JP2022514823A - アセチル-ロイシンの重水素化類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
神経変性疾患はニューロンに影響を及ぼし、変性プロセスは、ニューロン構造の進行性喪失、ニューロン機能の進行性喪失、または進行性ニューロン細胞死を伴い得る。神経変性疾患は、リソソーム蓄積症における欠損にしばしば関連する。これには、神経変性リソソーム蓄積障害、及びリソソーム欠損との関連が示唆されているアルツハイマー病及びパーキンソン病などの多くの一般的な神経変性疾患の両方が含まれる。広範に神経保護性である治療剤は、基礎となるリソソーム蓄積障害によって引き起こされる疾患及び他のプロセスによって引き起こされる疾患を含む、神経変性疾患に一般的に適用されるであろう。
別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体及び/または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、リソソーム蓄積障害を治療するかまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
R2が、-CR2aR2bR2cであり、
LXXIVのいずれか1つの医薬組成物。別の実施形態では、R2a、R2b、及びR2cがそれぞれ水素であり、すなわち、R2はメチルである。
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するためのそれらの使用を容易にする様式でパッケージングされた本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器にラベル(及び/または説明書)が貼付された、密封ボトルまたは容器などの容器にパッケージングされているか、または本開示の方法を実施するための化合物または組成物の使用を説明するキットに含まれている、本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含む。一実施形態では、化合物または組成物は、単位剤形でパッケージングされる。キットは、意図される投与経路に従って組成物を投与するのに好適なデバイスをさらに含むことができる。
別の実施形態では、本開示は、LSDもしくは神経変性疾患、片頭痛、レストレスレッグス症候群、もしくはめまい、及びそれらに関連する症状を有する対象、または運動能及び/または認知機能の改善を必要とする対象のための個別化された医療の手順を提供し、LSDもしくは神経変性疾患、片頭痛、レストレスレッグス症候群、もしくはめまいならびにそれらに関連する症状を有する個々の対象、または運動能及び/または認知機能の改善を必要とする対象のために成功する可能性が最も高い治療選択肢の選択を包含する。別の態様では、本開示は、LSDもしくは神経変性疾患、片頭痛、レストレスレッグス症候群、もしくはめまいならびにそれらに関連する症状を有する対象における、または運動能及び/または認知機能を改善することを必要とする対象についての、治療結果、例えば、好ましい応答または治療成功の可能性を予測するためのアッセイ(複数可)の使用に関する。
治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含み、対象の細胞が、上昇した濃度または低下した濃度の運動能関連バイオマーカーを含む、前記方法。
重水素化N-アセチル-ロイシンの一般的な調製
(D-鏡像異性体、L-鏡像異性体及びD,L-混合物)
ロイシン中の1つ以上の水素原子を重水素(「D」または「2H」)に選択的に置き換えるために、非常に様々な方法を使用することができる。位置Dの各々が90%以上の同位体濃縮を有する、そのような化合物を調製することができる。1つの一般的な方法は、ロイシンを重水素化し、次いで、それをN-アセチル形態に変換することを伴う。いくつかの場合では、N-アセチル形態は、直接重水素化することができ、例えば、「標識」することができる。本方法は、特に明記しない限り、D、L、及びD、L混合物について一般的である。例えば、Yamauchi et al.,Biosci.Biotechnol.Biochem.70:276-278(2006);Kelly et al.,Nat.Prod.Rep.14:205-219(1997);August et al.,Tetrahedron Lett.33:4617-4620(1992);Oba et al.,Tetrahedron Lett.39:1595-1598(1998);Hill et al.,Can.J.Chem.72:110-113(1994);Kelly et al.,Tetrahedron Lett.36:8315-8318(1995);and Fletcher et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,43-52(2000)を参照のこと。
D-ロイシンに基づく化合物の調製
D-ロイシン及びその標識された類似体の合成は、2-オキソ-4-メチル吉草をD-アミノ酸デヒドロゲナーゼ(DAADH)で還元的アミノ化することによって達成することができる。
ラセミのロイシンをL-鏡像異性体に変換するための方法
ラセミアミノ酸は、酵素的または化学的手順によって、それらのL及びD鏡像異性体に分解され得る。オキシダーゼ-アミノトランスフェラーゼ結合システムを使用する、ラセミアミノ酸をホモキラル生成物に変換するための一般的な方法が報告されている(Shah et al.,Tetrahedron Lett.35:29-32(1994))。この方法は、D-アミノ酸オキシダーゼ(EC 1.4.3.3)、カタラーゼ(EC1.11.1.6)、ロイシンデヒドロゲナーゼ(EC1.4.1.9)、及びギ酸デヒドロゲナーゼ(EC1.2.1.2)によってラセミ体からL-ロイシンを作製するために使用することができ、D-ロイシンは、酸素、NAD+、及びギ酸アンモニウムを含む酵素系中で、アキラル中間体α-オキソ-γ-メチルチオ-ブチレートにより、インサイチュでL-鏡像異性体に完全に変換される。ロイシンデヒドロゲナーゼは、NAD+の存在下でメチオニンを含む様々な脂肪族L-アミノ酸をα-オキソ類似体に可逆的に脱アミノ化することを触媒する。反応は、ギ酸デヒドロゲナーゼ反応との組み合わせによって加速される、還元的アミノ化に有利である。ギ酸デヒドロゲナーゼは、NAD+のNADHへの同時還元をと用いて、ギ酸塩のCO2への不可逆的な酸化を触媒する。α-オキソ酸は、H2O2による酸化によって自発的に脱カルボキシル化される。
重水素化ロイシン類似体のN-アセチル化形態の調製
アミン、及びロイシンを含むα-アミノ酸のN-アセチル化のための方法が広く報告されている。上記の報告された方法によって合成された重水素化ロイシン類似体は、記載された方法からN-アセチル化されず、得られた重水素化ロイシン類似体は、以下に記載される方法のうちの1つによってN-アセチル化される。記載される1つの方法では、アセチル化剤は、以下のように進行する酢酸である:(CH3CO)2O+H2N-CH(R)-COOH→CH3CONH-CH(R)-COOH+CH3COOH。この反応は、酢酸環境中または水とピリジンとの混合物中で行われる。無水酢酸によるL-ロイシン及びD-ロイシンのアセチル化は、反応混合物の50~70℃の加熱時に、出発化合物の水溶液中で効率的に進行する。無水酢酸に対するアミノ酸の最適モル比は、1.25~1.5である。アセチル化生成物は、冷却時に水溶液から結晶化し、75~80%の収率で一水和物を形成することができる。蒸留水(760mL)を攪拌機及び温度計を備えたガラス反応器に入れ、L-ロイシン(14.0mol)を、攪拌し、かつ、50~55℃まで加熱しながら少しずつ添加し、混合物を攪拌して完全に溶解させる。酢酸無水物(1980mL、21.0mol)を2.0~2.5時間にわたって滴下漏斗を通して添加した。これを混合物の温度が70℃を超えないようにする速度で添加する。次いで、反応物を70℃に0.5時間加熱し、冷却時に結晶化が生じるように放置する。反応混合物を40分間混合した後、塩酸(1060ml、37%)をpH2.0~2.5に滴下して添加する。得られた沈殿物を濾過によって収集し、氷水、続いて、アルコールでフィルター上で洗浄し、50~60℃で乾燥させ、次いで25~30℃で空気中で乾燥させる。85℃で一定の重量まで真空乾燥することにより、無水生成物が得られる。母液からの酢酸水溶液を70℃の浴温度で回転蒸発器で蒸発させた後、さらに360gの生成物が得られる。
α炭素(C-2)上で重水素化した化合物の調製
迅速で安価であり、一般に適用可能であり、ロイシンに有効であることが示されている、市販のアミノ酸から出発してアミノ酸の位置を標識するための調製が報告されている(Upson and Hruby,J.Org.Chem.42:2329-2330(1977))。この方法では、ロイシンを酢酸及び無水酢酸中で還流させて、ラセミのN-アセチルロイシンを得る。過剰な無水酢酸とD2Oとの混合物を使用して、AcOD中のAc2Oの溶液を得る。この溶液でアミノ酸を数分間還流しながら処理することにより、その位置でアシル化、ラセミ化、及び交換が生じる。次いで、N-アセチルロイシンは、ブタ腎臓アシラーゼ、カルボキシペプチダーゼ、または鏡像異性体化合物の著しい切断を伴わずに、1つの立体異性体からアセチル基を選択的に切断することができる他の酵素を使用した酵素分解のための出発化合物である。高レベルの交換を達成するには、高い2H/1H比が必要である。この状態は、いくつかの方法でアプローチすることができる:(a)アミノ酸-に対して高いモル過剰の酢酸-dを使用することができ、(b)アミノ酸の不安定な水素を事前の交換に供することができ、(c)交換反応を繰り返すことができる。1回の処理は83%の交換となり、2回目の処理は交換のレベルを91%に引き上げる。
β炭素(C-3)上で重水素化した化合物の調製
上記の項目で説明したα-プロトンと重水素とのアミノトランスフェラーゼ触媒交換を使用して、Kelly et al.,Tetrahedron Lett.37:1517-1520(1996)に記載されるように、酵素変換前に2H20塩基中でα-ケト酸を予め交換することによって重水素をβ位置に組み込むこともできる。別の方法では、マルチグラム量のホモキラル重水素化L-ロイシンの調製に好適な酵素シスタチオニンγ-シンターゼを使用して、ある種のプロキラルβ-メチレン基を交換することができる(Homer et al.,Anal Biochem.215:211-215(1993))。2H2O(pH7.2)中の33mM Na2HPO4、17mM KH2PO4、1mM EDTA、及び0.2mMピリドキサールホスフェートの緩衝液中で反応を行う。2H2O中で溶媒交換可能なプロトンを予め交換した後、L-ロイシン(20mg/mL)を、シスタチオニンγ-シンターゼと共に暗所で37℃で3日間インキュベートする。次いで、生成物である[2S,3R-2H2]ロイシンを標準的な手順によって単離する。L-ロイシンのプロキラルβ-メチレン基を立体選択的に標識するために、化学酵素アプローチの組み合わせを、ロイシンを含むL-スレオ-及びL-エリスロ-[1-13C,2,3-2H2]アミノ酸の合成のために報告されたもの変形として使用することができる(Oba et al.,Tetrahedron Lett.39:1595-1598(1998);Oba et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1603-1609(1995))。保護されたアミノ酸のα、β位置への重水素の立体選択的組み込みは、デヒドロアミノ酸誘導体の触媒重水素化、続いて、アシラーゼによる分解によって達成され、良好な収率のL-スレオ-[2,3-2H2]アミノ酸をもたらす。L-エリスロ異性体では、次いで(最初の分解能から)残りのD-スレオ異性体をラセミ化し、次いで、さらなる分解を行う必要がある。このアプローチは、β-メチレン基及びプロキラルδ-メチル基の重水素の組み合わせで立体特異的に標識するように拡張することができる。
ガンマ炭素上で重水素化された化合物の調製(C-4)
以下に詳細に記載するL-ロイシンのデルタ炭素の重水素での標識化について記載するこの化学酵素手法(Fletcher et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,43-51 2000)を、ガンマ炭素(C-4)において重水素を含むロイシン類似体の合成に使用することができる。これは、同位体標識源として酢酸ナトリウム[2H]を使用することによって達成することができる。例えば、塩化ピバロイルで酢酸ナトリウム[2-2H]を処理することにより、混合された無水物が得られ、これを1のリチウム塩との反応で、[4-2H]-L-ロイシンの前駆体であるアシル化生成物12が70%収率で得られる。
デルタ炭素上で重水素化された化合物の調製(C-5)
重水素標識メチル基を用いたロイシン及びバリンの立体選択的合成のための戦略が報告されている。
スキーム1
アセチル-ロイシン-2,3,3,4-d4及びアセチル-L-ロイシン-2,3,3,4-d4の合成
スキーム2
重水素酸化物(50mL)中の炭素上パラジウム(1g、0.08当量、9mmol)の混合物に、3-メチルブト-2-エナール2(10.0g、11.5mL、1当量、119mmol)を室温で添加した。機器を2回排気し、重水素充填バルーンを使用してD2ガスを充填した。GC-MSによる変換をモニタリングしながら、反応混合物を室温で撹拌した。7日後、GC-MSは、出発物質のほぼ完全な消費を示した(残り2%未満)。セライト上で濾過することによって、Pd/Cを除去した。フラスコ及びフィルターをD2O(3×4mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、D2O中の3-メチルブタナール-2,3-d2(3)の溶液をそのまま次のステップで使用した。(3)の構造を1H NMR及びGC-MSによって確認した。
D2O(29861-24)中の粗3-メチルブタナール-2,3-d2(3)(119mmol)を圧力チューブに注いだ。ピリジン(941mg、0.96mL、0.1当量、11.9mmol)を添加し、混合物を密封圧力チューブ中で130℃で一晩加熱した。1H-NMR分析は、部分的なH/D交換を示した。混合物をさらに5日間加熱した後、完全な重水素の組み込みが観察された。D2O/ピリジン中の3-メチルブタナール-2,3,3-d3(4)の得られた溶液を、次のステップでそのまま使用した。(4)の構造を1H NMRで確認した。
3-メチルブタナール-2,3,3-d3(4)(0.1当量のピリジンを有するD2O中)の粗溶液を10℃に冷却し、メタ亜硫酸水素ナトリウム(11.73g、61.69mmol)を少量ずつ添加した。ほぼ全ての固体が溶解した後、混合物を4~5℃に冷却し、シアン化カリウム(7.305g、1当量、112.2mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンニトリル-3,3,4-d3(5)を橙色の油として得た(4.8g、41mmol)。材料は不純物を含有していたが、次のステップでそのまま使用した。(5)の構造を1H NMRで確認した。
微粉末化炭酸アンモニウム(9.3g、2.33当量、96mmol)を酸化重水素(15mL)に添加し、ほぼ全ての固体が溶解するまで撹拌した。粗2-ヒドロキシ-4-メチルペンタンニトリル-3,3,4-d3(5)(4.8g、1当量、41mmol)をTHF(15mL)を含む反応混合物に移した。混合物を密封チューブ中で100℃で一晩加熱した。揮発物(THF)を真空中で除去し、重水素酸化物中の懸濁液が残留した。主に所望のヒダントイン6(2.6g)からなる濾過によって、固体を単離した。固体をDCM(10mL)中で粉砕し、不純物を含む1.5gの6を黄色固体として得た。1H-NMRスペクトルに基づき、アルファ位置における重水素のカルボニルへの組み込みは、60%であった。
5-(2-メチルプロピル-1,1,2-d3)イミダゾリジン-2,4-ジオン(6)(1.5g、1当量、9.4mmol)をD2O(21g、15mL、1当量、9.4mmol)中の重水素化ナトリウムの40%溶液に懸濁し、72時間加熱還流した。混合物をDCl(D2O中20%)で中和した。無水酢酸の中和された混合物(3.8g、3.6mL、4当量、38mmol)に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、THFで抽出して、不純物を含む生成物220mgを得た。濾液の水溶液をTHFで抽出して、900mgの生成物を得た。残りの水相を濃縮乾燥させ、残渣をTHFで抽出して、追加の120mgの生成物を得た。すべての生成物バッチを合わせ、EtOAcから沈殿させ、いくつかの無機不純物を含む330mgの生成物を得た。母液をジクロロメタンで処理し、追加の300mgの生成物を得た。両方の沈殿生成物画分を合わせて、630mgの材料を得て、これをDCM中のMeOHを使用したシリカゲルの小さなプラグ上でフラッシュし、無機不純物を除去した。これにより、430mg(9.4mmol、29%)のrac-アセチル-ロイシン-2,3,3,4-d4(1-rac)が98%超の純度(ELSD)で得られた。(1-rac)の構造を1H NMR及びLCMSによって確認した。
アセチル-ロイシン-2,3,3,4-d4(1-rac)のキラル分解を、キラル分取HPLCを使用して行った。この分離からの濃縮画分は、アセチル-L-ロイシン-2,3,3,4-d4のアンモニウム塩を含有した。この塩を凍結乾燥によって除去した。1.0gの1-Racから、アセチル-L-ロイシン-2,3,3,4-d4(320mg)及びアセチル-D-ロイシン-2,3,3,4-d4(340mg)の両方を単離した。アセチル-L-ロイシン-2,3,3,4-d4(1)は、99.6%の純度(ELSD)及び97%eeの光学純度を有した。
アセチル-ロイシン-2,3,3-d3及びアセチル-L-ロイシン-2,3,3-d3の合成
フローサイトメトリーによるリソソーム体積の測定
本研究で適用される技術は、Vruchte et al.,J.Clin.Invest.3:1320-1328(2014)に記載されている。簡潔に述べると、テイ・サックス病を有する患者由来のヒト線維芽細胞であるAB異型を、NINDS Human Genetic Repository at the Coriell Institute,403 Haddon Avenue,Camden,New Jersey,08103,USA.から購入した。線維芽細胞またはチャイニーズハムスター卵巣細胞をT75培養フラスコ中で増殖させ、化合物で7日間処理し、トリプシン処理し、遠心分離し(180g、5分)、1x PBSで2回洗浄し、再び遠心分離し、PBS中100nMのLysoTracker-greenDND-26(Invitrogen)1mlで染色した(10分、暗い中)。インキュベーション後、細胞を遠心分離し(800g、5分)、0.5mlのFACS緩衝液(0.1%BSA、1×PBS中0.02M NaN3)中に再懸濁し、氷上で最大1時間維持した後、フローサイトメトリー分析(BD Biosciences FACSCanto IIまたはAccuri C6 Plus)を行った。Cytometer Setup及びTracking beads(BD)を使用してサイトメーターを較正し、BD FACSDivaソフトウェア(BD)またはBD Accuri C6 Plusソフトウェア(BD)を使用して、LysotrackerまたはPropidium Iodideで染色された細胞を使用して補償を行った。
薬物動態学研究
アセチル-ロイシン、アセチル-L-ロイシン、アセチル-ロイシン-2,3,3,4-d4(1-rac)、及びアセチル-L-ロイシン-2,3,3,4-d4(1)を、経口(p.o)経路より、雄BALB/cマウスに投与した。血漿及び組織試料を所定の時点で収集し、HR/MSを使用して分析した。血漿中濃度対時間曲線を図3~図6に示す。
Claims (56)
- 式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上であり、
ただし、
(a)R13が水素である場合、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちの少なくとも1つが、水素であり、
(b)前記化合物が、以下のものではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 前記式Iを有する化合物が、光学的に活性である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1が、水素である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2が、-CR2aR2bR2cであり、
R2a、R2b、及びR2cが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R2a、R2b、及びR2cのうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R2a、R2b、及びR2cが、水素である、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R13が、水素である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか2つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか3つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか4つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか5つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか6つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか7つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか8つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R7の重水素濃縮度が、約15%以上であり、
R10の重水素濃縮度が、約15%以上であり、
R6、R8、R9、R11、及びR12が、水素である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R7及びR8の重水素濃縮が、約15%以上であり、
R10及びR11の重水素濃縮が、約15%以上であり、
R9及びR12が、水素である、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
- リソソーム蓄積の欠損に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる、片頭痛及びにそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、運動能及び/または認知機能を改善する、レストレスレッグス症候群を治療するかもしくは予防する、またはめまいを治療するかもしくは予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、前記方法。 - 前記式Iを有する化合物が、光学的に活性である、請求項24~27のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、水素である、請求項24~32のいずれか一項に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R2が、-CR2aR2bR2cであり、
R2a、R2b、及びR2cが、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R2a、R2b、及びR2cのうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項24~33のいずれか一項に記載の方法。 - R2a、R2b、及びR2cが、水素である、請求項24に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R13が、水素である、請求項24~35のいずれか一項に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか2つ以上の重水素濃縮が約15%以上である、請求項24~36のいずれか一項に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか3つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項37に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか4つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項38に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか5つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項39に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか6つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項40に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか7つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項41に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12のうちのいずれか8つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、請求項42に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R7の重水素濃縮度が、約15%以上であり、
R10の重水素濃縮度が、約15%以上であり、
R6、R8、R9、R11、及びR12が、水素である、請求項37に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R7及びR8の重水素濃縮が、約15%以上であり、
R10及びR11の重水素濃縮が、約15%以上であり、
R9及びR12が、水素である、請求項39に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、リソソーム蓄積における欠損症に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法、または運動能及び/または認知機能を改善する方法で使用するための、式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、
前記式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供するのに使用するための、式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、
前記式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる、神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる、リソソーム蓄積における欠損症に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、または運動能及び/または認知機能を改善するための医薬の製造における、式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、
前記使用。 - リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、リソソーム蓄積における欠損症に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる方法、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する方法、または運動能及び/または認知機能を改善する方法で使用するための、式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、前記式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。 - リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供するのに使用される、式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、前記式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
薬学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。 - 式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、前記式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、リソソーム蓄積障害を治療するかもしくはその進行を遅延させる、神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる、リソソーム蓄積における欠損症に関連する神経変性疾患を治療するかもしくはその進行を遅延させる、片頭痛及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、レストレスレッグス症候群及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、めまい及びそれに関連する症状を治療するかもしくは予防する、または運動能及び/または認知機能を改善するために、前記化合物を対象に投与するための指示書と、を含む、キット。 - 式Iを有する化合物、
R1が、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13が、それぞれ、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13のうちのいずれか1つ以上の重水素濃縮が、約15%以上である、前記式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、リソソーム障害を有する対象において神経保護を提供するために、前記化合物を対象に投与するための指示書と、を含む、キット。
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