可接受之水合物、溶劑合物及多晶形物係在本發明之範圍內。如本文所述之啶化合物可呈非晶形及/或呈一或多種晶形。
經同位素標記之化合物亦在本發明之範圍內。如本文所使用之「經同位素標記之化合物」係指其中一或多個原子係經具有原子量或質量數與經常於自然界中發現之原子量或質量數不同的原子置換之當前揭示之化合物，包括其醫藥鹽和前藥，各自如本文所述。可併入當前揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯之同位素，分別諸如2
H、3
H、13
C、14
C、15
N、18
O、17
O、31
P、32
P、35
S、18
F和36
Cl。
醫學適應症
本文所述之啶化合物及含有其之醫藥組成物可用於例如患有疾病(諸如高雪氏症)的患者之治療，特別用於神經病症之治療，包括失智症和步態失調。欲根據本文所述之方法治療的個體包括脊椎動物，例如哺乳動物。在特定的具體實施例中，哺乳動物為人類患者。
如上文所討論，肝醣儲積症的標誌之一為身體細胞中的各種醣脂質或醣神經鞘脂質之異常蓄積。此蓄積同時為可觀察的疾病症狀和徵兆之原因，以及證明疾病存在及/或進展之診斷標誌。如上文所使用之關於在血漿、皮膚或其他軟組織中的GL-3、GL-1及其他生物標記之測量的短語「顯著的蓄積」意指比該化合物之最大正常濃度超過25%之蓄積。在一些具體實施例中，「顯著的蓄積」意指比該化合物之最大正常濃度超過50%之蓄積。
在第一態樣中，本發明提供用於治療或預防個體(諸如需要其的個體)中與溶體儲積症相關的認知功能不全及/或步態異常(包括共濟失調)之方法(方法1)，該方法包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者。亦提供用於治療或預防需要其的個體中與溶體儲積症相關的認知功能不全及/或步態異常(包括共濟失調)之方法，例如用於方法1或1.1至1.64中任一者的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者。進一步提供如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者在製造藥劑之用途，例如製造用於方法1或1.1至1.64中任一者之藥劑，該藥劑係用於治療或預防需要其的個體中與溶體儲積症相關的認知功能不全及/或步態異常(包括共濟失調)之方法。
在方法1之特別進一步的具體實施例中，本發明提供：
1.1. 方法1，其中該方法包含對個體投予有效量的根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
1.2. 方法1，其中該方法包含對個體投予有效量的化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者；
1.3. 方法1或1.1-1.2中任一者，其中該方法包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
1.4. 方法1或1.1-1.2中任一者，其中該方法包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者；
1.5. 方法1.3或1.4，其中醫藥組成物進一步包含至少一種如本文所述之醫藥上可接受之賦形劑；
1.6. 方法1或1.1-1.5中任一者，其中該方法包含投予醫藥劑型，其包含有效量的化合物或有效量的醫藥組成物；
1.7. 方法1.6，其中劑型為經口劑型(例如藥丸、膠囊、膠囊錠、錠劑、糖衣錠、粉劑、顆粒、膜片、口含錠或液體)；
1.8. 方法1.7，其中劑型為可咀嚼錠劑；
1.9. 方法1.6，其中劑型為腸道外劑型(例如其中醫藥組成物經調配用於注射)；
1.10. 方法1.9，其中注射為靜脈內、肌肉內、鞘內或皮下注射，視需要為無菌注射；
1.11. 方法1.6，其中劑型為局部或直腸劑型；
1.12. 方法1.6，其中劑型為鼻內劑型(例如氣霧劑)；
1.13. 方法1或1.1-1.12中任一者，其中該方法進一步包含同時投予第二活性劑，例如能夠治療或預防需要其的患者如本文所述之認知功能不全及/或步態異常的第二化合物；
1.14. 方法1.13，其中第二活性劑係在與啶化合物相同的醫藥組成物或劑型中投予；
1.15. 方法1.13或1.14，其中第二活性劑為GCS抑制劑(例如麥格司他或依利格魯司他)；
1.16. 方法1或1.1-1.15中任一者，其中個體為哺乳動物；
1.17. 方法1.16，其中個體為靈長類動物；
1.18. 方法1.17，其中個體為人類；
1.19. 方法1或1.1-1.18中任一者，其中共濟失調為小腦共濟失調；
1.20. 方法1.19，其中共濟失調顯示選自下列的症狀：步態不穩、衰弱、不協調、延遲的反應時間、時間分辨障礙、發音困難、吞嚥困難、低張症、動幅障礙、伸展不足、伸展過度、輪替運動障礙、言語含糊、聲帶顫動、共濟失調性呼吸、姿勢不穩及其組合，例如其中主要的共濟失調缺陷為步態不穩；
1.21. 方法1.19或1.20，其中在開始根據該方法治療時，個體具有基於共濟失調評定及等級量表(Scale for Assessment and Rating of Ataxia)(SARA)的至少0.5之基線共濟失調分數，例如至少1、或至少2、或至少3、或至少4、或至少5、或至少10、或至少20之基線SARA分數；
1.22. 方法1或1.1-1.21中任一者，其中認知功能不全為失智症；
1.23. 方法1.22，其中失智症顯示出視覺搜尋速度、處理之掃描速度、心智彈性及/或執行功能方面的缺陷徵兆，例如以大於30秒、或大於45秒、或大於60秒之TMT-A，及/或大於70秒、或大於90秒、或大於120秒、或大於150秒、或大於180秒之TMT-B證明，及/或其中TMT-B減去TMT-A係大於40秒、或大於60秒、或大於90秒、或大於120秒；
1.24. 方法1或1.1-1.23中任一者，其中個體患有高雪氏症第3型；
1.25. 方法1或1.1-1.24中任一者，其中個體患有尼曼匹克症C型；
1.26. 方法1或1.1-1.24中任一者，其中個體患有GM2-神經節苷脂儲積症 (例如泰-薩二氏症(Tay-Sachs disease)、山德霍夫症或GM2 神經節苷脂儲積症AB變型)；
1.27. 方法1或1.1-1.24中任一者，其中診斷出個體具有基因GBA1
突變；
1.28. 方法1或1.1-1.24中任一者，其中診斷出個體具有基因NPC1
及/或NPC2
突變；
1.29. 方法1或1.1-1.24中任一者，其中診斷出個體具有基因HEXA
(編碼己醣胺酶A)突變及/或具有基因HEXB
(編碼己醣胺酶B)突變及/或具有基因GM2A
(編碼GM2神經節苷脂活化蛋白)突變；
1.30. 方法1或1.1-1.29中任一者，其中診斷出個體患有帕金森氏症(Parkinson’s disease)；
1.31. 方法1或1.1-1.30中任一者，其中個體同時接受酵素替代療法(ERT)治療，例如使用葡腦苷脂酶(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)，視情況其中此等酵素中之各者為重組酵素；
1.32. 方法1.31，其中個體同時接受以伊米苷酶、維拉苷酶(例如維拉苷酶α)及他利苷酶(例如他利苷酶α)中之一或多者治療；
1.33. 方法1.32，其中個體同時接受以伊米苷酶治療；
1.34. 方法1.33，其中個體同時接受每1至3週以2.5單位/kg體重至80單位/kg體重之劑量的伊米苷酶治療，例如每兩週以40至60單位/kg體重(1單位伊米苷酶為37℃下每分鐘催化1微莫耳合成受質對硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷水解之酵素量)；
1.35. 方法1.34，其中每次投予個體的伊米苷酶劑量(例如每1至3週，例如每2週)係作為靜脈內(IV)輸液經1至3小時期間(例如1至2小時)投予；
1.36. 方法1或1.1-1.35中任一者，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經酵素替代療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶及/或他利苷酶)投予；
1.37. 方法1.36，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經伊米苷酶療法投予至少6個月，例如至少12個月(1年)、或至少18個月、或至少2年、或至少3年；
1.38. 方法1.36或1.37，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經穩定劑量的伊米苷酶療法投予至少6個月；
1.39. 方法1或1.1-1.38中任一者，其中該方法進一步包含個體自ERT療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)過渡至以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療的步驟；
1.40. 方法1或1.1-1.39中任一者，其中女性個體具有至少11 g/dL及男性個體具有至少12 g/dL之血紅素量；
1.41. 方法1或1.1-1.40中任一者，其中個體具有至少100,000個/立方毫米之血小板數；
1.42. 方法1或1.1-1.41中任一者，其中個體具有少於10倍正常(MN)的脾體積及/或少於1.5 MN的肝體積；
1.43. 方法1或1.1-1.42中任一者，其中診斷出個體患有併發的失智症， 例如阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)或帕金森氏症；
1.44. 方法1或1.1-1.43中任一者，其中個體在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療時為至少18歲(例如18至30歲)；
1.45. 方法1或1.1-1.44中任一者，其中個體之腦脊髓液(CSF)中具有4.4至11.1 ng/mL及血漿中具有4.9至8.3 μg/mL之葡苷基神經醯胺(GL1)濃度；
1.46. 方法1或1.1-1.45中任一者，其中個體之CSF中具有20.1至67.6 pg/mL及血漿中具有8.8至159.0 ng/mL之葡苷基鞘胺醇(lyso-GL1)濃度；
1.47. 方法1或1.1-1.46中任一者，其中個體係以約1 mg至約150 mg根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)的每日劑量投予，例如5至50 mg、或10至40 mg、或10至30 mg、或10至20 mg、或20至30 mg、或30至40 mg、或40至50 mg、或5至25 mg、或20至50 mg、或5至15 mg、或15至30 mg、或約15 mg，或選自2、5、15、25、50、100或150 mg；
1.48. 方法1或1.1-1.47中任一者，其中個體為人類成年患者，例如年齡為18至80歲，例如18至60歲、或18至40歲、或18至30歲、或18至25歲；
1.49. 方法1或1.1-1.47中任一者，其中個體為人類兒科患者，例如年齡為0至18歲，例如1至15歲、或1至5歲、或5至10歲、或10至15歲、或10至18歲；
1.50. 方法1或1.1-1.49中任一者，其中該方法有效提供降低至少0.5之SARA共濟失調分數，例如降低至少1、或至少2、或至少3、或至少5、或至少10之SARA分數；或其中該方法有效降低介於0.00與3.00之間、或介於0.00與2.00之間、或介於0.00與1.50之間、或介於0.00與1.00之間、或介於0.00與0.50之間的SARA分數；
1.51. 方法1或1.1-1.50中任一者，其中該方法有效改進認知能力或降低認知缺陷，例如以減少完成軌跡描繪試驗(trail-making test)(TMT)，TMT-A及/或TMT-B所花費的時間、減少TMT-A時間與TMT-B時間之間的差異(TMT-A–TMT-B)所測量，例如減少至少10%、或至少20%、或至少30%、或至少40%、或至少50% (例如其中TMT-A減少5-20%，及/或TMT-B減少25-30%，及/或[TMT-A–TMT-B]減少25-30%)；
1.52. 方法1或1.1-1.51中任一者，其中該方法在治療6個月後導致CSF中及/或血漿中的葡苷基神經醯胺濃度降低至少30%，例如至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%；
1.53. 方法1或1.1-1.52中任一者，其中該方法在治療6個月後導致CSF中及/或血漿中的葡苷基鞘胺醇濃度增加至少30%，例如至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%；
1.54. 方法1或1.1-1.53中任一者，其中該方法在治療6個月後導致神經疾病在統計上或臨床上無變化的經修正之嚴重度評分工具(mSST)數值；
1.55. 方法1或1.1-1.54中任一者，其中該方法導致腦中的血流增加(例如在額葉、枕葉、頂葉或顳葉中之一或多者中)，例如以fMRI造影所示；
1.56. 方法1或1.1-1.54中任一者，其中該方法導致腦中的節點連通性增加(例如在腦的後與前方位之間及/或在枕葉-頂葉結構與額葉、顳葉及/或邊緣結構之間)，例如以fMRI造影所示；
1.57. 方法1或1.1-1.56中任一者，其中根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經全身性投予來投予，例如經由腸道外途徑或非腸道外途徑；
1.58. 方法1.57，其中投予途徑為經口(經腸道)；
1.59. 方法1.57，其中投予途徑為腸道外，例如藉由注射，諸如藉由靜脈內注射；
1.60. 方法1或1.1-1.59中任一者，其中根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經區域性投予來投予，例如藉由局部投予；
1.61. 方法1或1.1-1.60中任一者，其中化合物為(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯或(2-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯；
1.62. 方法1.61，其中化合物的劑量為經口投予15 mg/天；
1.63. 方法1.62，其中 化合物的劑量為15 mg/天之單一經口劑量；
1.64. 方法1或1.1-1.63中任一者，其中個體係以5 mg、10 mg、15 mg、或20 mg化合物之單一日劑量投予，例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯，視情況呈蘋果酸鹽之酸加成鹽形式。
在本發明之一些具體實施例中，診斷出個體患有特定的疾病或病症，且亦診斷出個體具有特定的基因突變，例如已知為討論中的疾病或失調原因之突變，儘管常常無法證明此特定的患者疾病或失調係由已診斷出使人患病的特定突變而引起。如此方式所使用之術語「診斷出具有基因突變」意指個體或患者已經例如DNA或RNA定序、蛋白質圖譜或其他適合的方式測試且發現具有討論中的突變。然而，如下文進一步的討論，許多的基因疾病及失調可具有多重基因原因(例如突變)，且患者可能具有多重突變，各者在一定的環境下可能足以引起疾病或病症，無需提出特定的突變引起特定患者之特定疾病或病症的證明。
根據方法1及以下方法之方法可能有益於已診斷出患有溶體儲積症(諸如高雪氏症第3型或尼曼皮克症C型)，但尚未經歷與此疾病狀態相關的認知及/或共濟失調症狀的個體。根據方法1及以下方法之方法亦可能有益於由於例如已知引起此疾病的個體或個體之家族譜系中的突變而處於發展出溶體儲積症(諸如高雪氏症第3型或尼曼皮克症C型)之風險的個體。因此，在本文所述之方法的一些具體實施例中，已診斷出個體處於發展出該疾病或病症之風險，且該方法預防或延遲個體之疾病或病症的認知及/或共濟失調症狀之發作及/或發展。在一些具體實施例中，由於具有如本文所述之基因突變而診斷出個體處於發展出該疾病或失調之風險。
在第二態樣中，本發明提供用於增強個體(諸如需要其的個體)腦內之神經元連通性之方法(方法2)，該方法包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者。亦提供用於增強個體腦內之神經元連通性的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者，例如用於方法2或2.1-2.67中任一者。進一步提供如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者在製造藥劑之用途，例如製造用於方法2或2.1-2.67中任一者之藥劑，該藥劑係用於增強個體腦內之神經元連通性。
在方法2之特別進一步的具體實施例中，本發明提供：
2.1. 方法2，其中該方法包含對個體投予有效量的根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
2.2. 方法2，其中該方法包含對個體投予有效量的化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者；
2.3. 方法2或2.1-2.2中任一者，其中該方法包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
2.4. 方法2或2.1-2.2中任一者，其中該方法包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者；
2.5. 方法2.3或2.4，其中醫藥組成物進一步包含至少一種如本文所述之醫藥上可接受之賦形劑；
2.6. 方法2或2.1-2.5中任一者，其中該方法包含投予醫藥劑型，其包含有效量的化合物或有效量的醫藥組成物；
2.7. 方法2.6，其中劑型為經口劑型(例如藥丸、膠囊、膠囊錠、錠劑、糖衣錠、粉劑、顆粒、膜片、口含錠或液體)；
2.8. 方法2.7，其中劑型為可咀嚼錠劑；
2.9. 方法2.6，其中劑型為腸道外劑型(例如其中醫藥組成物經調配用於注射)；
2.10. 方法2.9，其中注射為靜脈內、肌肉內、鞘內或皮下注射，視需要為無菌注射；
2.11. 方法2.6，其中劑型為局部或直腸劑型；
2.12. 方法2.6，其中劑型為鼻內劑型(例如氣霧劑)；
2.13. 方法2或2.1至2.12中任一者，其中該方法進一步包含同時投予第二活性劑，例如能夠降低需要其的患者中如本文所述之葡苷基神經醯胺濃度的第二化合物；
2.14. 方法2.13，其中第二活性劑係在與啶化合物相同的醫藥組成物或劑型中投予；
2.15. 方法2.13或2.14，其中第二活性劑為GCS抑制劑(例如麥格司他或依利格魯司他)；
2.16. 方法2或2.1-2.15中任一者，其中個體為哺乳動物；
2.17. 方法2.16，其中個體為靈長類動物；
2.18. 方法2.17，其中個體為人類；
2.19. 方法2或2.1-2.18中任一者，其中個體患有共濟失調，例如選自下列的症狀：步態不穩、衰弱、不協調、延遲的反應時間、時間分辨障礙、發音困難、吞嚥困難、低張症、動幅障礙、伸展不足、伸展過度、輪替運動障礙、言語含糊、聲帶顫動、共濟失調性呼吸、姿勢不穩及其組合，例如其中主要的共濟失調缺陷為步態不穩；
2.20. 方法2.19，其中在開始根據該方法治療時，個體具有基於共濟失調評定及等級量表(SARA)的至少0.5之基線共濟失調分數，例如至少1、或至少2、或至少3、或至少4、或至少5、或至少10、或至少20之基線SARA分數；
2.21. 方法2或2.1-2.20中任一者，其中個體患有認知功能不全(例如失智症)；
2.22. 方法2.21，其中認知功能不全為失智症；
2.23. 方法2.22，其中失智症顯示出視覺搜尋速度、處理之掃描速度、心智彈性及/或執行功能方面的缺陷徵兆，例如以大於30秒、或大於45秒、或大於60秒之TMT-A，及/或大於70秒、或大於90秒、或大於120秒、或大於150秒、或大於180秒之TMT-B證明，及/或其中TMT-B減去TMT-A係大於40秒、或大於60秒、或大於90秒、或大於120秒；
2.24. 方法2或2.1-2.23中任一者，其中個體患有高雪氏症第3型；
2.25. 方法2或2.1-2.24中任一者，其中個體患有尼曼匹克症C型；
2.26. 方法2或2.1-2.24中任一者，其中個體患有GM2-神經節苷脂儲積症 (例如泰-薩二氏症、山德霍夫症或GM2 神經節苷脂儲積症AB變型)；
2.27. 方法2或2.1-2.24中任一者，其中診斷出個體具有基因GBA1
突變；
2.28. 方法2或2.1-2.24中任一者，其中診斷出個體具有基因NPC1
及/或NPC2
突變；
2.29. 方法2或2.1-2.24中任一者，其中診斷出個體具有基因HEXA
(編碼己醣胺酶A)突變及/或具有基因HEXB
(編碼己醣胺酶B)突變及/或具有基因GM2A
(編碼GM2神經節苷脂活化蛋白)突變；
2.30. 方法2或2.1-2.29中任一者，其中診斷出個體患有帕金森氏症；
2.31. 方法2或2.1-2.30中任一者，其中個體同時接受酵素替代療法(ERT)治療，例如使用葡腦苷脂酶(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)，視情況其中此等酵素中之各者為重組酵素；
2.32. 方法2.31，其中個體同時接受以伊米苷酶、維拉苷酶(例如維拉苷酶α)及他利苷酶(例如他利苷酶α)中之一或多者治療；
2.33. 方法2.32，其中個體同時接受以伊米苷酶治療；
2.34. 方法2.33，其中個體同時接受每1至3週以2.5單位/kg體重至80單位/kg體重之劑量的伊米苷酶治療，例如每兩週以40至60單位/kg體重(1單位伊米苷酶為37℃下每分鐘催化1微莫耳合成受質對硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷水解之酵素量)；
2.35. 方法2.34，其中每次投予個體的伊米苷酶劑量(例如每1至3週，例如每2週)係作為靜脈內(IV)輸液經1至3小時期間(例如1至2小時)投予；
2.36. 方法2或2.1-2.35中任一者，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經酵素替代療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶及/或他利苷酶)投予；
2.37. 方法2.36，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經伊米苷酶療法投予至少6個月，例如至少12個月(1年)、或至少18個月、或至少2年、或至少3年。
2.38. 方法2.36或2.37，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經穩定劑量的伊米苷酶療法投予至少6個月；
2.39. 方法2或2.1-2.38中任一者，其中該方法進一步包含個體自ERT療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)過渡至以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療的步驟；
2.40. 方法2或2.1-2.39中任一者，其中女性個體具有至少11 g/dL及男性個體具有至少12 g/dL之血紅素量；
2.41. 方法2或2.1-2.40中任一者，其中個體具有至少100,000個/立方毫米之血小板數；
2.42. 方法2或2.1-2.41中任一者，其中個體具有少於10倍正常(MN)的脾體積及/或少於1.5 MN的肝體積；
2.43. 方法2或2.1-2.42中任一者，其中診斷出個體患有併發的失智症， 例如阿茲海默氏症或帕金森氏症；
2.44. 方法2或2.1-2.43中任一者，其中個體在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療時為至少18歲(例如18至30歲)；
2.45. 方法2或2.1-2.44中任一者，其中個體之腦脊髓液(CSF)中具有4.4至11.1 ng/mL及血漿中具有4.9至8.3 μg/mL之葡苷基神經醯胺(GL1)濃度；
2.46. 方法2或2.1-2.45中任一者，其中個體之CSF中具有20.1至67.6 pg/mL及血漿中具有8.8至159.0 ng/mL之葡苷基鞘胺醇(lyso-GL1)濃度；
2.47. 方法2或2.1-2.46中任一者，其中個體係以約1 mg至約150 mg根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)的日劑量投予，例如5至50 mg、或10至40 mg、或10至30 mg、或10至20 mg、或20至30 mg、或30至40 mg、或40至50 mg、或5至25 mg、或20至50 mg、或5至15 mg、或15至30 mg、或約15 mg，或選自2、5、15、25、50、100或150 mg；
2.48. 方法2或2.1-2.47中任一者，其中個體為人類成年患者，例如年齡為18至80歲，例如18至60歲、或18至40歲、或18至30歲、或18至25歲；
2.49. 方法2或2.1-2.47中任一者，其中個體為人類兒科患者，例如年齡為0至18歲，例如1至15歲、或1至5歲、或5至10歲、或10至15歲、或10至18歲；
2.50. 方法2或2.1-2.49中任一者，其中該方法有效提供降低至少0.5之SARA共濟失調分數，例如降低至少1、或至少2、或至少3、或至少5、或至少10之SARA分數；或其中該方法有效降低介於0.00與3.00之間、或介於0.00與2.00之間、或介於0.00與1.50之間、或介於0.00與1.00之間、或介於0.00與0.50之間的SARA分數；
2.51. 方法2或2.1-2.50中任一者，其中該方法有效改進認知能力或降低認知缺陷，例如以減少完成軌跡描繪試驗(TMT)，TMT-A及/或TMT-B所花費的時間、減少TMT-A時間與TMT-B時間之間的差異(TMT-A–TMT-B)所測量，例如減少至少10%、或至少20%、或至少30%、或至少40%、或至少50% (例如其中TMT-A減少5-20%，及/或TMT-B減少25-30%，及/或[TMT-A–TMT-B]減少25-30%)；
2.52. 方法2或2.1-2.51中任一者，其中該方法在治療6個月後導致CSF中及/或血漿中的葡苷基神經醯胺濃度降低至少30%，例如至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%；
2.53. 方法2或2.1-2.52中任一者，其中該方法在治療6個月後導致CSF中及/或血漿中的葡苷基鞘胺醇濃度增加至少30%，例如至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%；
2.54. 方法2或2.1-2.53中任一者，其中該方法在治療6個月後導致神經疾病在統計上或臨床上無變化的經修正之嚴重度評分工具(mSST)數值；
2.55. 方法2或2.1-2.54中任一者，其中該方法導致腦中的血流增加(例如在額葉、枕葉、頂葉或顳葉中之一或多者中)，例如以fMRI造影所示；
2.56. 方法2或2.1-2.54中任一者，其中該方法導致腦中的節點連通性增加(例如在腦的後與前方位之間及/或在枕葉-頂葉結構與額葉、顳葉及/或邊緣結構之間，例如以fMRI造影所示)；
2.57. 方法2或2.1-2.56中任一者，其中該方法導致與執行功能相關的腦區域之連通性增強；
2.58. 方法2或2.1-2.57中任一者，其中該方法導致預設模式(default mode)與內側和額葉網絡之間具有改進的靜息狀態功能網絡連通性；
2.59. 方法2或2.1-2.58中任一者，其中該方法導致RSN 1、2和3 (知覺-視覺、認知-語言-拼字法、認知空間)與RSN 6、7和8 (感覺運動、聽覺和執行控制)之間的連通性增強；
2.60. 方法2或2.1-2.59中任一者，其中根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經全身性投予來投予，例如經由腸道外途徑或非腸道外途徑；
2.61. 方法2.60，其中投予途徑為經口(經腸道)；
2.62. 方法2.60，其中投予途徑為腸道外，例如藉由注射，諸如藉由靜脈內注射；
2.63. 方法2或2.1-2.62中任一者，其中根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經區域性投予來投予，例如藉由局部投予；
2.64. 方法2或2.1-2.63中任一者，其中化合物為(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯或(2-(4'-氟-[1,1'-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯；
2.65. 方法2.64，其中化合物的劑量為經口投予15 mg/天；
2.66. 方法2.65，其中化合物的劑量為15 mg/天之單一經口劑量；
2.67. 方法2或2.1-2.66中任一者，其中個體係以5 mg、10 mg、15 mg、或20 mg化合物之單一日劑量投予，例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯，視情況呈蘋果酸鹽之酸加成鹽形式。
根據方法2及以下方法之方法可能有益於已診斷出患有溶體儲積症(諸如高雪氏症第3型或尼曼皮克症C型)，但尚未經歷與此疾病狀態相關的認知及/或共濟失調症狀的個體。根據方法2及以下方法之方法亦可能有益於由於例如已知引起此疾病的個體或個體之家族譜系中的突變而處於發展出溶體儲積症(諸如高雪氏症第3型或尼曼皮克症C型)之風險的個體。因此，在本文所述之方法的一些具體實施例中，已診斷出個體處於發展出該疾病或病症之風險，且該方法預防或延遲個體之疾病或病症的認知及/或共濟失調症狀之發作及/或發展。在一些具體實施例中，由於具有如本文所述之基因突變而診斷出個體處於發展出該疾病或病症之風險。
在第三態樣中，本發明提供用於增加個體(諸如需要其的個體)之腦組織體積或預防或延遲該個體之腦組織體積損失之方法(方法3)，該方法包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者。亦提供用於增加需要其的個體之腦組織體積或預防或延遲該個體之腦組織體積損失的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者，例如用於方法3或3.1-3.65中任一者。進一步提供如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者在製造藥劑之用途，例如製造用於方法3或3.1-3.65中任一者之藥劑，該藥劑係用於增加需要其的個體之腦組織體積或預防或延遲該個體之腦組織體積損失。
在方法3之特別進一步的具體實施例中，本發明提供：
3.1. 方法3，其中該方法包含對個體投予有效量的根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
3.2. 方法3，其中該方法包含對個體投予有效量的化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者；
3.3. 方法3或3.1-3.2中任一者，其中該方法包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
3.4. 方法3或3.1-3.3中任一者，其中該方法包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者；
3.5. 方法3.3或3.4，其中醫藥組成物進一步包含至少一種如本文所述之醫藥上可接受之賦形劑；
3.6. 方法3或3.1-3.5中任一者，其中該方法包含投予醫藥劑型，其包含有效量的化合物或有效量的醫藥組成物；
3.7. 方法3.6，其中劑型為經口劑型(例如藥丸、膠囊、膠囊錠、錠劑、糖衣錠、粉劑、顆粒、膜片、口含錠或液體)；
3.8. 方法3.7，其中劑型為可咀嚼錠劑；
3.9. 方法3.6，其中劑型為腸道外劑型(例如其中醫藥組成物經調配用於注射)；
3.10. 方法3.9，其中注射為靜脈內、肌肉內、鞘內或皮下注射，視需要為無菌注射；
3.11. 方法3.6，其中劑型為局部或直腸劑型；
3.12. 方法3.6，其中劑型為鼻內劑型(例如氣霧劑)；
3.13. 方法3或3.1至3.12，其中該方法進一步包含同時投予第二活性劑，例如能夠降低需要其的患者中如本文所述之葡苷基神經醯胺濃度的第二化合物；
3.14. 方法3.13，其中第二活性劑係在與啶化合物相同的醫藥組成物或劑型中投予；
3.15. 方法3.13或3.14，其中第二活性劑為GCS抑制劑(例如麥格司他或依利格魯司他)；
3.16. 方法3或3.1-3.15中任一者，其中個體為哺乳動物；
3.17. 方法3.16，其中個體為靈長類動物；
3.18. 方法3.17，其中個體為人類；
3.19. 方法3或3.1-3.18中任一者，其中個體患有共濟失調，例如選自下列的症狀：步態不穩、衰弱、不協調、延遲的反應時間、時間分辨障礙、發音困難、吞嚥困難、低張症、動幅障礙、伸展不足、伸展過度、輪替運動障礙、言語含糊、聲帶顫動、共濟失調性呼吸、姿勢不穩及其組合，例如其中主要的共濟失調缺陷為步態不穩；
3.20. 方法3.19，其中在開始根據該方法治療時，個體具有基於共濟失調評定及等級量表(SARA)的至少0.5之基線共濟失調分數，例如至少1、或至少2、或至少3、或至少4、或至少5、或至少10、或至少20之基線SARA分數；
3.21. 方法3或3.1-3.20中任一者，其中個體患有認知功能不全(例如失智症)；
3.22. 方法3.21，其中認知功能不全為失智症；
3.23. 方法3.22，其中失智症顯示出視覺搜尋速度、處理之掃描速度、心智彈性及/或執行功能方面的缺陷徵兆，例如以大於30秒、或大於45秒、或大於60秒之TMT-A，及/或大於70秒、或大於90秒、或大於120秒、或大於150秒、或大於180秒之TMT-B證明，及/或其中TMT-B減去TMT-A係大於40秒、或大於60秒、或大於90秒、或大於120秒；
3.24. 方法3或3.1-3.23中任一者，其中個體患有高雪氏症第3型；
3.25. 方法3或3.1-3.24中任一者，其中個體患有尼曼匹克症C型；
3.26. 方法3或3.1-3.24中任一者，其中個體患有GM2-神經節苷脂儲積症(例如泰-薩二氏症、山德霍夫症或GM2 神經節苷脂儲積症AB變型)；
3.27. 方法3或3.1-3.24中任一者，其中診斷出個體具有基因GBA1
突變；
3.28. 方法3或3.1-3.24中任一者，其中診斷出個體具有基因NPC1
及/或NPC2
突變；
3.29. 方法3或3.1-3.24中任一者，其中診斷出個體具有基因HEXA
(編碼己醣胺酶A)突變及/或具有基因HEXB
(編碼己醣胺酶B)突變及/或具有基因GM2A
(編碼GM2神經節苷脂活化蛋白)突變；
3.30. 方法3或3.1-3.29中任一者，其中診斷出個體患有阿茲海默氏症或帕金森氏症；
3.31. 方法3或3.1-3.30中任一者，其中個體同時接受酵素替代療法(ERT)治療， 例如使用葡腦苷脂酶(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)，視情況其中此等酵素中之各者為重組酵素；
3.32. 方法3.31，其中個體同時接受以伊米苷酶、維拉苷酶(例如維拉苷酶α)及他利苷酶(例如他利苷酶α)中之一或多者治療；
3.33. 方法3.32，其中個體同時接受以伊米苷酶治療；
3.34. 方法3.33，其中個體同時接受每1至3週以2.5單位/kg體重至80單位/kg體重之劑量的伊米苷酶治療，例如每兩週以40至60單位/kg體重(1單位伊米苷酶為37℃下每分鐘催化1微莫耳合成受質對硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷水解之酵素量)；
3.35. 方法3.34，其中每次投予個體的伊米苷酶劑量(例如每1至3週，例如每2週)係作為靜脈內(IV)輸液經1至3小時期間(例如1至2小時)投予；
3.36. 方法3或3.1-3.35中任一者，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經酵素替代療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶及/或他利苷酶)投予；
3.37. 方法3.36，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經伊米苷酶療法投予至少6個月，例如至少12個月(1年)、或至少18個月、或至少2年、或至少3年。
3.38. 方法3.36或3.37，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經穩定劑量的伊米苷酶療法投予至少6個月；
3.39. 方法3或3.1-3.38中任一者，其中該方法進一步包含個體自ERT療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)過渡至以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療的步驟；
3.40. 方法3或3.1-3.39中任一者，其中女性個體具有至少11 g/dL及男性個體具有至少12 g/dL之血紅素量；
3.41. 方法3或3.1-3.40中任一者，其中個體具有至少100,000個/立方毫米之血小板數；
3.42. 方法3或3.1-3.41中任一者，其中個體具有少於10倍正常(MN)的脾體積及/或少於1.5 MN的肝體積；
3.43. 方法3或3.1-3.42中任一者，其中診斷出個體患有併發的失智症，例如阿茲海默氏症或帕金森氏症；
3.44. 方法3或3.1-3.43中任一者，其中個體在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療時為至少18歲(例如18至30歲)；
3.45. 方法3或3.1-3.44中任一者，其中個體之腦脊髓液(CSF)中具有4.4至11.1 ng/mL及血漿中具有4.9至8.3 μg/mL之葡苷基神經醯胺(GL1)濃度；
3.46. 方法3或3.1-3.45中任一者，其中個體之CSF中具有20.1至67.6 pg/mL及血漿中具有8.8至159.0 ng/mL之葡苷基鞘胺醇(lyso-GL1)濃度；
3.47. 方法3或3.1-3.46中任一者，其中個體係以約1 mg至約150 mg根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)的日劑量投予，例如5至50 mg、或10至40 mg、或10至30 mg、或10至20 mg、或20至30 mg、或30至40 mg、或40至50 mg、或5至25 mg、或20至50 mg、或5至15 mg、或15至30 mg、或約15 mg，或選自2、5、15、25、50、100或150 mg；
3.48. 方法3或3.1-3.47中任一者，其中個體為人類成年患者，例如年齡為18至80歲，例如18至60歲、或18至40歲、或18至30歲、或18至25歲；
3.49. 方法3或3.1-3.47中任一者，其中個體為人類兒科患者，例如年齡為0至18歲，例如1至15歲、或1至5歲、或5至10歲、或10至15歲、或10至18歲；
3.50. 方法3或3.1-3.49中任一者，其中該方法導致一或多個選自下列之腦區域中的腦組織體積增加或預防或延遲腦組織體積的損失：右伏肌、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉(pericalcarine)、右杏仁核、左楔狀葉和左舌，例如使用體積磁共振造影(vMRI)所測量；
3.51. 方法3或3.1-3.50中任一者，其中該方法導致一或多個與執行功能相關的腦區域中的腦組織體積增加；
3.52. 方法3.50或3.51，其中在一或多個腦區域中的腦組織體積增加伴隨在一或多個腦區域內的神經元連通性增強，例如使用功能性磁共振造影(fMRI)所示；
3.53. 方法3或3.1-3.52中任一者，其中該方法導致全腦組織體積增加。
3.54. 方法3或3.1-3.53中任一者，其中在任何一或多個腦區域中增加的腦組織體積為至少5 mm3
，例如在任何一或多個腦區域中為至少10 mm3
、至少15 mm3
、至少20 mm3
、至少30 mm3
、至少50 mm3
、至少70 mm3
、或至少90 mm3
，及/或在任何一或多個腦區域中為至多100 mm3
、或至多150 mm3
；
3.55. 方法3或3.1-3.54中任一者，其中增加的全腦組織體積為至少5 mm3
、例如至少30 mm3
、至少60 mm3
、至少90 mm3
、至少120 mm3
、至少150 mm3
、至少200 mm3
、或至少250 mm3
，及/或至多400 mm3
、或至多500 mm3
的全腦組織體積；
3.56. 方法3或3.1-3.55中任一者，其中與任何一或多個腦區域中的最初腦組織體積相比，在任何一或多個腦區域中增加的腦組織體積為至少0.1%，例如0.1%至10.0%，例如至少0.50%、0.75%、1.0%、2.0%或5.0%；
3.57. 方法3或3.1-3.56中任一者，其中與最初的全腦組織體積相比，增加的全腦組織體積為至少0.05%，例如0.05%至0.30，例如至少0.10%、0.15%、0.20%或0.25%；
3.58. 方法3或3.1-3.57中任一者，其中根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經全身性投予來投予，例如經由腸道外途徑或非腸道外途徑；
3.59. 方法3.58，其中投予途徑為經口(經腸道)；
3.60. 方法3.58，其中投予途徑為腸道外，例如藉由注射，諸如藉由靜脈內注射；
3.61. 方法3或3.1-3.57中任一者，其中根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經區域性投予來投予，例如藉由局部投予；
3.62. 方法3或3.1-3.61中任一者，其中化合物為(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯或(2-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯；
3.63. 方法3.62，其中化合物的劑量為經口投予15 mg/天；
3.64. 方法3.63，其中化合物的劑量為15 mg/天之單一經口劑量；
3.65. 方法3或3.1-3.61中任一者，其中個體係以5 mg、10 mg、15 mg、或20 mg化合物之單一日劑量投予，例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯，視情況呈蘋果酸鹽之酸加成鹽形式。
根據方法3及以下方法之方法可能有益於已診斷出患有溶體儲積症(諸如高雪氏症第3型或尼曼皮克症C型)，但尚未經歷與此疾病狀態相關的認知及/或共濟失調症狀的個體。根據方法3及以下方法之方法亦可能有益於由於例如已知引起此疾病的個體或個體之家族譜系中的突變而處於發展出溶體儲積症(諸如高雪氏症第3型或尼曼皮克症C型)之風險的個體。因此，在本文所述之方法的一些具體實施例中，已診斷出個體處於發展出該疾病或病症之風險，且該方法預防或延遲個體之疾病或病症的認知及/或共濟失調症狀之發作及/或發展。在一些具體實施例中，由於具有如本文所述之基因突變而診斷出個體處於發展出該疾病或病症之風險。
根據方法3及以下方法之方法係針對增加腦組織體積，且對可能有益地增加組織體積之腦部的可能區域沒有特別的限制。相關的腦區域例如可能包括右殼核、右後中央葉、右杏仁核、右舌、左楔狀葉、左舌、右上顳葉、右側眶前額葉、左距狀葉、左橫顳葉、右顳極、右伏肌、左殼核、左內嗅皮質、右蒼白球、左伏肌、左顳極、右內嗅皮質、左尾狀核、右額極、右蓋部葉、右橫顳葉、右海馬迴、左副中樞葉、左上頂葉、左梭狀葉、左顳上溝、右副中樞葉、右內側顳葉、左尾中額葉、右喙前扣帶葉、左三角部葉、左中央前葉、右眶部葉、左中顳葉、左峽部扣帶葉、右尾額中葉、右全顳葉、左下顳葉、右側頂葉、右側枕葉、左緣上葉、左全顳葉、右喙前中額葉、左喙前中額葉、左內側顳葉和左上額葉或其任何組合。在至少一些具體實施例中，可由於根據方法3及以下方法之方法而展現最大的相對體積增益之特定的腦區域包括：右伏肌、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉、右杏仁核、左楔狀葉和左舌。
監測及評定方法
在第四態樣中，本發明提供用於監測個體中與溶體儲積症相關的神經病症之進展或消退之方法(方法4)，其中個體正接受治療，該治療包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；該方法包含在治療過程期間測量個體在一時段內的腦組織體積，例如使用體積磁共振造影(vMRI)，且評定在一時段內的任何腦組織體積變化的程度，且視情況進一步包含藉由對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者開始或調整個體的治療。如所意識的是為了評定由於治療所致的任何腦組織體積變化的程度，所以腦組織體積的測量可例如在上述治療開始時、或在開始治療後不久(例如1至14天)、及在指定的治療時段結束時、或在持續治療的過程內間歇地/定期地(例如每週、每月、每2、3、4、6、9、12個月等)進行，以便於評定及再評定在治療過程內的任何腦體積變化的程度。累積與在一時段內(個體在此時間內接受治療)的個體狀況有關的比較結果能使測定個體的狀況及疾病症狀的進展/消退之準確性增加。
在方法4之特別進一步的具體實施例中，本發明提供：
4.1. 方法4，其中該治療包含對個體投予有效量的根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
4.2. 方法4，其中該治療包含對個體投予有效量的化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者;
4.3. 方法4或4.1-4.2中任一者，其中該治療包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
4.4. 方法4或4.1-4.2中任一者，其中該治療包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者；
4.5. 方法4.3或4.4，其中醫藥組成物進一步包含至少一種如本文所述之醫藥上可接受之賦形劑；
4.6. 方法4或4.1-4.5中任一者，其中該治療包含投予醫藥劑型，其包含有效量的化合物或有效量的醫藥組成物；
4.7. 方法4.6，其中劑型為經口劑型(例如藥丸、膠囊、膠囊錠、錠劑、糖衣錠、粉劑、顆粒、膜片、口含錠或液體)；
4.8. 方法4.7，其中劑型為可咀嚼錠劑；
4.9. 方法4.6，其中劑型為腸道外劑型(例如其中醫藥組成物經調配用於注射)；
4.10. 方法4.9，其中注射為靜脈內、肌肉內、鞘內或皮下注射，視需要為無菌注射；
4.11. 方法4.6，其中劑型為局部或直腸劑型；
4.12. 方法4.6，其中劑型為鼻內劑型(例如氣霧劑)；
4.13. 方法4或4.1至4.12中任一者，其中該治療進一步包含同時投予第二活性劑，例如能夠降低需要其的患者中如本文所述之葡苷基神經醯胺濃度的第二化合物；
4.14. 方法4.13，其中第二活性劑係在與啶化合物相同的醫藥組成物或劑型中投予；
4.15. 方法4.13或4.14，其中第二活性劑為GCS抑制劑(例如麥格司他或依利格魯司他)；
4.16. 方法4或4.1-4.15中任一者，其中個體為哺乳動物；
4.17. 方法4.16，其中個體為靈長類動物；
4.18. 方法4.17，其中個體為人類；
4.19. 方法4或4.1-4.18中任一者，其中個體患有共濟失調，例如選自下列的症狀：步態不穩、衰弱、不協調、延遲的反應時間、時間分辨障礙、發音困難、吞嚥困難、低張症、動幅障礙、伸展不足、伸展過度、輪替運動障礙、言語含糊、聲帶顫動、共濟失調性呼吸、姿勢不穩及其組合，例如其中主要的共濟失調缺陷為步態不穩；
4.20. 方法4.19，其中在開始根據該方法治療時，個體具有基於共濟失調評定及等級量表(SARA)的至少0.5之基線共濟失調分數，例如至少1、或至少2、或至少3、或至少4、或至少5、或至少10、或至少20之基線SARA分數；
4.21. 方法4或4.1-4.20中任一者，其中個體患有認知功能不全(例如失智症)；
4.22. 方法4.21，其中認知功能不全為失智症；
4.23. 方法4.22，其中失智症顯示出視覺搜尋速度、處理之掃描速度、心智彈性及/或執行功能方面的缺陷徵兆，例如以大於30秒、或大於45秒、或大於60秒之TMT-A，及/或大於70秒、或大於90秒、或大於120秒、或大於150秒、或大於180秒之TMT-B證明，及/或其中TMT-B減去TMT-A係大於40秒、或大於60秒、或大於90秒、或大於120秒；
4.24. 方法4或4.1-4.23中任一者，其中個體患有高雪氏症第3型；
4.25. 方法4或4.1-4.24中任一者，其中個體患有尼曼匹克症C型；
4.26. 方法4或4.1-4.24中任一者，其中個體患有GM2-神經節苷脂儲積症 (例如泰-薩二氏症、山德霍夫症或GM2 神經節苷脂儲積症AB變型)；
4.27. 方法4或4.1-4.24中任一者，其中診斷出個體具有基因GBA1
突變；
4.28. 方法4或4.1-4.24中任一者，其中診斷出個體具有基因NPC1
及/或NPC2
突變；
4.29. 方法4或4.1-4.24中任一者，其中診斷出個體具有基因HEXA
(編碼己醣胺酶A)突變及/或具有基因HEXB
(編碼己醣胺酶B)突變及/或具有基因GM2A
(編碼GM2神經節苷脂活化蛋白)突變；
4.30. 方法4或4.1-4.29中任一者，其中診斷出個體患有阿茲海默氏症或帕金森氏症；
4.31. 方法4或4.1-4.30中任一者，其中個體同時接受酵素替代療法(ERT)治療， 例如使用葡腦苷脂酶(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)，視情況其中此等酵素中之各者為重組酵素；
4.32. 方法4.31，其中個體同時接受以伊米苷酶、維拉苷酶(例如維拉苷酶α)及他利苷酶(例如他利苷酶α)中之一或多者治療；
4.33. 方法4.32，其中個體同時接受以伊米苷酶治療；
4.34. 方法4.33，其中個體同時接受每1至3週以2.5單位/kg體重至80單位/kg體重之劑量的伊米苷酶治療，例如每兩週以40至60單位/kg體重(1單位伊米苷酶為37℃下每分鐘催化1微莫耳合成受質對硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷水解之酵素量)；
4.35. 方法4.34，其中每次投予個體的伊米苷酶劑量(例如每1至3週，例如每2週)係作為靜脈內(IV)輸液經1至3小時期間(例如1至2小時)投予；
4.36. 方法4或4.1-4.35中任一者，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經酵素替代療法投予(例如伊米苷酶、維拉苷酶及/或他利苷酶)；
4.37. 方法4.36，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經伊米苷酶療法投予至少6個月，例如至少12個月(1年)、或至少18個月、或至少2年、或至少3年；
4.38. 方法4.36或4.37，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療前，個體已經穩定劑量的伊米苷酶療法投予至少6個月；
4.39. 方法4或4.1-4.38中任一者，其中該方法進一步包含個體自ERT療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)過渡至以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療的步驟；
4.40. 方法4或4.1-4.39中任一者，其中女性個體具有至少11 g/dL及男性個體具有至少12 g/dL之血紅素量；
4.41. 方法4或4.1-4.40中任一者，其中個體具有至少100,000個/立方毫米之血小板數；
4.42. 方法4或4.1-4.41中任一者，其中個體具有少於10倍正常(MN)的脾體積及/或少於1.5 MN的肝體積；
4.43. 方法4或4.1-4.42中任一者，其中診斷出個體患有併發的失智症，例如阿茲海默氏症或帕金森氏症；
4.44. 方法4或4.1-4.43中任一者，其中個體在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療時為至少18歲(例如18至30歲)；
4.45. 方法4或4.1-4.44中任一者，其中個體之腦脊髓液(CSF)中具有4.4至11.1 ng/mL及血漿中具有4.9至8.3 μg/mL之葡苷基神經醯胺(GL1)濃度；
4.46. 方法4或4.1-4.45中任一者，其中個體之CSF中具有20.1至67.6 pg/mL及血漿中具有8.8至159.0 ng/mL之葡苷基鞘胺醇(lyso-GL1)濃度；
4.47. 方法4或4.1-4.46中任一者，其中個體係以約1 mg至約150 mg根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)的日劑量投予，例如5至50 mg、或10至40 mg、或10至30 mg、或10至20 mg、或20至30 mg、或30至40 mg、或40至50 mg、或5至25 mg、或20至50 mg、或5至15 mg、或15至30 mg、或約15 mg，或選自2、5、15、25、50、100或150 mg；
4.48. 方法4或4.1-4.47中任一者，其中個體為人類成年患者，例如年齡為18至80歲，例如18至60歲、或18至40歲、或18至30歲、或18至25歲；
4.49. 方法4或4.1-4.47中任一者，其中個體為人類兒科患者，例如年齡為0至18歲，例如1至15歲、或1至5歲、或5至10歲、或10至15歲、或10至18歲；
4.50. 方法4或4.1-4.49中任一者，其中在個體接受治療過程的該時段及監測腦體積的該時段為3個月至24個月，例如3個月至12個月、3個月至6個月、6個月至24個月、6個月至18個月、6個月至12個月、12個月至24個月、或12至18個月；
4.51. 方法4或4.1-4.50中任一者，其中在該時段內的個體之腦組織體積係以腦部正電子發射斷層攝影術(PET)或體積磁共振造影(vMRI)測量；
4.52. 方法4.51，其中個體之腦組織體積係在治療過程內間歇地或定期地測量複數次，例如每週、每月、每2、3、4、6、9、12個月等；
4.53. 方法4或4.1-4.52中任一者，其中若在該時段內觀察到全腦體積減少或未增加，則該方法進一步包含藉由增加在治療期間投予個體之式(I)化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)的劑量來修正治療，且再評定在以增加的劑量修正治療的過程內的另一時段後之任何腦組織體積變化的程度；
4.54. 方法4或4.1-4.53中任一者，其中若在該時段內觀察到下列的腦區域中之三或更多者的體積減少或未增加：右伏肌區、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉、右杏仁核、左楔狀葉和左舌，則該方法進一步包含藉由增加在治療期間投予個體之式(I)化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)的劑量來修正治療，且再評定在以增加的劑量修正治療的過程內另一時段後之任何腦組織體積變化的程度；
4.55. 方法4或4.1-4.54中任一者，其中治療導致一或多個選自下列的腦區域在一時段內的腦組織體積增加或預防或延遲腦組織體積的損失： 右伏肌、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉、右杏仁核、左楔狀葉和左舌；
4.56. 方法4或4.1-4.55中任一者，其中治療導致一或多個與執行功能相關的腦區域之腦體積增加；
4.57. 方法4.55或4.56，其中在一或多個腦區域中的腦體積增加伴隨在一或多個腦區域內的神經元連通性增強，例如使用功能性磁共振造影(fMRI)所示；
4.58. 方法4或4.1-4.57中任一者，其中治療導致全腦組織體積增加；
4.59. 方法4或4.55-4.58中任一者，其中在任何一或多個腦區域中增加的腦組織體積為至少5 mm3
，例如在任何一或多個腦區域中為至少10 mm3
、至少15 mm3
、至少20 mm3
、至少30 mm3
、至少50 mm3
、至少70 mm3
、或至少90 mm3
，及/或在任何一或多個腦區域中為至多100 mm3
、或至多150 mm3
；
4.60. 方法4或4.55-4.59中任一者，其中增加的全腦組織體積為至少5 mm3
，例如至少30 mm3
、至少60 mm3
、至少90 mm3
、至少120 mm3
、至少150 mm3
、至少200 mm3
、或至少250 mm3
，及/或至多400 mm3
、或至多500 mm3
的全腦組織體積；
4.61. 方法4或4.55-4.60中任一者，其中與任何一或多個腦區域中的最初腦組織體積相比，在任何一或多個腦區域中增加的腦組織體積為至少0.1%，例如0.1%至10.0%，例如至少0.50%、0.75%、1.0%、2.0%或5.0%；
4.62. 方法4或4.55-4.61中任一者，其中與最初的全腦組織體積相比，增加的全腦組織體積為至少0.05%，例如0.05%至0.30，例如至少0.10%、0.15%、0.20%或0.25%；
4.63. 方法4或4.1-4.62中任一者，其中根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經全身性投予來投予，例如經由腸道外途徑或非腸道外途徑；
4.64. 方法4.63，其中投予途徑為經口(經腸道)；
4.65. 方法4.63，其中投予途徑為腸道外，例如藉由注射，諸如藉由靜脈內注射；
4.66. 方法4或4.1-4.63中任一者，其中根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經區域性投予來投予，例如藉由局部投予；
4.67. 方法4或4.1-4.67中任一者，其中化合物為(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯或(2-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯；
4.68. 方法4.63，其中化合物的劑量為經口投予15 mg/天；
4.69. 方法4.63，其中 化合物的劑量為15 mg/天之單一經口劑量；
4.70. 方法4或4.1-4.67中任一者，其中個體係以5 mg、10 mg、15 mg、或20 mg化合物之單一每日劑量投予，例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯，視情況呈蘋果酸鹽之酸加成鹽形式。
在特定的具體實施例中，根據方法4及以下方法之方法可使用如本文所述之體積磁共振造影(vMRI)進行。亦可使用分析工具輔助vMRI數據的評定，包括例如本文所述之基於張量之形態測定法(Tensor-Based Morphometry)(TBM)。
在一些具體實施例中，應意識到方法 4及以下方法可替代地視為治療或預防需要其的個體(例如患者)中與溶體儲積症相關的神經病症之方法，該方法包含監測與溶體儲積症相關的神經病症之進展或消退，其中個體正接受治療，其包含對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者，且其中該方法包含下列步驟：在治療過程期間測量在一時段內的腦組織體積，例如使用vMRI，評定在該時段內的任何腦組織體積變化的程度，且據此調整治療方法的參數。
在第五態樣中，本發明提供用於評定在處於發展出該神經病症之風險的個體中與溶體儲積症相關的神經病症發作之方法(方法5)，該方法包含：a)測量個體之腦組織體積(例如使用vMRI)且與參考標準相比以評定腦組織體積是否比參考標準少；及b)在步驟(a)中所鑑定之腦組織體積比參考標準少的情況下，則鑑定為該神經病症發作；該方法視情況進一步包含：c)藉由對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者而開始治療個體。如所意識的是藉由測量個體的腦組織體積且與參考標準相比，有可能測定患有溶體儲積症及處於發展出與其相關的神經病症之風險的個體是否達到疾病進展的階段，此時例如以式(I)化合物治療可能特別有益。
參考標準的腦組織體積(全腦組織體積及/或個別的腦組織區域體積)可基於健康(無失智症)的族群數據(自公開的來源獲取或取得)來測定，從而容許使用特定年齡及性別的正常體積數值作為基於個體的年齡及性別之參考標準。這能為有意義的比較，基於個體的腦組織體積在腦組織區域中比標準參考少的程度及/或基於全腦組織體積來評定個體之疾病進展，由此可測定與個體之溶體儲積症相關的神經病症發作。
在方法5之特別進一步的具體實施例中，本發明提供：
5.1. 方法5，其中個體患有高雪氏症第3型；
5.2. 方法5，其中個體患有尼曼匹克症C型；
5.3. 方法5，其中個體患有GM2-神經節苷脂儲積症(例如泰-薩二氏症、山德霍夫症或GM2 神經節苷脂儲積症AB變型)；
5.4. 方法5或5.1-5.3中任一者，其中診斷出個體具有基因GBA1
突變；
5.5. 方法5或5.1-5.3中任一者，其中診斷出個體具有基因NPC1
及/或NPC2
突變；
5.6. 方法5或5.1-5.3中任一者，其中診斷出個體具有基因HEXA
(編碼己醣胺酶A)突變及/或具有基因HEXB
(編碼己醣胺酶B)突變及/或具有基因GM2A
(編碼GM2神經節苷脂活化蛋白)突變；
5.7. 方法5或5.1-5.6中任一者，其中診斷出個體患有阿茲海默氏症或帕金森氏症；
5.8. 方法5或5.1-5.7中任一者，其中個體接受酵素替代療法(ERT)治療，例如使用葡腦苷脂酶(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)，視情況其中此等酵素中之各者為重組酵素；
5.9. 方法5.8，其中個體接受以伊米苷酶、維拉苷酶(例如維拉苷酶α)及他利苷酶(例如他利苷酶α)中之一或多者治療；
5.10. 方法5.9，其中個體同時接受以伊米苷酶治療；
5.11. 方法5.10，其中個體接受每1至3週以2.5單位/kg體重至80單位/kg體重之劑量的伊米苷酶治療，例如每兩週以40至60單位/kg體重(1單位伊米苷酶為37℃下每分鐘催化1微莫耳合成受質對硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷水解之酵素量)；
5.12. 方法5.11，其中每次投予個體的伊米苷酶劑量(例如每1至3週，例如每2週)係作為靜脈內(IV)輸液經1至3小時期間(例如1至2小時)投予；
5.13. 方法5或5.1-5.12中任一者，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)的任何視需要的治療前，個體已經酵素替代療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶及/或他利苷酶)投予；
5.14. 方法5.13，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)視需要治療前，個體已經伊米苷酶療法投予至少6個月，例如至少12個月(1年)、或至少18個月、或至少2年、或至少3年；
5.15. 方法5.13或5.14，其中在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)視需要治療前，個體已經穩定劑量的伊米苷酶療法投予至少6個月；
5.16. 方法5或5.1-5.15中任一者，其中該方法進一步包含個體自ERT療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)過渡至以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)視需要治療的步驟；
5.17. 方法5或5.1-5.16中任一者，其中女性個體具有至少11 g/dL及男性個體具有至少12 g/dL之血紅素量；
5.18. 方法5或5.1-5.17中任一者，其中個體具有至少100,000個/立方毫米之血小板數；
5.19. 方法5或5.1-5.18中任一者，其中個體具有少於10倍正常(MN)的脾體積及/或少於1.5 MN的肝體積；
5.20. 方法5或5.1-5.19中任一者，其中診斷出個體患有併發的失智症，例如阿茲海默氏症或帕金森氏症；
5.21. 方法5或5.1-5.20中任一者，其中個體在開始以根據式(I)之化合物(或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者或化合物1或1.1至1.75中任一者)治療時為至少18歲(例如18至30歲)；
5.22. 方法5或5.1-5.21中任一者，其中個體之腦脊髓液(CSF)中具有4.4至11.1 ng/mL及血漿中具有4.9至8.3 μg/mL之葡苷基神經醯胺(GL1)濃度；
5.23. 方法5或5.1-5.22中任一者，其中個體之CSF中具有20.1至67.6 pg/mL及血漿中具有8.8至159.0 ng/mL之葡苷基鞘胺醇(lyso-GL1)濃度；
5.24. 方法5或5.1-5.23中任一者，其中個體為人類成年患者，例如年齡為18至80歲，例如18至60歲、或18至40歲、或18至30歲、或18至25歲；
5.25. 方法5或5.1-5.23中任一者，其中個體為人類兒科患者，例如年齡為0至18歲，例如1至15歲、或1至5歲、或5至10歲、或10至15歲、或10至18歲；
5.26. 方法5或5.1-5.25中任一者，其中個體之腦組織體積係以腦部正電子發射斷層攝影術(PET)或體積磁共振造影(vMRI)測量；
5.27. 方法5或5.1-5.26中任一者，其中發現個體具有少於參考標準的腦組織體積；
5.28. 方法5.28，其中與參考標準的比較表明個體在一或多個選自下列的腦區域中具有較少的腦組織體積：右伏肌、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉、右杏仁核、左楔狀葉和左舌；
5.29. 方法5.27或5.28，其中與參考標準的比較表明個體在一或多個與執行功能相關的腦區域中具有較少的腦組織體積；
5.30. 5.27至5.29中任一者之方法，其中與參考標準的比較表明個體在一或多個經評定出現神經元連通性損失的腦區域中具有較少的腦組織體積，例如使用功能性磁共振造影(fMRI)所示；
5.31. 5.27至5.30中任一者之方法，其中與參考標準的比較表明個體具有較少的全腦組織體積；
5.32. 5.27至5.31中任一者之方法，其中該方法進一步包含藉由對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者而開始治療個體；
5.33. 方法5.32，其中該方法進一步包含藉由對個體投予有效量的根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者而開始治療個體；
5.34. 方法5.32或5.33，其中該方法進一步包含藉由對個體投予有效量的化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者而開始治療個體；
5.35. 方法5.32-5.34，其中治療包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者；
5.36. 方法5.32-5.35，其中治療包含對個體投予有效量的醫藥組成物，其包含化合物1或化合物1.1至1.75中任一或多者；
5.37. 方法5.35或5.36，其中醫藥組成物進一步包含至少一種如本文所述之醫藥上可接受之賦形劑；
5.38. 方法5.32-5.37，其中該方法進一步包含藉由投予包含有效量的化合物或有效量的醫藥組成物之醫藥劑型而開始治療個體；
5.39. 方法5.38，其中劑型為經口劑型(例如藥丸、膠囊、膠囊錠、錠劑、糖衣錠、粉劑、顆粒、膜片、口含錠或液體)；
5.40. 方法5.39，其中劑型為可咀嚼錠劑；
5.41. 方法5.38，其中劑型為腸道外劑型(例如其中醫藥組成物經調配用於注射)；
5.42. 方法5.41，其中注射為靜脈內、肌肉內、鞘內或皮下注射，視需要為無菌注射；
5.43. 方法5.38，其中劑型為局部或直腸劑型；
5.44. 方法5.38，其中劑型為鼻內劑型(例如氣霧劑)；
5.45. 方法5.32-5.44，其中該治療進一步包含同時投予第二活性劑，例如能夠降低需要其的患者中如本文所述之葡苷基神經醯胺濃度的第二化合物；
5.46. 方法5.45，其中第二活性劑係在與啶化合物相同的醫藥組成物或劑型中投予；
5.47. 方法5.45或5.46，其中第二活性劑為GCS抑制劑(例如麥格司他或依利格魯司他)；
5.48. 5.32-5.47中任一者之方法，其中化合物為(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯或(2-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯；
5.49. 方法5.48，其中化合物的劑量為經口投予15 mg/天；
5.50. 方法5.49，其中化合物的劑量為15 mg/天之單一經口劑量；
5.51. 5.32-5.48中任一者之方法，其中個體係以5 mg、10 mg、15 mg、或20 mg化合物之單一日劑量投予，例如(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯，視情況呈蘋果酸鹽之酸加成鹽形式；
5.52. 5.32-5.51中任一者之方法，其中個體之腦組織體積係在開始以根據式(I)之化合物治療後間歇地或定期地測量複數次，例如每週、每月、每2、3、4、6、9、12個月等，以評定腦組織體積的變化；
5.53. 方法5或5.1-5.52中任一者，其中個體為哺乳動物；
5.54. 方法5.53，其中個體為靈長類動物；
5.55. 方法5.54，其中個體為人類。
在一些具體實施例中，應意識到方法5及以下方法可替代地視為治療或預防個體(例如患者)中與溶體儲積症相關的神經病症之方法，該個體需要此治療或預防及處於發展出該神經病症之風險，該方法包含評定與溶體儲積症相關的神經病症發作，且其中該方法包含步驟：a)測量個體之腦組織體積(例如使用vMRI)且與參考標準相比以評定腦組織體積是否比參考標準少；b)在步驟(a)中所鑑定之腦組織體積比參考標準少的情況下，則鑑定為該神經病症發作；及c)藉由對個體投予有效量的如本文所述之啶化合物，例如根據式(I)或(II)-(XII)、(Ia)-(XIIa)或(Ib)-(XIIb)中任一者之化合物或化合物1或1.1至1.75中任一者而開始治療個體。在具體實施例中，在c)中的治療可以本文所述之方法1、方法2和方法3中任一者實現。
本文所述之所有方法(例如方法1、方法2、方法3、方法4、方法5，以及那些上述方法的具體實施例中任一者)可用於符合下列準則中之一或多者或全部的個體：
a) 18歲或更年長；
b) 患有高雪氏症之臨床診斷，例如已經診斷出或確定處於發展出高雪氏症(例如高雪氏症第3型)之風險。診斷可以本文所述之任何評定來進行，例如由於具有如本文所述之基因突變；
c) 具有記載之酸性β-葡萄糖苷酶活性不足；
d) 在開始治療前，已接受至少3年的ERT治療，諸如以穩定的每月劑量之伊米苷酶(Cerezyme)治療至少6個月；
e) 以女性具有≥11.0 g/dL及男性具有≥12.0 g/dL之血紅素量；
f) 具有≥100,000個/mm3之血小板數；
g) 具有＜10倍正常(MN)之脾體積或完全的脾切除術(其先決條件為脾切除術係發生在隨機分組前＞3年)；
h) 具有＜1.5 MN之肝體積；
i) 在開始治療前三個月或一年內沒有骨危機且沒有症狀性骨病(諸如歸因於骨壞死及/或病理性骨折之骨疼痛)；
j) 具有除了肌陣攣性癲癇發作以外的癲癇發作病史；
k) 具有以水平眼球跳動異常為特徵之動眼失用症(核上凝視麻痺)特性的高雪氏症第3型；及
l) 在開始治療的時間點，具有如使用經修正之嚴重度評分工具(mSST；Davies等人，2011)所測量的輕度神經侵襲或中度神經侵襲。
在本文所述之方法1的具體實施例中或在本文所述之方法1的特定子具體實施例中，個體符合全部的準則(a)至(l)。在本文所述之方法2的具體實施例中或在本文所述之方法2的特定子具體實施例中，個體符合全部的準則(a)至(l)。在本文所述之方法3的具體實施例中或在本文所述之方法3的特定子具體實施例中，個體符合全部的準則(a)至(l)。在本文所述之方法4的具體實施例中或在本文所述之方法4的特定子具體實施例中，個體符合全部的準則(a)至(l)。在本文所述之方法5的具體實施例中或在本文所述之方法5的特定子具體實施例中，個體符合全部的準則(a)至(l)。
在進一步的具體實施例中，個體為成人或≥12歲的兒科患者 。在具體實施例中，個體為患有高雪氏症第3型(如例如以滿足以上準則b)及/或k)所確認)且以ERT ( 例如伊米苷酶(Cerezyme))穩定全身性症狀之成人或≥12歲的兒科患者。全身性症狀可以例如全身性疾病之+標記的存在為特徵，諸如那些與下列者相關的標記：i)脾及肝體積(例如以磁共振造影(MRI)所測量)；ii)血小板數；及iii) 血紅素量。在一些具體實施例中，患有高雪氏症第3型的個體已接受以ERT (例如使用伊米苷酶 (Cerezyme))治療至少3年及/或已達到下列的GD治療目標：滿足以上準則e)至i)中之一或多者或全部。
在特定的具體實施例中，本發明提供15 mg/天之單一經口劑量的(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯，視情況呈蘋果酸鹽之酸加成鹽形式，以本文所定義之方法(例如方法1、方法2、方法3、方法4、方法5，以及上述該方法的具體實施例中任一者)用於患有以ERT (例如伊米苷酶(Cerezyme))穩定全身性症狀(諸如上文所定義)之高雪氏症第3型(如例如以滿足以上準則b)及/或k)所確認)的個體，其中個體為成人或≥12歲的兒科患者。
對分別在方法1、方法2、方法3和方法4中所述之神經病症的認知功能不全及/或神經元連通性及/或腦組織體積及/或消退之積極效應可理解為CNS 表徵之治療。因此，在特定的具體實施例中，本發明提供15 mg/天之單一經口劑量的(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯，視情況呈蘋果酸鹽之酸加成鹽形式，用於治療患有以ERT ( 例如伊米苷酶(Cerezyme))穩定全身性症狀(諸如上文所定義)之高雪氏症第3型(如例如以滿足以上準則b)及/或k)所確認)的個體之CNS 表徵，其中個體為成人或≥12歲的兒科患者。
在本文所述之方法中之各者(例如方法1、方法2、方法3、方法4、方法5，以及上述該方法的具體實施例中任一者)的具體實施例中，欲治療之個體未接受同時以CYP3A 誘導劑(例如強效CYP3A誘導劑(諸如利福平(rifampin))或中效CYP3A誘導劑(諸如苯巴比妥(phenobarbital)或依法韋侖(efavirenz))治療。在具體實施例中，個體未服用經鑑定為強效或中效CYP3A誘導劑的膳食補充劑。
在一個具體實施例中，本發明提供15 mg/天之單一經口劑量的(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯，視情況呈蘋果酸鹽之酸加成鹽形式，用於治療患有以ERT ( 例如伊米苷酶(Cerezyme))穩定全身性症狀(諸如上文所定義)之高雪氏症第3型(如例如以滿足以上準則b)及/或k)所確認)的個體之CNS表徵，其中個體為成人或≥12歲的兒科患者且其中欲治療之個體未接受同時以CYP3A誘導劑(例如強效CYP3A誘導劑(諸如利福平)或中效CYP3A誘導劑(諸如苯巴比妥或依法韋侖)治療。在具體實施例，個體未服用經鑑定為強效或中效CYP3A誘導劑的膳食補充劑。
本文所述之所有方法(例如方法1、方法2、方法3、方法4、方法5，以及那些上述方法的具體實施例中任一者)可能認為不適合特定的患者群組，例如那些具有特定既有症狀的患者、那些當前或過去以某些藥劑治療的患者及那些具有治療史(諸如手術治療)的患者，如本文所評定及說明。開處方的醫師有資格決定個體的特定症狀及/或當前或過去的藥劑是否會影響其接受根據本文所揭示之方法的治療方法之適合性。
在具體實施例中，欲以本文所述之方法(例如方法1、方法2、方法3、方法4、方法5，以及那些上述方法的具體實施例中任一者)治療的個體不包括那些符合下列準則中之一或多者或全部的個體：
1) 在開始治療前6個月內已對高雪氏症進行受質減量療法或伴侶療法(chaperone therapy )；
2) 在開始治療前3年內進行部分或完全脾切除術；
3) 為輸血依賴性；
4) 先前曾患有食管靜脈曲張或肝梗塞或當前具有肝酵素(丙胺酸胺基轉移酶[ALT]/天門冬胺酸胺基轉移酶[AST])或總膽紅素＞正常上限的2倍，除非患者具有吉爾伯特(Gilbert)症候群的診斷；
5) 除了高雪氏症以外，還患有可能預先排除參與之臨床上重要的疾病，包括心血管疾病(先天性心臟缺陷、冠狀動脈疾病、瓣膜疾病或左側心衰竭；臨床上明顯的心律不整或傳導缺陷)、肝、胃腸、肺、神經、內分泌、代謝(例如低鉀血症、低鎂血症)或精神病、其他醫學症狀或嚴重的併發病；
6) 患有腎功能不全，如以腎小球濾過率估算值＜30 mL/min/1.73m2所定義；
7) 具有癌症病史，除了基底細胞癌以外；
8) 患有肌陣攣性癲癇發作；
9) 懷孕或哺乳；
10) 根據世界衛生組織(WHO)分級，具有皮質性白內障大於晶狀體周長的四分之一(皮質性白內障-2級)或後囊狀白內障大於2 mm (後囊狀白內障-2級)；
11) 需要使用侵入性通氣輔助；
12) 需要使用非侵入性通氣輔助，同時每天醒著超過12小時；
13) 當前正接受潛在的白內障藥(皮質類固醇、用於皮膚病學伴隨紫外線療法之補骨脂素[PUVA]，典型的抗精神病藥和青光眼藥)或任何可能使患有白內障的患者視力惡化之藥劑(例如α-腎上腺素性青光眼藥)；
14) 在開始治療前15天內或自篩選起5個半生期內(以較長者為準)投予強效或中效CYP3A誘導劑或抑制劑，或在開始治療的72小時內食用葡萄柚、葡萄柚汁或含葡萄柚的產品；
15) 規畫在治療期間住院治療，包括常規性手術；及
16) 曾進行主要的器官移植(例如骨髓或肝臟)。
醫藥組成物
本發明亦提供例如用於根據本發明之方法的醫藥組成物，其包含至少一種如本文所述之啶化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑可為本技術中已知的任何此等賦形劑，包括那些在例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)中所述者。當前揭示之化合物的醫藥組成物可以本技術中已知的習知方式製備，例如將至少一種當前揭示之化合物與醫藥上可接受之賦形劑混合。
因此，在一個態樣中，本發明 提供醫藥劑型，其包含如本文所述之啶化合物及醫藥上可接受之賦形劑，其中調配劑型，當投予時提供足以治療疾病或失調之該化合物的量，如本文所述之方法中所提供(例如方法1及以下方法、方法2及以下方法、方法3及以下方法、方法4及以下方法或方法5及以下方法)。
本發明之醫藥組成物或劑型可包括藥劑及另一載劑，例如惰性或活性化合物或組成物，諸如可偵測劑、標記物、佐劑、稀釋劑、黏合劑、穩定劑、緩衝劑、鹽、親脂性溶劑、防腐劑、佐劑或類似者。載劑亦包括醫藥賦形劑和添加劑，例如蛋白質、肽、胺基酸、脂質和碳水化合物(例如糖，包括單糖、雙糖、三糖、四糖和寡糖；衍生性糖，例如醛糖醇、醛糖酸，酯化糖及類似者；及多糖或糖聚合物)，其可單獨或組合存在，包含單獨或1至99.99重量%或體積%之組合。示例性蛋白質賦形劑包括血清白蛋白，例如人類血清白蛋白(HSA)、重組的人類白蛋白(rHA)、明膠、酪蛋白及類似者。亦可具有緩衝能力的功能之代表性胺基酸/抗體組分包括丙胺酸、甘胺酸、精胺酸、甜菜鹼、組胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、離胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、阿斯巴甜及類似者。亦意欲使碳水化合物賦形劑在本發明之範圍內，其實例包括但不限於單糖，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、核糖及類似者；雙糖，諸如乳糖、蔗糖、繭糖、纖維二糖及類似者；多糖，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖、澱粉及類似者；及醛糖醇，諸如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)和肌醇。
可使用的載劑包括緩衝劑或pH調整劑；緩衝劑典型為自有機酸或鹼所製備的鹽。代表性緩衝劑包括有機酸鹽，諸如檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或酞酸之鹽；Tris、胺丁三醇鹽酸鹽或磷酸鹽緩衝劑。另外的載劑包括聚合性賦形劑/添加劑，諸如聚乙烯基吡咯啶酮、ficoll (聚合糖)、葡聚糖(dextrates)(例如環糊精，諸如2-羥丙基-β-環糊精)、聚乙二醇、調味劑、抗微生物劑、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、界面活性劑(例如聚山梨醇酯，諸如「TWEEN 20」和「TWEEN 80」)、脂質(例如磷脂質、脂肪酸)、類固醇(例如膽固醇)及螯合劑(例如EDTA)。
本發明亦提供醫藥組成物及包含該組成物之套組，其含有至少一種如本文所述之啶化合物及至少一種其他的醫藥活性劑。該等醫藥組成物及套組可經調整而得以同時、依序及/或單獨投予啶化合物及其他的活性劑。例如，啶化合物及其他的活性劑可調配成單獨的劑型，例如單獨的錠劑、膠囊、凍乾物或液體，或彼等可調配在相同的劑型中，例如相同的錠劑、膠囊、凍乾物或液體中。在啶化合物及其他的活性劑係調配在相同的劑型中的情況下，啶化合物及其他的活性劑可實質上摻合存在於錠劑的錠心內，或彼等可實質上存在於劑型的離散區中，例如在相同錠劑的不同層中。在一個具體實施例中，醫藥劑型包含能夠治療或預防例如患有、經診斷出或易罹患如本文所述之溶體儲積症，諸如高雪氏症第3型或尼曼匹克症C型的患者之認知功能不全及/或步態異常的其他藥劑。
在進一步的態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含：(i) 如本文所述之啶化合物；(ii)其他的活性劑；及(iii)醫藥上可接受之賦形劑。在一個具體實施例中，其他的活性劑為能夠治療或預防例如患有、經診斷出或易罹患如本文所述之溶體儲積症(諸如高雪氏症第3型或尼曼匹克症C型)的患者之認知功能不全及/或步態異常的藥劑。在一個具體實施例中，當其他的活性劑係經口投予個體時，其能夠治療或預防例如患有、經診斷出或易罹患如本文所述之溶體儲積症(諸如高雪氏症第3型或尼曼匹克症C型)的患者之步態失調(例如共濟失調)或失智症。
當前揭示之啶化合物及醫藥組成物可用於動物或人類。因此，當前揭示之化合物可經調配成經口、頰內、腸道外(例如靜脈內、肌肉內或皮下)、局部、直腸或鼻內投予或呈適合於吸入或吹入投予的形式之醫藥組成物。在特定的具體實施例中，啶化合物或醫藥組成物經調配用於全身性投予，例如經由非腸道外途徑。在一個具體實施例中，啶化合物或醫藥組成物經調配用於經口投予，例如呈固體形式。此等投予模式及製備適當的醫藥組成物之方法說明於例如Gibaldi’s Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care (1st ed., American Society of Health-System Pharmacists 2007)中。
醫藥組成物可經調配以便於提供減慢、延長或控制釋放其中的活性成分，該調配係使用例如提供所欲釋放輪廓之不同比例的羥丙基甲基纖維素，其他的聚合物基質、微脂體及/或微球體。醫藥組成物亦可視情況含有失透劑且可為僅釋放活性成分或較佳地在胃腸道的特定部位視情況以延遲方式(例如藉由使用腸膜衣)釋放之組成物。包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。活性成分亦可為微膠囊化形式，若適當時具有一或多種本技術中熟知的醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑(參見例如Remington’s)。當前揭示之化合物可根據那些一般熟習本技術領域者熟知的方法調配用於持續遞送。此等調配物的實例可見於美國專利3,119,742、3,492,397、3,538,214、4,060,598及4,173,626中。
在經口投予之固體劑型中(例如膠囊、錠劑、藥丸、糖衣錠、散劑、顆粒及類似者)，活性成分係與一或多種醫藥上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或下列中任一者：：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纖維素、磷酸鈣及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、甘醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)保濕劑，諸如月桂基磷酸鈉、乙醯醇和甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、二氧化矽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和其混合物；及(10)調色劑。在膠囊、錠劑及藥丸的例子中，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。類似型式的固體組成物亦可使用在軟式和硬式填充之明膠膠囊中的填充劑、及賦形劑(諸如乳糖或牛奶糖)、以及高分子量聚乙二醇及類似者來製備。
錠劑可藉由壓製或模塑來製造，視情況具有一或多種附屬成分。經壓製之錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如甘醇酸澱粉鈉或交鏈羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑及/或分散劑來製備。經模塑之錠劑可藉由在適合的機器中模塑以惰性液體稀釋劑濕化之粉末狀活性成分的混合物來製造。錠劑及其他的固體劑型(諸如糖衣錠、膠囊、藥丸和顆粒)可視情況刻痕或以膜衣及外殼(諸如腸膜衣和本技術中熟知的其他膜衣)來製備。
在具體實施例中，醫藥組成物係呈液體形式經口投予。用於經口投予活性成分之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。經口投予之液體製劑可以在使用前以水或其他適合的媒劑重組之乾燥產物呈現。除了活性成分以外，液體劑型可含有常用於本技術的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑以外，液體醫藥組成物可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香料和防腐劑及類似者。除了活性成分以外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如但不限於乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。適合的液體製劑可藉由習知的方式以醫藥上可接受之添加劑來製備，諸如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用油脂)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)；及/或防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。活性成分亦可以大丸劑、舐劑或糊劑來投予。
經頰內投予之組成物可採用以習知的方式調配之錠劑或口含錠的形式。
在具體實施例中，醫藥組成物係以非經口方式投予，例如經局部施予、經皮施予、注射及類似者。在相關的具體實施例中，醫藥組成物係經注射、輸液或植入(例如靜脈內、肌肉內、動脈內、皮下及類似者)而於腸道外投予。
當前揭示之化合物可經調配而以注射於腸道外投予，包括使用習知的導管技術或輸液。用於注射之調配物可以單位劑型呈現，例如在具有添加防腐劑之安瓶或多劑量容器中。組成物可採用諸如懸浮液、溶液或在油性或水性媒劑中的乳液之形式，且可含有調配劑，諸如那些熟習本技術領域者認可之懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。另一選擇地，活性成分可呈使用前與適合的媒劑(例如無菌的無熱源水)重組之散劑形式。
醫藥組成物可直接投予中樞神經系統。據此，在特定的具體實施例中，組成物係直接投予中樞神經系統以避開血腦屏障。在一些具體實施例中，組成物可經由直接的脊髓注射來投予。在具體實施例中，組成物係以鞘內注射來投予。在一些具體實施例中，組成物係經由側腦室內注射來投予。在具體實施例中，組成物係投予大腦側室中。在具體實施例中，組成物係投予二個大腦側室中。在另外的具體實施例中，組成物係經由海馬迴內注射來投予。組成物可以一次注射或多次注射來投予。在其他的具體實施例中，組成物係投予一個以上的位置(例如中樞神經系統中的二個位點)。
醫藥組成物可呈無菌注射液形式。醫藥組成物可藉由例如通過細菌截留過濾器過濾或藉由使用前立即併入可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式之滅菌劑來殺菌。為了製備此組成物，將活性成分溶解或懸浮於腸道外可接受之液體媒劑中。示例性媒劑和溶劑包括但不限於水、藉由添加適量的鹽酸、氫氧化鈉或適合的緩衝劑調整至適合的pH之水、1,3-丁二醇、林格氏液和等張性氯化鈉溶液。醫藥組成物亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯或正丙酯。為了改進溶解度，可添加溶解增強劑或增溶劑，或溶劑可含10至60% w/w之丙二醇或類似者。
醫藥組成物可含有一或多種醫藥上可接受之無菌等張性水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在使用前重組成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。此等醫藥組成物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、有助於調配物與意欲接受者的血液成為等張性之溶質、懸浮劑、增稠劑、防腐劑及類似者。
可用於本發明之醫藥組成物中之適合的水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其適合的混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射的有機酯(諸如油酸乙酯)。適當的流動性可例如藉由使用膜衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持所需的粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。在一些具體實施例中，為了延長活性成分的效應，希望減慢化合物自皮下或肌肉內注射之吸收。這可藉由使用具有差的水溶性之晶形或非晶形材料的液體懸浮液來實現。活性成分的吸收率於是取決於其溶解率而定，其因而可取決於晶體大小和晶型而定。另一選擇地，延遲經腸道外投予之活性成分的吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。另外，延遲可注射的醫藥形式之吸收可藉由納入延遲吸收之劑(諸如單硬脂酸鋁和明膠)來達成。
控制釋放型腸道外組成物可呈水性懸浮液、微球體、微膠囊、磁性微球體、油溶液、油懸浮液、乳液之形式，或活性成分可併入生物可相容的載劑、微脂體、奈米粒子、植入體或輸液裝置中。用於製備微球體及/或微膠囊之材料包括但不限於生物可降解的/生物易蝕解的聚合物，諸如聚乳糖(polyglactin)、聚-(異丁基氰基丙烯酸酯)、聚(2-羥乙基-L-麩醯胺酸)和聚(乳酸)。當調配控制釋放型腸道外調配物時，可使用之生物可相容的載劑包括碳水化合物(諸如聚葡萄糖)、蛋白質(諸如白蛋白、脂蛋白)或抗體。用於植入體之材料可為非生物可降解的(例如聚二甲基矽氧烷)或生物可降解的(諸如聚(己內酯)、聚(乳酸)、聚(甘醇酸)或聚(原酸酯))。
用於局部投予的當前揭示之化合物可調配成軟膏或乳霜。當前揭示之化合物亦可調配在直腸組成物中，諸如栓劑或保留灌腸，例如含有習知的栓劑基底，諸如可可脂或其他的甘油酯。
用於鼻內投予或以吸入投予的當前揭示之化合物可方便地以來自由患者擠壓或抽吸之幫浦噴霧容器的溶液或懸浮液形式來遞送，或以來自使用適合的推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體)之加壓容器或霧化器的氣霧劑呈現來遞送。在加壓之氣霧劑的例子中，單位劑量可由提供遞送計量之閥來決定。加壓容器或霧化器可含有當前揭示之化合物的溶液或懸浮液。用於吸入器或吹入器中的膠囊和藥匣(例如以明膠所製)可經調配而含有當前揭示之化合物與適合的散劑基底(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
本文所述之藥劑及組成物通常係以有效量或足以治療或預防需要其的個體之認知功能不全及/或步態異常的量來投予。劑量典型地可基於例如年齡、身體狀況、體重、性別、飲食、投予時間及其他臨床因素而在此範圍內調整。有效量的決定完全在那些熟習本技術領域者的能力範圍內。
本發明已於本文概括說明，提供下列的非限制性實施例及所附圖形進一步例證本發明，其中：
用於化學合成的通用程序
通用程序A：以三光氣形成胺甲酸酯
將三光氣(0.35當量)添加至室溫下在THF (濃度~ 0.2M)中的胺鹽酸鹽(1當量)及三乙胺(3-4當量)之懸浮液中。將反應混合物攪拌10 min且添加少量醚(1-2 mL)。濾出三乙基銨鹽以供給在THF/醚中的異氰酸酯澄清溶液。
將NaH [60%，油](1.5當量)添加至室溫下在THF (濃度~ 0.2M)中的醇(1.5當量)之溶液中。將反應混合物攪拌15 min且逐滴添加上述溶液(在THF/醚中的異氰酸酯)。在標準的後處理中，將反應以鹽水淬滅。將溶液以EtOAc萃取且將有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。將粗製物料在combiflash上純化(SiO2
匣，CHCl3
及在MeOH中的2N NH3
)，以得到對應的胺甲酸酯。
通用程序B：以有機鈰之烷基化反應
將THF (濃度~ 0.2M)中的CeCl3
(4當量)之懸浮液在室溫下攪拌1 h。將懸浮液冷卻至-78°C且逐滴添加MeLi/醚[1.6M](4當量)。容許經1 h期間形成有機鈰複合物且逐滴添加在THF (濃度2.0M)中的腈(1當量)之溶液。將反應混合物溫熱至室溫且攪拌18 h。將溶液冷卻至0 °C且以水(~ 1 mL)淬滅，隨後添加50%之氫氧化銨水溶液(~3 mL)，直到形成沉澱且沉降於燒瓶底部。將混合物通過矽藻土墊過濾且濃縮。將粗製物料以HCl/二㗁烷溶液[4.0M]處理。將中間物芳基丙-2-胺鹽酸鹽在醚中濕磨且以原樣子用於下一步驟中。另一選擇地，將粗製游離鹼胺在combiflash上純化(SiO2
匣，CHCl3
及在MeOH中的2N NH3
)，以得到對應的芳基丙胺。
通用程序C：鈴木(Suzuki)偶合
將硼酸(2當量)、鈀觸媒(0.1-0.25當量)及碳酸鈉(2當量)添加至DME/水[4:1]之混合物(濃度~ 0.2M)中的芳基鹵化物(1當量)之溶液中。將反應混合物在150°C下微波處理25 min。在通過矽藻土塞過濾及濃縮後，將粗製產物在combiflash上純化(SiO2
匣，CHCl3
及在MeOH中的2N NH3
)，以得到對應的偶合加成物。
替代地：將硼酸(1.3-2.5當量)、鈀觸媒(0.05-0.15當量)、三環己膦(0.15-0.45當量)及磷酸鉀(5當量)添加至甲苯/水[20:1]之混合物(濃度~ 0.2 M)中的芳基鹵化物(1當量)之溶液中。將反應混合物在150°C下微波處理25 min。在通過矽藻土塞過濾及濃縮後，將粗製產物在combiflash上純化(SiO2
匣，CHCl3
及在MeOH中的2N NH3
)，以得到對應的偶合加成物。
通用程序D：環丙基化反應
將EtMgBr [在醚中3.0 M](1.1當量)逐滴添加至-70℃下攪拌的芳基腈(1當量)及Ti(Oi-Pr)4
(1.7當量)之混合物中。容許反應混合物溫熱至25°C且攪拌1 h。將BF3
·Et2
0 (3當量)在25°C下逐滴添加至上述混合物中。在加完後，將混合物再攪拌2 h且接著以水性HCI [2M]淬滅。接著將所得溶液以添加水性NaOH [2M]鹼化。將有機物料以乙醚萃取。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。將粗製物料以矽膠管柱層析術純化(以石油醚/EtOAc：10/1至 1/1溶析)，以給出對應的1-芳基-環丙胺。
通用程序E：使用鈴木條件之聯芳基偶合
將芳基硼酸酯或芳基硼酸組分(1-1.5當量)、碳酸鈉(2-3當量)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.05當量)添加至5:1 (v/v)之二㗁烷/水(~0.15 M)或5:1 (v/v)之N,N-二甲基甲醯胺(~0.15 M)中的芳基鹵化物組分(1當量)之攪拌溶液中。將混合物經隔夜加熱(90 °C)且接著通過矽藻土塞過濾。將矽藻土以乙酸乙酯沖洗且將合併的過濾物以鹽水清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將殘餘物在矽膠上以快速層析術純化。
通用程序F：使用經由混合之酐/庫爾提斯(Curtius)重排途徑產生的異氰酸酯形成胺甲酸酯
將三乙胺(2當量)添加至四氫呋喃(~0.1 M)中的羧酸組分(1當量)之攪拌溶液中。 將反應冷卻(0 °C)且以氯甲酸異丁酯(1.5當量)處理。在0℃下1小時後，添加在水(~1 M)中的疊氮化鈉(2當量)之溶液且容許反應溫度至室溫。在攪拌隔夜後，將反應以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液以碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將粗製的醯疊氮經由與甲苯共蒸發而進一步乾 燥且接著溶解於甲苯(~0.1M)中。將攪拌之溶液回流2-2.5小時，冷卻及以醇組分(1.25-2當量)處理。將反應在回流下經隔夜加熱且接著濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯或氯仿中，以水性碳酸鈉(Na2
SO4
)清洗且濃縮。將粗製產物在矽膠上以使用氯仿/甲醇(較低極性的胺甲酸酯)或氯仿/甲醇/氨(較高極性的胺甲酸酯)溶劑梯度之快速層析術純化。
實施例1：啶化合物之合成
[2-(4'-氟聯苯基-3-基)丙-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯(化合物1)
使用通用程序C，以[2-(3-溴苯基)丙-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯(600 mg，1.63 mmol)、4-氟苯基硼酸(457 mg，3.27 mmol)及乙酸鈀(得到呈白色固體的標題化合物(373 mg；60%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.18 (5, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.66 (m, 6H), 1.72 (s, 6H), 2.01-0.83 (m, 5H) ppm。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 125.0, 124.0, 123.8, 116.0, 116.0, 71.3, 55.9, 55.5, 47.6, 46.7, 29.6, 25.6, 24.8, 19.8 ppm。純度：98.0% UPLCMS (210 nm)；滯留時間0.95 min；(M+1) 382.9。C23
H27
FN2
O2
·0.37(CHCl3
)之分析計算值：C, 65.86；H, 6.47；N, 6.57。實測值：C, 65.85；H, 6.69；N, 6.49。
2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基胺甲酸(S)-啶-3-基酯(化合物 2)
將4-氯乙醯乙酸乙酯(7.8 mL，58 mmol)添加至乙醇(70 mL)中的4-氟硫代苯甲醯胺(8.94 g，57.6 mmol)之攪拌溶液中。將反應在回流下加熱4小時，以另一等份的4-氯乙醯乙酸乙酯(1.0 mL，7.4 mmol)處理且再回流3.5小時。接著將反應濃縮且將殘餘物分溶在乙酸乙酯(200 mL)與水性NaHCO3
(200 mL)之間，將有機層與水層的反萃取液(乙酸乙酯，1 x 75 mL)合併，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將所得琥珀色油以使用己烷/乙酸乙酯梯度之快速層析術純化，以得到呈低熔點、幾乎無色固體的2‑(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(13.58 g，89%)。
將氫化鈉[在礦物油中的60%之分散液](2.84 g，71.0 mmol)添加至DMF (50 mL)中的2‑(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(6.28 g，23.7 mmol)之攪拌溶液中。將泡沫狀混合物攪拌15分鐘，然後在冰浴中冷卻且添加碘甲烷(4.4 mL，71 mmol)。將反應攪拌隔夜，容許冷卻浴緩慢溫熱至室溫。接著將混合物濃縮且將殘餘物分溶在乙酸乙酯(80 mL)與水(200 mL)之間。將有機層以第二份水(1 x 200 mL)清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將所得琥珀色油以使用己烷/乙酸乙酯梯度之快速層析術純化，以得到呈無色固體的 2‑(2‑(4‑氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(4.57 g，66%)。
將氫氧化鋰單水合物(2.93 g，69.8 mmol)添加至1:1:1之THF/乙醇/水(45 mL)中的2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(4.56 g，15.5 mmol)之攪拌溶液中。將反應攪拌隔夜，濃縮且再溶解於水(175 mL)中。將溶液以醚(1 x 100 mL)清洗，以添加1.0 N HCl (80 mL)酸化且以乙酸乙酯(2 x 70 mL)萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到呈白色固體的2‑(2‑(4‑氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(4.04 g，98%)。此物料無需純化而用於下一步驟中。
將三甲胺(4.2 mL，30 mmol)添加至THF (100 mL)中的2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(4.02 g，15.2 mmol)之攪拌及冷卻(0℃)溶液中，隨後添加氯甲酸異丁酯(3.0 mL，23 mmol)。將反應再經1小時攪拌冷卻，然後添加在水(20 mL)中的疊氮化鈉(1.98 g，30.5 mmol)之溶液。將反應攪拌隔夜，容許冷卻浴緩慢溫熱至室溫。接著將混合物以水(100 mL)稀釋且以乙酸乙酯(2 x 60 mL)萃取。將合併的萃取液以水性NaHCO3
(1 x 150 mL)及鹽水(1 x 100 mL)清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。在與甲苯 (2 x 50 mL)共蒸發後，將所得白色固體溶解於甲苯 (100 mL)中且回流4小時。接著添加(S)-3-啶醇(3.87 g，30.4 mmol)且持續回流隔夜。將反應濃縮且將殘餘物分溶在乙酸乙酯(100 mL)與水性NaHCO3
(150 mL)之間。將有機層以水(1 x 150 mL)清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將所得灰白色固體以使用氯仿/甲醇/氨梯度之快速層析術純化，以得到呈白色固體的標題化合物(4.34 g，73%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.96-7.88 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 5.55 (br s, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 3.00-2.50 (m, 5H), 2.01-1.26 (m, 11H) ppm。13
C NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 166.4, 165.1, 163.8 (d, J=250.3 Hz), 162.9, 155.0, 130.1 (d, J=3.3 Hz), 128.4 (d, J= 8.5 Hz), 115.9 (d, J= 22.3 Hz), 112.5, 71.2, 55.7, 54.2, 47.5, 46.5, 28.0, 25.5, 24.7, 19.6 ppm。純度：100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm)；滯留時間0.83 min；(M+1) 390。
(2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯(化合物 3)
使用通用程序E及反應進料2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯及4-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸製備成為灰白色固體的2-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(1.47 g，61.4 mmol)添加至1:1:1 (v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(45 mL)中的此化合物(3.01 g，8.78 mmol)之攪拌溶液中。將混合物在回流下經隔夜加熱且接著濃縮。將殘餘物溶解於水中，以 1N氫氯酸(65 mL)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到呈白色固體的2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸(2.75 g，100%)。將此中間物及(S)‑啶-3-醇根據通用程序F反應以產生呈無色玻璃狀固體的標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.62-7.29 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.25 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 157.9, 154.5, 146.7, 137.4, 132.5, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm。純度：100%, 100% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.87 min；(M+H+
) 439.5。
[2-(聯苯基-3-基)丙-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯(化合物 4)
使用通用程序C，以[2-(3-溴苯基)丙-2-基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯(600 mg，1.63 mmol)、苯基硼酸(398 mg，3.27 mmol)及乙酸鈀(II)得到呈白色固體的標題化合物(379 mg，64%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.39-2.09 (m, 6H), 1.72 (s, 6H), 2.02-0.73 (m, 5H) ppm。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 154.8, 147.8, 141.6, 129.0, 129.0, 128.6, 127.5, 125.8, 125.0, 124.0, 71.6, 71.3, 55.9, 55.5, 47.6, 46.8, 31.5, 30.2, 30.0, 29.5, 25.6, 24.8, 19.8 ppm。純度：99% UPLCMS (210 nm)；滯留時間0.84 min；(M+1) 365.0。C23
H28
N2
O2
·0.29(CHCl3
)之分析計算值：C, 70.02; H, 7.14; N, 7.01。實測值：C, 70.02; H, 7.37; N, 6.84。
2-(聯苯基-4-基)丙-2-基胺甲酸(S)-啶-3-基酯(化合物 5)
使用通用程序B，將溴苯甲腈(2.00 g，11.0 mmol)轉化成棕色油之對應的2-(4-溴苯基)丙-2-胺(1.20 g，51%)。
使用通用程序A，以2-(4-溴苯基)丙-2-胺(1.0 g，4.7 mmol)及(S)-啶-3-醇得到呈棕色油的2-(4-溴苯基)丙-2-基胺甲酸(S)-啶-3-基酯(1.0 g，58%)。
使用通用程序C，以上述溴化物(200 mg，0.540 mmol)、苯基硼酸(133 mg，1.10 mmol)及[PdCl2
(pddf)]CH2
Cl2
得到呈白色固體的標題化合物(70 mg，35%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.60-7.53 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 1H), 3.10-2.45 (m, 5H), 2.40-1.80 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 7H), 1.55-1.33 (m, 2H) ppm。13
C NMR (125 MHz, CDCl3
) δ 154.5, 146.1, 140.8, 139.5, 128.7, 127.2, 127.1, 127.1, 125.2, 70.9, 55.5, 55.1, 47.4, 46.4, 31.1, 29.5, 25.3, 24.5, 19.5 ppm。純度：100 % LCMS (214 nm & 254 nm)；滯留時間1.56 min；(M+1) 365。
1-(聯苯基-4-基)環丙基胺甲酸啶-3-基酯(化合物 6)
使用通用程序D，將溴苯甲腈(3.00 g，16.5 mmol)轉化成黃色固體之對應的1-(4-溴苯基)環丙胺(1.80 g，51%)。
使用通用程序A，以1-(4-溴苯基)環丙胺(1.0 g，4.7 mmol)及啶-3-醇得到呈白色半固體的1-(4-溴苯基)環丙基-胺甲酸啶-3-基酯(1.3 g，75%)。
使用通用程序C，以上述胺甲酸酯(400 mg，1.12 mmol)、苯基硼酸(267 mg，2.22 mmol)及[PdCl2
(pddf)]CH2
Cl2
得到呈黏性油的標題化合物(100 mg，25%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.47 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 5.93 (br s, 0.6H), 5.89 (br s, 0.4H), 4.67 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.88-2.42 (m, 5H), 1.98-1.08 (m, 9H) ppm。13
C NMR (125 MHz, CDCl3
) δ 155.0, 141.0, 139.7, 138.2, 127.7, 126.1, 126.0, 124.8, 124.1, 70.0, 54.5, 46.3, 45.4, 34.1, 24.3, 23.2, 18.3, 17.0 ppm。純度：100 % LCMC (214 nm & 254 nm)；滯留時間1.52 min；(M+1) 363。
1-(4'-氟聯苯基-4-基)環丙基胺甲酸(S)-啶-3-基酯(化合物 7)
使用通用程序C，以1-(4-溴苯基)環丙基 胺甲酸(S)-啶-3-基酯、4-F-苯基硼酸及[PdCl2
(pddf)]CH2
Cl2
得到呈白色固體的標題化合物(45%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.06-7.83 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.13-2.32 (m, 6H), 1.91-1.19 (m, 9H) ppm。13
C NMR (125 MHz, DMSO-d6
) δ 163.2, 161.2, 156.4, 143.7, 136.9, 128.9, 128.8, 126.8, 125.6, 116.2, 116.0, 70.7, 55.8, 47.4, 46.4, 34.8, 25.7, 24.6, 19.6, 18.7, 18.6 ppm。純度：＞ 97 % LCMS (214 nm & 254 nm)；滯留時間1.96 min；(M+1) 381.2。
[1-(2',4'-二氟聯苯基-4-基)環丙基]胺甲酸(S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯(化合物 8)
使用通用程序C，以1-(4-溴苯基)環丙基胺甲酸(S)-啶-3-基酯(0.446 g，1.22 mmol)、2,4-二氟苯基硼酸(0.386 g，2.44 mmol)及Pd(OAc)2
(0.015 g，0.067 mmol)得到呈黃褐色固體的標題化合物(0.111 g，23%)。1
H NMR (CDCl3
) δ 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99-6.81 (m, 2H), 5.54 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 3.30-3.07 (m, 1H), 2.98-2.44 (m, 5H), 1.97 (d, J = 32.7 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 4H) ppm。13
C NMR主要旋轉異構物(CDCl3
) δ 162.2 (dd, J = 12.8, 249.1 Hz), 159.8 (dd, J = 11.8, 251.0 Hz), 156.9, 156.0, 142.6, 133.1, 131.3 (m), 128.9, 125.6, 124.9, 111.5 (dd, J = 3.9, 21.2 Hz) 104.4 (dd, J = 25.2, 29.4 Hz), 72.1, 71.6, 55.7, 47.4, 46.5, 35.7, 35.3, 25.5, 24.6, 24.4, 19.5, 18.1 ppm。純度：LCMS ＞ 99.3 % (214 nm & 254 nm)；滯留時間0.90 min；(M+1) 399.0。
[1-(4'-甲氧基聯苯基-4-基)環丙基]胺甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯(化合物 9)
使用通用程序C，以1-(4-溴苯基)環丙基胺甲酸啶-3-基酯(0.485 g，1.33 mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.404 g，2.66 mmol)及Pd(OAc)2
(0.016 g，0.071 mmol)得到呈灰色固體的標題化合物(0.337 mg，65%)。1
H NMR (CDCl3
) δ 7.48 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 4.83-4.63 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 24.0, 15.5 Hz, 1H), 2.97-2.42 (m, 5H), 1.97 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.75-1.33 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 4H) ppm。13
C NMR主要旋轉異構物(CDCl3
) δ 159.1, 156.0, 141.4, 139.0, 133.4, 128.0, 126.7, 125.9, 114.2, 71.5, 55.7, 55.3, 47.4, 46.5, 35.3, 25.5, 24.6, 19.6, 17.8 ppm。純度：LCMS ＞97.1 % (214 nm & 254 nm)；滯留時間0.88 min；(M+1) 393.4。
2-(5-(4-氟苯基)噻吩-3-基)丙-2-基胺甲酸啶-3-基酯(化合物10)
將二乙醚中的甲基溴化鎂溶液[3.0 M](55.0 mL，165 mmol)經20分鐘逐滴添加至THF (100 mL)中的5-溴噻吩-3-羧酸乙酯(13.30 g，56.57 mmol)之攪拌及冷卻(0℃)溶液中。在2小時後，將反應溶液濃縮。將殘餘物溶解於水性NH4
Cl (200 mL)中且以乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將所得琥珀色油以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以得到呈淡琥珀色油的2-(5-溴噻吩-3-基)丙-2-醇(8.05 g，64%)。
將疊氮化鈉(7.08 g，109 mmol)添加至二氯甲烷(80 mL)中的2-(5-溴噻吩-3-基)丙-2-醇(8.03 g，36.3 mmol)之攪拌溶液中，隨後添加三氟乙酸(8.0 mL； 經5至6分鐘逐滴)。將濃稠的懸浮液攪拌1.5小時，然後以水(350 mL)稀釋且以乙酸乙酯(1 x 200 mL)萃取。將有機層以水性NaHCO3
(1 x 250 mL)清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到粗製的疊氮化物產物。將水(11 mL)添加至THF (160 mL)中的此物料之攪拌溶液中，隨後添加三苯膦(23.8 g，90.7 mmol)。將反應攪拌2天，然後濃縮。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(250 mL)中且以1 N 水性HCl (4 x 75 mL)萃取。將合併的萃取液以濃縮NH4
OH鹼化且以乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。將該等萃取液依次乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將所得琥珀色油以使用二氯甲烷/甲醇/氨梯度之快速層析術純化，以得到呈琥珀色黏油的2-(5-溴噻吩-3-基)丙-2-胺與氧化三苯膦之混合物(~70/30之比)(1.32 g，17%)。
將氯甲酸4-硝基苯酯(5.94 g，29.5)添加至THF (100 mL)中的3-啶醇(3.00 g，23.6 mmol)之攪拌溶液中。在攪拌4小時後，濾出沉澱物，以THF沖洗且在室內真空下在玻璃料上經空氣乾燥。將濾餅溶解於乙酸乙酯(150 mL)中且以水性NaHCO3
(1 x 150 mL)及水(2 x 150 mL)清洗。將有機層乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到粗製碳酸4-硝基苯基啶-3-基酯產物，其無需純化而用於下一步驟。
將碳酸4-硝基苯基啶-3-基酯(0.571 g，1.95 mmol)及少量4-(二甲基胺基)吡啶顆粒添加至THF (10 mL)中的2-(5-溴噻吩-3-基)丙-2-胺(0.366 g，1.66 mmol)之攪拌溶液中。將混合物回流隔夜，濃縮且分溶在乙酸乙酯(50 mL)與水性NaHCO3
(50 mL)之間。將有機層再以水性NaHCO3
(1 x 50 mL)清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將所得髒黃色膠以使用氯仿/甲醇/氨梯度之快速層析術純化，以得到呈灰白色固體的(1-(5-溴噻吩-3-基)環丙基)胺甲酸啶-3-基酯(0.305 g，49%)。
使用通用程序C，以(1-(5-溴噻吩-3-基)環丙基)胺甲酸啶-3-基酯(0.227 g，0.742 mmol)、4-氟苯基硼酸(0.208 g，1.49 mmol)、三環己膦(0.021 g，0.075 mmol)、磷酸鉀(0.866, 4.08 mmol)及乙酸鈀(8.0 mg，36 μmol)得到呈灰色固體的標題化合物(0.142 g，49%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.60-7.45 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 5.23 (br s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 3.30-3.04 (m, 1H), 3.03-2.25 (m, 5H), 2.09-1.02 (m, 11H) ppm。13
C NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 162.3 (d, J = 247.1 Hz), 154.5, 149.8, 143.6, 130.7, 127.4 (d, J = 8.1 Hz), 121.8, 118.9, 115.8 (d, J = 21.6 Hz), 70.8, 55.5, 53.4, 47.3, 46.4, 29.0, 25.4, 24.4, 19.4 ppm。純度：95.8 % UPLCMS (210 nm & 254 nm)；滯留時間0.90 min；(M+1) 389。
2-(3-(4-氟苯基)異噻唑-5-基)丙-2-基胺甲酸(S)-啶-3-基酯(化合物11)
將甲苯中的光氣溶液[~1.9 M](10.8 mL，20.5 mmol)添加至甲苯中的2-(3-(4-氟苯基)異噻唑-5-基)丙-2-胺(1.21 g，5.12 mmol)之攪拌溶液中。將反應在回流下加熱兩小時且接著濃縮。將殘餘物與甲苯 (2 x 15 mL)共蒸發，以得到呈金色油的粗製異氰酸酯中間物。將此物料溶解於甲苯(10 mL)中且以(S)-3-啶醇(0.749 g，5.89 mmol)處理。將反應在回流下經隔夜加熱且濃縮。將殘餘物以使用氯仿/甲醇/氨梯度之快速層析術純化，以得到呈白色固體的標題化合物 (0.971 g，49%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.09-8.00 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.14-2.92 (m, 1H), 2.87-2.17 (m, 5H), 1.98-0.98 (m, 11H) ppm。13
C NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 180.1, 165.6, 162.6 (d, J = 246.4 Hz), 154.7, 131.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.7 (d, J = 8.4 Hz), 118.2, 115.7 (d, J = 21.8 Hz), 70.6, 55.3, 52.8, 46.9, 45.9, 29.9, 25.2, 24.2, 19.2 ppm。純度：100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm)；滯留時間0.82 min；(M+1) 390。
2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-2-基胺甲酸(S)-啶-3-基酯(化合物12)
將2-溴-4’-氟苯乙酮(29.49 g，135.9 mmol)添加至乙醇(120 mL)中的3-胺基-3-側硫基丙酸乙酯(20.00g, 135.9 mmol)之攪拌溶液中。將混合物回流1小時，濃縮且分溶在乙酸乙酯(300 mL)與水性NaHCO3
(400 mL)之間，將有機層與水層的反萃取液(乙酸乙酯，1 x 100 mL)合併，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將所得淺棕色固體以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以得到呈灰白色固體的2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙酸乙酯(29.92 g，83%)。
將THF中的三級丁醇鉀溶液[1.0 M](136 mL，136 mmol)經15分鐘逐滴添加至THF (250 mL)中的2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙酸乙酯(10.00 g，37.69 mmol)之攪拌及冷卻(-78℃)溶液中，隨後添加18-冠-6 (1.6 mL，7.5 mmol)。在-78℃下再30分鐘後，經5分鐘逐滴添加碘甲烷(8.5 mL)。將反應再經2小時攪拌冷卻，然後倒入水(450 mL)中且以乙酸乙酯(2 x 150 mL)稀釋。將合併的萃取液以鹽水(1 x 200 mL)清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將所得棕色油以使用己烷/乙酸乙酯梯度的快速層析術純化，以得到呈淡琥珀色油的2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(8.64 g，78%)。
將氫氧化鋰單水合物(0.451 g，10.7 mmol)添加至1:1:1之THF/乙醇/水(15 mL)中的2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(0.900 g，3.07 mmol)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜後，將反應濃縮且再溶解於水(80 mL)中。將溶液以醚(1 x 50 mL)清洗，以添加1N HCl (15 mL)酸化且以乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到呈淡金色固體的2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸(0.808 g，99%)。
將三乙胺(0.82 mL，5.9 mmol)添加至THF (25 mL)中的2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸(0.784 g，2.96 mmol)之攪拌及冷卻(0℃)溶液中，隨後添加氯甲酸異丁酯(0.58 mL，4.4 mmol)。將反應再經1小時攪拌冷卻，然後添加水(7 mL)中的疊氮化鈉(0.385 g，5.92 mmol)之溶液。將反應攪拌隔夜，容許冷卻浴緩慢溫熱至室溫。接著將混合物以水(100 mL)稀釋且以乙酸乙酯(2 x 60 mL)萃取。將合併的萃取液以水性NaHCO3
(1 x 150 mL)及鹽水(1 x 100 mL)清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。在與甲苯 (2 x 30 mL)共蒸發後，將所得灰白色固體溶解於甲苯 (25 mL)中且回流4小時。接著添加(S)-3-啶醇(0.753 g，5.92 mmol)且持續回流3小時。將反應濃縮且將殘餘物以使用氯仿/甲醇/氨梯度之快速層析術純化，以得到呈白色固體的標題化合物(0.793 g，69%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.90-7.81 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 5.76 (br s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 3.03-2.37 (m, 5H), 2.05-1.23 (m, 11H) ppm。13
C NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 177.6, 162.6 (d, J = 248.4 Hz), 154.8, 153.6, 130.8 (d, J = 3.2 Hz), 128.1 (d, J = 8.1 Hz), 115.9 (d, J = 21.7 Hz), 112.2, 71.6, 55.7, 47.4, 46.5, 29.1, 25.4, 24.7, 19.6 ppm。純度：100 % UPLCMS (210 nm & 254 nm)；滯留時間0.82 min；(M+1) 390。
(2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物13)
使用通用程序F及反應進料2-(4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸(如實施例3所述方式製備)及啶-3-醇產生呈無色玻璃狀固體的標題化合物(23%)。NMR數據與實施例3相符。純度：100%、99.1% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.87 min；(M+H+
) 439.0。
(2-(3’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯(化合物14)
將4-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸更換成3-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸，使用實施例3中所概述之反應程序製備2-(3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸。將此中間物與啶-3-醇根據通用程序F反應以產生呈玻璃狀無色固體的標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.63-7.31 (m, 6H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 5H), 2.04-1.22 (m, 9H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 158.9, 154.6, 147.6, 141.5, 137.6, 129.9, 126.3, 125.2, 118.9, 113.2, 112.5, 70.4, 70.0, 66.9, 58.2, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm。純度：100%、100% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.91 min；15 (M+H+
) 439.4。
(2-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物15)
將2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯更換成2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯，使用實施例3中所概述之反應程序製備2- (4'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2-甲基丙酸。將此中間物與啶-3-醇根據通用程序F反應以產生呈黃色固體的標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.62-7.20 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.19 (m, 6H), 2.10-1.10 (m, 11H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 158.0, 154.6, 148.8, 139.5, 133.1, 128.5, 127.7, 123.8, 123.2, 122.7, 114.8, 70.4, 69.9, 67.0, 58.2, 55.3, 54.5, 47.0, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm。純度：97.4%、94.6% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.88 min；(M+H+
) 439.3。
(2-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物16)
將碳酸鉀(6.95 g，50.2 mmol)及1-氯-3-甲氧基丙烷(6.4 mL，57.1 mmol)添加至乙腈(100 mL)中的4-碘酚(10.05 g，45.68 mmol)之攪拌溶液中。將混合物在回流下經隔夜加熱且接著濃縮。將殘餘物溶解於水中且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液以碳酸氫鈉水溶液清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將粗製物料在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑之快速層析術純化，以得到呈無色油的1-碘-4-(3-甲氧基丙氧基)苯(4.39 g，33%)。將此中間物與2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)丙酸乙酯根據通用程序E反應以產生2-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.326 g，7.77 mmol)添加至1:1:1 (v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(10 mL)中的此化合物(0.693 g，1.94 mmol)之攪拌溶液中。將混合物在回流下經隔夜加熱且接著濃縮。將殘餘物溶解於水中，以1N氫氯酸(10 mL)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到呈蠟狀灰白色固體的2-(4'-(3-甲氧基丙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸(0.630 g，99%)。將此中間物與啶-3-醇根據通用程序F反應以產生呈玻璃狀無色固體的標題化合物(62%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.61-7.29 (m, 7H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10-2.25 (m, 6H), 2.04-1.74 (m, 4H), 1.65-1.23 (m, 9H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.5, 146.7, 137.4, 132.4, 127.5, 125.7, 125.2, 114.8, 69.9, 68.5, 64.6, 57.9, 55.4, 54.2, 46.9, 46.0, 29.4, 29.0, 25.2, 24.1, 19.2 ppm。純度：97.7%、98.2% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.96 min；(M+H+
) 453.5。
(2-(4'-(羥甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物17)
使用通用程序E及反應進料2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯及4-甲醯基苯基硼酸製備成為淡琥珀色固體的2-(4'-甲醯基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將此中間物與啶-3-醇根據通用程序F反應以產生成為泡沫狀黃色固體的(2-(4'-甲醯基-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯。將硼氫化鈉(0.073 g，1.93 mmol)添加至2:1 (v/v)之四氫呋喃/乙醇(15 mL)中的此物料(0.755 g，1.92 mmol)之攪拌溶液中。在45分鐘後，將反應以水稀釋且以氯仿萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且在矽膠上濃縮。在矽膠上使用氯仿/甲醇/氨溶析劑之快速層析術提供呈白色固體的標題化合物(0.323 g，43%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.66-7.29 (m, 9H), 5.18 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.11-2.19 (m, 6H), 2.11-1.10 (m, 11H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 154.7, 147.3, 141.5, 138.4, 137.7, 127.0, 126.2, 126.1, 125.3, 70.0, 62.6, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.2, 19.2 ppm。純度：97.5%、99.1 % (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.73 min；(M+H+
) 395。
(2-(4'-(2-羥基乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物18)
使用通用程序E及反應進料1-(2-(苯甲氧基)乙基)-4-溴苯及2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)丙酸乙酯製備呈無色膠的2-(4'-(2-(苯甲氧基)乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。將氫氧化鋰單水合物(0.698 g，16.6 mmol)添加至1:1:1 (v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(18 mL)中的此化合物(1.34 g，3.33 mmol)之攪拌溶液中。在回流下經隔夜加熱後，將反應濃縮且分溶在水與二乙醚之間。將所得乳液以0.2 N氫氧化鈉水溶液重複萃取(5 x 50 mL)。每次移出水層的澄清部分。接著將合併的水層以1.0 N氫氯酸(80 mL)處理且將白色固體的所得懸浮液以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到呈白色固體的2-(4'-(2-(苯甲氧基)乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-2-甲基丙酸(1.20 g，96%)。將此化合物與啶-3-醇根據通用程序F反應以產生(2-(4'-(2-苯甲氧基乙基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯。將1.0 N氫氯酸(1 mL)及10%之鈀/碳(50%之水；0.087 g)添加至甲醇中的此物料(0.435 g，0.806 mmol)之攪拌溶液中。將混合物在真空與氮氣吹洗之間循環數次，在最後一次排空後以氫氣再填充。在1.25小時後，將反應通過矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物溶解於碳酸鈉水溶液中且以4:1 (v/v)之氯仿/異丙醇萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且在矽膠上濃縮。在矽膠上使用氯仿/甲醇/氨梯度之快速層析術提供呈無色固體的經純化之標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.85-7.63 (m, 1H), 7.63-7.19 (m, 8H), 4.78-4.62 (m, 2H), 3.71-2.78 (m, 8H), 2.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.26-1.96 (m, 2H), 1.96-1.40 (m, 9H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 153.8, 146.8, 138.7, 137.9, 137.6, 129.4, 126.3, 126.1, 125.3, 66.2, 62.1, 54.4, 52.8, 45.4, 44.5, 38.6, 29.5, 29.2, 24.0, 19.9, 16.6 ppm。純度：100%、100% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.75 min；(M+H+
) 409。
(2-(2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物19)
將4-氯乙醯乙酸乙酯(8.1 mL，60 mmol)添加至乙醇(75mL)中的4-甲氧基硫代苯甲醯胺(9.99 g，59.7 mmol)之攪拌懸浮液中。將混合物在回流下加熱4小時，然後冷卻，添加額外的4-氯乙醯乙酸乙酯(0.81 mL，6.0 mmol)且重新回流。在又加熱4小時後，將反應濃縮且分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間，將有機層與額外的乙酸乙酯萃取液合併，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將粗製產物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯梯度之快速層析術純化，以得到呈淡琥珀色油的2-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙酸乙酯(14.51 g，87%)。將氫化鈉(在礦物油中的60%之分散液；6.27 g，157 mmol)經15分鐘分批添加至N,N-二甲基甲醯胺(125 mL)中的此化合物(14.48 g，52.2 mmol)之攪拌溶液中。將所得紅色懸浮液冷卻(0℃)且以碘甲烷(9.80 mL，157 mmol)逐滴處理10分鐘。移除冷卻浴且容許反應攪拌4小時，然後濃縮且將殘餘物分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機層以水清洗兩次以上，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯梯度之快速層析術純化，以得到呈淡琥珀色油的2-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(14.12 g，89%)。將三溴化硼(11.0 mL，116 mmol)經5分鐘逐滴添加至二氯甲烷(250 mL)中的此中間物(14.12 g，46.24 mmol)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜後，將反應以緩慢添加的甲醇(~20 mL)萃滅且接著濃縮。將殘餘物溶解於甲醇 (250 mL)及濃縮硫酸(7.0 mL)中。將攪拌溶液在回流下加熱2小時，濃縮且分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間，將有機層與水層的第二乙酸乙酯萃取液合併，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到呈白色固體的2-(2-(4-羥基苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(12.56 g，98%)。將酚中間物(2.00 g，7.21 mmol)及碳酸鉀(1.25 g，9.04 mmol)添加至丙酮(30 mL)中的1-溴-3-甲氧基丙烷(1.66 g，10.8 mmol)之攪拌溶液中。將混合物在回流下經隔夜加熱，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯梯度之快速層析術純化，以得到呈淡琥珀色膠的2-(2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.47 g，98%)。將氫氧化鋰單水合物(1.47 g，35.0 mmol)添加至1:1:1 (v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(45 mL)中的此化合物(2.45 g，7.01 mmol)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜後，將反應濃縮且分溶在水與二乙醚之間。將水層以1.0 N氫氯酸(40 mL)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到呈白色固體的2-(2-(4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(2.19 g，40 93%)。將此化合物與啶-3-醇根據通用程序F反應以產生呈淡琥珀色軟固體的標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.26 (m, 6H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.03 (m, 11H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 162.4, 160.0, 154.6, 127.5, 126.1, 114.9, 112.1, 70.1, 68.4, 64.8, 57.9, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.9, 28.3, 25.2, 24.2, 19.2 ppm。純度：100%、100% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.87 min；(M+H+
) 460。
(2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物 20)
將2-(2-(4-羥基苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(如實施例19所述方式製備，2.00 g，7.21 mmol)及碳酸鉀(1.56 g，11.3 mmol)添加至丙酮中的2-溴乙基甲醚(1.88 g，13.5 mmol)之攪拌溶液中。在回流下經隔夜加熱後，將混合物以額外的2-溴乙基甲醚(1.88 g，13.5 mmol)及碳酸鉀(1.56 g，11.3 mmol)處理。將反應在回流下經第二晚加熱，過濾且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯梯度之快速層析術純化，以得到呈白色固體的2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸甲酯(2.71 g，90%)。將氫氧化鋰單水合物(1.70 g，40.5 mmol)添加至1:1:1 (v/v/v)之四氫呋喃/乙醇/水(50 mL)中的此化合物(2.71 g，8.08 mmol)之攪拌溶液中。在攪拌隔夜後，將反應濃縮且分溶在水與二乙醚之間。將水層以1.0 N氫氯酸(41 mL)處理且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，以得到呈白色固體的2-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸(2.57 g，99%)。將此化合物與啶-3-醇根據通用程序F反應以產生呈淡琥珀色固體的標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-2.87 (m, 1H), 2.86-2.19 (m, 5H), 1.92-1.16 (m, 11H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 165.7, 162.9, 159.9, 154.6, 127.5, 126.2, 114.9, 112.2, 70.3, 70.1, 67.1, 58.2, 55.4, 53.5, 46.9, 45.9, 28.3, 25.2, 24.3, 19.2 ppm。純度：100%、100% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.85 min；(M+H+
) 446。
2-(5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸啶-3-基酯(化合物 21)
使用通用程序E及反應進料5-溴氰吡啶及2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環製備5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氰吡啶。將三氯化鈰(8.05 g，21.6 mmol)裝載於燒瓶中且在真空下以加熱(170℃) 3小時乾燥。將固體溶解於四氫呋喃 (20 mL)中且劇烈攪拌30分鐘。將懸浮液冷卻至-78℃且以二乙醚中的3.0 M甲基鋰溶液(7.2 mL，21.6 mmol)逐滴處理。在加完後，將反應在-78℃下攪拌1小時，然後添加在四氫呋喃(20 mL)中的上述硼酸芳酯(1.83 g，7.20 mmol)之溶液。將混合物維持在-78 °C下2小時且接著容許溫熱至室溫。在此時，將反應以添加水性氫氧化銨(10 mL)淬滅且通過矽藻土塞過濾。將過濾物以乙酸乙酯萃取且將合併的萃取液以鹽水清洗，乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將殘餘物在矽膠上以使用乙酸乙酯溶析劑之快速層析術純化，以得到呈黃色固體的2-(5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-胺(0.800 g，39%)。將甲苯(10 mL)添加至水(10 mL)及濃縮氫氯酸(0.44 mL)中的此中間物(0.500 g，1.75 mmol)之攪拌懸浮液中。將混合物冷卻(0°C)且同時以甲苯(10 mL)中的三光氣(0.776 g，2.62 mmol)之溶液及水(20 mL)中的碳酸氫鈉(2.2 g，26 mmol)之溶液處理1小時。在加完後，將反應再攪拌30分鐘，然後移除甲苯上層且乾燥(N a2
SO4
)。同時，將四氫呋喃(10 mL)中的啶-3-醇(0.445 g，3.64 mmol)之攪拌溶液以氫化鈉(在礦物油中的60%之分散液；0.154 g，3.85 mmol)處理。將此混合物攪拌5分鐘且接著添加至甲苯中的粗製異氰酸酯之溶液中。將反應攪拌10分鐘，以添加鹽水(5 mL)淬滅且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且濃縮。將殘餘物在逆相矽膠上以快速層析術純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物(0.100 g，13%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.70-8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.49-7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (br s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.19-2.70 (m, 6H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.73-1.36 (m, 3H) ppm。13
C NMR (125 MHz, CDCl3
) δ 162.7, 158.9, 154.9, 145.9, 134.8, 134.3, 130.1, 128.1, 119.2, 115.2, 71.0, 70.8, 67.4, 59.2, 55.9, 55.7, 47.4, 46.5, 46.4, 27.9, 25.4, 24.6, 19.5 ppm。純度：＞99% (214 & 254 nm) LCMS；滯留時間：1.32 min；(M+H+
) 440.2。
(2-(4'-(3-氰基丙氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物 22)
將1-溴丁腈(12.3 mL，124 mmol)及碳酸鉀(15.0 g，109 mmol)添加至乙腈(150 mL)中的4-溴酚(17.1 g，98.8 mmol)之攪拌溶液中。將混合物加熱至回流隔夜，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於水中且以乙酸乙酯萃取。將合併的萃取液乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，且將粗製物料在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑之快速層析術純化，以得到呈白色固體的4-(4-溴苯氧基)丁腈(20.8 g，88%)。將雙(頻哪醇)二硼(4.60 g，18.1 mmol)、乙酸鉀(7.41 g，75.5 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.616 g，1.04 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的此產物之攪拌溶液中。將混合物加熱至回流隔夜且接著濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水及鹽水清洗。將有機層乾燥(Na2
SO4
)且濃縮，且將粗製產物在矽膠上以使用己烷/乙酸乙酯溶析劑之快速層析術純化，以得到呈白色固體的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)丁腈(3.43 g，79%)。將此產物與(2-(4-溴苯基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(藉由啶-3-醇與2-(4-溴苯基)丙-2-胺使用通用程序F反應而製得)根據通用程序E反應以產生呈白色固體的標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.67-7.26 (m, 7H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-2.18 (m, 8H), 2.04 (quin, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94-1.70 (m, 11H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 157.7, 154.5, 146.8, 137.4, 132.7, 127.6, 125.7, 125.2, 120.2, 114.9, 70.0, 65.8, 55.4, 54.2, 46.9, 45.9, 29.4, 25.3, 24.7, 24.2, 19.2, 13.4 ppm。純度：100%、98.9% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.88 min；(M+H+
) 448.6。
(2-(4'-(氰基甲氧基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(化合物 23)
使用通用程序E及反應進料(2-(4-溴苯基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯(藉由啶-3-醇與2-(4-溴苯基)丙-2-胺使用通用程序F反應而製得)及4-(氰基甲氧基)苯基硼酸製備呈淡琥珀色固體的標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.53-4.30 (m, 1H), 3.18-2.19 (m, 6H), 2.05-1.18 (m, 11H) ppm。13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 155.8, 154.6, 147.2, 137.2, 134.4, 127.8, 126.0, 125.3, 116.7, 115.3, 70.0, 55.4, 54.2, 53.5, 46.9, 45.9, 29.4, 25.2, 24.2, 19.2 ppm。純度：100%、100% (210 & 254 nm) UPLCMS；滯留時間：0.85 min；(M+H+
) 420.3。
實施例2：(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯游離鹼之製備
步驟1：以碘甲烷之二甲基化反應
3N圓底(RB)燒瓶配備有溫度計、加料漏斗及氮氣入口。以氮氣湧入燒瓶，將三級丁醇鉀(MW 112.21，75.4 mmol，8.46 g，4.0當量，白色粉末) 秤重且經由粉末漏斗添加至燒瓶中，隨後添加THF (60 mL)。大部分的三級丁醇鉀溶解而給出混濁溶液。將此混合物在 冰-水浴中冷卻至0-2℃(內溫)。在單獨的燒瓶中，將起始酯(MW 265.3，18.85 mmol，5.0 g，1.0當量)溶解於THF (18 mL + 2 mL作為沖洗液)中且轉移至加料漏斗中。將此溶液經25-30 min期間逐滴添加至冷卻之混合物中，在添加期間使內溫保持在5℃以下。將反應混合物回冷至0-2℃。在單獨的燒瓶中，製備在THF (6 mL)中的碘甲烷(MW 141.94，47.13 mmol，6.7 g，2.5當量)之溶液且轉移至加料漏斗中。接著將含有碘甲烷溶液之燒瓶以THF (1.5 mL)沖洗，接著將其轉移至已含有在THF中的碘甲烷之無色澄清溶液的加料漏斗中。將此溶液小心地經30-40 min期間逐滴添加至深棕色反應混合物中，在添加期間使內溫隨時保持在10℃以下。在加完後，將略微混濁的混合物再攪拌1 h，在此期間使內溫降落至0-5℃。在0-5℃下攪拌1小時後，將反應混合物經5-7 min期間緩慢添加的5.0 M 水性HCl (8 mL)淬滅。在此添加期間使內溫維持在20℃以下。在加完後，添加水(14 mL)且將混合物攪拌2-3 min。停止攪拌且容許兩層分開。接著將兩層轉移至250 mL 1N RB燒瓶中且在真空中盡可能多蒸發THF，以獲得THF/產物及水的雙相層。容許兩層分開。將步驟1的產物之THF溶液用於下一反應。
步驟2：以LiOH單水合物水解乙酯
將THF中的粗製酯添加至反應燒瓶中。單獨地將LiOH.H2
O (MW 41.96，75.0 mmol，3.15克，2.2當量)秤重至裝入攪拌棒的100 mL燒杯中。添加水(40 mL)且攪拌混合物，直到所有的固體溶解而給出澄清的無色溶液。接著將此水溶液添加至含有在四氫呋喃(THF)中的酯溶液之250 mL RB燒瓶中。冷凝器附著至燒瓶頸及氮氣入口附著至冷凝器頂端。將混合物在回流下加熱16小時。在16小時後，停止加熱且將混合物冷卻至室溫。在真空中蒸發THF以獲得棕色溶液。將等分的棕色水溶液以HPLC及LC/MS分析乙酯之完全水解。添加水(15 mL)且將此鹼性水溶液以TBME (2 x 40 mL)萃取以移除三級丁酯。將鹼性水層在冰-水浴中冷卻至0-10℃且在攪拌下以逐滴添加的濃縮HCl酸化至pH ~ 1。將TBME (60 mL)添加至酸性水溶液中的此膠狀固體中，將混合物搖動且接著劇烈攪拌以溶解所有的酸至TBME層中。將兩層轉移至分液漏斗中且分開TBME層。將淡黃色酸性水溶液以TBME (40 mL)再萃取，將TBME層分開且與先前的TBME層合併。將酸性水層棄置。將合併的 TBME層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中蒸發以移除TBME及獲得成為橘色/深黃色油的粗製酸，其在高真空下固化成髒黃色固體。將此粗製酸秤重且在庚烷/TBME(3：1，5 mL/g粗製物)中加熱而結晶，以得到呈黃色固體的酸。
步驟3：以NH2
OH.HCl形成羥肟酸
將羧酸(MW 265.3，18.85 mmol，5.0 g，1.0當量)秤重且在氮氣下轉移至25 mL 1N RB燒瓶中。添加THF (5.0 mL)且酸輕易地溶解，以給出深黃色至棕色澄清溶液。將溶液在冰浴中冷卻至0-2℃ (浴溫)且經10-15分鐘期間少量緩慢地添加N, N’-羰基二咪唑(CDI；MW 162.15，20.74 mmol，3.36 g，1.1當量)。移除冰浴且將溶液在室溫下攪拌1 h。在攪拌1 h後，將溶液在冰-水浴中再冷卻至0-2℃ (浴溫)。經3-5分鐘期間少量緩慢地添加固體的羥基胺鹽酸鹽(NH2
OH.HCl；MW 69.49，37.7 mmol，2.62 g，2.0當量)，因為此添加為放熱。在加完後，將水(1.0 mL)經2分鐘期間逐滴添加至不均勻的混合物中且將反應混合物在0-10℃之冰-水浴中攪拌5分鐘。移除冷卻浴且將反應混合物在氮氣下於室溫下經隔夜攪拌20-22 h。將溶液變澄清，因為所有的NH2
OH.HCl溶解。在 20-22 h後，將等分的反應混合物以高壓液相層析術(HPLC)分析。接著在真空中蒸發THF且將殘餘物溶解於二氯甲烷(120 mL)及水(60 mL)中。將混合物轉移至分液漏斗中，將其搖動且讓兩層分開。將水層棄置及將二氯甲烷層以1N氫氯酸鹽(HCl；60 mL)清洗。將酸層棄置。將二氯甲烷層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑，以獲得成為淡黃色固體的粗製羥肟酸，將其在高真空下經隔夜乾燥。
步驟3續：羥肟酸轉化成環狀中間物(未分離)
將粗製羥肟酸(MW 280.32，5.1 g)轉移至具有氮氣入口的250 mL 1N RB燒瓶中。裝入攪拌棒，隨後添加乙腈(50 mL)。固體不溶於乙腈中。將黃色不均勻的混合物在氮氣下攪拌2-3分鐘且在室溫下添加單一份CDI (MW 162.15，20.74 mmol，3.36 g，1.1當量)。未觀察到放熱。固體立即溶解且將黃色澄清溶液在室溫下攪拌2-2.5 h。在2-2.5h後，將等分物以HPLC及LC/MS分析，其顯示羥肟酸轉化成所欲環狀中間物。
接著在真空中蒸發乙腈以得到呈淡紅色濃稠油的粗製環狀中間物。將此油溶解於甲苯(60mL)中且將淡紅色混合物加熱至回流2小時，環狀中間物在此期間釋放CO2
且重排成異氰酸酯(參見下文)。
步驟3續：異氰酸酯轉化成游離鹼
將反應混合物冷卻至50-60°C且將固體(S)-(+)-啶醇(MW 127.18，28.28 mmol，3.6 g，1.5當量)以單一份添加至混合物中。將混合物再加熱至回流18 h。在18 h後，將等分物以HPLC及LC/MS分析，其顯示異氰酸酯完全轉化成所欲產物。將反應混合物轉移至分液漏斗中且添加甲苯(25 mL)。將混合物以水(2 x 40 mL)清洗且分開水層。將合併的水層以甲苯(30 mL)再萃取且將水層棄置。將合併的甲苯層以1N HCl (2 x 60 mL)萃取且將甲苯層(含有O-醯基雜質)棄置。將合併的HCl層轉移至配備有攪拌棒的500 mL三角燒瓶中。將此攪拌的黃色/淡紅橘色澄清溶液以逐滴添加的50% w/w之水性NaOH鹼化至pH 10-12。自溶液沉澱出髒黃色膠狀固體的所欲游離鹼，其可能陷在攪拌棒上。將乙酸異丙酯(100 mL)添加至此混合物中，且當膠狀固體進入乙酸異丙酯時，將混合物劇烈攪拌5分 鐘。停止攪拌且讓兩層分開。將黃色乙酸異丙酯層分開且將鹼性水層以乙酸異丙酯(30mL)再萃取。將鹼性水層棄置且將合併的乙酸異丙酯層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾至預先秤重的RB燒瓶中且在真空中蒸發溶劑，以獲得呈米黃色至黃褐色固體的粗製游離鹼，將其在高真空下經隔夜乾燥。
步驟3續：粗製游離鹼之再結晶
將米黃色至黃褐色粗製游離鹼稱重且自庚烷/乙酸異丙酯(3:1，9.0 mL溶劑/克粗製游離鹼)再結晶。將適量的庚烷/乙酸異丙酯沿著攪拌棒添加至粗製游離鹼中且將混合物加熱至回流10 min (游離鹼最初為部份可溶的，但是在加熱至回流為時溶解，以給出淡紅橘色澄清溶液)。移除熱源且在白色沉澱形成時以攪拌讓混合物冷卻至室溫。在室溫下攪拌3-4 h後，將沉澱物在管真空下使用布氏漏斗濾出，以庚烷(20mL)清洗且在管真空下於布氏漏斗上經隔夜乾燥。將沉澱物轉移至於結晶盤中且在55℃之真空烘箱中經隔夜乾燥。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.04 – 7.83 (m, 2H), 7.20 – 6.99 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.73 – 4.55 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 1H), 3.05 – 2.19 (m, 5H), 2.0 – 1.76 (m, 11H) ppm。13
C NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 166.38, 165.02, 162.54, 162.8-155.0 (d, C-F), 130.06, 128.43, 128.34, 116.01, 115.79, 112.46, 71.18, 55.70, 54.13, 47.42, 46.52, 27.94, 25.41, 24.67, 19.58 ppm。
實施例3：製備(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯鹽之晶形
(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯之晶形可自如實施例23所述方式製備之游離鹼形成。
例如，將(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯之游離鹼(約50 mmol)在室溫下溶解於IPA (140 ml)中且過濾。將過濾物添加至配備有頂置攪拌器及氮氣入口/出口的1 L RB燒瓶中。將L-蘋果酸(約50 mmol)在室溫下溶解於IPA (100+30 ml)中且過濾。將過濾物添加至上述的1公升燒瓶中。將所得溶液在室溫下(有或無接種)於氮氣下攪拌4-24小時。在此期間內形成結晶。以過濾收集產物且以少量IPA (30 ml)清洗。將結晶固體55℃之真空烘箱中經72小時乾燥，得到所欲蘋果酸鹽。
其他鹽(例如具有琥珀酸或HCl之酸加成鹽)的晶形可以類似的方式製備。
實施例4：試管內GCS抑制(化合物 2及類似物)
葡苷基神經醯胺合成酶活性之抑制可以一或多種檢定法來測量。第一種檢定法為微粒體檢定法，其係藉由HPLC直接測量神經醯胺轉化成葡苷基神經醯胺。微粒體為微粒體檢定法中的葡苷基神經醯胺合成酶活性來源。第二種檢定法為基於細胞之表型檢定法，其係藉由經抗體媒介之免疫螢光來監測下游脂質GM3之細胞表面表現。特定的流程提供於下。
葡苷基神經醯胺合成酶活性微粒體檢定法：
使用微粒體作為葡苷基神經醯胺合成酶活性來源之酵素檢定法。將螢光神經醯胺受質遞送至與白蛋白成為複合物之膜結合酵素。在反應後，將神經醯胺及葡苷基神經醯胺分開且藉由逆相HPLC以螢光偵測來定量。酵素活性係使用經螢光標記之受質及作為葡苷基神經醯胺合成酶來源之微粒體評定。C6
-NBD-神經醯胺係與白蛋白複合以遞送至微粒體，將微粒體根據下文所述之程序分離。在儲存溶液中的C6
-NBD-神經醯胺之最終濃度為0.5 mM；BSA之最終濃度為0.5 mM。受質及產物(葡苷基神經醯胺)的分離及定量係藉由逆相HPLC以螢光偵測來達成。
自A375人類黑色素瘤細胞製備微粒體：
微粒體係自A375 人類黑色素瘤細胞分離。800萬至1000萬個細胞係藉由胰蛋白酶化收成且以冰冷的PBS清洗。將細胞再懸浮於含有蛋白酶抑制劑之冰冷的溶解緩衝液中。將細胞溶解產物使用探針音波器在冰上音波處理。在音波處理後，將細胞溶解產物在4℃下以10,000g離心10分鐘而與碎片分離。將上清液移出且在4℃下以100,000g再離心1小時而澄清。接著將沉澱物再懸浮於溶解緩衝液中，分成等分且在使用前儲存於-80℃下。
葡苷基神經醯胺合成酶檢定法
為了測定葡苷基神經醯胺合成酶抑制作用，將2x之Km的受質(螢光神經醯胺及UDP-葡萄糖，分別為3 μM及4 μM)與微粒體(1:50稀釋)以1:1組合且在盤式震盪器上於室溫下及暗處培育1小時。加入150 μL在50%水性異丙醇中的100 μΜ C8
-神經醯胺以停止反應；以HPLC (具有螢光偵測器)分析10 μL最終混合物。移動相為添加至81%甲醇/19%水中的1%甲酸，流速為0.5 mL/min。以λex
= 470 nm及λem
= 530 nm偵測螢光。在該等條件下，NBD-C6
-GluCer具有約1.7 min之滯留時間及NBD-C6
-Cer係在約2.1min後自管柱溶析。將兩個峰彼此及與基線分離且以HPLC軟體自動積分。受質轉化成產物的百分比被用作為抑制劑測試之讀出值。
GM3螢光連結免疫吸附檢定法(FLISA)：
此為表型檢定法，其測量在以試驗化合物治療後在B16小鼠黑色素瘤或C32人類黑色素瘤細胞中的GM3表現。細胞表面GM3表現係藉由經抗體媒介之螢光來測定。
將化合物在培養基中稀釋且平舖在384孔盤中的DMSO中。B16及C32細胞分別以每孔20,000個細胞/ml及62,500個細胞/ml之密度檢定。各滴定曲線含有10點，其在各試驗操作以一式兩份檢定。將盤在37℃，5% CO2下培育48小時且接著以TBS清洗一次。將抗GM3抗體添加至各孔中且接著將盤在室溫下再培育1小時。隨後將盤清洗兩次且以經標記之第二抗體再培育1小時。在最終培育後，將盤清洗兩次且在螢光判讀儀上以λex
=D640/20 nm及λem
=657 nm偵測螢光。
檢定結果
在該等檢定法中，特定的示例性化合物之個別檢定結果呈示於下表中。微粒體檢定法的結果係以「GCS IC50
」表示，其代表造成50%之葡苷基神經醯胺合成酶活性抑制的化合物濃度。基於細胞之檢定法的結果係就B16檢定法 及C32檢定法分別以「GM3 B16 IC50
」或「GM3 C32 IC50
」表示。該等數值代表造成在細胞表面上50%之GM3表現抑制的化合物濃度。
| 化合物編號 | GCS IC50 (mM) | GM3 B16 IC50 (mM) | GM3 C32 IC50 (mM) |
| 1 | 0.0019 | 0.0156 | 0.0021 |
| 2 | 0.0601 | 0.1068 | 0.0096 |
| 3 | 0.00414 | 0.0437 | 0.00131 |
| 4 | 0.0015 | 0.0116 | 0.0008 |
| 5 | 0.0012 | 0.0193 | 0.0003 |
| 6 | 0.0028 | 0.0181 | 0.0006 |
| 7 | 0.0014 | 0.0081 | 0.0004 |
| 8 | 0.0010 | 0.0075 | 0.0004 |
| 9 | 0.0014 | 0.0168 | 0.0004 |
| 10 | 0.0064 | 0.0213 | 0.0022 |
| 11 | 0.0149 | 0.0819 | 0.0018 |
| 12 | 0.0203 | 0.0878 | 0.0037 |
| 13 | 0.0035 | 0.0386 | 0.0007 |
| 14 | 0.0104 | 0.1096 | 0.0053 |
| 15 | 0.0267 | 0.0295 | 0.0049 |
| 16 | 0.0024 | 0.0666 | 0.0016 |
| 17 | 0.4544 | 0.8786 | 0.0216 |
| 18 | 0.1480 | 0.6555 | 0.0223 |
| 19 | 0.1701 | 0.1972 | 0.0426 |
| 20 | 0.3601 | 0.1065 | 0.0198 |
| 21 | 0.0506 | 0.2658 | 0.0111 |
| 22 | 0.0096 | 0.0865 | 0.0032 |
| 23 | 0.0026 | 0.0477 | 0.0008 |
該等比較結果證明根據本發明之化合物具有與GCS抑制劑可相比的試管內活性，且因此預期展示類似的活體內效益。
實施例5：化合物 2在GD-3患者中的臨床研究
在患有以伊米苷酶穩定之高雪氏症第3型的成人患者中開始化合物2與伊米苷酶組合之安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學及探索性療效的156-週、多部份、開放標籤、跨國研究(稱為LEAP或LEAP2IT試驗)。化合物 2係以15 mg/天之劑量(如以游離鹼的量測量)的單一日劑量之蘋果酸鹽形式(L-蘋果酸)經口投予。終端評定係與安全性、CSF生物標記、藥物動力學/藥效學、系統病及神經造影和神經功能(CNS/神經表徵)有關。
將招募前已接受至少3年之ERT治療及至少6個月穩定的每月劑量之伊米苷酶(Cerezyme)治療的患有臨床上診斷的GD3及記載之酸性β-葡萄糖苷酶活性不足的18歲或更年長的患者納入研究中。患者必須已達到下列的GD治療目標：以女性具有≥11.0 g/dL及以男性具有≥12.0 g/dL之血紅素量；≥100,000個/mm3之血小板數；脾體積＜10倍正常(MN)或完全脾切除術(其先決條件為脾切除術係發生在隨機分組前＞3年)；肝體積＜1.5 MN；及在最後一年內沒有骨危機且沒有症狀性骨病(諸如歸因於骨壞死及/或病理性骨折之骨疼痛)。患者必須患有以水平眼球跳動異常為特徵之動眼失用症(核上凝視麻痺)特性之GD3。
(A) 52週期間分析 (N = 6)
當6位患者已完成52週以(1)按照各患者建立的方案之伊米苷酶(來自Sanofi Genzyme的Cerezyme)，及(2)以15 mg/天之單一劑量經口投予之化合物的同時治療時，則執行期間分析。在研究期間，對患者進行安全性和耐受性、CSF和血漿生物標記(葡苷基神經醯胺，GL-1；葡苷基鞘胺醇，lyso-GL1)、藥物動力學、全身性疾病之標記(以磁共振造影(MRI)測量之脾和肝體積、血小板數、血紅素量)、間質性肺病指標(高解析肺部電腦斷層掃描(CT))及水平眼球跳動的評估。另外，定量在GD3患者之CSF中的探索性生物標記：神經醯胺(GL-1之前驅物)、幾丁三糖酶(chitotriosidase)(CHITO)、GM3及GPNMB。共濟失調的症狀係使用SARA量表測量，神經症狀係使用軌跡描繪試驗測量，及使用功能性MRI評定腦中的神經元連通性。
在基線時，五位患者具有輕度神經侵襲及一位患者具有中度神經侵襲，如使用經修正之嚴重度評分工具(mSST；參見例如Davies等人之J Inherit Metab Dis. (2011) 34(5), pp 1053-1059)所測量。
化合物2之血漿及CSF濃度分析顯示化合物2在所有患者中有效地穿越血腦屏障。然而，發現患者5在第26週的血漿及CSF中具有降低約50%之化合物2濃度及在第52週偵測不出濃度。咸信這是由於順從性及給藥錯誤，且因此排除患者5的第26週及第52週數據來重複分析。數據支持在血漿及CSF中的化合物2之穩態濃度係在第4週或之前達到的結論：
| 在血漿中的化合物 2 | 第 1 天 (N=6) |
| AUC0–24 ，ng∙h/mL (平均 ± SD) | 729 ± 205 |
| Cmax ，ng/mL (平均 ± SD) | 49.1 ± 17.3 |
| tmax ，h (中位數) | 2.00 |
| 在血漿中的化合物 2 | 第 1 天 (N=6) | 第 4 週 (N=6) | 第 26 週 (N=6) | 第 52 週 (N=6) |
| 劑量後2-4小時的濃度ng/mL (平均 ± SD) | 39.7 ± 12.6 | 92.3 ± 36.4 | 102.0 ± 49.5 | 69.8 ± 58.3 |
| 排除患者5 | 112 | 84 | ||
| 在 CSF 中的化合物 2 | 第 1 天 (N=6) | 第 4 週 (N=6) | 第 26 週 (N=6) | 第 52 週 (N=6) |
| 劑量後2-4小時的濃度ng/mL (平均 ± SD) | ＜ LLOQ | 4.56 ± 1.20 | 5.26 ± 2.49 | 4.43 ± 3.23 |
| 排除患者5 | 6.13 | 5.32 |
在52週，數據進一步顯示對GD-3持續顯著改進的血漿及CSF生物標記。在所有六位GD3患者中，血漿及CSF之GL-1和lyso-GL-1濃度係如下：
| Lyso-GL-1 | GL-1 | |||
| 基線 | 52週 | 基線 | 52週 | |
| 血漿 | 29.3 ng/mL (6.3–159.0) | 15.2 ng/mL (2.5–46.8) | 6.21 μg/mL (4.2–8.3) | 1.59 μg/mL (0.9–2.7) |
| CSF | 34.0 pg/mL (20.1–67.6) | 17.3 pg/mL (5.8–37.4) | 6.36 ng/mL (4.4–11.1) | 2.48 ng/mL (1.0–6.1) |
因此，與基線相比，在52週的血漿及CSF濃度具有如下的變化：
| Lyso-GL-1 (變化%) | GL-1 (變化%) | |
| 血漿濃度 | –56.7% | –71.6% |
| CSF濃度 | –55.9% | –55.4% |
另外，定量在GD3患者之CSF中的探索性生物標記：神經醯胺(GL-1之前驅物)、幾丁三糖酶(CHITO；已知在GD患者中升高的酵素)、GM3 (已知在GD患者中升高的醣神經鞘脂質標記)及GPNMB (糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B，據報導為神經病性GD3之生物標記)。在治療52週後，未觀察到顯著變化的神經醯胺、CHITO或GPNMB之CSF濃度。六位患者中有四位在基線於CSF中具有可測量的GM3濃度，且發現在該等患者中之每一位在4週、26週和52週於CSF中具有偵測不到的GM3。
另外，在52週，6位患者中有5位顯示改進的共濟失調。在基線及整個研究期間的共濟失調程度係以共濟失調評定及等級量表(SARA；Schmitz-Hübsch等人[2006])評估，其係基於0至40分評定小腦共濟失調的八個不同屬性。八個屬性為步態、姿勢、坐、言語障礙、手指追蹤、鼻-手指試驗、快速交替的手運動及腳跟-脛骨滑行。全部六位患者的SARA共濟失調評分結果呈示於下表中：
| SARA累計分數 | 在篩選時 | 第26週 | 第52週 |
| 患者 1 | 3.0 | 1.0 | 0.0 |
| 患者 2 | 3.0 | 2.0 | 1.5 |
| 患者 3 | 3.5 | 0.0 | 0.0 |
| 患者 4 | 3.0 | 5.0 | 4.5 |
| 患者5 | 0.5 | 0.0 | 0.0 |
| 患者 6 | 4.0 | 2.0 | 3.0 |
| 平均分數 | 2.83 | 1.67 | 2.00 |
| 排除患者4的平均分數 | 2.80 | 1.00 | 0.90 |
如表中所示，六位患者中有五位在基線具有輕度共濟失調，平均累計的SARA分數為2.8 (SD = 1.2)。在基線最常見的缺陷為步態失調。排除患者5，其係由於在此患者中低的化合物2暴露量及患者實質上正常的基線共濟失調分數(僅0.5)，接著5位患者中有4位在第52週展現改進的共濟失調(平均改進 = –0.9；SD = 3.2)。患者 4展現增加的共濟失調評分，在基線的分數為3及在第52週的分數為7.5。應注意此明顯的惡化幾乎全部為「姿勢」評分參數的變化迫使所致(在基線及第26週的姿勢分數=1；在第52週的姿勢分數=5)且患者在檢驗時抱怨左膝疼痛。另外，個體在檢驗前其左腳大姆趾已受傷；此傷在檢驗後11天被認為已解決。排除患者4的該等離群效應，以化合物2治療導致第26週的平均SARA分數顯著下降，其在第52週進一步些微改進。
使用軌跡描繪試驗(TMT)評估患者的認知功能。TMT為最廣泛使用的神經心理學試驗之一且包括在多數試驗題項中。TMT為評定一般智力及認知功能不全之診斷工具(Tombaugh等人[2004]；Cavaco等人[2013])。在TMT的A部分(TMT-A)中，要求個體以遞增次序連接一組數字(軌跡A)。此任務為視覺搜尋與一般目視及運動進行速度之組合。B部分(TMT-B)呈現數字與字母交替的序列(軌跡B)。當兩種類別以遞增，但以交替次序連接時，個體必須主動地在兩種類別之間切換。因此，此任務被認為包括執行功能成分，因為當連接符號時，個體必須主動地在類別之間切換(MacPherson等人[2017])。
TMT-A主要評估知覺及心理運動速度。TMT-B更特定地評定心智彈性及移位能力。TMT-B減去TMT-A分數被用於移除可歸因於TMT-A之書寫運動及目視掃描成分的變數。此得出之分數反映TMT-B獨特的任務要求。
在年齡18-89歲之社區居民(n=911)的TMT-A及TMT-B之一般正常數據研究中，在18至24歲組中(n=155)的平均(SD)值就TMT-A為22.9 (6.9)及就TMT-B為49 (12.7)(Tombauch等人[2004])。相反地，對研究中的患者完成軌跡A及軌跡B所花費的平均時間分別為67.8 s (SD=60.3 s)及193.8 s (SD=197.0)。在基線時，完成軌跡B減去軌跡A所花費的平均時間差為126.0 s (SD=142.9 s)。這顯示在本研究中的GD-3患者在基線時展示某種程度的認知功能不全。
在第52週，完成軌跡A所花費的平均時間為56.5 s (SD = 55.2 s)及軌跡B的該時間為122.7 s (SD = 91.8 s)。六位患者中有四位展現完成軌跡A所花費的時間減少及六位患者中有六位展現完成軌跡B所花費的時間減少。排除患者5，其係由於在此患者中低的化合物2暴露量，五位患者中有四位展現減少的TMT-A及五位患者中有五位展現減少TMT-B。
在第52週， 6位患者中有5位展現減少的(TMT-B – TMT-A)時間。個別的結果顯示於下表中。
| TMT-A (s) – TMT-B (s) | 在篩選時 | 第26週 | 第52週 | 自基線起至第52週的變化(%) |
| 患者 1 | 13 | 21 | 16 | + 23% |
| 患者 2 | 71 | 37 | 57 | – 20% |
| 患者 3 | 72 | 56 | 20 | – 72% |
| 患者 4 | 116 | (無數據) | 66 | – 43% |
| 患者5 | 74 | 60 | 72 | – 3% |
| 患者 6 | 410 | 440 | 166 | – 60% |
| 平均 | 126 (n=6) | 123 (n=5) | 66 (n=6) | – 29% |
在52週，完成軌跡B減去完成軌跡A所花費的平均時間差為66.2 s (SD = 54.3)。排除患者5，五位患者中有四位在第52週展現改進的(軌跡B減去軌跡A)，平均改進–71.4 s (–31.6%) (SD 99.3 s (37.6%))。
神經功能係使用功能性磁共振造影(fMRI)進一步評估。排除患者 2，因為在第52週區段未收集到fMRI數據。在基線篩選、第26週及第52週訪診時執行靜息狀態的fMRI篩選區段。來自四位個體(患者1、3、4和5)的連通性評估進入第二級分析，作為「順從」組。由於可能不順從研究用藥而孤立患者5，如上文所述。如別處所述方式執行分析(Smith等人[2009])。
發現順從的個體比不順從的個體在更廣泛分布的腦部區域組之間展示增強的連通性，以介於後與前方位之間的強度增加為最突出的特徵。在解剖學層面上，順從的個體在枕葉-頂葉結構與額葉、顳葉及/或邊緣目標之間展示廣泛且穩固的強化連通。在患者5中的連通性變化較不太大且限制在空間上近端結構內。在功能的層面上，在每位患者中(除了患者5以外)皆可在預設模式與內側額葉網絡之間看到增強的連通性。這示意在該等不同網絡內的訊號變得更相干，使得腦活動可以在認知存量(後部)與較高階執行功能(前部)之間更有效地轉移。靜息狀態網絡(RSN) 2及3 (「認知-語言-拼字法」及「認知-空間」)至RSN 8及9 (執行及左額頂)之一致的相互對映亦為明顯的。連通性變化之空間分布對患者5更為重要，其主要反映內側額葉與額頂網絡之間的重疊。兩個觀點示意完全順從治療流程的患者在腦的後與前方位之間發展更大的相干性，使得整個腦部變得更易於有效的訊息轉移。明顯的情況是患者5之連通性改變係出現在較窄的前腦區域定位且代表對治療效益較不全面的證據。
將結果總結於下表中。執行在不同的腦部解剖學區域之間的連通性之空間分析以定義迴歸之三維像素(voxelwise)平均強度的相關係數。結果顯示預設模式(靜息)網絡與執行功能網絡之間的連通性在患者1、3、4和6中增加，但在患者5中減少。
| 患者 1 | 患者 3 | 患者 4 | 患者5 | 患者 6 | |
| 相關係數的變化 | + 0.20 | +0.20 | +0.20 | -0.13 | +0.70 |
(B) 52週期間分析 (N = 11)
當11位患者達到52週里程碑時，則執行額外的期間分析。此分析的結果證實在先前的期間分析所提出的觀察。
在第二期間分析的11位患者包括7位男性及4位女性。8位患者為β-半乳糖苷酶基因中的p.Leu483Pro (a.k.a. L444P)突變之同型合子，2位患者為p.Phe523Ile/p.Leu483Pro變異體之複合異型合子，及一位患者為p.Asp448His/p.Arg502Cys變異體之複合異型合子。11位患者中有9位在基線為輕度共濟失調，大部分具有步態失調。兩位患者被認為非共濟失調或非常輕度共濟失調。所有11位患者繼續研究。沒有重大不良事件的報導，最常見的事件為輕度頭痛和背痛，且該等事件被確定可能與CSF取樣之腰椎穿刺干預有關。
化合物2之血漿及CSF濃度係如上述方式測量。如先前所觀察，一位患者(患者5)為展示非常低的化合物 2之血漿及CSF濃度之離群值。數據持續支持在血漿及CSF中的化合物2之穩態濃度係在第4週或之前達到的結論：
| 在血漿中的化合物 2 | 第 1 天 (N=11) |
| AUC0–24 ，ng∙h/mL (平均 ± SD) | 851 ± 282 |
| C max ，ng/mL (平均 ± SD) | 58.1 ± 26.4 |
| t max ，h (中位數) | 2.00 |
在下表中，排除患者5的平均(N=10)值。
| 在血漿中的化合物 2 | 第 4 週 (N=10) | 第 26 週 (N=10) | 第 52 週 (N=10) |
| 在劑量後2-4小時的濃度ng/mL (平均 ± SD) | 116 ± 48.1 | 120 ± 40.1 | 114 ± 65.8 |
| 僅患者5，ng/mL | 102 | 53.3 | ＜ LLOQ |
| 在 CSF 中的化合物 2 | 第 4 週 (N=10) | 第 26 週 (N=8) | 第 52 週 (N=10) |
| 在劑量後2-4小時的濃度ng/mL (平均 ± SD) | 6.63 ± 2.42 | 6.77 ± 1.96 | 6.14 ± 3.44 |
| 僅患者5，ng/mL | 3.05 | 1.77 | ＜ LLOQ |
一位患者(患者1)亦在52週測量時開始經歷顯著下降的化合物之血漿及CSF濃度，且查出這可能是自研究的39週至51週與CYP3A4誘導劑利福平共同治療的結果。因為推測化合物2為CYP3A受質，所以預期與CYP3A誘導劑同時投予導致降低的全身性暴露量。
在52週，數據進一步顯示持續改進GD3之血漿及CSF生物標記，除了患者5以外。化合物2暴露量的初步證據係與CSF及血漿中減少的lyso-GL1及GL1互相關聯。隨後減少的化合物2暴露量對應於CSF及血漿兩者中增加的lyso-GL1及GL1兩者。在第52週，患者5的CSF lyso-GL1濃度高於定量上限(ULOQ；＞100 pg/mL)，且CSF lyso-GL1之生物標記結果因此使用確切的 ULOQ值推算。據此，在患者5中發現在第52週的CSF lyso-GL1及GL1與基線相比分別增加約313%及37%，且在第52週的血漿lyso-GL1及GL1濃度與基線相比分別增加約43%及14%。其他研究個體的平均結果係如下(N=10；排除患者5)：
| Lyso-GL-1 | GL-1 | |||
| 基線 | 52週 | 基線 | 52週 | |
| 血漿 | 27.6 ng/mL (5.7–79.8) | 13.6 ng/mL (2.5–46.8) | 5.66 μg/mL (4.2–7.9) | 1.28 μg/mL (0.7–2.7) |
| CSF | 45.0 pg/mL (19.8–100) | 14.5 pg/mL (2.5–37.4) | 7.11 ng/mL (4.3–14.3) | 1.38 ng/mL (1.0–3.7) |
因此，與基線相比，在52週的血漿及CSF濃度具有如下的變化(N=10；排除患者5)：
| Lyso-GL-1 (變化%) | GL-1 (變化%) | |
| CSF濃度 | –68% ± 17.2% | –79% ± 12.1% |
| 血漿濃度 | –53% ± 13.5% | –77% ± 11.7% |
將五位新患者的SARA共濟失調評分結果呈示於下表中：
| SARA 累計分數 | 在篩選時 | 第26週 | 第52週 |
| 患者 7 | 5.5 | 7.5 | 5.0 |
| 患者 8 | 2.0 | 0.5 | 0 |
| 患者 9 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 患者 10 | 2.0 | 2.0 | 1.0 |
| 患者 11 | 3.0 | 3.0 | 2.0 |
如表中所示，排除在基線時未遭受共濟失調的患者9， 4位患者中有4位在第52週展現改進的共濟失調。患者7展現短暫增加的共濟失調評分，其在第52週得到解決。
為了進一步展示改進的共濟失調，紀錄兩位患者在篩選時及在第26週和第52週時間點嘗試沿著直線行走的影像。影像證據的比較展示與基線相比，兩位患者顯示更穩定、更協調、更快的步態、更少對附近牆壁的觸摸支撐及更少的迴避。
在下表顯示新患者的TMT計時。
| TMT-A (s) – TMT-B (s) | 在篩選時 | 第26週 | 第52週 | 自基線起至第52週的變化(%) |
| 患者 7 | 86 | 83 | 110 | + 28% |
| 患者 8 | 100 | 54 | 59 | – 41% |
| 患者 9 | 59 | 45 | 75 | + 27% |
| 患者 10 | 73 | 33 | 6 | – 92% |
| 患者 11 | 18 | 48 | 32 | +78% |
在52週，新患者中有三位顯示無特定臨床意義之少量增加的(TMT-B – TMT-A)時間，而新患者中有兩位顯示減少的(TMT-B – TMT-A)時間，其中一位患者顯示大幅下降(下降92%)。
在新患者中的神經功能係使用功能性磁共振造影(fMRI)進一步評估，如上文所述。fMRI結果持續表明具有足夠的化合物2暴露量的患者在腦的後與前方位之間發展出更大的相干性，使得整個腦部變得更易於有效的訊息轉移。明顯的情況是具有不足的化合物2暴露量的單一患者(患者5)之連通性改變係出現在較窄的前腦區域定位且代表對治療效益較少的整體證據。在與執行功能相關的區域中看到此增強的連通性。靜息狀態功能性MRI展示在預設模式與內側額葉網絡之間增強的連通性，示意在該等不同網絡內的訊號變得更相干，使得腦活動可以在認知存量(後部)與較高階執行功能(前部)之間更有效地轉移。
結果特別地顯示在RSN 1、2和3 (知覺-視覺、認知-語言-拼字法及認知空間)與RSN 6、7和8 (感覺運動、聽覺和執行控制)之間增強的連通性。在解剖學層面上，在枕葉-頂葉結構與額葉、顳葉及/或邊緣目標之間有廣泛且穩固的強化連通。此數據示意增強的功能連通性，其在被認為受到高雪氏症破壞的感覺、運動及小腦網絡內最突出。
將所有患者在基線與52週之間針對RSN 3和6 (排除RSN 4和8)之相關係數的變化(如前文所註明，排除患者2，因為缺乏數據)之結果總結於下表中。
| 患者 1 | 患者 3 | 患者 4 | 患者5 | 患者 6 | |
| 相關係數的變化 | 0.359 | 0.383 | 0.201 | -0.173 | 0.779 |
| 患者 7 | 患者 8 | 患者 9 | 患者 10 | 患者 11 | |
| 相關係數的變化 | -0.013 | -0.058 | -0.302 | 0.105 | 0.035 |
與在52週於GSF中的GL-1 濃度相比， 發現SARA及TMT結果的統計分析提供良好的治療相關性。關於其中越低的分數表示治療改進的SARA結果，11患者中有8位顯示在減少的CSF GL-1 (ng/mL)與SARA分數(-5至5)之間的正相關性。關於亦以其中越短的時間(軌跡B減軌跡A)表示治療改進的TMT，11患者中有6位顯示在減少的CSF GL-1 (ng/mL)與TMT時間(秒)之間的正相關性。
(C)附加的52週期間分析(N = 9)
神經功能進一步使用體積磁共振造影(vMRI)評估。在基線的篩選區段及在52週治療方案後收集八位患者(「A組」)及另外獨立的患者(患者5)之vMRI數據。A組對應於上述11位患者，排除患者5及兩位缺少可分析的vMRI數據的患者。孤立患者5，其係由於52週後具有比LLOQ低的化合物2之血漿及CSF濃度，示意無法順從治療方案。
獲得vMRI數據且隨後使用FreeSurfer解剖分割及基於張量之形態測定法(TBM)分析週期分析。FreeSurfer為由Laboratory for Computational Neuroimaging開發之開源(opensource)套裝軟體，用於結構及功能神經造影數據之分析及顯像。TBM分析(亦稱為Jacobian積分)在於使用非線性對稱log-demons變形技術及使用健全的交叉相關性度量值估算在一對MR掃描(基線及隨訪(follow-up))之間應用對稱可變形的配準技術所得之變形場內捕獲的體積變化，以確保轉換的可逆性(對稱法)。接著變形場係藉由計算其Jacobian矩陣行列式來分析，其為局部體積變化的度量。在關注之區域內的行列式積分提供此腦區域隨時間的體積變化率之估算值。
整個流程採用基線(BL)及隨訪(FU)影像作為輸入值且由下列步驟所組成：
1. 預處理及重訂格式；
2. 使用FreeSurfer分段基線(BL)及隨訪(FU)；
3. FU及BL至中空間之多分辨率剛性及仿射配準；
4. 在FU與BL之間的對稱可變形非線性配準；
5. Jacobian影像計算；
6. 三維像素(Voxel-wise)體積變化計算；
7. 逐區域(Region-wise)體積變化積分；及
8. 指定研究之關注區域的變化輸出值。
TBM因此為影像分析技術，其係自對準影像至常用的解剖模板之非線性變形場的梯度鑑定出區域結構差異。TBM為分析腦部vMRI數據之熟知的工具且在上下文中進一步討論的技術應用係例如由下列提供：John Ashburner和Karl J Friston之Human Brain Function,Second edition,.
Academic Press 2004, Section 1, Chapter 6.3, pages 8 to 13, ISBN: 9780080472959；Moo K Chung之Computational Neuroanatomy, World Scientific 2012, Chapter 3, Pages 49 to 68, ISBN: 9789814472814. doi.org/10.1142/8036；及Thomson等人之Ann N Y Acad Sci. 2007 February; 1097: 183–214. doi:10.1196/annals.1379.017。
收集全腦組織的vMRI數據且分析能夠量化腦組織之個別區域的體積變化。A組的結果表明在上述的52週治療方案後，腦的許多個別組織區域的腦組織體積增加，引起全腦體積增加。亦發現具有體積增加的腦區域與那些展現神經元連通性增加的區域重疊，如以上文討論的fMRI所測定。患者5的結果相反地顯示腦萎縮的證據及全腦體積減少的證據。
在治療52週後，A組在至少下列的腦區域中顯示增加的平均體積： 右伏肌區、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉、右杏仁核、左楔狀葉和左舌，以及增加的平均全腦體積。將該等結果顯示於下表中。
| 腦區域 | A組 自基線起至第52週的平均體積變化(mm3 ) | A組 標準偏差 | 患者5 自基線起至第52週的體積變化(mm3 ) |
| 右伏肌區 | +12.86 | 9.65 | -52.1 |
| 左殼核 | +94.70 | 78.68 | -51.7 |
| 左內嗅皮質 | +34.53 | 32.08 | +41.4 |
| 右殼核 | +97.84 | 100.78 | -63.1 |
| 右後中央葉 | +91.66 | 99.96 | -63.4 |
| 左距狀葉 | +18.46 | 22.00 | -29.2 |
| 右杏仁核 | +60.78 | 74.88 | -63.4 |
| 左楔狀葉 | +37.16 | 46.19 | -23.9 |
| 左舌 | +50.08 | 70.99 | -60.0 |
亦發現治療方案在A組中導致全腦組織體積的總體增加，而患者5相反地經歷減少的全腦體積，如可於圖1看出。未成功地接受治療方案的患者5展現相對嚴重的全腦體積減少，以及大多數的上述個別腦區域的體積減少。該等結果表明治療方案不僅增加A組的腦組織體積，且亦預防及/或延遲在A組中由於GD3疾病進展所致之腦組織體積的潛在損失，如患者5所展現。
實施例6：化合物 2在健康的人類志願者中的藥物動力學
進行兩個1期臨床研究以評定在有及沒有食物存在下化合物2在健康的人類志願者中的藥物動力學、藥效學、安全性及耐受性。化合物 2亦稱為維格司他(venglustat)。
研究1
研究1為在健康的成年男性志願者中的2-部分、單一中心試驗。第1部分為化合物2之安全性、耐受性及PK的雙盲、隨機分配、安慰劑對照之依序遞增的單一劑量研究。第2部分為在有及沒有高脂膳食下化合物2之PK的開放標籤、單一世代、隨機分配、2-順序、2-時期、2-治療交叉研究。
研究的第1部分招募且隨機分配55位健康男性(安慰劑，n=14；2、5、15、25、50和100 mg劑量，各n=6；150 mg劑量，n=5)。八位健康男性參與第2部分。
在第1部分中，將個體隨機分配在至少10小時禁食後的第一天早上接受2、5、15、25、50、100或150 mg化合物2 (L-蘋果酸鹽形式，亦即以L-蘋果酸鹽形式表示)或匹配的安慰劑。在第2部分中，將個體隨機分配在禁食(在投予前至少10小時及投予後4小時)或在標準化高脂早餐(~815 kcal)後30分鐘接受5 mg單一經口劑量的化合物2。在7天清除期後，使參加者交叉進入其他條件。
在研究1的第1部分中，在研究藥物投予時(0小時)及劑量後0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、48、72及96小時進行化合物2之血漿濃度的血液採樣。在研究藥物投予前2小時開始至之後的48小時，收集尿液樣品進行化合物2濃度之分析。
在研究1的第2部分中，在劑量後0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24及48小時進行化合物2之血漿濃度的血液採樣。
自第1部分發現在2至150 mg之化合物2劑量的單一經口劑量後，最大血漿濃度(Cmax
)出現在3-5.5小時的中位數時間，然後血將濃度係以28.9小時的幾何平均t1/2
開始指數性下降。暴露量係在整個劑量範圍內以接近於按劑量比例方式增加：增加75倍劑量導致幾何平均Cmax
、AUClast
及AUCinf
值分別增加97.3、89.2及85.9倍。PK結果顯示於下表中(AUC=在最後可測量的濃度或外推至無限大的時間濃度曲線下之面積；t1/2
=終末半生期；CL/F=血漿之表觀總清除率；CV=變異係數；SD = 標準偏差；tmax
=達到Cmax
的時間；Vss/F=在穩態的表觀分布體積)：
| 參數 | 2 mg (N=6) | 5 mg (N=6) | 15 mg (N=6) | 25 mg (N=6) | 50 mg (N=6) | 100 mg (N=6) | 150 mg (N=5) |
| Cmax ， ng/mL | |||||||
| 平均(SD) | 5.7 (1.2) | 14.7 (1.61) | 53.0 (16.7) | 84.4 (31.8) | 181 (56) | 374 (38) | 529 (109) |
| 幾何平均(CV) | 5.6 (21.4) | 14.6 (10.9) | 50.7 (31.5) | 79.9 (37.7) | 173 (31) | 372 (10.3) | 520 (21) |
| tmax ，中位數h (範圍) | 3.50 (3.00-8.00) | 5.50 (4.00-8.00) | 3.50 (2.00-5.00) | 5.00 (4.00-8.00) | 4.00 (3.00-6.00) | 3.00 (2.00-4.00) | 4.00 (1.00-8.00) |
| AUClast ， ng ●h/mL | |||||||
| 平均(SD) | 214 (52) | 560 (71) | 1,830 (520) | 3,380 (1100) | 6,310 (1880) | 13,000 (2330) | 18,600 (5480) |
| 幾何平均(CV) | 209 (24.3) | 556 (12.7) | 1,760 (29) | 3,240 (33) | 6,070 (30) | 12,800 (18) | 18,000 (30) |
| AUCinf , ng ●h/mL | |||||||
| 平均(SD) | 243 (61) | 652 (122) | 2,070 (600) | 3,810 (1,080) | 7,130 (2,320) | 14,400 (3,010) | 20,600 (6,640) |
| 幾何平均(CV) | 237 (25) | 643 (19) | 1,990 (29) | 3,690 (28) | 6,800 (33) | 14,100 (21) | 19,900 (32) |
| t1/2 ， h | |||||||
| 平均(SD) | 29.2 (43) | 33.3 (8.1) | 29.7 (7.1) | 30.2 (5.5) | 28.9 (5.3) | 27.8 (3.6) | 26.9 (5.7) |
| 幾何平均(CV) | 28.9 (14.8) | 32.5 (24.4) | 29.0 (24.0) | 29.8 (18.1) | 28.5 (18.4) | 27.6 (12.8) | 26.4 (21.3) |
| CL/F ， L/h | |||||||
| 平均(SD) | 6.43 (1.41) | 5.86 (1.01) | 5.85 (1.89) | 5.18 (1.31) | 5.75 (2.01) | 5.38 (1.25) | 5.80 (1.55) |
| 幾何平均(CV) | 6.3 (22.0) | 5.8 (17.3) | 5.6 (32.2) | 5.0 (25.3) | 5.5 (34.9) | 5.3 (23.4) | 5.6 (26.7) |
| Vss /F ， L | |||||||
| 平均(SD) | 275 (54) | 274 (30) | 245 (81) | 240 (78) | 239 (62) | 213 (22) | 228 (50) |
| 幾何平均(CV) | 270 (20) | 273 (11) | 233 (33) | 228 (33) | 232 (26) | 212 (10) | 223 (22) |
自第2部分發現與禁食狀態相比，投予5 mg劑量與高脂膳食對化合物2暴露量沒有影響。中位數tmax
為6.00小時，不論是否進食或禁食。進食/禁食之幾何平均比率對Cmax
及AUClast
分別為0.92及0.91。個體內變異性(亦即禁食對禁食)係佔總個體變異性的一半以下。
研究2
研究2為在健康的成年男性及女性志願者中的化合物2之安全性、耐受性、PK及藥效學之單一中心、雙盲、隨機分配、安慰劑對照之依序遞增的重複劑量研究。
研究招募且隨機分配36位健康成人(19位男性及17位女性)(各組n=9)。個體隨機分配在至少10小時禁食後接受每天一次5、10或20 mg化合物2劑量(以L-蘋果酸鹽形式的5 mg膠囊提供)或安慰劑經14天。
如下進行化合物 2之血漿濃度的血液採樣：第1天，在劑量後0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12及16小時；第2至5、8、11和13天，在0 h；第14天，在劑量後0.5、1、2、3、4、5、6、8、10及12小時；第15至17天，分別在第14天劑量後24、48及72小時。在第1天(劑量後0小時)及在第14天劑量後0至24小時連續收集用於化合物2濃度分析的尿液。藥效學指標(血漿 GL-1、GL-3及GM3濃度)係在第1至5、8、11、13和14天，在劑量後0小時；及在第15天，在第14天劑量後24小時評定。
在接受每天一次5、10或20 mg化合物2經14天的個體中，發現血漿 Cmax
出現在第1和14天的劑量後2-5小時之中位數時間。C谷 (trough)
值係在第5天後達到平穩。化合物 2暴露量係在5-20 mg的劑量範圍內以接近於按劑量比例方式增加：增加此4倍劑量導致幾何平均Cmax
及AUC0-24
值在第14天分別增加3.76及3.69倍。來自研究2之PK結果總結於下表中：
| 第 1 天 | |||
| 參數 | 5 mg (N=9) | 10 mg (N=9) | 20 mg (N=9) |
| Cmax ，ng/mL | |||
| 平均(SD) | 18.5 (3.2) | 38.5 (7.4) | 68.0 (15.7) |
| 幾何平均(CV) | 18.2 (17.3) | 37.8 (19.3) | 66.5 (23.1) |
| tmax ，中位數h (範圍) | 5.00 (2.00-8.17) | 3.00 (2.00-5.00) | 3.07 (2.00-6.00) |
| AUC0-24 ，ng●h/mL | |||
| 平均(SD) | 296 (54) | 635 (132) | 1,100 (211) |
| 幾何平均(CV) | 292 (18) | 623 (21) | 1,080 (19) |
| 第 14 天 | |||
| Cmax ，ng/mL | |||
| 平均(SD) | 37.0 (6.4) | 89.7 (29.1) | 142 (40) |
| 幾何平均(CV) | 36.5 (17.2) | 86.0 (32.5) | 137 (28.3) |
| tmax ，中位數h (範圍) | 3.00 (2.00–6.00) | 2.00 (2.00–6.00) | 3.00 (2.00–8.00) |
| AUC0-24 ，ng●h/mL | |||
| 平均(SD) | 642 (121) | 1,550 (464) | 2,420 (705) |
| 幾何平均(CV) | 632 (19) | 1,490 (30) | 2,340 (29) |
| C谷 ，ng/mL | |||
| 平均(SD) | 19.4 (4.0) | 49.9 (19.3) | 73.3 (24.4) |
| 幾何平均(CV) | 19.0 (20.5) | 47.5 (38.7) | 69.9 (33.2) |
| t1/2 ，h | |||
| 平均(SD) | 29.3 (4.6) | 31.3 (3.3) | 35.0 (6.3) |
| 幾何平均(CV) | 29.0 (15.8) | 31.2 (10.5) | 34.5 (18.0) |
| CLss /F，L/h | |||
| 平均(SD) | 5.98 (1.17) | 5.13 (1.25) | 6.58 (1.70) |
| 幾何平均(CV) | 5.9 (19.5) | 5.0 (24.4) | 6.4 (25.8) |
| CLR(0-24) ，L/h | |||
| 平均(SD) | 1.55 (0.68) | 1.49 (0.41) | 2.07 (0.58) |
| 幾何平均(CV) | NAa (44.0) | 1.4 (27.7) | 2.0 (28.0) |
在14個每天一次的化合物2劑量後，其24小時無變化的尿液排泄分率(平均fe0–24
)係在介於26.3%與33.1%之間的範圍內，無任何明顯的劑量相關性。平均CLR(0–24)
係在介於1.49 L/h與2.07 L/h之間的範圍內，比所觀察的血漿CL/F低約3.18-3.86倍。
在安慰劑接受者中的血漿GL-1、GL-3和GM3濃度始終維持類似於基線，而在所有3個化合物2劑量組的血漿GL-1和GM3濃度係自基線起以時間-及劑量-依賴性地減少，如下表中所示(在重複遞增劑量的研究中，在第15天對葡萄糖神經醯胺(GL-1)、神經醯胺三己糖苷(GL-3)和GM3神經節苷脂(GM3)之治療比率的點估算值)：
| 參數 | 比較 | 估算值 | 90% 之信賴區間 |
| GL-1 | 5 mg對安慰劑 | 0.39 | 0.29–0.50 |
| 10 mg對安慰劑 | 0.32 | 0.25–0.42 | |
| 20 mg對安慰劑 | 0.23 | 0.17–0.30 | |
| GL-3 | 5 mg對安慰劑 | 0.61 | 0.47–0.79 |
| 10 mg對安慰劑 | 0.69 | 0.53–0.89 | |
| 20 mg對安慰劑 | 0.67 | 0.51–0.89 | |
| GM3 | 5 mg對安慰劑 | 0.56 | 0.45–0.70 |
| 10 mg對安慰劑 | 0.49 | 0.39–0.60 | |
| 20 mg對安慰劑 | 0.40 | 0.32–0.50 |
對GL-1之最大持續效應在5-和10-mg組中發生在第11天及在20-mg組中發生在第8天。在第15天自基線起平均計算之GL-1減少量在各自的 5-、10-和20-mg組中為41.9%、69.6%和74.6%。在基線有1位5-mg化合物2接受者及在第15天以5-、10-和20-mg組中分別有3、5和9位個體之GL-1值低於下限定量(LLOQ)。
最大持續的GM3減少量在所有的化合物2劑量組中皆在第13天開始發生。5-、10-和20-mg劑量組的第15天平均血漿GM3濃度分別為基線的42.7%、49.4%和57.8%。在第15天，在10-和20-mg劑量組中分別有1和2位個體的GM3低於LLOQ。
在所有的化合物2劑量組中的血漿 GL-3亦隨時間減少，但是相對於LLOQ的可變值及低基線GL-3值限制平均計算之GL-3減少量。在安慰劑、5-、10-和20-mg劑量組中，在基線分別有1、3、1和6位個體及在第15天分別有4、9、7和9位個體之GL-3值低於LLOQ。
在5、10和20 mg劑量組中，可歸因於化合物2之C谷
(分別為19.0、47.5和69.9 ng/mL)的自基線起平均估算之血漿GL-1減少量(90% CI)分別為67.0% (54.4至79.7%)、74.4% (63.7至85.2%)和76.3% (64.8至87.8%)。
結論
在該等研究中，當以2-150 mg範圍之單一劑量投予或以重複的每天一次5-20 mg範圍之劑量投予14天時，在健康個體中的化合物2暴露量(Cmax
及AUC)接近於按劑量比例。與禁食相比，高脂膳食對接受單一5-mg劑量的個體之暴露量沒有影響。以重複的每天一次5-20 mg劑量係在5天內達到穩態；年齡或性別皆不影響蓄積。以重複每天一次的化合物2劑量在藥效學上以時間-及劑量-依賴方式減少GL-1及GM3之血漿濃度，與經化合物2媒介之GCS抑制作用一致，儘管GL-3之基線濃度太低而無法用作為藥效學生物標記。劑量-依賴性GL-1減少證實意欲之化合物2作用機制：以GCS抑制神經醯胺形成GL-1。
在所有的研究中，安全性輪廓係藉由在最後的研究用藥劑量後監測10天之治療後出現的不良事件(TEAE)來評定，該不良事件包括嚴重的不良事件[SAE]、ECG監測、實驗室數值和身體檢查。
在任何研究中，沒有導致研究中斷的死亡、SAE、嚴重的TEAE或TEAE。
在任何研究中，沒有臨床上相關的血液學或生化學異常的報告。在任何研究中，未顯示自基線起的生命徵象之相關變化。在單一遞增劑量及食物效應的研究中，未顯示ECG參數之相關變化；在多重遞增劑量的研究中，在任何劑量的化合物2之接受者中，相對於安慰劑而沒有自平均基線起在統計學上顯著的ECG參數變化。應理解雖然本發明已結合上述具體實施例說明，但是前述說明及實施例旨在例證而非限制本發明之範圍。在本發明之範圍內的其他態樣、優點及修飾為那些熟習本發明所屬技術之技術領域者顯而易見。
另外，在本發明之特徵或態樣係根據馬庫西群組(Markush group)說明的情況下，那些熟習本技術領域者應認識到本發明亦特此根據馬庫西群組之任何個別成員或成員之亞群說明。
本文所提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻明確地以其全文併入以供參考，如同各自個别地併入以供參考。在有衝突的例子中，則以本說明書為準，包括定義。
無
圖1為顯示A組患者在以式(I)化合物治療52週後的平均全腦體積(WBV)的變化及患者5之WBV的變化之圖形，其係根據本文的實施例5以vMRI測量及TBM分析來測定。
無
Claims (53)
- 一種增強個體(諸如需要其的個體)腦內的神經元連通性之方法，該方法包含對該個體投予有效量的式(I)化合物，(I) 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中： R1 係選自氫、鹵素(例如氟)、氰基、硝基、羥基、硫基、胺基、C1‑6 ‑烷基(例如甲基或乙基)、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C1-6 -烷氧基、C2‑6 ‑烯氧基和C2‑6 ‑炔氧基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的基團取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基和胺基； R2 和R3 係獨立地選自C1-3 -烷基，其視情況經一或多個(例如1、2或3個)鹵素取代，或R2 與R3 一起形成環丙基或環丁基，其視情況經一或多個(例如1或2個)鹵素取代； R4 、R5 和R6 各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、硫基、胺基、C1-6 -烷基和C1-6 -烷氧基，其中該烷基或烷氧基視情況經一或多個(例如1、2或3個)選自下列的群組取代：鹵素、羥基、氰基和C1-6 ‑烷氧基；及 A為5或6員芳基或雜芳基(例如苯基或噻唑基)，其視情況經1、2或3個獨立地選自下列的基團取代：鹵素、羥基、硫基、胺基、硝基、C1-6 -烷氧基和C1-6 -烷基。
- 如請求項1之方法，其中該化合物係選自：(2-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶(quinuclidin)-3-基酯；(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-
啶-3-基酯；及(2-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S )-啶-3-基酯；及其醫藥上可接受之鹽和前藥。 - 如請求項1之方法，其中該化合物為(2-(4’-氟-[1,1’-聯苯基]-3-基)丙-2-基)胺甲酸啶-3-基酯。
- 如請求項1之方法，其中該化合物為(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯。
- 如請求項1之方法，其中該化合物為呈蘋果酸鹽形式的(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體患有高雪氏症(Gaucher disease)第3型。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經全身性投予來投予，例如經由非腸道外途徑。
- 如請求項7之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥係經口投予。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體同時接受酵素替代療法(ERT)治療，例如使用葡腦苷脂酶(例如伊米苷酶(imiglucerase)、維拉苷酶(velaglucerase)或他利苷酶(taliglucerase))。
- 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體係以約1 mg至約50 mg化合物之每日劑量投予，例如5至50 mg、或10至40 mg、或10至30 mg、或10至20 mg、或20至30 mg、或30至40 mg、或40至50 mg、或5至25 mg、或20至50 mg、或5至15 mg、或15至30 mg、或約15 mg。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該個體係以15 mg之單一每日劑量(如以游離鹼的量測量)的呈蘋果酸鹽形式之(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯投予。
- 如請求項1至11中任一項之方法，其中該化合物不與強效或中效CYP3A誘導劑(例如利福平(rifampin)、苯巴比妥(phenobarbital)或依法韋侖(efavirenz))同時投予。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體為成人或≥12歲的兒科患者，其患有以使用伊米苷酶的酵素替代療法(ERT)穩定全身性症狀之高雪氏症第3型，且其中該個體係以15 mg之單一每日劑量(如以游離鹼的量測量)的呈蘋果酸鹽形式之(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)丙-2-基)胺甲酸(S)-啶-3-基酯投予。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該方法有效改進認知能力或降低認知缺陷，例如以完成軌跡描繪試驗(TMT)、TMT-A及/或TMT-B所花費的時間之減少、TMT-A時間與TMT-B時間之間的差異(TMT-A–TMT-B)之減少所測量，例如減少至少10%、或至少20%、或至少30%、或至少40%、或至少50% (例如其中TMT-A減少5-20%，及/或TMT-B減少25-30%，及/或[TMT-A–TMT-B]減少25-30%)。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中該方法導致腦中的血流增加(例如在額葉、枕葉、頂葉或顳葉中之一或多者中)，例如以fMRI造影所示。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中該方法導致腦中的節點連通性增加(例如在腦的後與前方位之間及/或在枕葉-頂葉結構與額葉、顳葉及/或邊緣結構之間，例如以fMRI造影所示)。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該方法導致與執行功能相關的腦區域之連通性增強。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中該方法導致預設模式(default mode)與內側和額葉網絡之間具有改進連通性的靜息狀態功能網絡。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中該方法導致RSN 1、2和3 (知覺-視覺、認知-語言-拼字法、認知空間)與RSN 6、7和8 (感覺運動、聽覺和執行控制)之間的連通性增強。
- 一種如請求項1至5中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其係用於增強個體腦內的神經元連通性之方法，例如請求項6至19中任一項所定義之方法。
- 一種如請求項1至5中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥在製造藥劑之用途，該藥劑係用於增強個體腦內的神經元連通性之方法中，例如請求項6至19中任一項所定義之方法。
- 一種增加個體(諸如需要其的個體)之腦組織體積或預防或延遲該個體之腦組織體積損失之方法，該方法包含對個體投予有效量的如請求項1至5中任一項所定義之化合物。
- 如請求項22之方法，其中該方法導致一或多個選自下列之腦區域中的腦組織體積增加或預防或延遲腦組織體積的損失：右伏肌、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉(pericalcarine)、右杏仁核、左楔狀葉和左舌。
- 如請求項22或請求項23之方法，其中該方法導致一或多個與執行功能相關的腦區域中的腦體積增加。
- 如請求項22至24中任一項之方法，其中在一或多個腦區域中的腦體積增加伴隨在一或多個腦區域內的神經元連通性增強，例如使用功能性磁共振造影(fMRI)所示。
- 如請求項22至25中任一項之方法，其中該方法導致全腦組織體積增加。
- 如請求項22至26中任一項之方法，其中該個體及/或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥之投予係如請求項6至13中任一項所定義。
- 一種如請求項1至5中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其係用於如請求項22至27中任一項所定義之方法中。
- 一種如請求項1至5中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥在製造藥劑之用途，該藥劑係用於如請求項22至27中任一項所定義之方法中。
- 一種監測個體中與溶體儲積症相關的神經病症進展或消退之方法，其中該個體正接受治療，該治療包含對該個體投予有效量的如請求項1至5中任一項所定義之化合物，該方法包含在治療過程期間測量該個體在一時段內的腦組織體積，例如使用體積磁共振造影(vMRI)，且評定在該時段內的任何腦組織體積變化的程度。
- 如請求項30之方法，其中該時段為3個月至24個月，例如3個月至12個月、3個月至6個月、6個月至24個月、6個月至18個月、6個月至12個月、12個月至24個月、或12至18個月。
- 如請求項30或請求項31之方法，其中若在該時段內觀察到全腦體積減少或未增加，則該方法進一步包含藉由增加投予該個體之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥的劑量來修正該治療，且再評定在以增加的劑量修正治療的過程內的另一時段後之任何腦組織體積變化的程度。
- 如請求項30或請求項31之方法，其中若在該時段內觀察到下列的腦區域中之三或更多者的體積減少或未增加：右伏肌區、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉、右杏仁核、左楔狀葉和左舌，則該方法進一步包含藉由增加投予該個體之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥的劑量來修正該治療，且再評定在以增加的劑量修正治療的過程內另一時段後之任何腦組織體積變化的程度。
- 如請求項30至33中任一項之方法，其中該個體及/或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥之投予係如請求項6至13中任一項所定義。
- 一種如請求項1至5中任一項所定義之化合物，其係用於如請求項30至34中任一項所定義之方法中。
- 一種如請求項1至5中任一項所定義之化合物在製造藥劑之用途，該藥劑係用於依照如請求項30至34中任一項所定義之方法的治療。
- 一種用於評定在處於發展出該神經病症之風險的個體中與溶體儲積症相關的神經病症發作之方法，該方法包含： a)測量該個體之腦組織體積(例如使用vMRI)且與參考標準相比以評定腦組織體積是否比參考標準少； b) 在步驟(a)中所鑑定之該腦組織體積少於該參考標準的情況下，則鑑定為該神經病症發作； 視情況進一步包含：c)藉由對該個體投予有效量的如請求項1至5中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥而開始治療該個體。
- 如請求項37之方法，其中該方法進一步包含對該個體投予如請求項1至5中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
- 如請求項37或請求項38之方法，其中該個體同時接受以伊米苷酶治療。
- 如請求項37至39中任一項之方法，其中在開始以如請求項1至5中任一項所定義之化合物的任何視需要的治療前，該個體已經酵素替代療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶及/或他利苷酶)投予。
- 如請求項37至40中任一項之方法，其中在開始以如請求項1至5中任一項所定義之化合物的視需要的治療前，該個體已經伊米苷酶療法投予至少6個月(視情況以穩定的劑量)。
- 如請求項37至41中任一項之方法，其中該方法進一步包含該個體自ERT療法(例如伊米苷酶、維拉苷酶或他利苷酶)過渡至以如請求項1至5中任一項所定義之化合物視需要治療的步驟。
- 如請求項37至42中任一項之方法，其中該女性個體具有至少11 g/dL及該男性個體具有至少12 g/dL之血紅素量；至少100,000個/立方毫米之血小板數；少於10倍正常(MN)的脾體積；及/或少於1.5 MN的肝體積。
- 如請求項37至43中任一項之方法，其中該個體之腦組織體積係以腦部正電子發射斷層攝影術(PET)或體積磁共振造影(vMRI)測量。
- 如請求項37至44中任一項之方法，其中發現該個體具有少於該參考標準的腦組織體積。
- 如請求項37至45中任一項之方法，其中與該參考標準的比較表明該個體在一或多個選自下列的腦區域中具有較少的腦組織體積：右伏肌、左殼核、左內嗅皮質、右殼核、右後中央葉、左距狀葉、右杏仁核、左楔狀葉和左舌。
- 如請求項37至46中任一項之方法，其中與該參考標準的比較表明該個體在一或多個與執行功能相關的腦區域中具有較少的腦組織體積。
- 如請求項37至47中任一項之方法，其中與該參考標準的比較表明該個體在一或多個經評定出現神經元連通性損失的腦區域中具有較少的腦組織體積，例如使用功能性磁共振造影(fMRI)所示。
- 如請求項37至48中任一項之方法，其中與該參考標準的比較表明該個體具有較少的全腦組織體積。
- 如請求項37至49中任一項之方法，其中該個體之腦組織體積係在開始以如請求項1至5中任一項所定義之化合物治療後間歇地或定期地測量複數次，例如每週、每月、每2、3、4、6、9、12個月等，以評定腦組織體積的變化。
- 如請求項37至50中任一項之方法，其中該個體及/或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥之視需要的投予係如請求項6至13中任一項所定義。
- 一種如請求項1至5中任一項所定義之化合物，其係用於如請求項37至51中任一項所定義之方法中。
- 一種如請求項1至5中任一項所定義之化合物在製造藥劑之用途，該藥劑係用於依照如請求項37至52中任一項之方法的治療。
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