BR112021010923A2 - Análogos deuterados de acetileucina - Google Patents

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Abstract

ANÁLOGOS DEUTERADOS DE ACETILEUCINA. A presente divulgação fornece compostos representados pela Fórmula I: I, e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são definidos conforme estabelecido no relatório descritivo, e o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais. A presente divulgação também fornece compostos com a Fórmula I para uso para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal ou uma doença neurodegenerativa em um sujeito, fornecer neuroproteção em um sujeito com um distúrbio lisossomal, tratar ou prevenir uma enxaqueca e os sintomas associados a ela, em um sujeito, ou melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito.

Description

ANÁLOGOS DEUTERADOS DE ACETILEUCINA Campo da Invenção
[0001] A presente divulgação fornece análogos de DL-, D- e LN- acetil leucina deuterados e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e análogos de éster alquílico de DL-, D- e LN-acetil leucina deuterados e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente divulgação também fornece métodos de tratamento ou retardamento da progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, métodos de fornecimento de neuroproteção em um sujeito tendo um distúrbio lisossomal, métodos de tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa em um sujeito, tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal em um sujeito, tratamento ou prevenção de uma enxaqueca em um sujeito e os sintomas associados a ela, tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados a ela, tratamento ou prevenção de vertigem e os sintomas associado a ela, ou melhoramento da mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito, compreendendo a administração de análogos de N-acetil leucina deuterados e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou análogos de éster de alquil N-acetil leucina deuterados e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para o sujeito. Fundamentos
[0002] As doenças neurodegenerativas afetam os neurônios, e o processo degenerativo pode envolver a perda progressiva da estrutura neuronal, a perda progressiva da função neuronal ou a morte progressiva das células neuronais. As doenças neurodegenerativas estão frequentemente associadas a defeitos no armazenamento lisossomal. Isso inclui os distúrbios de armazenamento lisossomal neurodegenerativos e muitas doenças neurodegenerativas comuns, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, nas quais foram sugeridas ligações com defeitos lisossomais. Os agentes terapêuticos que são amplamente neuroprotetores se aplicariam a doenças neurodegenerativas em geral, incluindo aquelas causadas por um distúrbio de armazenamento lisossomal subjacente e aquelas causadas por outros processos.
[0003] Os distúrbios de armazenamento lisossomal (DLS) são um grupo de doenças metabólicas hereditárias causadas por defeitos na homeostase lisossomal. Os LSDs abrangem mais de 70 doenças, com uma frequência clínica coletiva de 1: 5000 nascidos vivos. Essas doenças podem ser classificadas em dois grupos principais: distúrbios de armazenamento primário resultantes de uma deficiência direta nas vias de degradação (normalmente distúrbios de deficiência de enzima lisossomal) e distúrbios de armazenamento secundário que são causados pelo mau funcionamento de proteínas lisossomais a jusante. LSDs distintos que resultam da inativação de diferentes proteínas lisossomais frequentemente compartilham patologias semelhantes. Na maioria dos casos, vários órgãos e tecidos estão envolvidos. A neurodegeneração específica da região é caracterizada pela maioria dessas doenças.
[0004] As enxaquecas são caracterizadas por cefaleias recorrentes moderadas a graves. Normalmente, as cefaleias afetam metade da cabeça, são pulsantes por natureza e duram de 2 a 72 horas. Os sintomas da enxaqueca incluem náuseas, vômitos e sensibilidade à luz, som ou cheiro. A dor costuma ser acentuada pela atividade física. Cerca de 15% da população mundial sofre de enxaquecas.
[0005] As mudanças que ocorrem com o envelhecimento podem levar a problemas com a capacidade de movimentação de uma pessoa. Os problemas de mobilidade podem incluir instabilidade ao caminhar, dificuldade para subir e descer da cadeira ou quedas. Fraqueza muscular, problemas nas articulações, dores, doenças e dificuldades neurológicas (cérebro e sistema nervoso) - condições comuns em pessoas idosas -
podem contribuir para problemas de mobilidade. Às vezes, vários problemas leves ocorrem ao mesmo tempo e se combinam para afetar seriamente a mobilidade.
[0006] Além de potenciais problemas de mobilidade, todos os humanos em envelhecimento desenvolverão algum grau de declínio na capacidade cognitiva, sintomas muitas vezes incluindo esquecimento, diminuição da capacidade de manter o foco, diminuição da capacidade de resolução de problemas e/ou consciência espacial reduzida. Os sintomas podem progredir para condições mais graves, como demência e depressão, ou até mesmo doença de Alzheimer.
[0007] Acredita-se que muitos fatores contribuam para o declínio cognitivo relacionado à idade, incluindo estresse oxidativo e danos dos radicais livres, diminuição dos níveis de hormônio (como estrogênio, testosterona, DHEA e pregnenolona), disfunção do revestimento arterial interno (endotélio), resistência à insulina, excesso de peso corporal, nutrição subótima, solidão, falta de rede social e alto estresse, entre outras coisas.
[0008] As abordagens terapêuticas atuais para tratar doenças neurodegenerativas, LSDs e enxaquecas e para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva são limitadas. Por exemplo, alguns LSDs respondem ao transplante de medula óssea ou à terapia de reposição enzimática. Algum benefício também foi relatado em um ensaio clínico de terapia de redução de substrato (SRT) usando um inibidor da biossíntese de glicoesfingolipídios (GSL): o medicamento imino-açúcar, miglustato. Patterson, et al., Rev Neurol (separata) 43:8 (2006). Benefícios também foram relatados usando acetil-DL-leucina em estudos de caso de pacientes com ataxia cerebelar (mostrando melhora na variabilidade da marcha) e Niemann-Pick Tipo C (NPC) (mostrando melhora na ataxia). Ver Schniepp, R., et al., Cerebellum & Ataxias 3:8 (2016); Bremova, T., et al., Neurology 85:1368 (2015).
[0009] Apesar dos efeitos benéficos da N-acetil leucina, permanece a necessidade de melhores tratamentos de LSDs. Também é necessário desenvolver tratamentos melhorados para doenças neurodegenerativas, doenças neurodegenerativas associadas a defeitos no armazenamento lisossomal, enxaquecas, síndrome das pernas inquietas e vertigem. Também é necessário desenvolver tratamentos melhorados para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva. Breve Sumário da Invenção
[0010] Em um aspecto, a divulgação fornece análogos de N- acetil leucina deuterados, e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e análogos de éster alquil de N-acetil leucina deuterados e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, representados por qualquer uma das Fórmulas I-V, abaixo, coletivamente referidos neste documento como "Compostos da Divulgação". Os compostos da divulgação são enriquecidos com pelo menos um átomo de deutério em uma abundância que é pelo menos 1000 vezes maior do que a abundância natural de deutério.
[0011] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método para tratar ou retardar a progressão de um LSD, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[0012] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método para fornecer neuroproteção em um sujeito tendo um LSD, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[0013] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método para tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa ou uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[0014] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de enxaqueca e os sintomas associados ao mesmo, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[0015] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[0016] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados ao mesmo, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[0017] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de vertigem e os sintomas associados ao mesmo, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[0018] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da divulgação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0019] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da divulgação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou retardamento da progressão de um LSD em um sujeito.
[0020] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da divulgação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no fornecimento de neuroproteção em um sujeito tendo um LSD.
[0021] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da divulgação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa ou uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal em um sujeito.
[0022] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da divulgação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca e os sintomas associados a ela, em um sujeito.
[0023] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da divulgação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na melhoria da mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito.
[0024] Em outro aspecto, a divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da divulgação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados a ela, em um sujeito.
[0025] Em outro aspecto, a divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da divulgação e um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento ou prevenção de vertigem e os sintomas associados ao mesmo, em um sujeito.
[0026] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou retardamento da progressão de um LSD em um sujeito.
[0027] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto da divulgação para uso no fornecimento de neuroproteção em um sujeito tendo um LSD.
[0028] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa ou uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal em um sujeito.
[0029] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca e os sintomas associados ao mesmo, em um sujeito.
[0030] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto da divulgação para uso na melhoria da mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito.
[0031] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados ao mesmo, em um sujeito.
[0032] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de vertigem e os sintomas associados ao mesmo, em um sujeito.
[0033] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para a fabricação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão de um LSD em um sujeito.
[0034] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para a fabricação de um medicamento para fornecer neuroproteção em um sujeito tendo um LSD.
[0035] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para a fabricação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa ou uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal em um sujeito.
[0036] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma enxaqueca e os sintomas associados a ele, em um sujeito.
[0037] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para a fabricação de um medicamento para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito.
[0038] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir a síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados a ela, em um sujeito.
[0039] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de um composto da divulgação para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir vertigem e os sintomas associados ao mesmo, em um sujeito.
[0040] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece kits que compreendem um composto da divulgação e, opcionalmente, uma bula contendo instruções para uso no tratamento de um LSD, uma doença neurodegenerativa ou uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal em um sujeito.
[0041] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece kits que compreendem um composto da divulgação e, opcionalmente, uma bula contendo instruções para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca e os sintomas associados aos mesmos, em um sujeito.
[0042] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece kits que compreendem um composto da divulgação e, opcionalmente, uma bula contendo instruções para uso na melhoria da mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito.
[0043] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece kits que compreendem um composto da divulgação e, opcionalmente, uma bula contendo instruções para uso no tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados a ela, em um sujeito.
[0044] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece kits que compreendem um composto da divulgação e, opcionalmente, uma bula contendo instruções para uso no tratamento ou prevenção de vertigem e os sintomas associados aos mesmos, em um sujeito.
[0045] Em outra modalidade, a divulgação fornece procedimentos de medicina personalizada para sujeitos tendo LSD ou uma doença neurodegenerativa e abrange a seleção de opções de tratamento tendo a maior probabilidade de resultado bem-sucedido para LSD individual ou sujeitos neurodegenerativos.
[0046] Em outra modalidade, a divulgação fornece procedimentos de medicina personalizada para sujeitos tendo enxaqueca e os sintomas associados aos mesmos, e abrange a seleção de opções de tratamento tendo a maior probabilidade de resultado bem-sucedido para o tratamento ou prevenção de enxaqueca e os sintomas associados a elas, em um sujeito.
[0047] Em outra modalidade, a divulgação fornece procedimentos de medicina personalizada para sujeitos com necessidade de melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva e abrange a seleção de opções de tratamento com a maior probabilidade de resultado bem- sucedido para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito.
[0048] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece métodos de preparação de compostos da divulgação.
[0049] Modalidades e vantagens adicionais da divulgação serão estabelecidas, em parte, na descrição que se segue, e irão fluir a partir da descrição ou podem ser aprendidas pela prática da divulgação. As modalidades e vantagens da divulgação serão realizadas e obtidas por meio dos elementos e combinações particularmente apontadas nas reivindicações anexas.
[0050] Deve ser entendido que tanto o resumo anterior quanto a descrição detalhada a seguir são exemplificativos e explicativos apenas e não são restritivos da invenção conforme reivindicada. Breve descrição dos desenhos
[0051] A Fig. 1 é um gráfico de linha que mostra o efeito da acetil-leucina (referida como IB1000) e acetil-leucina-2,3,3,4-d4 (referida como DIB1000) em um ensaio de fenótipo celular NPC. Células NPC CHO foram tratadas com 1, 10, 100, 1000 e 5000 µM de acetil-leucina ou acetil- leucina-2,3,3,4-d4 durante 7 dias. Os dados apresentados são a média ± DP de 1 - 3 repetições biológicas. A fluorescência de LysoTracker é expressa como alteração da dobra em relação às respostas obtidas de amostras não tratadas (normalizadas como 1,0). Acetil-leucina; 0,79 ± 0,05, Acetil-leucina- 2,3,3,4-d4; 0,45± 0,03, teste t não pareado, teste bicaudal, **p <0,01, n = 3.
[0052] A Fig. 2 é um gráfico de barras que mostra o efeito da acetil-leucina (referida como IB1000) e acetil-leucina-2,3,3,4-d4 (referida como DIB1000) em um ensaio de células de fibroblastos humanos Tay- Sachs AB. Tay-Sachs, células de fibroblastos derivadas de pacientes com Variante AB foram tratadas com acetil-leucina 1 mM ou acetil-leucina- 2,3,3,4-d4 comparar os sinais de LysoTracker. Não tratado; 1,00 ± 0,02, n = 3, acetil-leucina; 0,97 ± 0,01, n = 3, Acetil-leucina-2,3,3,4-d4; 0,91 ± 0,02, n = 3. ANOVA de uma via foi conduzida para análise estatística. */**p < 0,003/0,02.
[0053] A Fig. 3 é um gráfico de linha que mostra a concentração plasmática vs. perfil de tempo para acetil-D-leucina (referida como N-acetil- D-leucina) e acetil-L-leucina (referida como N-acetil-L-leucina) após administração p.o. de acetil-leucina (referida como N-acetil-DL-leucina) a camundongos BALB/c machos uma dose de 100 mg/kg em solução salina.
[0054] A Fig. 4 é um gráfico de linha que mostra a concentração de plasma vs. perfil de tempo paraacetil-D-leucina-2,3,3,4-d4 (referido como N-acetil-D-leucina-d4) e acetil-L- leucina-2,3,3,4-d4 (1) (referida como N- acetil-L-leucina-d4) após administração po deacetil-leucina-2,3,3,4-d4 (1- rac) (referido como N-acetil-DL-leucina-d4) para camundongos BALB/c machos uma dose de 100 mg/kg em solução salina.
[0055] A Fig. 5 é um gráfico de linha que mostra a concentração de plasma vs. perfil de tempo para acetil-D-leucina (referida como N-acetil- D-leucina) e acetil-L-leucina (referida como N-acetil-L-leucina) após administração v.o. de acetil-L-leucina a camundongos BALB/c machos, uma dose de 100 mg/kg em solução salina.
[0056] A Fig. 6 é um gráfico de linha que mostra a concentração de plasma vs. perfil de tempo para acetil-D-leucina-2,3,3,4-d4 (referido como N-acetil-D-leucina-d4) e acetil-L- leucina--d4 (1) (referida como N- acetil-L-leucina-d4) após administração v.o. de acetil-L-leucina-2,3,3,4-d4- d4 (1) para camundongos BALB/c machos uma dose de 100 mg/kg em solução salina. Descrição Detalhada da Invenção
[0057] Os compostos da divulgação podem ser usados para tratar ou retardar a progressão de um LSD em um sujeito, fornecer neuroproteção em um sujeito tendo LSD, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal em um sujeito, tratar ou prevenir uma enxaqueca, e os sintomas associados a ela, em um sujeito, tratar ou prevenir a síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados a ela, em um sujeito, tratar ou prevenir vertigem, e os sintomas associados a ela, em um sujeito, ou para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito.
[0058] Em uma modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo a Fórmula I:
I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0059] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil;
[0060] R2 é C1-6 alquil; e
[0061] R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério,
[0062] em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de15% ou mais.
[0063] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo a Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: (a) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é hidrogênio quando R13 é hidrogênio; e (b) e o composto não é: ; ; ; ;
; ; ; ; ; ; ; ; ; ou .
[0064] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos opticamente inativos tendo a Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, isto é, o composto é racêmico.
[0065] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo a Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] Em uma modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo a Fórmula II:
II, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são definidos em conexão com a Fórmula I.
[0067] Em uma modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo a Fórmula III: III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são definidos em conexão com a Fórmula I.
[0068] Em uma modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo a Fórmula IV: IV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são definidos em conexão com a Fórmula I.
[0069] Em uma modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo a Fórmula V:
V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são definidos em conexão com a Fórmula I.
[0070] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo um excesso enantiomérico (ee) de cerca de 50% ou mais. Em outra modalidade, o ee é cerca de 55% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 65% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais. Em outra modalidade, o ee é de cerca de 100%.
[0071] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é hidrogênio.
[0072] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é metil.
[0073] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R13 é hidrogênio.
[0074] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer dois ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, eR12 é cerca de 15% ou mais.
[0075] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o enriquecimento de deutério de qualquer três ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, eR12 é cerca de 15% ou mais.
[0076] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o enriquecimento de deutério de qualquer quatro ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, eR12 é cerca de 15% ou mais.
[0077] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer cinco ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, eR12 é cerca de 15% ou mais.
[0078] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer seis ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, eR12 é cerca de 15% ou mais.
[0079] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o enriquecimento de deutério de qualquer sete ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, eR12 é cerca de 15% ou mais.
[0080] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer oito ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, eR12 é cerca de 15% ou mais.
[0081] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o enriquecimento de deutério de R7 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 é de cerca de 15% ou mais; e R6, R8, R9, R11, eR12 são hidrogênio.
[0082] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos tendo qualquer uma das Fórmulas I-V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o enriquecimento de deutério de R7 e R8 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 e R11 é de cerca de 15% ou mais; e R9 e R12 são hidrogênio.
[0083] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos selecionados do grupo que consiste em: , , , , e .
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos selecionados do grupo que consiste em:
, , , , e .
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0085] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos selecionados do grupo que consiste em: , , , , e .
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos selecionados do grupo que consiste em:
e .
[0087] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos selecionados do grupo que consiste em: e .
[0088] Em outra modalidade, os compostos da divulgação são compostos selecionados do grupo que consiste em: e .
[0089] Em outra modalidade, o composto da divulgação é: .
[0090] Em outra modalidade, o composto da divulgação é: .
[0091] Em outra modalidade, o composto da divulgação é:
.
[0092] Em outra modalidade, o composto da divulgação é: .
[0093] O termo "N-acetil-DL-leucina" ou "aceil-leucina" refere-se a um composto tendo a seguinte estrutura: .
[0094] O termo "N-acetil-D-leucina" ou "aceil-D-leucina" refere- se a um composto tendo a seguinte estrutura: .
[0095] O termo "N-acetil-L-leucina" ou "aceil-L-leucina" refere-se a um composto tendo a seguinte estrutura: .
[0096] O termo "C1-6 alquil", conforme aqui utilizado, refere-se a um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo de um a seis átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquil é escolhido a partir de um grupo de cadeia linear C1-6 alquil. Em outra modalidade, o grupo alquil é escolhido de um grupo C3-6 alquil de cadeia ramificada. Em outra modalidade, o grupo alquil é escolhido a partir de um grupo C1-4 alquil de cadeia linear. Em outra modalidade, o grupo alquil é escolhido de um grupo C3-4alquil de cadeia ramificada. O termo C1-6 alquil inclui análogos tendo pelo menos um deutério no lugar de hidrogênio em uma abundância que é pelo menos cerca de 1000 vezes maior do que a abundância natural de deutério. Grupos C1-6 alquil exemplificativos não limitativos incluem metil, -CH2D, -CHD2, -CD3, etil, propil, isopropil, butil, sec-butil, terc-butil, iso-butil, 3-pentil e hexil.
[0097] Quando uma posição de qualquer uma das Fórmulas I-V é designada especificamente como "H" ou "hidrogênio", a posição é entendida como tendo hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural.
[0098] Quando uma posição de qualquer uma das Fórmulas I-V é designada especificamente como "D" ou "deutério", a posição é entendida como tendo deutério em uma abundância que é pelo menos cerca de 1000 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é cerca de 0,015%.
[0099] O termo "enriquecimento de deutério", conforme usado neste documento, refere-se à porcentagem de incorporação de deutério em uma determinada posição de qualquer uma das Fórmulas I-V em vez de hidrogênio nessa posição. Em uma modalidade, o enriquecimento de deutério é cerca de 15% ou mais, ou seja, pelo menos cerca de 1000 vezes maior do que a abundância natural de deutério. Em outra modalidade, o enriquecimento de deutério é de cerca de 20% ou mais, cerca de 25% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 35% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 45% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 55% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 65% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais. Em outra modalidade, o enriquecimento de deutério é de cerca de 100%. O enriquecimento de deutério pode ser determinado usando métodos analíticos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
[00100] Conforme usado aqui, o termo "estereoisômeros" é um termo geral para todos os isômeros de uma molécula individual que diferem apenas na orientação de seus átomos no espaço. Inclui enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens espelhadas um do outro (diastereômeros).
[00101] O termo "centro quiral" ou "átomo de carbono assimétrico" refere-se a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes estão presos.
[00102] Os termos "enantiômero" e "enantiomérico" referem-se a uma molécula que não pode ser sobreposta em sua imagem de espelho e, portanto, é opticamente ativa em que o enantiômero gira o plano de luz polarizada em uma direção e seu composto de imagem de espelho gira o plano de luz polarizada na direção oposta.
[00103] O termo "racêmico" refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiômeros e cuja mistura é opticamente inativa.
[00104] O termo "configuração absoluta" refere-se ao arranjo espacial dos átomos de uma entidade molecular quiral (ou grupo) e sua descrição estereoquímica, por exemplo, R ou S.
[00105] Os termos e convenções estereoquímicos usados na especificação devem ser consistentes com aqueles descritos em Pure & Appl. Chem 68: 2193 (1996), a menos que indicado de outra forma.
[00106] O termo "excesso enantiomérico" ou "ee" refere-se a uma medida de quanto de um enantiômero está presente em comparação com o outro. Para uma mistura de enantiômeros R e S, o excesso enantiomérico percentual é definido como │R - S│*100, onde R e S são as respectivas frações moles ou em peso de enantiômeros em uma mistura tal que R + S = 1. Com o conhecimento da rotação óptica de uma substância quiral, o excesso enantiomérico percentual é definido como ([α]obs/ [α]max)*100, onde [α]obs é a rotação óptica da mistura de enantiômeros e [α]max é a rotação óptica do enantiômero puro. A determinação do excesso enantiomérico é possível usando uma variedade de técnicas analíticas, incluindo espectroscopia de NMR, cromatografia em coluna quiral ou polarimetria óptica.
[00107] Sais e solvatos, por exemplo, hidratos, dos compostos da divulgação também podem ser usados nos métodos aqui divulgados.
[00108] A presente divulgação abrange a preparação e o uso de sais de compostos da divulgação. Tal como aqui utilizado, um "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais ou formas zwitteriônicas de compostos da divulgação. Os sais dos compostos da divulgação podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou separadamente por reação do composto tendo um ácido possuindo um cátion adequado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da divulgação podem ser sais de adição de ácido formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, como nítrico, bórico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e ácidos orgânicos, como oxálico, maleico, succínico e cítrico. Exemplos não limitativos de sais de compostos da divulgação incluem, mas não estão limitados a, o cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, bissulfato, 2- hidroxietanossulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bissulfato, butirato, canforato, canforossulfonato, digluconato, glicerolfosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanossulfonato, mesitilenossulfonato, naftalenossulfonato, naftalenossulfonato, naftalenossulfonato, naftalenossulfonato, naftalenossulfonato, pftalinato de naftalenossulfonato, pftalinato de naftalenossulfonato, pftalinato, 2-naftalenossulfonato, pftalinato, 3-
fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenossulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, metanossulfonato, etanodissulfonato, sulfonato de benzeno, e sais de p-toluenossulfonato. Além disso, os grupos amino disponíveis presentes nos compostos da divulgação podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de metil, etil, propil e butil; sulfatos de dimetil, dietil, dibutil e diamil; cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e esterilo; e brometos de benzilo e fenetilo. À luz do exposto, qualquer referência aos compostos da divulgação que aparecem neste documento se destina a incluir os compostos da divulgação, bem como sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00109] A presente divulgação abrange a preparação e o uso de solvatos de compostos da divulgação. Os solvatos normalmente não alteram significativamente a atividade fisiológica ou a toxicidade dos compostos e, como tal, podem funcionar como equivalentes farmacológicos. O termo "solvato", tal como aqui utilizado, é uma combinação, associação física e/ou solvatação de um composto da presente divulgação com uma molécula de solvente, tal como, por exemplo, um dissolvato, monossolvato ou hemissolvato, onde a razão de molécula de solvente para composto de a presente divulgação é de cerca de 2:1, cerca de 1:1 ou cerca de 1:2, respectivamente. Esta associação física envolve vários graus de ligações iônicas e covalentes, incluindo ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvato pode ser isolado, como quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura cristalina de um sólido cristalino. Assim, "solvato" abrange tanto solvatos em fase de solução quanto solvatos isoláveis. Os compostos da divulgação podem estar presentes como formas solvatadas com um solvente farmaceuticamente aceitável, como água, metanol e etanol, e pretende-se que a divulgação inclua formas solvatadas e não solvatadas dos compostos da divulgação.
[00110] Um tipo de solvato é um hidrato. Um "hidrato" refere-se a um subgrupo particular de solvatos em que a molécula de solvente é água. Os solvatos normalmente podem funcionar como equivalentes farmacológicos. A preparação de solvatos é conhecida na técnica. Ver, por exemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3): 601-611 (2004), que descreve a preparação de solvatos de fluconazol com acetato de etil e com água. A preparação semelhante de solvatos, hemissolvatos, hidratos e semelhantes são descritos por van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1): Artigo 12 (2004), e AL Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Um processo típico, não limitativo, de preparação de um solvato envolveria a dissolução de um composto da divulgação em um solvente desejado (orgânico, água ou uma mistura dos mesmos) a temperaturas acima de 20 °C a cerca de 25 °C, em seguida, resfriar a solução a uma taxa suficiente para formar cristais e isolar os cristais por métodos conhecidos, por exemplo, filtração. Técnicas analíticas, como espectroscopia de infravermelho, podem ser usadas para confirmar a presença do solvente em um cristal do solvato.
[00111] O uso dos termos "um", "uma", "o", "a" e referentes semelhantes no contexto da descrição da divulgação (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados para cobrir tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma. A recitação de faixas de valores neste documento se destina meramente a servir como um método abreviado de referência individual a cada valor separado que cai dentro da faixa, a menos que indicado de outra forma neste documento, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente recitado neste documento. O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") fornecido neste documento, destina-se a ilustrar melhor a divulgação e não é uma limitação do escopo da divulgação, a menos que seja reivindicado de outra forma. Nenhuma linguagem na descrição detalhada deve ser interpretada como indicação de nenhum elemento não reivindicado como essencial para a prática da divulgação. Composições Farmacêuticas
[00112] Em outra modalidade, a divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da divulgação, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00113] Os compostos da divulgação são tipicamente administrados em mistura com um excipiente farmacêutico selecionado em relação à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente divulgação são formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos da divulgação.
[00114] Estas composições farmacêuticas podem ser fabricadas, por exemplo, por processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drageias, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. Formulação adequada depende da via de administração escolhida. Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da divulgação é administrada oralmente, a composição está tipicamente na forma de um comprimido, cápsula, pó, solução ou elixir. Quando administrada na forma de comprimido, a composição pode conter adicionalmente um carreador sólido, como uma gelatina ou um adjuvante. O comprimido, cápsula e pó contêm cerca de 0,01% a cerca de 95%, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 50%, de um composto da divulgação. Quando administrado na forma líquida, um carreador líquido, como água, petróleo ou óleos de origem animal ou vegetal, pode ser adicionado. A forma líquida da composição pode conter ainda solução salina fisiológica,
dextrose ou outras soluções de sacarídeo ou glicóis. Quando administrada na forma líquida, a composição contém cerca de 0,1% a cerca de 90%, por exemplo, cerca de 1% a cerca de 50%, em peso, de um composto da divulgação.
[00115] Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação é administrada por injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, a composição está na forma de uma solução aquosa apirogênica parenteralmente aceitável. A preparação de tais soluções parenteralmente aceitáveis, tendo em devida conta o pH, isotonicidade, estabilidade e semelhantes, está dentro da perícia na técnica. Uma composição para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea normalmente contém um veículo isotônico.
[00116] Os compostos da divulgação podem ser facilmente combinados com carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Os veículos e excipientes farmacêuticos padrão são descritos em Remington''s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19ª ed. 1995. Esses veículos permitem que os agentes ativos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um sujeito a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas adicionando o composto da divulgação a um excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drageias. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, preenchedores e preparações de celulose. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados.
[00117] O composto da divulgação pode ser formulado para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.
[00118] As composições farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções aquosas do agente ativo na forma solúvel em água. Além disso, as suspensões de um composto da divulgação podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos ou ésteres de ácidos graxos sintéticos. As suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos e permitem a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, uma presente composição pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril apirogênica, antes do uso.
[00119] Os compostos da divulgação também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais. Além das formulações descritas anteriormente, o composto da divulgação também pode ser formulado como uma preparação de depósito. Essas formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, o composto da divulgação pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica.
[00120] Em particular, os compostos da divulgação podem ser administrados por via oral, bucal ou sublingual na forma de comprimidos contendo excipientes, como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, sozinhos ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Essas preparações líquidas podem ser preparadas com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão. O composto da divulgação também pode ser injetado parenteralmente, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intracoronária. Para administração parenteral, os compostos da divulgação são tipicamente usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos, como manitol ou glicose, para tornar a solução isotônica com sangue.
[00121] Em uma modalidade, o carreador farmaceuticamente aceitável é um sólido e a composição está na forma de um pó ou comprimido. Um carreador sólido farmaceuticamente aceitável pode incluir uma ou mais substâncias que também podem atuar como agentes aromatizantes, tampões, lubrificantes, estabilizadores, solubilizantes, agentes de suspensão, agentes umectantes, emulsificantes, corantes, enchimentos, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes inertes, adoçantes, conservantes, corantes, revestimentos ou agentes desintegrantes de comprimidos. O carreador também pode ser um material encapsulante. Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido que está em mistura com os agentes ativos finamente divididos de acordo com a invenção. Em tendoprimidos, o agente ativo pode ser misturado tendo um carreador possuindo as propriedades de tendopressão necessárias em proporções adequadas e tendopactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter até 99% dos agentes ativos. Os veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose,
polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca iônica. Em outra modalidade, o carreador farmaceuticamente aceitável pode ser um gel e a composição pode estar na forma de um creme ou semelhante.
[00122] O carreador pode incluir um ou mais excipientes ou diluentes. Exemplos de tais excipientes são gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido de sódio, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e semelhantes.
[00123] Em outra modalidade, o carreador farmaceuticamente aceitável é um líquido e a composição farmacêutica está na forma de uma solução. Os veículos líquidos são usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. Um composto da divulgação pode ser dissolvido ou suspenso em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável, como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou osmorreguladores. Exemplos adequados de carreadores líquidos para administração oral e parenteral incluem água (contendo parcialmente aditivos como acima, por exemplo, derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois polihídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de coco fracionado e óleo de arachis). Para administração parenteral, o carreador também pode ser um éster oleoso, como oleato de etil e miristato de isopropil. Os carreadores líquidos estéreis são úteis em composições na forma líquida estéril para administração parenteral. O carreador líquido para composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
[00124] As composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas, por exemplo, por injeção intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal, intravenosa e particularmente subcutânea. O agente ativo pode ser preparado como uma composição sólida estéril que pode ser dissolvida ou suspensa no momento da administração usando água estéril, solução salina ou outro meio injetável estéril apropriado.
[00125] Os compostos da divulgação e suas composições podem ser administrados por via oral na forma de uma solução ou suspensão estéril contendo outros solutos ou agentes de suspensão (por exemplo, solução salina ou glicose suficiente para tornar a solução isotônica), sais biliares, acácia, gelatina, sorbitano monoleato, polissorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol e seus anidridos copolimerizados com óxido de etileno) e semelhantes.
[00126] Os compostos da divulgação e suas composições também podem ser administrados por via oral na forma de composição líquida ou sólida. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, como pílulas, cápsulas, grânulos, tabletes e pós, e formas líquidas, como soluções, xaropes, elixires e suspensões. As formas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
[00127] Os compostos da divulgação e suas composições podem, alternativamente, ser administrados por inalação (por exemplo, intranasalmente). As composições também podem ser formuladas para uso tópico. Por exemplo, cremes ou pomadas podem ser aplicados na pele.
[00128] Os compostos da divulgação e suas composições podem ser incorporados em um dispositivo de liberação lenta ou retardada. Tais dispositivos podem, por exemplo, ser inseridos na ou sob a pele, e o medicamento pode ser liberado ao longo de semanas ou mesmo meses. Tais dispositivos podem ser particularmente vantajosos quando o tratamento de longo prazo com um composto da divulgação é necessário e que normalmente requer administração frequente (por exemplo, pelo menos administração diária).
[00129] Em outra modalidade, a composição farmacêutica está na forma de um tablete adequado para administração oral. Em tabletes, o composto da divulgação pode ser misturado tendo um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os tabletes podem conter até 99% em peso do composto da divulgação.
[00130] As formulações farmacêuticas em forma de dosagem oral sólida, tais como tabletes, podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia. As formulações farmacêuticas são geralmente preparadas por mistura de um composto da divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com carreadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais, diluentes ou excipientes. Métodos de Uso
[00131] Em outra modalidade, a divulgação fornece um método para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00132] Em outra modalidade, a divulgação fornece um método para fornecer neuroproteção em um sujeito tendo um distúrbio de armazenamento lisossomal, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00133] Em outra modalidade, a divulgação fornece um método para tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00134] Em outra modalidade, a divulgação fornece um método para tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00135] Em outra modalidade, a divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de enxaqueca e os sintomas associados ao mesmo, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00136] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00137] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00138] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de vertigem, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00139] A divulgação também fornece as seguintes modalidades particulares.
[00140] Modalidade I. Um método de tratamento ou retardamento da progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de 15% ou mais.
[00141] Modalidade II. Método para fornecer neuroproteção em um sujeito com um distúrbio de armazenamento lisossomal, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa ou tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratar ou prevenir uma enxaqueca e os sintomas associado a ele, tratar ou prevenir a síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados a ele, tratar ou prevenir vertigem e os sintomas associados a ele, ou melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva, o método compreendendo a administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00142] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil;
[00143] R2 é C1-6 alquil; e
[00144] R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério,
[00145] em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de 15% ou mais.
[00146] Modalidade III. O método das Modalidades I ou II, em que o composto com a Fórmula I é opticamente ativo.
[00147] Modalidade IV. O método da Modalidade III, em que o composto opticamente ativo com a Fórmula I é um composto com a Fórmula II, Ver acima.
[00148] Modalidade V. O método da Modalidade III, em que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula III, Ver acima.
[00149] Modalidade VI. O método da Modalidade III, em que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula IV, Ver acima.
[00150] Modalidade VII. O método da Modalidade III, em que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula V, Ver acima.
[00151] Modalidade VIII. O método de qualquer uma das Modalidades I-VII, em que R1 é hidrogênio.
[00152] Modalidade IX. O método de qualquer uma das Modalidades I-VIII, em que: R2 é -CR2aR2bR2c; e R2a, R2b, e R2c são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais deR2a, R2b, e R2c é cerca de 15% ou mais. Em outra modalidade, R2a, R2b, e R2c são cada um hidrogênio, ou seja, R2 é metil.
[00153] Modalidade X. O método de qualquer uma das Modalidades I-IX, em que R13 é hidrogênio.
[00154] Modalidade XI. O método de qualquer uma das Modalidades I-X, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer dois ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00155] Modalidade XII. O método da Modalidade XI, em que o enriquecimento de deutério de qualquer três ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00156] Modalidade XIII. O método da Modalidade XII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer quatro ou mais de R 3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00157] Modalidade XIV. O método da Modalidade XIII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer cinco ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00158] Modalidade XV. O método da Modalidade XIV, em que o enriquecimento de deutério de qualquer seis ou mais de R 3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00159] Modalidade XVI. O método da Modalidade XV, em que o enriquecimento de deutério de qualquer sete ou mais deR3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00160] Modalidade XVII. O método da Modalidade XVI, em que o enriquecimento de deutério de qualquer oito ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00161] Modalidade XVIII. O método da Modalidade XI, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o enriquecimento de deutério de R7 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 é de cerca de 15% ou mais; e R6, R8, R9, R11, e R12 são hidrogênio.
[00162] Modalidade XIX. O método da Modalidade XIII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o enriquecimento de deutério de R7 e R8 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 e R11 é de cerca de 15% ou mais; e R9 e R12 são hidrogênio.
[00163] Modalidade XX. O método das Modalidades I ou II, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em:
, , , , , e .
[00164] Modalidade XXI. O método da Modalidade III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e
.
[00165] Modalidade XXII. O método da Modalidade III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
[00166] Modalidade XXIII. composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério,
em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de 15% ou mais, para uso em um método de tratamento ou retardamento da progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal.
[00167] Modalidade XXIV. composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de 15% ou mais, para uso em provimento de neuroproteção em um sujeito tendo um distúrbio lisossomal, tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa, tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratamento ou prevenção de enxaqueca, e sintomas associados aos mesmos, tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas, e os sintomas associados aos mesmos, tratamento ou prevenção da vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou melhoria da mobilidade e/ou função cognitiva.
[00168] Modalidade XXV. O composto para uso nas Modalidades XXIII ou XXIV, em que o composto com a Fórmula I é opticamente ativo.
[00169] Modalidade XXVI. O método da Modalidade III, em que o composto opticamente ativo com a Fórmula I é um composto com a Fórmula II, Ver acima.
[00170] Modalidade XXVII. O composto para uso na Modalidade XXV, em que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula III, Ver acima.
[00171] Modalidade XXVIII. O método da Modalidade III, em que o composto tendo a Fórmula I é um composto com a Fórmula II, Ver acima.
[00172] Modalidade XXIX. O composto para uso na Modalidade XXV, em que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula V, Ver acima.
[00173] Modalidade XXX. O composto para uso de qualquer uma das Modalidades XXIII-XXIX, em que R1 é hidrogênio.
[00174] Modalidade XXXI. O composto para uso de qualquer uma das Modalidades XXIII-XXX, em que: R2 é -CR2aR2bR2c; e R2a, R2b, e R2c são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério,
[00175] em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais deR2a, R2b, e R2c é cerca de 15% ou mais. Em outra modalidade, R2a, R2b, e R2c são cada um hidrogênio, ou seja, R2 é metil.
[00176] Modalidade XXXII. O composto para uso de qualquer uma das Modalidades XXIII-XXXI, em que R13 é hidrogênio.
[00177] Modalidade XXXIII. O composto para uso de qualquer uma das Modalidades XXIII-XXXII, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer dois ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00178] Modalidade XXXIV. O composto para uso na Modalidade XXXIII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer três ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00179] Modalidade XXXV. O composto para uso na Modalidade XXXIV, em que o enriquecimento de deutério de qualquer quatro ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00180] Modalidade XXXVI. O composto para uso na Modalidade XXXV, em que o enriquecimento de deutério de qualquer cinco ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00181] Modalidade XXXVII. O composto para uso na Modalidade XXXVI, em que o enriquecimento de deutério de qualquer seis ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00182] Modalidade XXXVIII. O composto para uso na Modalidade XXXVII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer sete ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00183] Modalidade XXXIX. O composto para uso na Modalidade XXXVIII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer oito ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00184] Modalidade XL. O composto para uso da Modalidade XXXIII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o enriquecimento de deutério de R7 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 é de cerca de 15% ou mais; e R6, R8, R9, R11, e R12 são hidrogênio.
[00185] Modalidade XLI. O composto para uso da Modalidade XXXV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o enriquecimento de deutério de R7 e R8 é de cerca de 15% ou mais;
o enriquecimento de deutério de R10 e R11 é de cerca de 15% ou mais; e R9 e R12 são hidrogênio.
[00186] Modalidade XLII. O composto para uso das Modalidades XXIII ou XXIV, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
[00187] Modalidade XLIII. O composto para uso da Modalidade XXV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , ,
, , , e .
[00188] Modalidade XLIV. O composto para uso da Modalidade XXV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
[00189] Modalidade XLV. Uso de um composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de 15% ou mais, na fabricação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal.
[00190] Modalidade XLVI. composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de 15% ou mais, na fabricação de um medicamento para prover neuroproteção em um sujeito tendo um distúrbio lisossomal, tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa, tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratamento ou prevenção de enxaqueca, e sintomas associados aos mesmos, tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas, e os sintomas associados aos mesmos, tratamento ou prevenção da vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou melhoria da mobilidade e/ou função cognitiva.
[00191] Modalidade XLVII. O uso das Modalidades XLV ou XLVI, em que o composto com a Fórmula I é opticamente ativo.
[00192] Modalidade XLVIII. O uso da Modalidade XLVII, em que o composto opticamente ativo com a Fórmula I é um composto com a Fórmula II, Ver acima.
[00193] Modalidade XLIX. O uso da Modalidade XLVII, em que o composto tendo a Fórmula I é um composto tendo a Fórmula III, Ver acima.
[00194] Modalidade L. O uso da Modalidade XLVII, em que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula IV, Ver acima.
[00195] Modalidade LI. O uso da Modalidade XLVII, em que o composto tendo a Fórmula I é um composto tendo a Fórmula V, Ver acima.
[00196] Modalidade LII. O uso de qualquer uma das Modalidades XLV-LI, em que R1 é hidrogênio.
[00197] Modalidade LIII. O uso de qualquer uma das Modalidades XLV-LII, em que: R2 é -CR2aR2bR2c; e R2a, R2b, e R2c são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de é R2a, R2b, e R2c é cerca de 15% ou mais. Em outra modalidade, R2a, R2b, e R2c são cada um hidrogênio, ou seja, R2 é metil.
[00198] Modalidade LIV. O uso de qualquer uma das Modalidades XLV-LIII, em que R13 é hidrogênio.
[00199] Modalidade LV. O uso de qualquer uma das Modalidades XLV-LIV, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer dois ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00200] Modalidade LVI. O uso da Modalidade LV, em que o enriquecimento de deutério de qualquer três ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00201] Modalidade LVII. O uso da Modalidade LVI, em que o enriquecimento de deutério de qualquer quatro ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00202] Modalidade LVIII. O uso da Modalidade LVII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer cinco ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00203] Modalidade LIX. O uso da Modalidade LVIII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer seis ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00204] Modalidade LX. O uso da Modalidade LIX, em que o enriquecimento de deutério de qualquer sete ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00205] Modalidade LXI. O uso da Modalidade LX, em que o enriquecimento de deutério de qualquer oito ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00206] Modalidade LXII. O uso da Modalidade LV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: o enriquecimento de deutério de R7 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 é de cerca de 15% ou mais; e R6, R8, R9, R11, e R12 são hidrogênio.
[00207] Modalidade LXIII. O uso da Modalidade LVII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: o enriquecimento de deutério de R7 e R8 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 e R11 é de cerca de 15% ou mais; e R9 e R12 são hidrogênio.
[00208] Modalidade LXIV. O uso das Modalidades XLV ou XLVI, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
[00209] Modalidade LXV. O composto para uso da Modalidade XXVII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , ,
, e .
[00210] Modalidade LXVI. O composto para uso da Modalidade XXVII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
[00211] Modalidade LXVII. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de 15% ou mais, para uso em um método de tratamento ou retardamento da progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal.
[00212] Modalidade LXVIII. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é cerca de 15% ou mais, para uso em provimento de neuroproteção em um sujeito tendo um distúrbio lisossomal, tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa, tratamento ou retardamento da progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratamento ou prevenção de enxaqueca, e sintomas associados aos mesmos, tratamento ou prevenção da síndrome das pernas inquietas, e os sintomas associados aos mesmos, tratamento ou prevenção da vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou melhoria da mobilidade e/ou função cognitiva.
[00213] Modalidade LXIX. A composição farmacêutica das modalidades LXVII ou LXVIII, em que o composto com a Fórmula I é opticamente ativo.
[00214] Modalidade LXX. A composição farmacêutica da Modalidade LXIX, em que o composto opticamente ativo com a Fórmula I é um composto com a Fórmula II, Ver acima.
[00215] Modalidade LXXI. A composição farmacêutica da Modalidade LXIX, em que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula III, Ver acima.
[00216] Modalidade LXXII. A composição farmacêutica da Modalidade LXIX, em que o composto com a Fórmula I é um composto tendo a Fórmula IV, Ver acima.
[00217] Modalidade LXXIII. A composição farmacêutica da Modalidade LXIX, em que o composto com a Fórmula I é um composto tendo a Fórmula V, Ver acima.
[00218] Modalidade LXXIV. A composição farmacêutica de qualquer uma das Modalidades LXVII-LXXIII, em que R1 é hidrogênio.
[00219] Modalidade LXXV. A composição farmacêutica de qualquer uma das Modalidades LXVII-LXXIV, em que: R2 é -CR2aR2bR2c; e R2a, R2b, e R2c são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais de R2a, R2b, e R2c é de cerca de 15% ou mais. Em outra modalidade, R2a, R2b, e R2c são cada um hidrogênio, ou seja, R2 é metil.
[00220] Modalidade LXXVI. A composição farmacêutica de qualquer uma das Modalidades LXVII-LXXV, em que R13 é hidrogênio.
[00221] Modalidade LXXVII. A composição farmacêutica de qualquer uma das Modalidades LXVII-LXXVI, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer dois ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00222] Modalidade LXXVIII. A composição farmacêutica da Modalidade LXXVII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer três ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00223] Modalidade LXXIX. A composição farmacêutica da Modalidade LXXVIII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer quatro ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00224] Modalidade LXXX. A composição farmacêutica da Modalidade LXXIX, em que o enriquecimento de deutério de qualquer cinco ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00225] Modalidade LXXXI. A composição farmacêutica da Modalidade LXXX, em que o enriquecimento de deutério de qualquer seis ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00226] Modalidade LXXXII. A composição farmacêutica da Modalidade LXXXI, em que o enriquecimento de deutério de qualquer sete ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00227] Modalidade LXXXIII. A composição farmacêutica da Modalidade LXXXII, em que o enriquecimento com deutério de quaisquer oito ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00228] Modalidade LXXXIV. A composição farmacêutica da Modalidade LXXVII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: o enriquecimento de deutério de R7 é de cerca de 15% ou mais;
o enriquecimento de deutério de R10 é de cerca de 15% ou mais; e R6, R8, R9, R11, e R12 são hidrogênio.
[00229] Modalidade LXXXV. A composição farmacêutica da Modalidade LXXIX, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: o enriquecimento de deutério de R7 e R8 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 e R11 é de cerca de 15% ou mais; e R9 e R12 são hidrogênio.
[00230] Modalidade LXXXVI. A composição farmacêutica das modalidades LXVII ou LXVIII, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
[00231] Modalidade LXXXVII. A composição farmacêutica da Modalidade LXIX, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em:
, , , , , e .
[00232] Modalidade LXXXVIII. A composição farmacêutica da Modalidade LXIX, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e
.
[00233] Modalidade LXXXIX. Um kit compreendendo um composto da divulgação tendo a Fórmula I, Ver acima, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais deR 3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, e instruções para administrar o composto a um sujeito para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratar ou prevenir uma enxaqueca e os sintomas associados a ela, tratar ou prevenir a síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados a ela, tratar ou prevenir vertigem e os sintomas associados a ela, ou melhorar a mobilidade e a função cognitiva.
[00234] Modalidade XC. O kit da Modalidade LXXXIX, em que o composto com a Fórmula I é opticamente ativo.
[00235] Modalidade XCI. O uso da Modalidade XC, em que o composto opticamente ativo tendo a Fórmula I é um composto tendo a Fórmula II, Ver acima.
[00236] Modalidade XCII. O kit da Modalidade XC, em que o composto tendo a Fórmula I é um composto tendo a Fórmula III, Ver acima.
[00237] Modalidade XCIII. O kit da Modalidade XC, em que o composto tendo a Fórmula I é um composto com a Fórmula IV, Ver acima.
[00238] Modalidade XCIV. O kit da Modalidade XC, em que o composto tendo a Fórmula I é um composto tendo a Fórmula V, Ver acima.
[00239] Modalidade XCV. O kit de qualquer uma das Modalidades LXXXIX-XCIV, em que R1 é hidrogênio.
[00240] Modalidade XCVI. O kit de qualquer uma das Modalidades LXXXIX-XCV, em que: R2 é -CR2aR2bR2c; e R2a, R2b, e R2c são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério,
[00241] em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais deR2a, R2b, e R2c é cerca de 15% ou mais. Em outra modalidade, R2a, R2b, e R2c são cada um hidrogênio, ou seja, R2 é metil.
[00242] Modalidade XCVII. O kit de qualquer uma das Modalidades LXXXIX-XCIV, em que R13 é hidrogênio.
[00243] Modalidade XCVIII. O kit de qualquer uma das Modalidades LXXXIX-XCVII, em que o enriquecimento de deutério de quaisquer dois ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00244] Modalidade XCIX. O kit da Modalidade XCVIII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer três ou mais de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00245] Modalidade C. O kit da Modalidade XCIX, em que o enriquecimento de deutério de qualquer quatro ou mais de R 3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00246] Modalidade CI. O kit da Modalidade C, em que o enriquecimento de deutério de qualquer cinco ou mais deR3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00247] Modalidade CII. O kit da Modalidade CI, em que o enriquecimento de deutério de qualquer seis ou mais deR3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00248] Modalidade CIII. O kit da Modalidade CII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer sete ou mais deR3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00249] Modalidade CIV. O kit da Modalidade CIII, em que o enriquecimento de deutério de qualquer oito ou mais deR3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é cerca de 15% ou mais.
[00250] Modalidade CV. O kit da Modalidade XCVIII, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: o enriquecimento de deutério de R7 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 é de cerca de 15% ou mais; e R6, R8, R9, R11, e R12 são hidrogênio.
[00251] Modalidade CVI. O kit da Modalidade C, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o enriquecimento de deutério de R7 e R8 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 e R11 é de cerca de 15% ou mais; e R9 e R12 são hidrogênio.
[00252] Modalidade CVII. O kit da Modalidade LXXXIX, em que o composto tendo a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , ,
, e .
[00253] Modalidade CVIII. O kit da Modalidade XC, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto tendo a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
[00254] Modalidade CIX. O kit da Modalidade XC, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto tendo a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em:
, , , , , e .
[00255] Em outra modalidade, um composto da divulgação é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico útil no tratamento de um LSD, uma doença neurodegenerativa, ou uma enxaqueca, síndrome das pernas inquietas ou vertigem, ou útil para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva. O segundo agente terapêutico é diferente do composto da divulgação. Um composto da divulgação e o segundo agente terapêutico podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente para atingir o efeito desejado. Além disso, o composto da divulgação e o segundo agente terapêutico podem ser administrados a partir de uma única composição ou de duas composições separadas.
[00256] O segundo agente terapêutico é administrado em uma quantidade para fornecer o seu efeito terapêutico desejado. A faixa de dosagem eficaz para cada segundo agente terapêutico é tipicamente conhecida na técnica, e o segundo agente terapêutico é administrado a um sujeito em necessidade dentro de tais faixas estabelecidas.
[00257] Um composto da divulgação e o segundo agente terapêutico podem ser administrados juntos como uma dose única ou separadamente como doses múltiplas, em que o composto da divulgação é administrado antes do segundo agente terapêutico ou vice-versa. Uma ou mais doses do composto da divulgação e/ou uma ou mais doses do segundo agente terapêutico podem ser administradas.
[00258] O termo "sujeito", conforme aqui utilizado, pode ser um vertebrado, mamífero ou animal doméstico. Assim, as composições de acordo com a divulgação podem ser usadas para tratar qualquer mamífero, por exemplo, gado, por exemplo, um cavalo, vaca, ovelha ou porco, animais de estimação, por exemplo, um gato, cachorro, coelho ou porquinho-da- índia, um animal de laboratório, por exemplo, um camundongo ou rato, ou pode ser usado em outras aplicações veterinárias. Em uma modalidade, o sujeito é um ser humano.
[00259] Os termos "tratar", "tratando", "tratamento" e semelhantes, como aqui utilizados, a menos que indicado de outra forma, referem-se à eliminação, redução ou melhoria de uma doença ou condição e/ou sintomas associados a ela. Embora não seja impedido, o tratamento de uma doença ou condição não requer que a doença, condição ou sintomas associados sejam completamente eliminados. O termo "tratar" e sinônimos contemplam a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação a um sujeito em necessidade de tal tratamento. O tratamento pode ser orientado sintomaticamente, por exemplo, para suprimir os sintomas. Pode ser realizado por um curto período, ser orientado por um período médio ou pode ser um tratamento de longo prazo, por exemplo, no contexto de uma terapia de manutenção.
[00260] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção", conforme usados neste documento, referem-se a um método de prevenção do início de uma doença ou condição e/ou seus sintomas associados ou impedindo um sujeito de adquirir uma doença. Conforme usado neste documento, "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" também incluem retardar o início de uma doença e/ou seus sintomas associados e reduzir o risco de um sujeito adquirir uma doença. Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" podem incluir "tratamento profilático", que se refere à redução da probabilidade de desenvolver novamente uma doença ou condição, ou de uma recorrência de uma doença ou condição previamente controlada, em um sujeito que não tem, mas está em risco de ou é suscetível a, desenvolver novamente uma doença ou condição ou uma recorrência da doença ou condição.
[00261] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dose eficaz", tal como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade de um composto da divulgação que é suficiente, quando administrado por um método da divulgação, para entregar o composto para o tratamento da condição ou doença de interesse para um sujeito em necessidade do mesmo, e produz um efeito desejado no sujeito. No caso de uma LSD ou doença neurodegenerativa, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação pode, por exemplo, atrasar o tempo de aparecimento de um sintoma de uma LSD ou uma marca associada a uma LSD ou atrasar o tempo de aparecimento de um sintoma de uma doença neurodegenerativa.
[00262] O termo "distúrbio de armazenamento lisossomal" ou "LSD", conforme aqui utilizado, refere-se a qualquer distúrbio que envolve disfunção ou ruptura no sistema endossômico/lisossomal tardio. Um LSD pode envolver um aumento do volume e/ou pH do sistema endossomal/lisossomal. Uma LSD também pode envolver armazenamento aumentado de lipídios ou não lipídios.
[00263] A LSD pode ser um defeito primário de hidrolase lisossomal, um defeito de processamento pós-tradução de enzimas lisossomais, um defeito de tráfego para enzimas lisossomais, um defeito na proteção de enzimas lisossomais, um defeito em proteínas lisossomais não enzimáticas solúveis, uma transmembrana (não enzimática) defeito de proteína ou um defeito não classificado.
[00264] Defeitos primários de hidrolase lisossomal incluem, mas não estão limitados a, doença de Gaucher (defeito de glucosilceramidase), gangliosidose GM1 (defeito de GM1-β-galactosidase), doença de Tay- Sachs (defeito de β-hexosaminidase A), doença de Sandhoff (β- hexosaminidase A + Defeito B), doença de Fabry (defeito de α- galactosidase A), doença de Krabbe (defeito de β-galactosil ceramidase), Niemann-Pick Tipo A e B (defeito de esfingomielinase), leucodistrofia metacromática (defeito de arilsulfatase A), MPS IH (síndrome de Hurler; defeito de α-iduronidase), MPS é (síndrome de Scheie; defeito de α- iduronidase), MPS IH-S (síndrome de Hurler-Scheie; defeito de α- iduronidase), MPS II (síndrome de Hunter; defeito de iduronato sulfatase), MPS IIIA (Sanfilippo A síndrome; defeito de heparan sulfamidase), MPS IIIB (síndrome de Sanfilippo B; defeito de acetil α-glucosaminidase), MPS IIIC (síndrome de Sanfilippo C; acetil CoA: defeito de α-glucosaminida N- acetiltransferase), MPS IIID (síndrome de Sanfilippo D; síndrome de N- acetil defeito de glucosamina-6-sulfatase), MPS IV A (doença de Morquio A; acetil g defeito de alactosamina-6-sulfatase), MPS IVB (doença de Morquio B; defeito de β-galactosidase), MPS V (MPS é redesignado), MPS VI (Síndrome de Maroteaux Lamy; defeito de acetil galactosamina-4-sulfatase (arilsulfatase B)), MPS VII (Síndrome de Sly; defeito de β-glucuronidase), MPS IX (hialuronidase defeito), doença de Wolman (WD; defeito de lipase ácida), doença de Farber (defeito de ceramidase ácida), doença de armazenamento de éster de colesterol (defeito de lipase ácida), doença de Pompe (Tipo II; defeito de α 1,4-glucosidase), aspartilglucosaminúria (defeito de glicosilasparaginase), fucosidose (defeito da α-fucosidase), α- manosidose (defeito da α-manosidase), β-manosidose (defeito da β- manosidase), doença de Schindler (defeito da N-acetilgalactosaminidase),
sialidose (defeito da neuraminidase α-ceroidile), lipofuscinoses (CLN1; defeito da proteína palmitoil tioesterase), lipofuscinoses ceróides neuronais infantis tardias (CLN2; defeito da carboxipeptidase), gangliosidose GM1 infantil precoce, gangliosidose GM1 infantil tardia, gangliosidose GM1 infantil adulto, doença de Gaucher, tipo 1 (não neuronopático) er Doença Tipo 2/3 (Neuronopática), ML1 (MLI; Sialidose, deficiência de alfa-N-acetil neuraminidase (sialidase), ML2 (MLII, doença das células I; defeito de N- acetil glucosamina fosforil transferase) ML3 (MLIII, polidistrofia de pseudo- Hurler; defeito de N-acetil glucosamina fosforil transferase), ML4 ( MLIV, deficiência de Mucolipina 1), Lipofuscinoses Neuronais Ceroides Tipo 4 (CLN4; Doença de Kufs; NCL adulto; Deficiência de palmotoyl-proteína tioesterase-1 (Tipo A); Deficiência de Catepsina F (Tipo B)), Lipofuscinoses Neuronais Ceróides Tipo 8 - Epilepsia do Norte (CLN8), Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Tipo 8 - Turco Infantil Tardio (CLN8), Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Tipo 9 - Alemão/Sérvio Infantil Tardio (CLN9), Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Tipo 10 (CLN10; Catepsina Congênita D Deficiência (Catepsinose) defeito), Doença de Pompe de Início Infantil, Doença de Pompe De Início Tardio e Doença de Armazenamento de Éster de Colesterila.
[00265] Defeitos de processamento pós-tradução de enzimas lisossomais incluem, mas não estão limitados a, mucossulfatidose (MSD; defeito de sulfatase múltipla).
[00266] Os defeitos de tráfico de enzimas lisossomais incluem, mas não estão limitados a, mucolipidose tipo II (doença de célula-I; defeito de N-acetil glucosamina fosforil transferase), mucolipidose tipo IDA (pseudo-Hurler polidistrofia; defeito de N-acetil glucosamina fosforil transferase) e mucolipidose tipo IIIC.
[00267] Os defeitos na proteção da enzima lisossomal incluem, mas não estão limitados a, galactosialidose (defeito da proteína protetora da catepsina A (PPCA)), defeitos da β-galactosidase e defeitos da neuraminidase. Defeitos em proteínas lisossomais não enzimáticas solúveis incluem, mas não estão limitados a, deficiência de proteína ativadora GM2 (variante AB), deficiência de proteína ativadora esfingolipídica (SAP) e lipofuscinoses ceróides neuronais (NCL) (CLN5).
[00268] Os defeitos da proteína transmembrana (não enzimática) incluem, mas não estão limitados a, doença de Danon (defeito da proteína 2 da membrana associada ao lisossoma (LAMP2)), defeito NPC (NPC1 e/ou NPC2), cistinose (defeito da cistinosina), sialic livre infantil doença de armazenamento de ácido (ISSD; defeito de sialina), doença de Salla (armazenamento de ácido siálico livre; defeito de sialina), lipofuscinoses ceróides neuronais juvenis (CLN3, doença de Batten), lipofuscinoses ceróides neuronais (NCL) (CLN6 e CLN8) e mucolipidose tipo IV (mucolipina defeito).
[00269] Defeitos não classificados incluem, mas não estão limitados a, lipofuscinoses ceróides neuronais (NCL) (CLN4 e CLN7).
[00270] O LSD a ser tratado, retardado ou melhorado pelos compostos, composições e métodos da divulgação é qualquer um de NPC (defeito NPC1 e/ou NPC2, primário ou secundário), Síndrome de Smith- Lemli-Opitz (SLOS), um congênito erro de síntese de colesterol, doença de Tangier, doença de Pelizaeus-Merzbacher, as lipofuscinoses ceróides neuronais, glicoesfingolipidoses primárias (isto é, gangliosidoses de Gaucher, Fabry, GM1, GM2, Krabbe e leucodistrofia metacromática (DLM), doença de Farber e deficiência de sulfatase múltipla.
[00271] Em algumas modalidades, os LSDs com um envolvimento significativo do sistema nervoso central (CNS), como NPC, doença de Tay-Sachs, doença de Sandhoff, gangliosidose GM1 ou doença de Fabry são tratados ou retardados por compostos da divulgação e as composições e métodos aqui descritos.
[00272] As doenças de Niemann-Pick são um grupo heterogêneo de LSDs autossômicos recessivos. As características celulares comuns incluem armazenamento anormal de esfingomielina (SM) em células fagocíticas mononucleares e tecidos parenquimatosos, bem como (hepato) esplenomegalia. Entre os três subgrupos principais (A-C), o NPC (anteriormente classificado como NPC e NPD e agora considerado uma única doença) é classificado como um LSD neurovisceral fatal causado pelo acúmulo anormal induzido pelo transporte de colesterol intracelular de colesterol não esterificado no endossomo tardio/lisossomal compartimentos.
[00273] Fora do SNC, as características celulares do NPC incluem o acúmulo anormal de colesterol não esterificado e outros lipídios (por exemplo, GSLs) dentro do endossoma tardio/compartimentos lisossomais. Por outro lado, não há aumento líquido de colesterol no SNC (embora tenha uma distribuição alterada), mas há níveis altamente elevados de GSLs. A neurodegeneração progressiva é particularmente caracterizada pela degeneração sequencial dos neurônios GABAergic Purkinje no cerebelo, que é paralela ao início e progressão da ataxia cerebelar e outros aspectos das disfunções neurológicas observadas durante o curso da NPC. Estudos genéticos demonstraram que a doença NPC é causada por mutações nos genes Npc1 ou Npc2. O vínculo mecanístico preciso entre esses dois genes permanece desconhecido e os papéis funcionais dessas proteínas permanecem enigmáticos. NPC1 codifica uma proteína que abrange a multimembrana da membrana limitante do endossomo tardio/lisossoma, enquanto NPC2 é uma proteína solúvel de ligação ao colesterol do lisossoma. Quando a NPC1 é inativada, a esfingosina é o primeiro lipídeo a ser armazenado, sugerindo que a NPC1 desempenha um papel no transporte da esfingosina do lisossoma, onde normalmente é gerada como parte do catabolismo esfingolipídico. A esfingosina elevada, por sua vez, causa um defeito na entrada de cálcio nos estoques ácidos, resultando em uma liberação de cálcio bastante reduzida deste compartimento. Isso evita a fusão endossomo-lisossoma tardia, que é um processo dependente de cálcio, e causa o acúmulo secundário de lipídios (colesterol, esfingomielina e glicoesfingolipídios) que são cargas em trânsito pela via endocítica tardia.
[00274] Outras consequências secundárias da inibição da função NPC1 incluem endocitose defeituosa e falha na eliminação de vacúolos autofágicos. Foi demonstrado que a via celular NPC1/NPC2 é direcionada por micobactérias patogênicas para promover sua sobrevivência em endossomos tardios. Em uma modalidade, a doença de Niemann-Pick é uma doença de Niemann-Pick tipo A, B, C1 ou C2.
[00275] A doença de Tay-Sachs é um distúrbio hereditário fatal do metabolismo lipídico, caracterizado especialmente no tecido do SNC devido à deficiência da isozima A (ácida) de β-hexosaminidase. Mutações no gene HEXA, que codifica a subunidade α da β-hexosaminidase, causam a deficiência da isozima A. Tay-Sachs é um protótipo de um grupo de doenças, as gangliosidoses GM2, caracterizadas pela degradação defeituosa dos gangliosídeos GM2. O gangliosídeo GM2 (gangliosídeo 2 monossialilado) se acumula nos neurônios já na vida fetal. Em uma modalidade, a doença de Tay-Sachs é a variante AB de Tay-Sachs.
[00276] A doença de Sandhoff resulta de uma deficiência das isozimas A e B (básicas) da β-hexosaminidase. Mutações no gene HEXB, que codifica a subunidade β da β-hexosaminidase, causam a deficiência da isozima B.
[00277] A gangliosidose GM1 é causada por uma deficiência de β-galactosidase, que resulta no armazenamento lisossomal do gangliosídeo GM1 (gangliosídeo 1 monossialilado).
[00278] A doença de Fabry é causada por uma deficiência de α- galactosidase, que resulta no armazenamento lisossomal de um trihexosídeo de ceramida.
[00279] O termo "doença neurodegenerativa", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer distúrbio que afeta os neurônios e envolve a perda progressiva da estrutura neuronal, a perda progressiva da função neuronal ou a morte progressiva das células neuronais.
[00280] As doenças neurodegenerativas incluem, mas não estão limitadas a, alcoolismo, doença de Alexander, doença de Alper, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ataxia telangiectasia, lipofuscinoses ceróides neuronais, doença de Batten, encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, paralisia cerebral, Síndrome de Cockayne, degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt- Jakob, degeneração lobar frontotemporal, doença de Gaucher, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, demência de corpos de Lewy, distúrbios de armazenamento lisossomal, neuroborreliose, doença de Machado-Joseph, sistema múltiplo atrofia, esclerose múltipla, deficiência de sulfatase múltipla, mucolipidoses, narcolepsia, Niemann-Pick tipo C, doença de Niemann Pick, doença de Parkinson, síndrome de Parkinson da parte inferior do corpo, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, doença de Pompe, esclerose lateral primária, doenças de prion, progressiva paralisia supranuclear, doença de Refsum, doença de Sandhoff, doença de Schilder facilidade, degeneração combinada subaguda da medula espinhal secundária à anemia perniciosa, doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Ba 5 tten, ataxia cerebelar, ataxia espinocerebelar, atrofia muscular espinhal, doença de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsalis, doença de Tay-Sachs -trofia palidoluysiana, Ataxia Episódica (EA) 1, Ataxia Episódica (EA) 2, Ataxia Episódica (EA) 3, Ataxia Episódica (EA) 4, Ataxia Episódica (EA) 5, Ataxia Episódica (EA) 6, Ataxia Episódica (EA) 7, Ataxia espástica autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), Ataxia cerebelar autossômica recessiva tipo 1 (Ataxia espástica recessiva de Beauce (RAB)), Ataxia cerebelar autossômica recessiva tipo 2 (ataxia espinocerebelar autossômica recessiva 9, SCAR9) Ataxia com Apraxia Oculomotor Tipo 1 (AOA1), Ataxia com Oculomotor Apraxia Tipo 2 (AOA2),
Ataxia com Deficiência de Vitamina E (AVED), Ataxia de Freidreich (FRDA), Síndrome de ataxia mitocondrial recessiva (MIRAS), Epilepsia Myclônica Miopatia Sensorial Ataxia (MEMSA) Ataxic N europatia Disartria Oftalmoparesia (SANDO), ataxia com deficiência de coenzima Q10, miopatia mitocondrial, encefalopatia, lactacidose, síndrome de derrame (MELAS), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF), fraqueza muscular neurogênica, ataxia, e retinite pigmentosa (NARP) - Sayre (KSS), síndrome de tremor/ataxia frágil (FXTAS), Síndrome de Arts, retardo mental sindrômico ligado ao X de Christianson, anemia sideroblástica ligada ao X, Ataxia cerebelar idiopática de início tardio, Ataxia esporádica de início adulto de etiologia desconhecida (SAOA), encefalopatia transmissível de vison, doença debilitante crônica, encefalopatia espongiforme felina, encefalopatia ungulada exótica, Kuru, doença variante de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Sträussler- Scheinker, insônia familiar fatal, síndrome de Hoboglossia hereditária e de dominância motora, (WHS), atrofia muscular progressiva (atrofia muscular de Duchenne-Aran), paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, associada ao HIV n distúrbios eurocognitivos (HAND), parkinsonismo e scrapie.
[00281] Em uma modalidade, a ataxia espinocerebelar é ataxia espinocerebelar de início infantil, Ataxia espinocerebelar (SCA) 1, Ataxia espinocerebelar (SCA) 2, Ataxia espinocerebelar (SCA) 3 (doença de Machado-Joseph), Ataxia espinocerebelar 4, Ataxia espinocerebelar (SCA) (SCA) 5 (Ataxia de Lincoln), Ataxia espinocerebelar (SCA) 6, Ataxia espinocerebelar (SCA) 7, Ataxia espinocerebelar (SCA) 8, Ataxia espinocerebelar (SCA) 10, Ataxia espinocerebelar (SCA) 11, Ataxia espinocerebelar (SCA) 12, Ataxia espinocerebelar (SCA) 12, Ataxia espinocerebelar (SCA) 12, Ataxia espinocerebelar (SCA) 12, Ataxia espinocerebelar (SCA) 12 , Ataxia espinocerebelar (SCA) 13, Ataxia espinocerebelar (SCA) 14, Ataxia espinocerebelar (SCA) 15/16, Ataxia espinocerebelar (SCA) 17, Ataxia espinocerebelar (SCA) 18 (neuropatia sensorial / motora com ataxia (SCA), Ataxia espinocerebelar (SCA) 17, Ataxia espinocerebelar (SCA) 18 (neuropatia sensorial / motora com ataxia SCA), Ataxia espinocerebelar (SCA) ) 19/22, Ataxia espinocerebelar (SCA) 20, Ataxia espinocerebelar (SCA) 21, Ataxia espinocerebelar (SCA) 23, Ataxia espinocerebelar 5 (SCA) 24, Ataxia espinocerebelar (SCA) 25, Ataxia espinocerebelar (SCA) 26, Ataxia espinocerebelar (SCA) 26, Ataxia espinocerebelar (SCA) 26, Ataxia espinocerebelar (SCA) 26, Ataxia espinocerebelar (SCA) 26 (SCA) 27, Ataxia Espinocerebelar (SCA) 28 (spi ataxia nocerebelar autossômica recessiva tipo 4 (SCAR4); Ataxia espinocerebelar com intrusões sacádicas), Ataxia espinocerebelar (SCA) 29, Ataxia espinocerebelar (SCA) 30, Ataxia espinocerebelar (SCA) 31, Ataxia espinocerebelar (SCA) 32, Ataxia espinocerebelar (SCA) 35, Ataxia espinocerebelar (SCA) 35, Ataxia espinocerebelar (SCA) 35, Ataxia espinocerebelar (SCA) 35, Ataxia espinocerebelar (SCA) 35, Ataxia espinocerebelar (SCA) 35, Ataxia espinocerebelar (SCA) 35, Ataxia espinocerebelar (SCA) Ataxia 1 espinocerebelar ligada ao X, Ataxia 2 espinocerebelar ligada ao X, Ataxia 3 espinocerebelar ligada ao X, Ataxia 4 espinocerebelar ligada ao X ou Ataxia 5 espinocerebelar ligada ao X.
[00282] Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a ataxia cerebelar. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a doença de Niemann Pick. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é parkinsonismo. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a doença de Gaucher neuronopática. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a doença de Sandhoff. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a síndrome de Louis-Barr. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a doença de Alzheimer. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a doença de Parkinson. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a atrofia de múltiplos sistemas. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a demência fronto-temporal. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é a síndrome de Parkinson da parte inferior do corpo.
[00283] Os principais sintomas da doença de Parkinson (DP) são rigidez, tremor e movimentos lentos. Existem outras doenças em que esses sintomas são prevalentes. Essas doenças, e a própria DP, são denominadas parkinsonismo. O PD pode ser referido como Parkinsonismo Primário. Outros exemplos de parkinsonismo incluem: Atrofia de múltiplos sistemas; Paralisia Supranuclear Progressiva; Hidrocefalia de pressão normal; e parkinsonismo vascular ou arteriosclerótico. Essas doenças que podem ser classificadas como parkinsonismo, mas não são DP, também podem ser referidas como "Síndromes Parkinson-Plus". Ao contrário dos pacientes com DP, os indivíduos com Síndromes Parkinson-Plus não respondem à LDopa. O termo "parkinsonismo", tal como aqui utilizado, pode referir-se a uma síndrome motora cujos principais sintomas são tremor em repouso, rigidez, abrandamento do movimento e instabilidade postural. As síndromes parkinsonianas podem ser divididas em quatro subtipos, de acordo com sua origem: primária ou idiopática; secundário ou adquirido; parkinsonismo hereditário; e Parkinson mais síndromes ou degeneração de múltiplos sistemas.
[00284] Em uma modalidade, o parkinsonismo é uma síndrome de Parkinson plus ou degeneração de múltiplos sistemas. Em uma modalidade, o parkinsonismo é Parkinsonismo vascular (Parkinsonismo arteriosclerótico; Parkinsonismo da parte inferior do corpo), Atrofia de múltiplos sistemas com parkinsonismo predominante (MSA-P), Atrofia de múltiplos sistemas com características cerebelares (MSA-C; atrofia olivopontocerebelar esporádica (OPCA)), Síndrome de Shy-Drager, Paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steele-Richardson- Olszewski), demência com corpos de Lewy, doença de Pick ou demência frontotemporal e parkinsonismo ligado ao cromossomo 17.
[00285] A frase "atrasar a progressão de um LSD" e semelhantes, conforme aqui utilizado, significa atrasar o início, ou seja, aumentar o tempo de aparecimento, de um sintoma de um LSD ou uma marca associada a um LSD em um sujeito (em comparação com aquele tipicamente observado). Pode incluir retardar substancialmente, prevenir, ou mesmo prevenir totalmente, o início da doença ou de um ou mais sintomas e/ou complicações associadas à doença.
[00286] A frase "retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa" ou "retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal" refere-se a retardar o início, ou seja, aumentar o tempo de aparecimento de um sintoma de uma doença neurodegenerativa ou doença neurodegenerativa associada com defeitos no armazenamento lisossomal, ou uma marca associada a uma doença neurodegenerativa ou doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal (em comparação com o tipicamente observado). Pode incluir retardar substancialmente, prevenir, ou mesmo prevenir totalmente, o início da doença ou de um ou mais sintomas e/ou complicações associadas à doença.
[00287] Atrasar a progressão, portanto, inclui, mas não está limitado a, retardar ou prevenir sintomas e/ou complicações resultantes de ou associadas a, por exemplo, um LSD, uma doença neurodegenerativa ou uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal. Quando fornecida profilaticamente, a acetil-leucina é tipicamente fornecida antes do início de um sintoma de LSD, uma doença neurodegenerativa ou uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal. Essa administração profilática é tipicamente para atrasar ou prevenir o início dos sintomas do LSD, uma doença neurodegenerativa ou uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal.
[00288] Um "sintoma" de um LSD inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada a um LSD e não se limita ao que o sujeito pode sentir ou observar. Os sintomas aqui descritos incluem sintomas neurológicos. Exemplos de sintomas neurológicos incluem ataxia, distonia, movimento sacádico supranuclear vertical e horizontal/paralisia do olhar e demência. Também estão incluídos os sintomas psiquiátricos, como depressão ou psicose. A maioria dos LSDs pode ser diagnosticada com base na história do sujeito, achados clínicos, marcadores bioquímicos e testes genéticos.
[00289] Um "sintoma" de uma doença neurodegenerativa, opcionalmente associada a defeitos no armazenamento lisossomal, inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada a uma doença neurodegenerativa e não está limitada ao que o sujeito pode sentir ou observar. Os sintomas aqui descritos incluem sintomas neurológicos.
[00290] A progressão pode ser considerada atrasada quando o tempo para o aparecimento de um sintoma de um LSD ou uma marca associada a um LSD, ou o aparecimento de um sintoma de uma doença neurodegenerativa leva pelo menos 5% mais do que o normalmente observado para um sujeito com uma LSD ou doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, um aumento no tempo de pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, em pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 100% é observado.
[00291] O tratamento ou progressão da doença pode ser avaliado usando um ou mais dos seguintes: a Escala para Avaliação e Classificação de Ataxia (SARA), Índice Funcional da Ataxia Espinocerebelar (SCAFI), a Escala de Classificação de Incapacidade modificada (mDRS), EuroQol 5Q- 5D- 5L (EQ-5D-5L), a escala visual analógica (VAS), Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R), Wechsler Intelligence Scale for Children-IV (WISC-IV) ou Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Para certos LSDs, tais como NPC, pontuações específicas foram desenvolvidas e validadas ao longo das últimas décadas, por exemplo, a escala de deficiência de 6 domínios NP-C modificada (pontuação mDRS). A este respeito, certas pontuações nestes testes são características de LSD sintomático ou sujeitos neurodegenerativos. Assim, "retardar a progressão de um LSD" ou "retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa" pode significar aumentar o tempo necessário para um sujeito atingir SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC- Pontuação IV e/ou MoCA, ou outro teste relevante, que é característico de um sujeito de LSD sintomático ou sujeito neurodegenerativo (em comparação com aquele tipicamente observado).
[00292] "Tratar uma doença neurodegenerativa", "tratar uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal" ou "tratar um LSD" pode ser equiparado a uma melhora em um SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS- Pontuação de R, WISC-IV e/ou MoCA, ou resultado de outro teste adequado para caracterizar uma doença neurodegenerativa ou sujeito de LSD. Em algumas modalidades, o tratamento melhora, como pontuação de uma característica de valor de um sujeito sintomático para uma característica de valor de um sujeito não sintomático.
[00293] Qualquer mudança no LSD ou progressão da doença neurodegenerativa, por exemplo, ao longo do tempo ou através do tratamento, pode ser monitorada usando um ou mais testes bem estabelecidos, como discutido mais adiante neste documento, em dois ou mais pontos de tempo e comparando os resultados.
[00294] Assim, para avaliar o estado neurológico geral, o mDRS, uma escala de quatro domínios (deambulação, manipulação, linguagem e deglutição), pode ser aplicada. A função cerebelar pode ser avaliada usando SARA, uma escala de avaliação clínica de oito itens (marcha, postura, sentado, fala, função motora fina e táxis; faixa 0-40, onde 0 é o melhor estado neurológico e 40 o pior) e SCAFI , compreendendo o 8-m- Walking-Time (8MW; realizado com indivíduos dando duas vezes mais rápido possível de uma linha para outra, excluindo virar), 9-Hole-Peg-Test (9HPT) e o número de repetições "PATA" mais de 10 s. Comprometimento subjetivo e qualidade de vida podem ser avaliados usando o questionário EQ-5D-5L e VAS. Para avaliar a função motora ocular, a videooculografia tridimensional (EyeSeeCam) pode ser usada para medir a velocidade de pico das sacadas, ganho de busca suave, velocidade de fase lenta de pico do nistagmo evocado pelo olhar (função de retenção do olhar), velocidade de fase lenta de pico de nistagmo optocinético e ganho do reflexo vestíbulo- ocular horizontal. Para avaliar o estado cognitivo, WAIS-R ou WISC-IV e MoCA, avaliando diferentes domínios cognitivos, incluindo atenção e concentração, funções executivas, memória, linguagem, habilidades visuoconstrutivas, pensamento conceitual, cálculos e orientação com um máximo de 30 pontos e uma pontuação de corte de 26, pode ser usada. O especialista saberá como realizar esses testes.
[00295] O termo "tratar uma enxaqueca", conforme aqui utilizado, refere-se a reduzir a frequência de, aliviar ou eliminar enxaquecas, ou um ou mais sintomas relacionados com as mesmas.
[00296] O termo "prevenção de enxaqueca", conforme aqui utilizado, refere-se à prevenção de enxaquecas ou um ou mais sintomas associados a ela. Um composto da divulgação pode ser usado profilaticamente.
[00297] O termo "aliviar", tal como aqui utilizado, significa tornar as enxaquecas, ou um ou mais sintomas associados, menos graves ou menos intensos do que na ausência de tratamento.
[00298] Tal como aqui utilizado, o termo "reduzir a frequência de uma enxaqueca" significa reduzir a ocorrência de enxaquecas, ou um ou mais sintomas associados a elas, dentro de um determinado período de tempo em relação à ocorrência na ausência de tratamento.
[00299] Em uma modalidade, o composto da divulgação reduz a frequência de, alivia ou elimina um ou mais sintomas de enxaqueca selecionados de cefaleia, cansaço, aura, náusea, vômito, sensibilidade à luz, sensibilidade ao som, sensibilidade ao cheiro, suor, baixa concentração, sensação de calor ou frio, dor abdominal e diarreia.
[00300] Tal como aqui utilizado, um sintoma associado à enxaqueca inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada a uma enxaqueca e não está limitado ao que o sujeito pode sentir ou observar.
[00301] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento, ou mais preferencialmente na prevenção, de uma aura, por exemplo, uma aura visual.
[00302] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca associada a uma aura (por exemplo, uma "enxaqueca clássica").
[00303] Em outra modaidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca que não está associada a uma aura (por exemplo, uma "enxaqueca comum").
[00304] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma aura associada a uma enxaqueca e cefaleia.
[00305] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma aura que não está associada a uma enxaqueca e cefaleia.
[00306] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca hemiplégica. Para esta modalidade, a enxaqueca compreende tipicamente uma cefaleia e uma aura que são acompanhadas por fraqueza motora.
[00307] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca hemiplégica esporádica.
[00308] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca vestibular. As enxaquecas vestibulares podem ser definidas de acordo com os critérios diagnósticos estabelecidos pelo Comitê de Classificação Internacional da Barany Society e são tipicamente caracterizadas por: A. Pelo menos 5 episódios com sintomas vestibulares (conforme definido pela Classificação de Sintomas Vestibulares da Barany Society) de intensidade moderada ou grave, com duração de 5 minutos a 72 horas; B. História atual ou anterior de enxaqueca com ou sem aura de acordo com a Classificação Internacional de Distúrbios de Cefalia (ICHD); C. Uma ou mais características de enxaqueca com pelo menos 50% dos episódios vestibulares:
1. Cefaleia com pelo menos duas das seguintes características: localização unilateral, qualidade pulsátil, intensidade de dor moderada ou intensa, agravamento por atividade física de rotina;
2. fotofobia e fonofobia;
3. aura visual; D. Não melhor explicada por outro diagnóstico vestibular ou ICHD.
[00309] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma enxaqueca do tipo basilar. Para esta modalidade, a enxaqueca compreende tipicamente uma cefaleia e uma aura que são acompanhadas por um ou mais dos seguintes sintomas: dificuldade de falar, girar o mundo, zumbido nos ouvidos e outros sintomas relacionados ao tronco cerebral.
[00310] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca vestibular. Para esta modalidade, a enxaqueca retinal inclui tipicamente dores de cabeça acompanhadas por distúrbios visuais ou cegueira temporária.
[00311] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca crônica. Tal como aqui utilizado, o termo "enxaqueca crónica" refere-se a um sujeito que sofre mais de quinze dias de dor de cabeça por mês durante um período de três meses, dos quais mais de oito têm enxaqueca, na ausência de medicação (conforme definido pela The International Headache Society).
[00312] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca episódica. Tal como aqui utilizado, "enxaqueca episódica" refere-se a um sujeito que sofre menos de quinze dias de dor de cabeça por mês durante um período de três meses, na ausência de medicação (conforme definido pela The International Headache Society).
[00313] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de enxaqueca aguda.
[00314] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais sintomas prodrômicos associados a uma enxaqueca. Preferencialmente, os sintomas prodrômicos são selecionados de um ou mais de humor alterado, irritabilidade, depressão ou euforia, fadiga, desejo por certos alimentos, músculos rígidos (especialmente no pescoço), constipação, diarreia e sensibilidade a cheiros e ruído.
[00315] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma dor associada a uma enxaqueca.
[00316] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento ou prevenção de um ou mais sintomas pós-dromais associados a uma enxaqueca. Preferencialmente, os sintomas pós-dromais são selecionados de um ou mais de dor na área onde estava a enxaqueca, pensamento prejudicado, cansaço, dor de cabeça, dificuldades cognitivas, sintomas gastrointestinais, alterações de humor e fraqueza.
[00317] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação que reduz, alivia ou elimina enxaquecas.
[00318] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação que alivia ou elimina a aura.
[00319] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação que reduz a frequência de, alivia ou elimina um ou mais sintomas selecionados de problemas visuais ou distúrbios visuais, dormência ou formigamento, tontura, problemas de equilíbrio, problemas motores, dificuldades de fala e perda de consciência.
[00320] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação que evita que uma aura ocorra, por exemplo, evitando que um ou mais dos sintomas mencionados acima ocorram.
[00321] Em uma modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso em um método de melhorar a função cognitiva, mobilidade ou função cognitiva e mobilidade em um sujeito.
[00322] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso em um método para melhorar a função cognitiva em um sujeito.
[00323] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso em um método de melhorar a mobilidade em um sujeito.
[00324] Em outra modalidade, o sujeito é um sujeito idoso.
[00325] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso em um método de melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito idoso.
[00326] Em outra modalidade, a divulgação fornece um método para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito idoso, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ao sujeito.
[00327] Em outra modalidade, a função cognitiva é uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em percepção, memória, criação de imagens, consciência, raciocínio, pensamento e capacidade de julgamento.
[00328] De acordo com a presente divulgação, um composto da divulgação pode ser usado para tratar uma diminuição relacionada à idade na função cognitiva e/ou mobilidade.
[00329] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento da síndrome das pernas inquietas.
[00330] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento de vertigem.
[00331] "Mobilidade" refere-se à capacidade de um sujeito se mover. A mobilidade pode ser avaliada em idosos por meio de um ou mais testes simples. Por exemplo, o teste "levantar e andar" é um teste simples capaz de medir a mobilidade. Neste teste, a velocidade de sentar-se para ficar em pé e caminhar até um ponto-alvo é analisada.
[00332] Por exemplo, o teste pode começar com o sujeito sentado em uma cadeira. No início do cronômetro, o sujeito deve se levantar sem ajuda e caminhar até um ponto-alvo. O ponto alvo pode estar a 2-10 m de distância, opcionalmente a 4-6 m de distância. O cronômetro deve ser interrompido assim que o assunto atingir o ponto alvo. Qualquer mudança na mobilidade, por exemplo, ao longo do tempo ou através do tratamento, pode ser monitorada usando o teste "levantar e andar" em dois ou mais momentos e comparando os resultados. Outros testes adequados para medir a mobilidade incluem aqueles usados na Escala de Mobilidade do Idoso (EMS), uma ferramenta de avaliação validada de 20 pontos para a avaliação de idosos frágeis considerando locomoção, equilíbrio e mudanças de posição chave.
[00333] A frase "melhorar a mobilidade", como aqui referido, significa uma mudança positiva na capacidade do sujeito para se mover.
A mudança positiva pode ser medida usando qualquer um dos testes acima mencionados em duas ou mais ocasiões, por exemplo, uma primeira ocasião para medir a mobilidade da linha de base e uma segunda ocasião para medir a mobilidade após um período de tempo (no qual o tratamento pode ter sido administrado). Quanto mais confiante o sujeito se sente devido à melhora na estabilidade (com tratamento, por exemplo), mais rapidamente ele conclui o teste.
Pode-se dizer que a mobilidade melhora quando se observa pelo menos um aumento de cerca de 5% no desempenho no teste relevante, entre dois pontos de tempo.
Por exemplo, um aumento no desempenho de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 100% no teste relevante, entre os dois pontos de tempo, é observado.
Além disso, por exemplo, um aumento no desempenho de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, em é observado pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 100% no teste relevante, entre os dois pontos de tempo, é observado.
Os dois pontos de tempo podem ter uma semana de intervalo, duas semanas de intervalo, três semanas de intervalo, quatro semanas de intervalo, dois meses de intervalo, três meses de intervalo, quatro meses de intervalo, cinco meses de intervalo ou mesmo seis meses de intervalo.
O tratamento pode ser administrado durante o período intermediário.
Assim, como um exemplo, "melhorar a mobilidade" pode significar que o sujeito demonstrará um aumento de pelo menos cerca de 5% na velocidade de uma medição de linha de base, conforme medido usando o teste "levantar e andar" conforme definido neste documento. Por exemplo, o sujeito pode demonstrar um aumento na velocidade neste teste de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 100%. Além disso, por exemplo, o sujeito pode demonstrar um aumento na velocidade neste teste de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 100%.
[00334] Em uma modalidade, o sujeito tem um distúrbio de mobilidade associado ao envelhecimento.
[00335] O termo "distúrbio da mobilidade associado ao envelhecimento", conforme aqui utilizado, refere-se a uma deficiência na mobilidade que é uma consequência direta do processo de envelhecimento; isso contrasta com uma deficiência na mobilidade que não é uma consequência direta do processo de envelhecimento. A apresentação clínica pode diferir entre indivíduos com um distúrbio de mobilidade associado ao envelhecimento e indivíduos com deficiência na mobilidade que não é uma consequência direta do processo de envelhecimento, por exemplo, indivíduos com ataxia. A ataxia pode se apresentar como um ziguezague do sujeito durante a caminhada, enquanto um distúrbio de mobilidade associado ao envelhecimento pode se apresentar como um aumento da propensão a quedas. Assim, por exemplo, a ataxia cerebelar não é um distúrbio da mobilidade associado ao envelhecimento.
[00336] Além das avaliações de mobilidade divulgadas acima, a mobilidade em um sujeito com um distúrbio de mobilidade associado ao envelhecimento pode ser testada, por exemplo, usando avaliações de equilíbrio e/ou monitorando o número de quedas experimentadas pelo sujeito e/ou usando o teste "levantar e andar".
[00337] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso para melhorar o equilíbrio em um sujeito, em que o sujeito tem equilíbrio prejudicado associado ao envelhecimento. De acordo com a presente divulgação, o equilíbrio prejudicado associado ao envelhecimento não é vertigem.
[00338] De acordo com a presente divulgação, o sujeito pode, por exemplo, não ter vertigem posicional paroxística benigna (VPPB); neurite vestibular; vertigem relacionada com doença de Meniere, síndrome de Wallenberg, isquemia cerebelar, fístula perilinfa ou neurinoma acústico; ou vertigem recorrente de origem traumática ou tóxica.
[00339] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento do distúrbio de equilíbrio associado ao envelhecimento.
[00340] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso para aumentar a estabilidade de um sujeito, por exemplo, quando em pé e/ou caminhando, em que o sujeito tem estabilidade diminuída associada ao envelhecimento.
[00341] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso para reduzir a instabilidade de um sujeito durante a caminhada, em que o sujeito aumentou a instabilidade associada ao envelhecimento.
[00342] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento de um sujeito com marcha prejudicada, em que a marcha prejudicada está associada ao envelhecimento. O sujeito pode ter distúrbio de marcha senil.
[00343] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso para aumentar a velocidade de marcha e/ou cadência em um sujeito em que o sujeito tem velocidade de marcha prejudicada e/ou cadência associada ao envelhecimento.
[00344] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso no tratamento de um sujeito que tem uma pré- disposição para quedas, em que a pré-disposição para quedas está associada ao envelhecimento.
[00345] "Função cognitiva" pode significar qualquer processo mental que envolva uma operação simbólica, por exemplo, percepção, memória, criação de imagens, consciência, raciocínio, pensamento e capacidade de julgamento. As medidas de funcionamento cognitivo incluem ferramentas de avaliação concebidas para medir, por exemplo: (a) inteligência geral, (b) inteligência não verbal, (c) realização, (d) atenção/funcionamento executivo, (e) memória e aprendizagem, (f) visual - motor e funcionamento motor e (g) linguagem. Essas ferramentas de avaliação são bem conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, Wechsler Adult Intelligence Scale e Woodcock-Johnson III Test of Cognitive Abilities (ambos para avaliar a inteligência geral), Matrizes Progressivas de Raven (para avaliar a inteligência não verbal), Wide Range Achievement Test eWoodcock-Johnson III Testes of Achievement (para avaliar o desempenho acadêmico), Conners 'Continuous Performance Test II (para avaliar a atenção/funcionamento executivo), Wide Range Assessment of Memo: ry eLearning (para avaliar a memória e aprendizagem), Teste Bender Visual-Motor de Gestalt, Teste de Força de Pegada Halstead- Reitan, Teste de Toque de Dedo Halstead-Reitan e Tarefa Lafayette Grooved Pegboard (todos para avaliar funcionamento visual-motor e motor) e Teste de Vocabulário de Imagens Peabody (para avaliar linguagem).
[00346] A função cognitiva também pode ser avaliada por meio de testes de velocidade de reação e/ou alerta, como a Tarefa de Vigilância Psicomotora (por exemplo, conforme divulgado nos Exemplos). Este teste avalia componentes, incluindo habilidades motoras finas; velocidade psicomotora; lapsos de atenção; instabilidade do estado de alerta; e impulsividade induzida por fadiga.
[00347] Por exemplo, a Tarefa de Vigilância Psicomotora (PVT) é uma tarefa de atenção sustentada, com tempo de reação, que mede a velocidade com que os sujeitos respondem a um estímulo visual. O sujeito monitora uma tela e pressiona a tela o mais rápido possível com o aparecimento de estímulos visuais. Os estímulos visuais então desaparecerão e reaparecerão (em intervalos de tempo irregulares), por exemplo, 10 vezes durante o curso do teste, com o sujeito tocando a tela o mais rápido possível a cada reaparecimento. O desempenho do teste é quantificado a partir de uma média de, por exemplo, 10 tempos de reação. Qualquer mudança na função cognitiva, por exemplo, ao longo do tempo ou através do tratamento, pode ser monitorada usando um ou mais desses testes bem estabelecidos em dois ou mais pontos de tempo e comparando os resultados.
[00348] A frase "melhorar a função cognitiva", conforme referido neste documento, significa uma mudança positiva na capacidade do sujeito de realizar uma operação simbólica, por exemplo, para perceber, lembrar, criar uma imagem mental, ter clareza de pensamento, estar ciente, raciocinar, pensar ou julgar. A mudança positiva pode ser medida usando qualquer um dos testes acima mencionados em duas ou mais ocasiões, por exemplo, uma primeira ocasião para medir a função cognitiva de base e uma segunda ocasião para medir a função cognitiva após um período de tempo (no qual o tratamento pode ter sido administrado). Pode-se dizer que a função cognitiva melhora quando pelo menos cerca de 5% de aumento no desempenho no teste relevante, entre dois momentos, é observado. Por exemplo, um aumento no desempenho de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 2S%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 100% no teste relevante, entre os dois pontos de tempo, é observado. Além disso, por exemplo, um aumento no desempenho de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, em é observado pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 100% no teste relevante, entre os dois pontos de tempo, é observado. Os dois pontos de tempo podem ter uma semana de intervalo, duas semanas de intervalo, três semanas de intervalo, quatro semanas de intervalo, dois meses de intervalo, três meses de intervalo, quatro meses de intervalo, cinco meses de intervalo ou mesmo seis meses de intervalo. O tratamento pode ser administrado durante o período intermediário. Assim, como um exemplo, "melhorar a função cognitiva" pode significar que o sujeito demonstrará um aumento de pelo menos cerca de 5% no desempenho de uma medição de linha de base, conforme medido usando a bem estabelecida Escala de Inteligência de Adultos Wechsler. Por exemplo, o sujeito pode demonstrar um aumento na performance neste teste de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 100%. Além disso, por exemplo, o sujeito pode demonstrar um aumento na performance neste teste de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 100%.
[00349] Em outra modalidade, a divulgação fornece um composto da divulgação para uso para aumentar a velocidade de reação, por exemplo, a velocidade na qual um sujeito responde a um estímulo visual.
[00350] Em uma modalidade, o sujeito tem uma diminuição na função cognitiva associada ao envelhecimento.
[00351] O termo "diminuição da função cognitiva associada ao envelhecimento", conforme aqui utilizado, refere-se a uma diminuição da função cognitiva que é uma consequência direta do processo de envelhecimento; em contraste com uma diminuição da função cognitiva que não é uma consequência direta do processo de envelhecimento. A apresentação clínica pode diferir entre sujeitos com diminuição da função cognitiva associada ao envelhecimento e sujeitos com diminuição da função cognitiva que não é uma consequência direta do processo de envelhecimento.
[00352] O termo "melhorar" quando usado em referência à mobilidade e/ou função cognitiva pode abranger o tratamento e/ou melhoria de qualquer mobilidade prejudicada e/ou declínio cognitivo no sujeito. Uma diminuição relacionada à idade na mobilidade e/ou função cognitiva pode, assim, ser parcialmente ou totalmente revertida usando um composto da divulgação, conforme descrito neste documento.
[00353] O termo "síndrome das pernas inquietas" ou "RLS", conforme aqui utilizado, inclui qualquer forma de RLS, incluindo RLS primária e RLS secundária. Em uma modalidade, o RLS é RLS primário. Em outra modalidade, o RLS é RLS secundário. Em outra modalidade, o RLS é secundário a uma doença ou condição médica. Exemplos de tais doenças ou condições médicas incluem deficiência de ferro, insuficiência renal, uremia, neuropatia periférica, veias varicosas, uma doença neurodegenerativa, estresse, privação de sono, fibromialgia, hiper ou hipotireoidismo, gravidez, tabagismo, deficiência de vitaminas (por exemplo, vitamina B -12), deficiência mineral (por exemplo, deficiência de magnésio), amiloidose, doença de Lyme, lesão do nervo espinhal, artrite reumatóide e síndrome de Sjögren. Em outra modalidade, o RLS é secundário a um medicamento ou substância. Exemplos de tais medicamentos ou substâncias incluem álcool, cafeína, drogas anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína), antidepressivos (por exemplo, amitriptilina, paroxetina), medicamentos para hipertensão (por exemplo, beta-bloqueadores), antipsicóticos e retirada de medicamentos (por exemplo, medicamentos vasodilatadores, sedativos, antidepressivos). Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem doença de Parkinson, doença de Huntington, paraparesia espástica hereditária, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Alzheimer, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticobasal. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é uma doença do neurônio motor (por exemplo, paralisia bulbar progressiva (PBP), paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), atrofia muscular progressiva (PMA), doença de Huntington, múltipla esclerose, doença de Parkinson, doença de Canavan, degeneração lobar frontotemporal, narcolepsia, doença de Pelizaeus-Merzbacher e atrofia muscular espinhal). Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é parkinsonismo, incluindo parkinsonismo hereditário primário ou idiopático, secundário ou adquirido e Parkinson mais síndromes ou degeneração de múltiplos sistemas. Em outra modalidade, a doença ou condição médica está associada a disfunção do sistema dopaminérgico, como perda de células dopaminérgicas.
[00354] Um sintoma associado à RLS inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada à RLS. Os sintomas de SPI são frequentemente, mas não precisam ser, manifestações associadas à doença que o sujeito pode sentir ou observar. Os sintomas associados à RLS incluem, mas não estão limitados a, sensações na parte inferior das pernas, movimentos periódicos dos membros durante o sono (PLMS), sensação desagradável nas pernas, necessidade de se mover, inquietação, distúrbios do sono, sonolência diurna excessiva e semelhantes.
[00355] Em outra modalidade, um composto da divulgação é usado em um método para diminuir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas associados a RLS em um sujeito em necessidade. O método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da divulgação.
[00356] Em outra modalidade, um ou mais sintomas são escolhidos de qualquer um ou combinação de sensações da perna, movimentos periódicos das pernas durante o sono, sensações desagradáveis nas pernas, necessidade de se mover, inquietação, sonolência diurna excessiva e distúrbios do sono.
[00357] A gravidade da RLS ou um ou mais sintomas de RLS podem ser avaliados, por exemplo, usando uma escala, índice, classificação ou pontuação conhecida. Por exemplo, a escala, índice, classificação, pontuação ou outro teste adequado pode corresponder à gravidade da RLS geral ou à gravidade de um ou mais sintomas associados à RLS. Em uma modalidade, o tratamento aqui descrito melhora tal avaliação de um valor ou grau característico de um sujeito sintomático para um valor ou grau característico de um sujeito não sintomático.
[00358] Em uma modalidade, o tratamento aqui descrito melhora essa avaliação em comparação com uma linha de base. A linha de base pode ser, por exemplo, a condição do sujeito antes de iniciar qualquer tratamento para RLS ou antes de iniciar o tratamento para RLS com um composto da divulgação. Alternativamente, a linha de base pode ser, por exemplo, a condição do sujeito após um certo período de tempo em tratamento para RLS.
[00359] Em uma modalidade, o tratamento com um composto da divulgação diminui a Escala Internacional de Avaliação do Grupo de Estudo da Síndrome das Pernas Inquietas do sujeito ("IRLS") em comparação com uma linha de base. Em uma modalidade, o IRLS é reduzido em comparação com a linha de base em pelo menos 10%, pelo menos 20%,
pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50%. Em uma modalidade, o IRLS é reduzido em pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou 100%.
[00360] O termo "vertigem" conforme aqui utilizado inclui qualquer forma de vertigem incluindo, por exemplo, vertigem posicional paroxística benigna (BPPV), neurite vestibular; vertigem relacionada à doença de Meniere, síndrome de Wallenberg, isquemia cerebelar, fístula perilinfa ou neurinoma acústico ou vertigem recorrente de origem traumática ou tóxica.
[00361] Um sintoma de vertigem inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada à vertigem. Os sintomas de vertigem incluem, mas não estão limitados a, náuseas, vômitos, movimentos oculares anormais ou espasmódicos (nistagmo), dor de cabeça, sudorese, zumbido nos ouvidos e/ou perda de audição.
[00362] Nos métodos da presente divulgação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação, tipicamente formulado de acordo com a prática farmacêutica, é administrada a um sujeito, por exemplo, um ser humano que dela necessita. Se esse tratamento é indicado depende do caso individual e está sujeito a avaliação médica (diagnóstico) que leva em consideração os sinais, sintomas e/ou disfunções que estão presentes, os riscos de desenvolver sinais, sintomas e/ou disfunções particulares, e outros fatores.
[00363] Um composto da divulgação pode ser administrado por qualquer via adequada, por exemplo, por via oral, bucal, inalação, sublingual, retal, vaginal, intracisternal ou intratecal através de punção lombar, transuretral, nasal, percutânea, isto é, transdérmica ou parenteral (incluindo intravenosa administração, intramuscular, subcutânea, intracoronária, intradérmica, intramamária, intraperitoneal, intraarticular, intratecal, retrobulbar, injeção intrapulmonar e/ou implantação cirúrgica em um determinado local). A administração parenteral pode ser realizada usando uma agulha e seringa ou usando uma técnica de alta pressão.
[00364] As composições farmacêuticas incluem aquelas em que um composto da divulgação é administrado em uma quantidade eficaz para atingir o propósito pretendido. A formulação exata, a via de administração e a dosagem são determinadas por um médico individual tendo em vista a condição ou doença diagnosticada. A quantidade de dosagem e o intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis de um composto da divulgação que são suficientes para manter os efeitos terapêuticos.
[00365] A toxicidade e a eficácia terapêutica dos compostos da divulgação podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de um composto, que define como a dose mais alta que não causa toxicidade em animais. A proporção da dose entre a dose máxima tolerada e os efeitos terapêuticos, por exemplo, a progressão retardada de um LSD ou doença neurodegenerativa, é o índice terapêutico. A dosagem pode variar dentro deste faixa dependendo da forma de dosagem empregue e da via de administração utilizada. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade dos versados na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada aqui fornecida.
[00366] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação necessária para uso em terapia varia com a natureza da condição a ser tratada, o período de tempo que a atividade é desejada e a idade e a condição do sujeito e, em última análise, é determinada pelo médico associado. As quantidades e intervalos de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos que sejam suficientes para manter os efeitos terapêuticos desejados. A dose desejada pode ser convenientemente administrada em uma dose única, ou como doses múltiplas administradas em intervalos apropriados, por exemplo como uma, duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. Frequentemente, são desejadas ou necessárias doses múltiplas. Por exemplo, um composto da divulgação pode ser administrado com uma frequência de: quatro doses administradas como uma dose por dia em intervalos de quatro dias (q4d x4); quatro doses administradas como uma dose por dia em intervalos de três dias (q3d x4); uma dose administrada por dia em intervalos de cinco dias (qd x5); uma dose por semana durante três semanas (qwk3); cinco doses diárias, com dois dias de descanso, e outras cinco doses diárias (5/2/5); ou, qualquer regime de dosagem determinado como apropriado para a circunstância. Em situações em que o tratamento crônico é necessário, doses múltiplas por dia podem ser administradas ao paciente por longos períodos de tempo, por exemplo, por cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 1 ano, cerca de 2 anos, cerca de 3 anos, cerca de 5 anos, cerca de 10 anos ou mais.
[00367] Um composto da divulgação usado em um método da presente divulgação pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 2.000 miligramas (mg) por dose, cerca de 100 a cerca de
1.000 mg por dose, ou cerca de 250 a cerca de 750 mg por dose. Por exemplo, um composto da divulgação pode ser administrado, por dose, em uma quantidade de cerca de 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ou 1.000 mg, incluindo todas as doses entre 1 e 1000 mg.
[00368] Um composto da divulgação usado em um método da presente divulgação pode ser administrado a um sujeito em uma quantidade entre 250 e 15.000 mg por dia, entre 500 e 10.000 mg por dia, entre 1.000 e 5.000 mg por dia, ou entre 1.500 e 2.500 por dia. Por exemplo, um composto da divulgação pode ser administrado a um sujeito, por dia, em uma quantidade de cerca de 250 mg, cerca de 500 mg, cerca de 750 mg, cerca de 1.000 mg, cerca de 1.500 mg, cerca de 2.000 mg, cerca de 2.500 mg, cerca de 3.000 mg, cerca de 3.500 mg, cerca de 4.000 mg, cerca de 4.500 mg, cerca de 5.000 mg, cerca de 6.000 mg, cerca de
7.000 mg, cerca de 8.000 mg, cerca de 9.000 mg, cerca de 10.000 mg, cerca de 11.000 mg, cerca de 12.000 mg, cerca de 13.000 mg, cerca de
14.000 mg ou cerca de 15.000 mg.
[00369] A dose diária total pode ser distribuída em várias administrações, ou seja, a administração pode ser necessária duas ou mais vezes ao dia para atingir a dose necessária. Como exemplo, o número necessário de comprimidos para fornecer a dose diária total de um composto da divulgação pode ser dividido em duas administrações (por exemplo, de manhã e à noite) ou três administrações (por exemplo, de manhã, ao meio-dia e tarde).
[00370] A dosagem de uma composição contendo um composto da divulgação, ou uma composição contendo o mesmo, pode ser de cerca de 1 ng/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg. A dosagem de uma composição pode ser em qualquer dosagem incluindo, mas não se limitando a, cerca de 1 μg/kg. A dosagem de uma composição pode ser em qualquer dosagem incluindo, mas não se limitando a, cerca de 1 μg/kg, cerca de 10 μg/kg, cerca de 25 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 75 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 125 μg/kg, cerca de 150 μg/kg, cerca de 175 μg/kg, cerca de 200 μg/kg, cerca de 225 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 275 μg/kg, cerca de 300 μg/kg, cerca de 325 μg/kg, cerca de 350 μg/kg, cerca de 375 μg/kg, cerca de 400 μg/kg, cerca de 425 μg/kg, cerca de 450 μg/kg, cerca de 475 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 525 μg/kg, cerca de 550 μg/kg, cerca de 575 μg/kg, cerca de 600 μg/kg, cerca de 625 μg/kg, cerca de 650 μg/kg, cerca de 675 μg/kg, cerca de 700 μg/kg, cerca de 725 μg/kg, cerca de 750 μg/kg, cerca de 775 μg/kg, cerca de 800 μg/kg, cerca de 825 μg/kg, cerca de 850 μg/kg, cerca de 875 μg/kg, cerca de 900 μg/kg, cerca de 925 μg/kg, cerca de 950 μg/kg, cerca de 975 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 40 mg/kg, cerca de 45 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 60 mg/kg, cerca de 70 mg/kg, cerca de 80 mg/kg, cerca de 90 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 125 mg/kg, cerca de 150 mg/kg, cerca de 175 mg/kg, cerca de 200 mg/kg ou mais. As dosagens acima são exemplares do caso médio, mas pode haver casos individuais em que dosagens mais altas ou mais baixas são merecidas, e tais estão dentro do escopo desta divulgação. Na prática, o médico determina o regime de dosagem real que é mais adequado para um sujeito individual, que pode variar com a idade, peso e resposta do sujeito particular. Kits
[00371] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece kits que compreendem um composto da divulgação (ou uma composição que compreende um composto da divulgação) embalado de uma maneira que facilita seu uso para praticar os métodos da presente divulgação. Em uma modalidade, o kit inclui um composto da divulgação (ou uma composição compreendendo um composto da divulgação) embalado em um recipiente, tal como uma garrafa ou recipiente selado, com um rótulo (e/ou instruções) afixado ao recipiente ou incluído no kit que descreve o uso do composto ou composição para praticar os métodos da divulgação. Em uma modalidade, o composto ou composição é embalado em uma forma de dosagem unitária. O kit pode incluir ainda um dispositivo adequado para administrar a composição de acordo com a via de administração pretendida.
[00372] O termo "recipiente" significa qualquer receptáculo e tampa, portanto, adequado para armazenar, despachar, distribuir e/ou manusear um produto farmacêutico.
[00373] O termo "bula" significa informações que acompanham um produto farmacêutico que fornece uma descrição de como administrar o produto, juntamente com os dados de segurança e eficácia necessários para permitir que o médico, farmacêutico e sujeito tomem uma decisão informada sobre o uso do produto. O folheto informativo é geralmente considerado como o "rótulo" de um produto farmacêutico. Medicina personalizada
[00374] Em outra modalidade, a divulgação fornece procedimentos de medicina personalizada para sujeitos com LSD ou doença neurodegenerativa, enxaqueca, síndrome das pernas inquietas ou vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou para sujeitos com necessidade de melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva, e engloba a seleção de opções de tratamento com a maior probabilidade de resultado bem-sucedido para indivíduos com LSD ou doença neurodegenerativa, enxaqueca, síndrome das pernas inquietas ou vertigem e os sintomas associados a eles, ou para indivíduos que precisam melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva. Em outro aspecto, a divulgação se refere ao uso de ensaio(s) para prever o resultado do tratamento, por exemplo, a probabilidade de respostas favoráveis ou sucesso do tratamento, em indivíduos com LSD ou doença neurodegenerativa, enxaqueca, síndrome das pernas inquietas ou vertigem e os sintomas a eles associados, ou para sujeitos com necessidade de melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva.
[00375] Em outra modalidade, a divulgação fornece métodos de seleção de um sujeito, por exemplo, sujeito humano para o tratamento de um LSD ou doença neurodegenerativa com um composto da divulgação, compreendendo a obtenção de uma amostra biológica, por exemplo, células sanguíneas ou líquido cefalorraquidiano, do sujeito, testar uma amostra biológica do sujeito quanto à presença de um biomarcador relacionado ao LSD ou biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa e selecionar o sujeito para tratamento se a amostra biológica contiver o biomarcador, por exemplo, um nível aberrante do biomarcador em fluidos corporais, como um acúmulo ou nível elevado do biomarcador nos fluidos corporais ou uma depleção ou diminuição do nível do biomarcador nos fluidos corporais. Em outra modalidade, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ao sujeito se a amostra biológica contiver o biomarcador. Em outra modalidade, os mesmos métodos podem ser aplicados a um sujeito para tratamento de enxaqueca, síndrome das pernas inquietas ou vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva.
[00376] Em outra modalidade, a divulgação fornece métodos para prever os resultados do tratamento em um sujeito com um LSD ou doença neurodegenerativa, compreendendo a obtenção de uma amostra biológica do sujeito, testando a amostra biológica do sujeito quanto à presença de um biomarcador relacionado ao LSD ou doença neurodegenerativa biomarcador relacionado, em que a detecção do biomarcador indica que o sujeito responderá favoravelmente à administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação. As respostas favoráveis incluem, mas não estão limitadas a, atrasar o início dos sintomas que normalmente seriam esperados em um sujeito que sofre de LSD ou doença neurodegenerativa. Em outra modalidade, os mesmos métodos para prever os resultados do tratamento em um sujeito podem ser aplicados a um sujeito com enxaqueca, síndrome das pernas inquietas ou vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou a um sujeito com necessidade de melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva.
[00377] Em outra modalidade, a divulgação fornece métodos de tratamento de LSD ou doença neurodegenerativa, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação a um sujeito, por exemplo, um sujeito humano, com um LSD ou doença neurodegenerativa em que as células do sujeito contêm um biomarcador relacionado ao LSD ou biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa. Em uma modalidade, o sujeito é selecionado para tratamento com um composto da divulgação após as células do sujeito terem sido determinadas como contendo um biomarcador, por exemplo, um nível elevado de um biomarcador relacionado ao LSD ou biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa, ou um nível diminuído de um biomarcador relacionado ao LSD ou biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa. Em outra modalidade, os mesmos métodos podem ser aplicados a um sujeito para tratamento de enxaqueca, síndrome das pernas inquietas ou vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva.
[00378] Em outra modalidade, o método de tratamento de um sujeito com LSD ou doença neurodegenerativa compreende a obtenção de uma amostra biológica do sujeito, determinando se a amostra biológica contém um nível elevado de um biomarcador relacionado ao LSD ou biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa, ou uma diminuição nível de um biomarcador relacionado ao LSD ou biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa, e administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação se a amostra biológica contiver um nível elevado ou diminuído do biomarcador. Em outra modalidade, os mesmos métodos podem ser aplicados a um sujeito para o tratamento de um sujeito com enxaqueca, síndrome das pernas inquietas ou vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou para melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva em um sujeito.
[00379] O termo "biomarcador", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto biológico, como uma proteína, um fragmento de uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo, um ácido nucleico, etc. que pode ser detectado e/ou quantificado em um sujeito in vivo ou em uma amostra biológica obtida de um sujeito. Além disso, um biomarcador pode ser a molécula intacta inteira, ou pode ser uma porção ou fragmento dela. Em uma modalidade, o nível de expressão do biomarcador é medido. O nível de expressão do biomarcador pode ser medido, por exemplo, detectando o nível de proteína ou RNA (por exemplo, mRNA) do biomarcador. Os biomarcadores também podem ser medidos por HPLC-MS/MS. Em algumas modalidades, porções ou fragmentos de biomarcadores podem ser detectados ou medidos, por exemplo, por um anticorpo ou outro agente de ligação específico. Em algumas modalidades, um aspecto mensurável do biomarcador está associado a um determinado estado do sujeito, como um estágio particular de um LSD. Para biomarcadores que são detectados no nível de proteína ou RNA, tais aspectos mensuráveis podem incluir, por exemplo, a presença, ausência ou concentração (isto é, nível de expressão) do biomarcador em um sujeito, ou amostra biológica obtida do sujeito. Para biomarcadores que são detectados no nível do ácido nucleico, tais aspectos mensuráveis podem incluir, por exemplo, versões alélicas do biomarcador ou tipo, taxa e/ou grau de mutação do biomarcador, também referido aqui como estado de mutação.
[00380] O termo "biomarcador relacionado a LSD", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto biológico, como uma proteína, um fragmento de uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo, um ácido nucleico, etc. que se acumula ou diminui em um sujeito como consequência do defeito enzimático patológico ou como resultado de um processo citopatológico associado a um LSD. Exemplos de biomarcadores relacionados ao LSD incluem, mas não estão limitados a, globotriaosilceramida (Gb3), globotriaosilsfingosina (LysoGb3), análogos de LysoGb3 ou isoformas Gb3 metiladas/não metiladas em conexão com a doença de Fabry; glucosilceramida, quitotriosidase (ChT), quimiocina pulmonar e regulada por ativação (CCL18/PARC), proteína inflamatória macrofágica 1-alfa e 1-beta (MIP-1α e MIP-1β), Catepsina K, gangliosídeo, GM3/monosialodihexosilgangliosídeo, glucosilsfingosina ou osteopontina em conexão com a doença de Gaucher; galactosilceramida, galactosilsfingosina/psicosina em conexão com a doença de Krabbe; sulfato de dermatana, sulfato de heparana, sulfato de queratana, condroitina-6- sulfato, condroitina-4,6-sulfato, ácido hialurônico, fragmentos de glicosaminoglicano, β-galactosidase, colágeno Iα, proteína de ligação de ácido graxo 5, nidogênio-1, proteína da matriz oligomérica da cartilagem, proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina ou proteína HEG1 em conexão com mucopolissacaridoses; esfingomielina, colesterol livre (em fibroblastos), lisosfingomielina (Lyso-SPM), colestano- 3β, 5α, 6 β triol (C-triol), 7-cetocolesterol (7-KC), 24 (S) -hidroxicolesterol, NPCBA1 (3β-hidroxi, 7β-N-acetilglucosaminil-5-ácido colenóico), NPCBA2 (provavelmente 3β, 5α, 6β-trihidroxicolanoil-glicina), Calbindina D, Lyso- esfingomielina-509 em conexão com Niemann- Escolha doença; e/ou glicogênio, glicose tetrassacarídeo (Glc4), miostatina ou fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGF-I) em conexão com a doença de Pompe. Ver, por exemplo, Labato et al., Diseases 4:40 (2016); Aerts et al., J Inherit Metab Dis 34: 605–619 (2011); e Giese et al., Orphanet Journal of Rare Diseases 10:78 (2015) para biomarcadores relacionados ao LSD.
[00381] O termo "biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto biológico, como uma proteína, um fragmento de uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo, um ácido nucleico, etc. que se acumula em um sujeito como consequência de uma doença neurodegenerativa.
[00382] O termo "biomarcador relacionado à enxaqueca", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto biológico, como uma proteína, um fragmento de uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo, um ácido nucleico, etc. que se acumula ou diminui em um sujeito como consequência de uma enxaqueca.
[00383] O termo "biomarcador relacionado à mobilidade", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto biológico, como uma proteína, um fragmento de uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo, um ácido nucleico, etc. que se acumula ou diminui em um sujeito como consequência de uma diminuição na mobilidade.
[00384] O termo "biomarcador relacionado à função cognitiva", tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto biológico, como uma proteína, um fragmento de uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo, um ácido nucleico, etc. que se acumula ou diminui em um sujeito como uma consequência de uma diminuição ou mudança na função cognitiva.
[00385] Em certos aspectos da divulgação, o biomarcador está presente diferencialmente em um sujeito com um status fenotípico (por exemplo, um sujeito com LSD) em comparação com outro status fenotípico (por exemplo, um sujeito normal não doente).
[00386] Além dos compostos biológicos individuais, o termo "biomarcador", conforme aqui utilizado, pretende incluir grupos ou conjuntos de múltiplos compostos biológicos. Por exemplo, a combinação de lyso-SM- 509, lyso-Gb3, pode compreender um biomarcador. Assim, um "biomarcador" pode compreender um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, quinze, vinte, vinte e cinco, trinta ou mais compostos biológicos.
[00387] A determinação dos níveis plasmáticos de um biomarcador em um sujeito pode ser realizada usando qualquer um dos muitos métodos conhecidos na técnica, por exemplo, usando HPLC-MS/MS ou tecnologia LysoTracker®. Qualquer método conhecido na técnica para quantificar biomarcadores específicos relacionados ao LSD em um sujeito ou uma amostra biológica pode ser usado nos métodos da divulgação.
[00388] O termo "amostra biológica", como utilizado neste documento, refere-se a qualquer tecido ou fluido de um sujeito que seja adequado para a detecção de um biomarcador, como os níveis plasmáticos de liso-SM-509. Exemplos de amostras biológicas úteis incluem, mas não estão limitados a, tecidos e/ou células biopsiados, por exemplo, tumor sólido, glândula linfática, tecido inflamado, tecido e/ou células envolvidas em uma condição ou doença, sangue, plasma, fluido seroso, fluido cérebro- espinhal, saliva, urina, linfa, fluido cérebro-espinhal e semelhantes. Outras amostras biológicas adequadas serão familiares aos especialistas nas técnicas relevantes. Uma amostra biológica pode ser analisada quanto à expressão e/ou mutação de biomarcadores usando qualquer técnica conhecida na técnica e pode ser obtida usando técnicas que estão bem dentro do escopo do conhecimento comum de um profissional clínico. Em uma modalidade da divulgação, a amostra biológica compreende células sanguíneas.
[00389] A presente divulgação fornece as seguintes modalidades particulares com respeito à medicina personalizada para sujeitos tendo um LSD:
[00390] Modalidade I: Um método de tratamento de um sujeito com um LSD, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ao sujeito, em que as células do sujeito contêm uma concentração elevada ou uma concentração diminuída de um biomarcador relacionado ao LSD.
[00391] Modalidade II: Um método de tratamento de um sujeito tendo um LSD, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a concentração de um biomarcador relacionado ao LSD em uma amostra biológica do sujeito, e quando a concentração é determinada como sendo maior do que a de uma amostra de controle, por exemplo, uma amostra de um sujeito normal não doente, ou menor do que isso de uma amostra de controle; e (b) administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00392] Modalidade III: Um método para tratar um LSD em um sujeito tendo uma concentração elevada ou concentração diminuída de um biomarcador relacionado ao LSD, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00393] A presente divulgação fornece as seguintes modalidades particulares com respeito à medicina personalizada para sujeitos com uma doença neurodegenerativa:
[00394] Modalidade I: Um método de tratamento de um sujeito com uma doença neurodegenerativa, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ao sujeito, em que as células do sujeito contêm uma concentração elevada ou uma concentração diminuída de um biomarcador relacionado a doença neurodegenerativa.
[00395] Modalidade II: Um método de tratamento de um sujeito tendo um LSD, o método caracterizado pelo fato de que compreende: (a) determinar a concentração de um biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa em uma amostra biológica do sujeito, e quando a concentração é determinada como sendo superior à de uma amostra de controle, por exemplo, uma amostra de um sujeito normal não doente, ou inferior a de uma amostra de controle; e (b) administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00396] Modalidade III: Um método para o tratamento de uma doença neurodegenerativa em um sujeito com uma concentração elevada ou concentração diminuída de um biomarcador relacionado à doença neurodegenerativa, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00397] A presente divulgação fornece as seguintes modalidades particulares com respeito à medicina personalizada para sujeitos com enxaqueca e os sintomas associados a ela:
[00398] Modalidade I: Um método de tratamento de um sujeito com enxaqueca e os sintomas associados a ela, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ao sujeito, em que as células do sujeito contêm uma concentração elevada ou uma concentração diminuída de um biomarcador relacionado à enxaqueca.
[00399] Modalidade II: Um método de tratamento de um sujeito com enxaqueca e os sintomas associados ao mesmo, o método compreendendo: (a) determinar a concentração de um biomarcador relacionado à enxaqueca em uma amostra biológica do sujeito, e quando a concentração é determinada como sendo maior do que a de uma amostra de controle, por exemplo, uma amostra de um sujeito normal não doente, ou menor do que isso de uma amostra de controle; e (b) administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00400] Modalidade III: Um método para o tratamento de uma enxaqueca e os sintomas associados a ela em um sujeito com uma concentração elevada ou concentração diminuída de um biomarcador relacionado à enxaqueca, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00401] A presente divulgação fornece as seguintes modalidades particulares com respeito à medicina personalizada para sujeitos que precisam melhorar a mobilidade:
[00402] Modalidade I: Um método de tratamento de um sujeito em necessidade de melhorar a mobilidade, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ao sujeito, em que as células do sujeito contêm uma concentração elevada ou uma concentração diminuída de um biomarcador relacionado à mobilidade.
[00403] Modalidade II: Um método de tratamento de um sujeito em necessidade de melhorar a mobilidade, o método compreendendo: (a) determinar a concentração de um biomarcador relacionado a uma mobilidade em uma amostra biológica do sujeito, e quando a concentração é determinada como sendo maior do que a de uma amostra de controle, por exemplo, uma amostra de um sujeito normal não doente, ou menor do que isso de uma amostra de controle; e (b) administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00404] Modalidade III: Um método para melhorar a mobilidade em um sujeito com uma concentração elevada ou uma concentração diminuída de um biomarcador relacionado à mobilidade, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00405] A presente divulgação fornece as seguintes modalidades particulares com respeito à medicina personalizada para sujeitos que precisam melhorar a função cognitiva:
[00406] Modalidade I: Um método de tratamento de um sujeito em necessidade de melhorar a função cognitiva, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ao sujeito, em que as células do sujeito contêm uma concentração elevada ou uma concentração diminuída de um componente cognitivo biomarcador relacionado à função.
[00407] Modalidade II: Um método de tratamento de um sujeito com necessidade de melhorar a função cognitiva, o método compreendendo: (a) determinar a concentração de um biomarcador relacionado a uma função cognitiva em uma amostra biológica do sujeito, e quando a concentração é determinada como sendo maior do que a de uma amostra de controle, por exemplo, uma amostra de um sujeito normal não doente, ou menor do que isso de uma amostra de controle; e (b) administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
[00408] Modalidade III: Um método para melhorar a função cognitiva em um sujeito com uma concentração elevada ou uma concentração diminuída de um biomarcador relacionado à função cognitiva, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 Preparação geral de N-acetil-leucina deuterada (D-enantiômero, L-enantiômero e D, L-misturas)
[00409] Uma grande variedade de métodos pode ser usada para substituir seletivamente um ou mais átomos de hidrogênio na leucina por deutério ("D" ou "2H"). Esses compostos podem ser preparados em que cada posição D tem um enriquecimento isotópico de 90% ou mais. Um método geral envolve deuterar a leucina e então convertê-la na forma N- acetil. Em alguns casos, a forma N-acetil pode ser deuterada, por exemplo, "rotulada" diretamente. Os métodos são gerais para misturas D-, L- e D, L- a menos que especificado de outra forma. Ver, por exemplo, Yamauchi et al., Biosci. Biotechnol. 1783-1786. 70: 276–278 (2006); Kelly et al., Nat. Prod. Rep. 14: 205–219 (1997); August et al., Tetrahedron Lett. 33: 4617– 4620 (1992); Oba et al., Tetrahedron Lett. 39: 1595–1598 (1998); Hill et al., Can. J. Chem. 72: 110-113 (1994); Kelly et al., Tetrahedron Lett. 36: 8315– 8318 (1995); e Fletcher et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 43-52 (2000). EXEMPLO 2 Preparação de compostos com base em D-leucina
[00410] A síntese de D-leucina e seus análogos rotulados pode ser alcançada via aminação redutiva do ácido 2-oxo-4-metilvalérico com D- aminoácido desidrogenase (DAADH).
[00411] Uma mistura de reação (1 mL) contendo 100 mM de glicina-KOH (pH 10,5), 5,0 mM de NADPH, 70 mM de NH4Cl, 5,0 mM de 2- oxoácido (sal de sódio) e 2,9 mg de DAADH é incubada a 50 °C por 1 h enquanto mantém o pH a 10,5 pela adição de solução de KOH 1,0 M. O valor de pH é medido usando medidor de pH. A reação é terminada adicionando ácido tricloroacético a uma concentração final de 10%. Após a clarificação da mistura por centrifugação e filtração, a D-leucina produzida pode ser separada e purificada em coluna de fase reversa e detectada por detector fluorométrico (excitação a 350 nm e detecção a 450 nm). Alternativamente, um sistema de regeneração para NADPH pode ser usado com glicose desidrogenase (GDH) em uma mistura de reação (1 mL) contendo 100 mM de glicina-KOH (pH 10,5), 1,0 mM de NADPH ou NADP+, 20 mM de glicose, 70mM de NH4Cl, 5,0 2-oxoácido mM, 2,9 mg DAADH e 0,32 mg. O GDH é incubado a 50 °C durante 1 h enquanto se mantém o pH a 10,5 por adição de solução de KOH 1,0 M. A D-leucina é separada e purificada como descrito acima. As reações acima podem ser conduzidas em dióxido de deutério para incorporar D no carbono alfa. O DAADH catalisa a produção de D-aminoácidos a partir dos 2-oxoácidos correspondentes na presença de amônia e resulta em excelentes rendimentos (> 99%) e alta enantiosseletividade (> 99%). (Akita et al., Biotechnol Lett 34: 1693 (2012) e Akita et al., Biotechnol Lett 36: 2245 (2014)). EXEMPLO 3 Método para conversão de leucina racêmica em enantiômero L
[00412] Os aminoácidos racêmicos podem ser resolvidos em seus enantiômeros L e D por procedimentos enzimáticos ou químicos. Foi relatado um método geral para a conversão de aminoácidos racêmicos em produtos homoquirais que usa um sistema acoplado de oxidase- aminotransferase (Shah et al., Tetrahedron Lett. 35: 29-32 (1994)). Este método pode ser usado para a produção de L-leucina a partir do racemato por meio de D-aminoácido oxidase (EC 1.4.3.3), catalase (EC 1.11.1.6), leucina desidrogenase (EC 1.4.1.9) e formato desidrogenase (EC 1.2.1.2), a D-leucina é totalmente convertida no L-enantiômero in situ por meio de um intermediário aquiral, -oxo--metiltio-butirato, em um sistema enzimático contendo oxigênio, NAD+ e formato de amônio. A leucina desidrogenase catalisa a desaminação reversível de vários L-aminoácidos alifáticos, incluindo metionina, em seus análogos -oxo na presença de NAD+. A reação é favorável para aminação redutiva, que é acelerada pela combinação com a reação de formato desidrogenase. O formato desidrogenase catalisa a oxidação irreversível do formato em CO2 com redução concomitante de NAD+ em NADH. -oxoácidos são descarboxilados espontaneamente por oxidação com H2O2.
[00413] A mistura de reação contém DL-leucina (100 mol), NADH (1mol), cloreto de amônio (25 mol), formato de sódio (500 mol), tampão Tris-HC1 (pH 8,5; 100 mol), D-aminoácido oxidase de Sigma (5 unidades), catalase de Sigma (2 unidades), leucina desidrogenase de Clostridium thermoaceticum AN 28-4 (10 unidades) e formato desidrogenase de Boehringer (2 unidades) em um volume final de 1 mL a 37 °C e pH 8,0-8,5. Após incubação por 10 h, HCl é adicionado à mistura de reação para uma concentração final de 1,0 M. A solução é aplicada a uma coluna Dowex 50 (H+) (1 x 10 cm), e L-leucina é eluída com 1 M NH4OH. As fracções contendo L-leucina são reunidas e concentradas até um pequeno volume, seguido por evaporação até à secura sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em um pequeno volume de etanol 80% quente e a L-leucina é cristalizada a 4 oC. Usando este método, DL-leucina (0,1 M) pode ser convertida no L-enantiômero (95% de rendimento; 99% e.e. em 2 h) com base na separação com uma HPLC enantiosseletiva com uma coluna Daicel Crown pack (0,4 id x 50 cm). (Nakajima et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 13: 947-948 (1990)). EXEMPLO 4 Preparação de versões N-acetiladas de análogos de leucina deuterada
[00414] Métodos para a N-acetilação de aminas e alfa- aminoácidos incluindo leucina são amplamente relatados. Os análogos de leucina deuterada sintetizados pelos métodos relatados acima não são N- acetilados a partir do método descrito, os análogos de leucina deuterada resultantes serão N-acetilados por um dos métodos descritos abaixo. Num método descrito, o agente de acetilação é o ácido acético que procede da seguinte forma: (CH3CO)2O+ H2N-CH(R)-COOH→CH3CONH-CH(R)- COOH+CH3COOH. Esta reação é conduzida em um ambiente de ácido acético ou em uma mistura de água com piridina. A acetilação de L-leucina e D-leucina pelo anidrido acético ocorre de forma eficiente em soluções aquosas dos compostos de partida ao aquecer as misturas de reação de 50-70 °C. A proporção molar ideal de aminoácido para anidrido acético é de 1,25 -1,5. Os produtos de acetilação podem ser cristalizados a partir de solução aquosa por resfriamento, formando o monohidrato com rendimentos de 75-80%. Água destilada (760 mL) é colocada em um reitor de vidro equipado com um agitador e um termômetro e L-leucina (14,0 mol) é adicionada em porções com agitação e aquecimento a 50-55 °C e a mistura é agitada para completar a dissolução. Anidrido acético (1980 mL, 21,0 mol) é adicionado através do funil conta-gotas durante 2,0–2,5 h. Este é adicionado a uma taxa tal que a temperatura da mistura não exceda 70 °C. A reação é então aquecida a 70 °C durante 0,5 h e deixada para que ocorra a cristalização no arrefecimento. A mistura de reação é misturada por 40 min, após o qual ácido clorídrico (1060 ml, 37%) é adicionado gota a gota para pH 2,0– 2,5. O precipitado resultante é coletado por filtração, lavado em um filtro com água gelada seguida de álcool e seco a 50-60 ° C,
depois ao ar a 25-30 °C. O produto anidro é obtido por secagem in vacuo a 85 °C até peso constante. Outros 360 g de produto são obtidos após evaporação de ácido acético aquoso das águas-mães em um evaporador rotativo a uma temperatura de banho de 70 °C. EXEMPLO 5 Preparação de compostos deuterados no carbono alfa (C-2)
[00415] Foi relatada uma preparação para marcar a posição 𝝰 dos aminoácidos começando a partir de aminoácidos comercialmente disponíveis que é rápida, barata e geralmente aplicável, e mostrou ser eficaz para a leucina (Upson e Hruby, J. Org. Chem. 42: 2329–2330 (1977)). Neste método, a leucina é refluxada em ácido acético e anidrido acético para dar N-acetil leucina racêmica. Uma mistura de excesso de anidrido acético com D2O é usada para dar uma solução de Ac2O em AcOD. O tratamento de aminoácidos com essa solução em refluxo por alguns minutos leva à acilação, racemização e troca na posição 𝝰. A N- acetil-leucina é então o composto de partida para resolução enzimática usando acilase renal de porco, carboxipeptidase ou outras enzimas capazes de clivagem seletiva de um grupo acetil de um estereoisômero sem uma clivagem significativa do composto enantiomérico. Para atingir altos níveis de troca, uma alta proporção de 2H/1H é necessária. Esta condição pode ser abordada de várias maneiras: (a) um alto excesso molar de ácido acético-d em relação ao aminoácido pode ser usado; (b) os hidrogênios lábeis do aminoácido podem ser submetidos a uma troca prévia; (c) a reação de troca pode ser repetida. Um tratamento leva a uma troca de 83% e um segundo tratamento eleva o nível de troca para 91%.
[00416] Todo-protio leucina (0,01 mol) é agitado com 3,7 mL de D2O para trocar prótons lábeis. A mistura é congelada e liofilizada até à secura. Imediatamente, 21,7 mL de Ac2O e 2,5 mL de D2O são adicionados ao pó resultante e o frasco é colocado em um banho de 170˚ C. A solução é refluxada por 2 min, então resfriada (tubo de secagem) e 2 mL de D2O são adicionados para destruir o Ac2O restante e converter qualquer azlactona de volta em N-acetil leucina. Os solventes são removidos por evaporação rotativa. 𝝰 hidrogênios são detectáveis por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons, rendendo (80%).
[00417] Em outro exemplo, a leucina desidrogenase pode ser usada para catalisar a troca de α-próton, então, quando a reação é conduzida em 2H2O, L-[2-2H] leucina pode ser preparada. A deuteriação também é estendida para a β-posição por pré-troca do α-cetoácido em 2 H2O-base antes das transformações enzimáticas. Esta metodologia permite a síntese de uma variedade de α-aminoácidos rotuladas isotopicamente, incluindo [2,3,3-2H3]Leucina em uma escala de grama. Um sistema catalisado de formato desidrogenase (FDH) pode ser usado para reciclar NADH para preparar leucina a partir de seu α-cetoácido e leucina desidrogenases. A desidrogenase de formato catalisa a oxidação de íons de formato em dióxido de carbono e libera íons de hidreto que reagem com NAD+, conduzindo assim a reação de aminação redutiva reversível na direção necessária. Além disso, um método geral para a conversão de aminoácidos racêmicos em produtos homoquirais foi relatado usando um sistema acoplado oxidase-aminotransferase. (Kelly et al., Tetrahedron Lett. 37: 1517-1520 (1996) e Kelly et al., Nat. Prod. Rep. 14: 205-219 (1997)).
[00418] Em outro método, as transformações baseadas na catálise enzimática provaram ser valiosas para a preparação de uma série de L-aminoácidos α-desuterados incluindo leucina ((Kelly et al., Tetrahedron Lett. 37: 1517-1520 (1996)). A abordagem envolve a incubação de um L-aminoácido não rotulado em D20 com células liofilizadas de E. coli B/It7-A abundantes em triptofanase. A especificidade de substrato relativamente ampla permite a preparação de uma gama de L-aminoácidos α-desuterados. incluindo leucina, em rendimentos razoáveis (43-95%).
[00419] Em outro método, os aminoácidos racêmicos [2-2H] foram preparados por aquecimento do aminoácido correspondente com
0,05 equiv. de benzaldeído em ácido acético deuterado (Kelly et al., Tetrahedron Lett. 37:1517-1520 (1996)). A conversão do ácido no éster metil seguida por uma resolução catalisada por alcalase deu o aminoácido homoquiral com incorporação de deutério > 99%.
[00420] Em outro método, para sintetizar α-aminoácidos α- desuteriados auxiliares quirais e modelos são usados (Rose et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 157-165 (1995)). Especificamente, a deuterização catalisada por base de éteres bis-lactim de Schöllkopf, (3R)- ou (3S)-3- isopropil-2,5-dimetoxi-3,6-dihidro-pirazina, MeO2H-2H2O em refluxo dá o [6- 2 H2]isotopômero 9 sem perturbar o centro estereogênico em C-3.
[00421] Uma α-deuteração seletiva de aminoácidos catalisada por rutênio foi demonstrada por Chatterjee et al., Org. Lett. 18:5892–5895 (2016). A alta incorporação de deutério, seletividade para prótons α-CH2 ao grupo funcional amina e baixas cargas de catalisador tornam este protocolo atraente e vantajoso para preparação de aminoácidos em laboratório e em larga escala. O complexo 1 pode ser usado para marcar aminoácidos de forma eficiente, incluindo a leucina. Uma série de aminoácidos foi submetida à catálise usando óxido de deutério, incluindo leucina. Ver Tabela 3 de Chatterjee et al., Org. Lett. 18:5892–5895 (2016). EXEMPLO 6 Preparação de compostos deuterados no carbono beta (C-3)
[00422] A troca catalisada por aminotransferase do alfa-próton com deutério descrita na seção acima, também pode ser usada para incorporar deutério na posição beta por pré-troca do alfa-cetoácido em 2 H20-baseantes das transformações enzimáticas, conforme descrito por Kelly et al., Tetrahedron Lett. 37:1517-1520 (1996). Em outro método, os grupos beta-metileno pró-quirais de certos podem ser trocados usando a enzima cistationina gama-sintase, que é adequada para preparar quantidades de multigramas de L-leucina homoquiral deuterada (Homer et al., Anal Biochem. 215: 211-215 (1993). A reação é conduzida em um tampão de Na2HPO4, 17 mM KH2PO4, 1 mM EDTA e fosfato de piridoxal 0,2 mM em 2H2O, pH 7,2. Após a pré-troca de prótons trocáveis por solvente em 2H2O, L-leucina (20 mg/mL) é incubada com cistationina gama- sintase a 37 °C por três dias no escuro. O produto [2S, 3R-2H2]leucina é então isolado por procedimentos padrão. Para rotular estereosseletivamente os grupos beta-metileno pró-quirais de L-leucina, uma abordagem química-enzimática combinada pode ser usada como uma variação daquela relatada para a síntese de L-treo-e L-eritro-[1-13C, 2,3-2H2] aminoácidos, incluindo leucina (Oba et al., Tetrahedron Lett. 39:1595-1598 (1998); Oba et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1603-1609 (1995)). A incorporação estereosseletiva de deutério nas α, β-posições do aminoácido protegido é realizada por deuteração catalítica de derivados de desidroaminoácido e é seguida por uma resolução com acilase dando bons rendimentos aminóácidos L-threo-[2,3-2H2]. Para os isômeros L-eritro é então necessário racemizar o isômero D-treo restante (a partir da resolução inicial) e então conduzir uma resolução adicional. Esta abordagem pode ser estendida para rotular estéreo especificamente com combinações de deutério dos grupos beta-metileno e pró-quiral delta-metil. EXEMPLO 7 Preparação de compostos deuterados no carbono gama (C-4)
[00423] Esta abordagem quimio-enzimática descrita para marcar os carbonos delta de L-leucina com deutério descrito em detalhes abaixo (Fletcher et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 43-51 2000) pode ser usada na síntese de análogos de leucina com deutério no carbono gama (C-4). Isso pode ser alcançado usando o acetato de sódio [2H] como fonte de róotulo isotópico. Por exemplo, o tratamento de [2-2H] acetato de sódio com cloreto de pivaloil dá um anidrido misto que na reação com o sal de lítio de 1 dá o produto acilado 12 em 70% de rendimento, o precursor de [4-2H] -L- leucina. EXEMPLO 8
Preparação de compostos deuterados nos carbonos delta (C-5)
[00424] Estratégias para a síntese estereosseletiva de leucina e valina com grupos metil rotulados com deutério têm sido relatadas.
[00425] Num método, (Hill et al., Canadian Journal of Chemistry 72: 10-113 (1994)) (R) -Pulegona 1 é convertida em ácido (R)-citronélico 2 (R = H) pelo procedimento publicado. Ver Esquema 1. A redução do éster metílico 2 (R = CH3) com deutereto de alumínio e lítio dá citronelol-1,1-d2 3, que pode ser oxidado pelo clorocromato de piridínio em citronelal-1-d 4. Os hidrogênios ácidos em C-2 são trocados por deutério por várias trocas com Na2CO3 in D2O-CH3OD, levando a citronelal-1,2,2-d35. A descarbonilação do aldeído é obtida com o catalisador de Wilkinson, proporcionando (6S)- [7,7,7-2H3]-2,6-dimetil-2-hepteno 6, em que o centro assimétrico central contendo metil e trideuteriometil foi introduzido configuração inequívoca e conservação da pureza enantiomérica do pulegone. A ligação dupla de 6 é oxidada pelo procedimento de Lemieux-Rudloff (10) a (4s)-[5,5,5-2~3]-4- ácido metilpentanóico 7.O grupo amino é introduzido da maneira usual por α-bromação seguida por amonólise, e o aminoácido é resolvido por hidrólise catalizada por acilase de rim de porco do derivado N-acetil 9.Esta reação rendeu o (2S, 4S) diastereômero 10 de leucina-5-d3, e a hidrólise ácida da amida recuperada 11 deu em (2R, 4S) diastereômero 12. Esquema 1
EXEMPLO 9 Síntesedeacetil-leucina-2,3,3,4-d4 e acetil-L-leucina-2,3,3,4-d4 Esquema 2
[00426] Etapa 1: 3-Metilbutanal-2,3-d2 (3).
[00427] Para uma mistura de paládio sobre carbono (1 g, 0,08 Eq, 9 mmol) em óxido de deutério (50 mL), 3-metilbut-2-enal 2 (10,0 g, 11,5 mL, 1 Eq, 119 mmol) foi adicionado à sala temperatura. O equipamento foi evacuado 2 vezes e carregado com gás D2 usando um balão cheio de deutério. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente enquanto monitorava a conversão por GC-MS. Após 7 dias, o GC-MS mostrou consumo quase completo do material de partida (<2% restantes). O Pd/C foi removido por filtração sobre Celite. O frasco e o filtro foram lavados com D2O (3 x 4 mL). O filtrado e as lavagens foram combinados e a solução de 3-metilbutanal-2,3-d2 (3) em D2O foi usada como tal na próxima etapa. A estrutura de (3) foi confirmada por 1H NMR e GC-MS.
[00428] Etapa 2: 3-Metilbutanal-2,3,3-d3( 4).
[00429] O 3-metilbutanal-2,3-d2 (3) (119 mmol) em D2O (29861- 24) foi vertido em um tubo de pressão.Piridina (941 mg, 0,96 mL, 0,1 Eq, 11,9 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 130 °C no tubo de pressão fechado durante a noite. A análise de 1H-NMR mostrou troca parcial de H/D. A mistura foi aquecida por mais 5 dias após os quais foi observada incorporação completa de deutério. A solução resultante de 3- metilbutanal-2,3,3-d3 (4) em D2O/ piridina foi usada como tal na próxima etapa. A estrutura de (4) foi confirmada por 1H NMR.
[00430] Etapa 3: 2-hidroxi-4-metilpentanonitrila-3,3,4-d3 (5).
[00431] A solução bruta de 3-metilbutanal-2,3,3-d3 (4) (em D2O com 0,1 eq de piridina) foi resfriada a 10 °C e metabissulfito de sódio (11,73 g, 61,69 mmol) foi adicionado em pequenas porções. Depois de quase todo o sólido estar dissolvido, a mistura foi resfriada a 4-5 °C e cianeto de potássio (7,305 g, 1 Eq, 112,2 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O produto foi extraído com acetato de etil (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtrada se concentradas in vacuo para proporcionar 2-hidroxi-4- metilpentanonitrila-3,3,4-d3 (5) como um óleo laranja (4,8 g, 41 mmol). O material continha uma impureza, mas foi usado como tal na próxima etapa. A estrutura de (5) foi confirmada por 1H NMR.
[00432] Etapa 4: 5- (2-Metilpropil-1,1,2-d3) imidazolidina-2,4- diona (6).
[00433] Carbonato de amônio em pó fino (9,3 g, 2,33 Eq, 96 mmol) foi adicionado a óxido de deutério (15 mL) e agitado até quase todos os sólidos se dissolverem. O 2-hidroxi-4-metilpentanonitrila-3,3,4-d3 (5) (4,8g, 1 Eq, 41 mmol) bruto foi transferido para a mistura de reação com o auxílio de THF (15 mL). A mistura foi aquecida a 100 °C em um tubo selado durante a noite. Os voláteis (THF) foram removidos in vacuo deixando uma suspensão em óxido de deutério. Os sólidos foram isolados por filtração consistindo principalmente na desejada hidantoína 6 (2,6 g). Os sólidos foram triturados em DCM (10 mL) para fornecer 1,5 g de 6 como um sólido amarelado com uma impureza. Com base no espectro de 1H-NMR, a incorporação de deutério na posição alfa para o carbonil foi de 60%.
[00434] Etapa 5: Acetil-leucina-2,3,3,4-d4 (1-rac)
[00435] 5-(2-Metilpropil-1,1,2-d3) imidazolidina-2,4-diona (6) (1,5 g, 1 Eq, 9,4 mmol) foi suspenso em uma solução a 40% de deuteróxido de sódio em D2O (21 g , 15 mL, 1 Eq, 9,4 mmol) e aquecido em refluxo durante 72 h. A mistura foi neutralizada com DCl (20% em D2O). À mistura neutralizada anidrido acético (3,8 g, 3,6 mL, 4 Eq, 38 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram filtrados e extraídos com THF para produzir 220 mg de produto com impurezas. O filtrado aquoso foi extraído com THF para produzir 900 mg de produto. A fase aquosa restante foi concentrada até à secura e o resíduo foi extraído com THF para produzir 120 mg adicionais de produto. Todos os lotes do produto foram combinados e precipitados de EtOAc, proporcionando 330 mg de produto com algumas impurezas inorgânicas. As águas-mães foram tratadas com diclorometano proporcionando 300 mg adicionais de produto. Ambas as frações do produto precipitado foram combinadas proporcionando 630 mg de material que foi lavado sobre um pequeno tampão de sílica gel usando MeOH em DCM para remover impurezas inorgânicas. Isto forneceu 430 mg (9,4 mmol, 29%) de rac-acetyl-leucine-2,3,3,4-d4 (1-rac) com pureza> 98% (ELSD). A estrutura de (1-rac) foi confirmada por 1H NMR e LCMS.
[00436] Etapa 6: Acetil-L-leucina-2,3,3,4-d4(1)
[00437] A resolução quiral de acetil-leucina-2,3,3,4-d4 (1-rac) foi realizada usando HPLC preparativa quiral. As frações concentradas desta separação continham sal de amônio deacetil-L-leucina-2,3,3,4-d4. Este sal foi removido por liofilização. De 1,0 g de 1-rac ambos, acetil-L-leucina- 2,3,3,4-d4 (320 mg) e acetil-D-leucina-2,3,3,4-d4 (340 mg) foram isolados. Acetil-L-leucina-2,3,3,4-d4 (1) tinha uma pureza de 99,6% (ELSD) e uma pureza óptica de 97% ee. EXEMPLO 10 Síntese de acetil-leucina-2,3,3-d3 e acetil-L-leucina-2,3,3-d3
[00438] Acetil-leucina-2,3,3-d3 e acetil-L-leucina-2,3,3-d3 e podem ser preparados usando a metodologia descrita no EXEMPLO 9. EXEMPLO 11 Medir volumes lisossomais com citometria de fluxo
[00439] A técnica aplicada no presente estudo é descrita em te Vruchte et al., J. Clin. Invest. 3: 1320-1328 (2014). Resumidamente, fibroblastos humanos de pacientes com doença de Tay-Sachs, variante AB foram adquiridos do NINDS Human Genetic Repository no Coriell Institute, 403 Haddon Avenue, Camden, New Jersey, 08103, EUA. Fibroblastos ou células de ovário de hamster chinês foram cultivadas em frascos de cultura T75, tratados por 7 dias com compostos, tripsinizados, centrifugados (180 g, 5 min), lavados duas vezes com 1 x PBS, centrifugados novamente e foram corados com 1 ml de 100 nM LysoTracker-verde DND-26 (Invitrogen) em PBS (10 min, no escuro). Após a incubação, as células foram centrifugadas (800 g, 5 min), ressuspensas em 0,5 ml de tampão FACS (0,1% BSA, 0,02 M NaN3 em 1 × PBS) e mantidas em gelo por um máximo de 1 h antes da análise de citometria de fluxo (BD Biosciences FACSCanto II ou Accuri C6 Plus). O citômetro foi calibrado usando as esferas
Cytometer Setup e Tracking (BD), e a compensação foi realizada usando células coradas com Lysotracker ou iodeto de propídio usando o software BD FACSDiva (BD) ou o software BD Accuri C6 Plus (BD).
[00440] Acetil-leucina-2,3,3,4-d4 (referido como rac-N-Acetil- leucina-d4) exibiu efeito significativamente maior do que aquele da acetil- leucina (referido como N-Acetil-DL-leucina). Por exemplo, 1 mM de acetil- leucina-2,3,3,44-d4 mostrou uma redução significativa no nível de fluorescência do LysoTracker em comparação com 1 mM de acetil-leucina. Os efeitos foram observados em uma linha de células NPC CHO e Tay- Sachs, linha de células de fibroblastos humanos AB Variant. Os resultados são mostrados na Fig. 1 e Fig. 2. EXEMPLO 12 Estudos farmacocinéticos
[00441] Acetil-leucina, acetil-L-leucina, acetil-leucina-2,3,3,4-d4- d4 (1-rac), e acetil-L-leucina-2,3,3,4-d4 (1) foram administrados a camundongos BALB/c machos por via oral (v.o). Amostras de plasma e tecido foram coletadas em pontos de tempo predeterminados e analisadas usando HR/MS. As curvas de concentração plasmática vs. tempo são apresentadas nas Figs. 3-6.
[00442] Após a administração po de acetil-leucina em uma dose nominal de 100 mg/kg, Cmax de acetil-D-leucina, 86.100 ng/ml, foi alcançado em 0,25 h pós-dose com AUClast de 57.800 h*ng/ml; Cmax de acetil-L- leucina, 3.410 ng / ml foi alcançado em 0,25 h pós-dose com AUClastde
2.600 h*ng/ml. As razões para a forma L/D-forma foram, portanto, 0,04 para Cmax e AUClast. Ver Fig. 3.
[00443] Após administração po de acetil-leucina-2,3,3,4-d4 (1-rac) a uma dose nominal de 100 mg/kg, Cmax de acetil-D-leucina-2,3,3,4-d4, 50,600 ng/ml, foi alcançado em 0,50 h pós-dose com AUClast de 99.600 h*ng/ml; Cmax de acetil-L-leucina-2,3,3,4-d4 (1), 3.880 ng/ml foi alcançado em 0,25 h após a dose com AUClast de 3.430 h*ng/ml. As razões para a forma L/forma D foram, portanto, 0,08 para Cmax e 0,03 para AUClast. Ver Fig. 4.
[00444] Após a administração po de acetil-L-leucina a uma dose nominal de 100 mg/kg, Cmax de acetil-D-leucina, 436 ng/ml, foi alcançado 0,25 h após a dose com AUClast de 573 h*ng/ml; Cmax de acetil-L-leucina,
16.800 ng/ml, foi alcançado em 0,25 h após a dose com AUClast de 11.400 h*ng/ml. As razões para a forma L/forma D foram, portanto, 38,5 para C max e 19,8 para AUClast. Ver Fig. 5.
[00445] Após a administração po de acetil-L-leucina-2,3,3,4-d4 (1) a uma dose nominal de 100 mg/kg, Cmax de acetil-D-leucina-2,3,3,4-d4,
3.230 ng/ml, foi alcançado em 0,25 h pós-dose com AUClast de 3.150 h*ng/ml; Cmax de acetil-L-leucina-2,3,3,4-d4 (1), 29.300 ng/ml foi alcançado em 0,25 h pós-dose com AUClast de 18.200 h*ng/ml. As razões para a forma L/forma D foram 9,08 para Cmax e 5,78 para AUClast. Ver Fig. 6.
[00446] Estes dados mostram que quando a acetil-leucina deuterada ou não deuterada foi administrada, as razões para Cmax e AUClast para acetil-D-leucina-2,3,34-d4 /acetil-D-leucina foram 0,59 e 1,72, respectivamente. As razões para Cmax e AUClast para acetil-L-leucina- 2,3,3,4-d4 (1)/acetil-L-leucina foram 1,14 e 1,32, respectivamente.
[00447] Estes dados também mostram que quando acetil-L- leucina deuterada ou não deuterada foi administrada, as razões para Cmax e AUClast para acetil-D-leucina-2,3,3,4-d4 /acetil-D-leucina foram 7,40 e 5,50, respectivamente. As razões para Cmax e AUClast para acetil-L-leucina- 2,3,3,4-d4 (1)/acetil-L-leucina foram 1,75 e 1,61, respectivamente.
[00448] Tendo agora descrito completamente os métodos, compostos e composições aqui, será entendido por aqueles versados na técnica que os mesmos podem ser realizados dentro de uma ampla e equivalente gama de condições, formulações e outros parâmetros sem afetar o escopo dos métodos, compostos e composições fornecidos neste documento ou qualquer modalidade dos mesmos. Todas as patentes,
pedidos de patentes e publicações citadas neste documento são totalmente incorporados por referência neste documento em sua totalidade.

Claims (56)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, com as condições de que: (a) pelo menos um dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é hidrogênio quando R13 é hidrogênio; e (b) e o composto não é: ; ;
D D3C CO2H ; D ;
HN
O
D D3C CO2H ; D ;
HN
O ; ; ; ;
D
D CO2CH3 ; D ;
HN
O ; ou
O H3C D D NH . D3C CO2H
D D
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto com a Fórmula I é opticamente ativo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula II:
II, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula III: III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula IV: IV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula V: V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R2 é -CR2aR2bR2c; e R2a, R2b, e R2c são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R2a, R2b, e R2c é de cerca de 15% ou mais.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a, R2b, e R2c são hidrogênio.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R13 é hidrogênio.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer dois ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer três ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer quatro ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer cinco ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer seis ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer sete ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer oito ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11e R12 é de cerca de 15% ou mais.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: o enriquecimento de deutério de R7 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 é de cerca de 15% ou mais; e R6, R8, R9, R11, e R12 são hidrogênio.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: o enriquecimento de deutério de R7 e R8 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 e R11 é de cerca de 15% ou mais; e R9 e R12 são hidrogênio.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
21. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , ,
, e .
22. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , e .
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Método para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais.
25. Método para fornecer neuroproteção em um sujeito com um distúrbio de armazenamento lisossomal, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que:
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12e R13 é de cerca de 15% ou mais.
26. Método para tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais.
27. Método para tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratar ou prevenir uma enxaqueca e os sintomas associados a ela, melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva, tratar ou prevenir a síndrome das pernas inquietas, ou tratar ou prevenir vertigem, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27, caracterizado pelo fato de que o composto com a Fórmula I é opticamente ativo.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o composto opticamente ativo com a Fórmula I é um composto com a Fórmula II: II, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula III: III, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula IV: IV, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o composto com a Fórmula I é um composto com a Fórmula V: V, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 32, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 33, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R2 é -CR2aR2bR2c; e
R2a, R2b, e R2c são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R2a, R2b, e R2c é de cerca de 15% ou mais.
35. Método, de acordo com a reivindicação 24, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a, R2b, e R2c são hidrogênio.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 35, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R13 é hidrogênio.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 36, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer dois ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer três ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer quatro ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer cinco ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer seis ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer sete ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o enriquecimento de deutério de qualquer oito ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 é de cerca de 15% ou mais.
44. Método, de acordo com a reivindicação 37, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: o enriquecimento de deutério de R7 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 é de cerca de 15% ou mais; e R6, R8, R9, R11, e R12 são hidrogênio.
45. Método, de acordo com a reivindicação 39, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: o enriquecimento de deutério de R7 e R8 é de cerca de 15% ou mais; o enriquecimento de deutério de R10 e R11 é de cerca de 15% ou mais; e R9 e R12 são hidrogênio.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em:
, , , .
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , ,
, .
48. Método, de acordo com a reivindicação 46, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto com a Fórmula I é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , ,
.
49. Composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, para uso em um método para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratar ou prevenir enxaqueca, e os sintomas associados a ela, tratar ou prevenir a síndrome das pernas inquietas, e os sintomas associados a ela, tratar ou prevenir a vertigem e os sintomas associados a ela, ou melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva.
50. Composto com a Fórmula I
I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, para uso em fornecer neuroproteção em um sujeito com um distúrbio lisossomal.
51. Uso de um composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério,
em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratar ou prevenir uma enxaqueca, e os sintomas associados a ela, tratar ou prevenir síndrome das pernas inquietas, e os sintomas associados a ela, tratar ou prevenir vertigem, e os sintomas associados a ela, ou melhorar mobilidade e/ou função cognitiva.
52. Uso de um composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio eC1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para fornecer neuroproteção em um sujeito com um distúrbio lisossomal.
53. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto com a Fórmula I:
I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, e um carreador farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratar ou prevenir de enxaqueca, e sintomas associados aos mesmos, tratar ou prevenir da síndrome das pernas inquietas, e os sintomas associados aos mesmos, tratar ou prevenir a vertigem e os sintomas associados aos mesmos, ou melhorar a mobilidade e/ou função cognitiva.
54. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto com a Fórmula I:
I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, e um carreador farmaceuticamente aceitável, para uso em fornecer neuroproteção em um sujeito com um distúrbio lisossomal.
55. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, e instruções para administrar o composto a um sujeito para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio de armazenamento lisossomal, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa, tratar ou retardar a progressão de uma doença neurodegenerativa associada a defeitos no armazenamento lisossomal, tratar ou prevenir uma enxaqueca e os sintomas associados a ela, tratar ou prevenir a síndrome das pernas inquietas e os sintomas associados a ela, tratar ou prevenir vertigem e os sintomas associados a ela, ou melhorar a mobilidade e a função cognitiva.
56. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um composto com a Fórmula I: I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6 alquil; R2 é C1-6 alquil; e R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e deutério, em que o enriquecimento de deutério de qualquer um ou mais dentre R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, e R13 é de cerca de 15% ou mais, e instruções para administrar o composto para fornecer neuroproteção em um sujeito com um distúrbio lisossomal.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201709459D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Intrabio Ltd Treatment for migraine
WO2022264037A1 (en) * 2021-06-14 2022-12-22 Intrabio Ltd. Branched-chain amino acid derivatives to treat disease

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0751926B1 (en) * 1994-03-25 2007-09-12 Isotechnika,Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
AU2014214055A1 (en) 2013-02-05 2015-07-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
AU2017252507B2 (en) * 2016-04-19 2022-07-21 Intrabio Ltd Acetyl-leucine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for improved mobility and cognitive function
TN2019000033A1 (fr) 2016-08-11 2020-07-15 Intrabio Ltd Agents thérapeutiques pour maladies neurodégénératives
CA3033557A1 (en) * 2016-08-11 2018-02-15 Intrabio Limited Pharmaceutical compositions and uses directed to lysosomal storage disorders
GB201709459D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Intrabio Ltd Treatment for migraine
US10950670B2 (en) * 2018-12-17 2021-03-16 Wuhan China Star Optoelectronics Semiconductor Display Technology Co., Ltd. Display panel
KR20210135272A (ko) * 2019-03-02 2021-11-12 인트라바이오 리미티드 질환을 치료하기 위한 류신, 아세틸 류신, 및 관련된 유사체
WO2020261230A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Intrabio Ltd. Combination therapy with acetyl-leucine and miglustat
WO2021144720A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Intrabio Ltd Treatment of late-onset neurodegenerative diseases in heterozygous npc1 gene mutation carriers
US20230201150A1 (en) * 2020-05-22 2023-06-29 Intrabio Ltd. The combination of acetyl leucine and 4-aminopyridine or acetazolamide for treating ataxia

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