JP2019524821A - リソソーム蓄積障害に関する医薬組成物及び使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、リソソーム蓄積障害（ＬＳＤｓ）を治療することを提供する。

Description

本出願は、２０１６年８月１１日に出願されたＵＫ１６１３８２８．１、２０１７年２月１６日に出願されたＵＫ１７０２５５２．９、２０１７年４月１０日に出願されたＵＫ１７０５７６２．１、及び２０１７年４月２８日に出願されたＵＫ１７０６８５４．５の優先権を主張する。これら全てのものは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

リソソーム蓄積障害（Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＬＳＤｓ）は、リソソーム恒常性（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）における欠陥によって引き起こされる遺伝性の代謝性疾患である。今日まで、１：５０００の出生の総合臨床頻度（ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）で、ＬＳＤｓは、７０を超える疾患を網羅する。これらの疾患は、２つの主なグループに分類することができる。１つは、分解経路における直接的欠乏に起因する一次蓄積障害（典型的には、リソソーム酵素欠乏障害）であり、及び、もう１つは、リソソームに影響を与えるプロセス又は機能不全の下流のリソソームタンパク質によって引き起こされる二次蓄積障害（例えば、トラフィッキング経路における欠陥）である。

ＬＳＤ（ＬＳＤｓ）の病理学は、身体のシステムの多くに影響を与えるが、最も一般的には神経系に影響を与える。身体的障害及び精神的な悪化という結果となる進行性の神経変性は、一般的な症状である。そのような障害は一般にひどく進行性で且つ絶え間のないものである。彼らは、人生の最初の数年間に現れる傾向があり、重度の進行は頻繁な入院という結果になる。未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）のままにしておくと、患者はしばしば１０代半ばで死亡する。成人発症患者もまた記述されている。

ＬＳＤ（ＬＳＤｓ）に対する現在の処置（治療）アプローチは限られている。あるとしても、治療処置はほとんどなく、治療法の選択肢の多くは単に生活の質を向上させるだけである。例えば、幾つかのＬＳＤ（ＬＳＤｓ）は、骨髄移植又は酵素補充療法に対応してきた。加えて、スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）生合成阻害剤：イミノ糖薬であるミグラスタットを使用する基質合成抑制療法（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）（ＳＲＴ）の臨床試験において幾らかの利益が報告されてきた（パターソン（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ）、２００６）。しかしながら、現在のところ、すべてのＬＳＤ（ＬＳＤｓ）に利益をもたらす一般的な非特異的な治療法はない。従って、ＬＳＤ（ＬＳＤｓ）の改善された治療法を開発する必要がある。

本開示は、この必要性に言及し、その必要性のある対象においてＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）するためのアセチル−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ）を記述する。

１つの実施例において、ＬＳＤがニーマンピック病Ｃ型（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ Ｔｙｐｅ Ｃ）でないところ、その必要性のある対象においてＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）する方法において、使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩が開示される。

本開示の１つの実施例において、対象が無症候性であるところ、その必要性のある対象において、ＬＳＤを処理する方法における使用のために、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩が開示されている。

もう１つの実施例において、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って現れると予測されるＬＳＤの徴候又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を遅延させる方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩が開示される。

更なる実施例において、本開示は、ＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含むが、ここで、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間にわたって、その必要性のある対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。

１つの実施例において、本開示は、典型的な病気の進行と比較して、ＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状の進行を遅延させる方法において使用するための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を記述するが、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間、その必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。

更なる実施例において、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩は、ＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状の進行を経時的に逆行させる方法において使用するために開示されているが、ここで、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間、その必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。

もう１つの実施例において、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩は、その必要性のある対象においてＬＳＤの生化学的マーカーを経時的に改善する方法における使用のために開示されるが、ここで、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間、その必要性のある対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。

もう１つの実施例において、本開示は、ＬＳＤがニーマンピック病Ｃ型でないところ、その必要性のある対象において、ＬＳＤの重症度を軽減する、又は、ＬＳＤ関連する１つ又はそれ以上の存在する症状の重症度の軽減若しくは解消する方法において使用するための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。

更なる実施例において、本開示は、ＬＳＤを有する、有することが疑われる、又は有する恐れがある対象において、神経防護作用を提供する方法において使用するための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含むが、ここで、その方法は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間の間、対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む。

本開示の更なる実施例は、対象におけるリソソーム蓄積障害（ＬＳＤ）の進行を遅延させる方法において使用するための、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩を含む。ＬＳＤを有する対象において神経防護作用を提供する方法において使用するための、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩。アセチル−ロイシンは、Ｌ型光学異性体（エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ））の鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）において、ラセミ化合物の形態である。該方法は、アセチル−ロイシンを１日当たり１．５ｇ及び１０ｇの間の用量で投与することを更に含む。更に、該方法は、２週間又はそれ以上の処置（治療）期間にわたってアセチル−ロイシンを投与することを含む。その方法はまた、ＬＳＤの症状の発症前に、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。その方法は、ＬＳＤを予防又は処置（治療）することを目的としたもう１つの療法又は薬剤を投与することを更に含み得る。本開示の更なる実施例は、対象におけるＬＳＤの進行を遅延させるためのキットであり、そのキットは、ＬＳＤを診断又は予知するための手段、及びアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。そのキットは、ＬＳＤを診断又は予知するための手段及びアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。本開示のなお更なるもう１つの実施例は、ＬＳＤを有する対象において、神経保護薬としての、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩の使用である。上述の方法、キット、又は使用の更なる実施例において、ＬＳＤは、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ１及び／又はＮＰＣ２欠損）、スミス・レムリ・オピッツ症候群（Ｓｍｉｔｈ−Ｌｅｍｌｉ−Ｏｐｉｔｚ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＳＬＯＳ）、コレステロール合成の先天異常、タンジール病（Ｔａｎｇｉｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、ペリツェウス・メルツバッハー病（Ｐｅｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、神経セロイドリポフスチン症（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｒｏｉｄ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ）、原発性スフィンゴ糖脂質症（ｐｒｉｍａｒｙ ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ）、ファーバー病（Ｆａｒｂｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）又は多発性スルファターゼ欠損症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）である。加えて、その方法、キット、又は使用のもう１つの実施例において、原発性スフィンゴ糖脂質症は、ゴーシェ病（Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、ファブリー病（Ｆａｂｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、ＧＭ１ガングリオシド症（ＧＭ１ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、ＧＭ２ガングリオシド症（ＧＭ２ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、クラッベ病（Ｋｒａｂｂｅ ｄｉｓｅａｓｅ）又は異染性白質ジストロフィー（ｍｅｔａｃｈｒｏｍａｔｉｃ ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＭＬＤ）である。その方法、キット、又は使用の更なる実施例、ＬＳＤは、ＮＰＣ、テイ・サックス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ ｄｉｓｅａｓｅ）、ＧＭ１ガングリオシド症（ＧＭ１ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、ファブリー病（Ｆａｂｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性ムコ多糖症（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ）、ＭＰＳ Ｉ、ＭＰＳ ＩＨ、ＭＰＳ ＩＳ、ＭＰＳ ＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩＡ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、ＭＰＳ ＩＩＩＣ、ＭＰＳ ＨＩＤ、ＭＰＳ、ＭＰＳ ＩＶ Ａ、ＭＰＳ ＩＶ Ｂ、ＭＰＳ ＶＩ、ＭＰＳ ＶＩＩ、ＭＰＳ ＩＸ、二次的リソソームの関与ある疾患、ＳＬＯＳ、又はタンジール病（Ｔａｎｇｉｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）である。その方法、キット、又は使用のもう１つの実施例、ＬＳＤは、ニーマンピック病（Ｎｉｅｍａｎｎ Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ）、ニーマンピック病Ｃ型（Ｎｉｅｍａｎｎ Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ Ｃ）、ニーマンピック病Ａ型（Ｎｉｅｍａｎｎ Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ Ａ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、テイサックス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ）又はムコリピドーシスＩＩ型（ｍｕｃｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ）である。

本開示のこれら及び他の実施例及び特徴は、以下の説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。

図面の簡単な説明
図１は、９週齢の処置（治療）（ｔｒｅａｔｅｄ）したマウス（図１Ａ）及び未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）のマウス（図１Ｂ）Ｎｐｃ１^−／− マウスの写真を示す。

図２Ａ及び図２Ｂは、離乳から、アセチル−ＤＬ−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−ＤＬ−ｌｅｕｃｉｎｅ）処置（治療）を伴う及び伴わない、野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスと比較したＮｐｃ１^−／− マウスに対する体重データを示す。

図３Ａ〜図３Ｇは、離乳から、アセチル−ＤＬ−ロイシン処置を伴う及び伴わない、野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスと比較したＮｐｃ１^−／−マウスに対する歩行解析データ（ｇａｉｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｄａｔａ）を示す。例えば、ダイアゴナル・サポート（ｄｉａｇｏｎａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ）、歩調（ｃａｄｅｎｃｅ）及びステップ・シーケンス・データ（ｓｔｅｐ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｄａｔａ）は、それぞれ図３Ａ〜図３Ｃに示されている。図３Ｄ及び３Ｅは、前肢（ｆｒｏｎｔ ｐａｗ）（ＦＰ）データ（パネルＤにおけるスタンド平均（スタンド・ミーン）（ｓｔａｎｄ ｍｅａｎ）及びステップ・サイクル（ｓｔｅｐ ｃｙｃｌｅ）；パネルＥにおけるデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ ｃｙｃｌｅ））を示す。図３Ｆ及び３Ｇは、後肢（ｈｉｎｄ ｐａｗ）（ＨＰ）データ（パネルＦにおけるスタンド・ミーン（ｓｔａｎｄ ｍｅａｎ）及びステップ・サイクル（ｓｔｅｐ ｃｙｃｌｅ）；パネルＧにおけるデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ ｃｙｃｌｅ））を示す。

図４Ａ〜図４Ｈは、離乳から、アセチル−ＤＬ−ロイシン処置を伴う及び伴わない、野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスと比較したＮｐｃ１^−／− マウスの運動機能解析データを示す。図４Ａ〜図４Ｄには、それぞれ、中心立ち上がり（センター・リアリング（Ｃｅｎｔｒｅ ｒｅａｒｉｎｇ））、活動（アクティビティ（ａｃｔｉｖｉｔｙ））、立ち上がり（リアリング（ｒｅａｒｉｎｇ））及び前から後ろ（ｆｒｏｎｔ ｔｏ ｂａｃｋ）（ＦＲ）カウントが示されている。図４Ｅ〜図４Ｈには、それぞれ、活動時間（アクティブ・タイム）（ａｃｔｉｖｅ ｔｉｍｅ）、モバイル・タイム（ｍｏｂｉｌｅ ｔｉｍｅ）、リアリング・タイム（ｒｅａｒｉｎｇ ｔｉｍｅ）及び全マニュアル・リアリング・カウント（ｔｏｔａｌ ｍａｎｕａｌ ｒｅａｒｉｎｇ ｃｏｕｎｔ）が示される。

図５は、アセチル−ＤＬ−ロイシン（３週齢から０．１ｇ／ｋｇ）による処置が、Ｎｐｃ１^−／− マウスにおける寿命における、小さいが統計的に有意な増加と関連していることを示す。

図６Ａ及び６Ｂは、アセチル−ＤＬ−ロイシンでの処置に続く、非ニューロンＮＰＣセルにおけるリソソーム量の減少を示す。図６Ｃ〜図６Ｈは、それぞれ、ＮＰＡ、ＭＬＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、アスパルチルグルコサミン尿症（Ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｕｒｉａ）、ＭＬＩＩＩＡ、及びＭＰＳ ＶＩＩ患者の線維芽細胞における、リソソーム量に及ぼすアセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置の効果を示す。

図７Ａは、未処置又はアセチル−ロイシン処置済み野生型及びサンドホフ病のマウス（サンドホフ・マウス）（Ｓａｎｄｈｏｆｆ ｍｉｃｅ）における死亡率を表す生存率曲線（ｓｕｒｖｉｖａｌ ｃｕｒｖｅ）を示す。図７Ｂは、未処置及びアセチル−ロイシン処置のサンドホフ病モデル・マウス（サンドホフ・モデル・マウス）（Ｓａｎｄｈｏｆｆ ｍｏｄｅｌ ｍｉｃｅ）に対するついてのバー・クロッシング・スコア（ｂａｒ ｃｒｏｓｓｉｎｇ ｓｃｏｒｅｓ）を示す。図７Ｃは、１２週齢で評価した未処置及びアセチル−ロイシン処置サンドホフ・マウスに対するステップ・サイクル・タイム（ｓｔｅｐ ｃｙｃｌｅ ｔｉｍｅ）を示す。

図８Ａ〜図８Ｃは、ＧＭ２ガングリオシドーシス患者（ＧＭ２ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｅｓ ｐａｔｉｅｎｔ）の線維芽細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）におけるスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルに及ぼすアセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置（治療）の効果を示す（それぞれ、テイ・サックス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ ｄｉｓｅａｓｅ）、及びテイ・サックス病のＡＢ型（ＡＢ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ））。

図９Ａ及び図９Ｂは、それぞれ、１０人のＮＰＣ患者の全体的な臨床的重症度スコア（ｏｖｅｒａｌｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）（ＣＳＳ）及び全体的な年間重症度増分スコア（ｏｖｅｒａｌｌ ａｎｎｕａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ ｓｃｏｒｅ）（ＡＳＩＳ）に及ぼす、アセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置の経時的な効果を示す。

図１０Ａ〜図１０Ｊは、１０人のＮＰＣ患者の各々に対するＣＳＳサブスコアに及ぼすアセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置の経時的な効果を示す。

［記述］
ラセミ化合物の形態にあるアセチル−ロイシン（アセチル−ＤＬ−ロイシン）及びその塩は、様々な起源からのめまい、特にメニエール病のめまい及び炎症性（前庭神経炎）又は毒性起源のめまいの処置において有効である。例えば、アセチル−ロイシンは、タンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）という商品名下において、めまい防止薬剤としてラセミ化合物の形態においてピエール・ファーブル・メディカメント（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）によって市販される。様々な著者によって報告されているタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）の臨床結果は、めまい発作の消失を含む、９５％以上の症例において、めまい症状における改善を示している。

アセチル−ＤＬ−ロイシンは、１９５７年からフランスにおいて急性めまいを処置（治療）するために使用されてきており、優れた安全性プロファイルを有しているが、慢性使用における安全性は、決定されていない。膜電位の安定化を含む多数の仮説にもかかわらず、その作用の薬学的及び電気生理学的モードは不明のままである。（ビバートら（Ｖｉｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ）（２００１）Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ；１３（４）：７３５−４８； ファーバー−ビアートら（Ｆｅｒｂｅｒ−Ｖｉａｒｔ ｅｔ ａｌ）（２００９）Ａｕｄｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｏｔｏｌ；１４（１）：１７−２５）。急性片側迷路切除術のラット・モデルにおけるＦＤＧ−μＰＥＴ研究（ズヴェルガルら（Ｚｗｅｒｇａｌ ｅｔ ａｌ）（２０１６）Ｂｒａｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｆｕｎｃｔ；２２１（１）：１５９−７０）は、後外側の視床の不活性化及び前庭小脳の活性化によって姿勢補償に及ぼす、Ｌ−エナンチオマー、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンの有意な効果を示した（ガンターら（Ｇｕｎｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ）（２０１５）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ；１０（３）：ｅ０１２０８９１）。アセチル−ＤＬ−ロイシンを用いた小脳性運動失調症の症状の改善は、小脳患者を伴う症例シリーズにおいて示された（ストラップら（Ｓｔｒｕｐｐ ｅｔ ａｌ）（２０１３）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ； ２６０（１０）：２５５６−６１）。もう１つの症例シリーズは、有益性を見いださなかった（ペルツら（Ｐｅｌｚ ｅｔ ａｌ）（２０１５）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ；２６２（５）：１３７３−５）。定量的な歩行解析（歩容解析（ｇａｉｔ ａｎａｌｙｓｉｓ））は、アセチル−ＤＬ−ロイシンが、小脳性運動失調症を有する患者における一時的な歩行変動性を改善することを示した（シュニップら（Ｓｃｈｎｉｅｐｐ ｅｔ ａｌ）（２０１５）Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ； ３：８）。ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰＣ）を有する患者１２人を含む１か月間の研究において、運動失調の症状の改善が示された（ブレノバら（Ｂｒｅｍｏｖａ ｅｔ ａｌ）（２０１５）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ；８５（１６）：１３６８−７５）。更に、アセチル−ＤＬ−ロイシンを与えられた運動失調症を有する患者におけるＰＥＴ研究は、応答者における中脳及び下位脳幹における代謝の増加を示した（ベッカー−ベンスら（Ｂｅｃｋｅｒ−Ｂｅｎｓｅ ｅｔ ａｌ）（２０１５）Ａｂｓｔｒａｃｔ ＥＡＮ）。

しかしながら、アセチル−ロイシンは、一般に、数年から数十年にわたって進行するＬＳＤ（ＬＳＤｓ）を処置（治療）するとは知られていない。本開示は、驚くべきことに、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩が、例えば、典型的な疾患の進行と比較して、長期間にわたるような、ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせるか又は逆行させることによって、及び／又は、そうしなければ典型的な疾患の進行により発現することが予期されるであろうＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の徴候を遅延させることにより、それを必要とする対象において、ＬＳＤを処置（治療）する方法において使用され得る。本開示によるこれらの例示的な使用法、及びここにおいて記述される別様のことは、全く予期されなかったので、そのような利益は観測されなかったし、そして、先行技術の教示から推定もできなかった。ＬＳＤ（ＬＳＤｓ）は、細胞機能不全（例えば、健康な対象と比較して増加したリソソーム量）及び臨床的異常という結果となる未消化又は部分消化の巨大分子の蓄積によってしばしば特徴付けられる、種々の遺伝性疾患からなる群の１つである。如何なる特定の理論にも拘束されることを望まないが、実験例によって証明されるように、本発明者らは、とりわけ、ＬＳＤに罹患した対象において、アセチル−ロイシンが、細胞機能障害を（例えば、対照値（コントロール値（ｃｏｎｔｒｏｌ ｖａｌｕｅｓ））に向かってリソソーム量を減少させることによって）及び臨床的異常を改善できることを発見した。

従って、本開示は、その必要性のある対象においてＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を処置する方法において使用のためのアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ここにおいて、使用される「ＬＳＤ」は、後期エンドソーム／リソソーム・システムにおける機能不全又は崩壊、及び未消化又は部分消化の巨大高分子の蓄積、を含む如何なる障害にも言及する。ＬＳＤは、脂質又は非脂質の増大する貯蔵を含むかもしれない。

本明細書で使用される「対象」は、脊椎動物、哺乳動物又は家畜であってもよい。従って、本開示による組成物は、如何なる哺乳動物、例えば家畜（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ又はブタ）、ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウサギ又はモルモット）、実験動物（例えば、マウス又はラット）を処置（治療）するために使用されるかもしれず、或いは、他の獣医学の応用に使用されるかもしれない。例えば、対象はヒトである。

ここにおいて使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、複数の参照を含む。

「おおよそ」及び「約」という用語は、測定の性質又は精度を考慮すると、測定された量に対して許容可能な程度の誤差を含む、参照された数又は値とほぼ同じであることを意味する。ここにおいて使用されるように、「おおよそ」及び「約」という用語は、一般に、特定された量、頻度又は値の±２０％を包含すると理解されるべきである。ここにおいて示される数量は、別様に述べられていない限り、概算であり、明示的に述べられていないときは、「約」又は「おおよそ」という用語が推測され得ることを意味する。

ここにおいて使用される「投与する」、「投与」、又は「投与すること」という用語は、（１）本開示による組成物を、開業医又は彼の委任代理人によって或いは彼の指導の下で、供給し、与え、投与し、及び／又は処方することを意味し、そして、（２）本開示による組成物を、患者又は自分自身によって摂取、服用又は消費することを意味する。

明示的に述べられていなくても、全体を通して「アセチル−ロイシン」への言及は、その薬学的に許容される塩を含む。

アセチル−ロイシンはラセミ化合物の形態であってもよいが、このことは、その化合物がほぼ同じ量のエナンチオマーを含むことを意味する。或いは、Ｌ−エナンチオマー又はＤ−エナンチオマーの何れかのエナンチオマー過剰でその化合物は存在していてもよい。アセチル−ロイシンは、Ｌ−エナンチオマー又はＤ−エナンチオマーのいずれかの単一のエナンチオマーの形態（型）であるかもしれない。１つの実施例において、単一のエナンチオマー形態（型）はＬ−エナンチオマーである。ラセミ化合物の形態（型）及びエナンチオマーの形態（型）は、本分野で知られている手順に従って得られるかもしれない。

ここにおいて言及される「薬学的に許容される塩」は、薬学的応用における使用に適した如何なる塩の調製物である。限定されることなく、薬学的に許容される塩は、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（Ｎ，Ｎ’−ｄｉｂｅｎｚｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、クロロプロカイン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ）、コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ）のようなアミン塩、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン（Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、１−パラ−クロロ−ベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール（１−ｐａｒａ−ｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１’−ｙｌｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）など；リチウム、カリウム、ナトリウムなどのようなアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリ土類金属塩；亜鉛、アルミニウムなどの遷移金属塩；リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウムなどのような他の金属塩；塩酸塩、硫酸塩などのような鉱酸；酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩などのような有機酸の塩、を含む。

アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、当技術分野で知られる教示に従って製剤化されて対象に投与されるかもしれない。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として製剤化されるかもしれない。医薬組成物は、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含むかもしれない。医薬組成物への言及は、単独で又は医薬組成物の形態における、活性薬剤を包含する。

医薬組成物は、特に、それが使用されることになっている様式により、多数の異なる形態の如何なるものをも取ってもよい。従って、例えば、それは、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮貼布、リポソーム懸濁液、又は治療の必要性のあるヒト又は動物に投与されるのに妥当な別の形態であるかもしれない。

ここにおいて言及される「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物を製剤化する際に有用であることが当業者に知られている如何なる既知の化合物又は既知の化合物の組み合わせである。医薬組成物の担体は、それが与えられる対象によって耐えられるものであるべきであることが理解されるであろう。

１つの実施例において、薬学的に許容される担体は、固体であるかもしれず、そして、その組成物は、粉末又は錠剤の形態であるかもしれない。固体の薬学的に許容される担体は、限定されることなく、香味剤、緩衝剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、染料、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、不活性結合剤、甘味剤、保存剤、染料、コーティング剤、又は錠剤崩壊剤としても機能するかもしれない１又はそれ以上の物質を含むかもしれない。担体はまた、封入材料でもあるかもしれない。粉末において、担体は、本発明による微粉化された活性薬剤と混合されている微粉化された固体であるかもしれない。錠剤において、活性薬剤は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合され、そして、所望の形状及び大きさに圧縮されるかもしれない。粉末剤及び錠剤は、例えば、９９％までの活性薬剤を含むかもしれない。適切な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を含む。もう１つの実施例において、薬学的に許容される担体は、ゲルであってもよく、そして、その組成物はクリーム等の形態であってもよい。

担体は、限られることなく、１つ又はそれ以上の賦形剤又は希釈剤を含むかもしれない。そのような賦形剤の例は、ゼラチン、アラビアガム、乳糖、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。

もう１つの実施例において、薬学的に許容される担体は、液体であるかもしれない。１つの実施例において、医薬組成物は、溶液の形態である。液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤及び加圧組成物を調製する際に使用される。アセチル−ロイシンは、水、有機溶媒、両方の混合物、又は薬学的に許容される油脂のような薬学的に許容される液体担体に溶解又は懸濁されるかもしれない。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤のような他の適切な医薬品添加物を含有するかもしれない。経口及び非経口投与のための液体担体の適切な例は、水（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のようなセルロース誘導体のような添加剤を部分的に含有する）、アルコール（例えばグリコールのような多価アルコール及び一価アルコールを含む）及びそれらの誘導体並びに油（例えば、分画したヤシ油及びラッカセイ油）を含む。非経口投与に対して、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルでもあるかもしれない。滅菌液担体は、非経口投与用の滅菌液の形態の組成物において有用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴射剤であるかもしれない。

滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、髄腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内及び特に皮下注射によって利用されるかもしれない。活性薬剤は、滅菌水、食塩水、又は他の適切な滅菌注射可能な媒体を使用して、投与時に溶解又は懸濁されるかもしれない滅菌固体組成物として調製されるかもしれない。

その組成物は、他の溶質又は懸濁剤（例えば、溶液を等浸透圧にするのに十分な生理食塩水又はグルコース）、胆汁酸塩、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、ポリソルベート８０（ソルビトールのオレイン酸エステル及びエチレンオキシドで共重合されたその無水物）などを含有する滅菌溶液又は懸濁液の形態で経口投与されるかもしれない。その組成物はまた、液体又は固体組成物の形態のいずれかで経口投与されるかもしれない。経口投与に適した組成物は、丸薬、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、及び粉末剤のような固体形態、並びに、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁液剤のような液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は、無菌液剤、乳剤、及び懸濁液剤を含む。

アセチル−ロイシン及びそれを含む組成物は、その代わりに、吸入によって（例えば鼻腔内に）投与されるかもしれない。組成物はまた、局所的使用のために製剤化されるかもしれない。例えば、クリーム又は軟膏は、皮膚に適用されるかもしれない。

アセチル−ロイシンは、徐放出装置又は遅延放出装置内に組み込まれるかもしれない。このような装置は、例えば、皮膚の上又は下に挿入されるかもしれず、薬剤は、数週間又は数ヶ月に渡って放出されるかもしれない。このような装置は、本開示に従って使用されるアセチル−ロイシンによる長期治療が必要なときに、そして、（例えば、少なくとも連日投与の）頻繁な投与を通常必要とする場合に、有利かもしれない。

１つの実施例において、医薬組成物は錠剤の形態である。錠剤において、活性薬剤は、必要な圧縮特性を有する、薬学的に許容される担体のようなビヒクルと適切な割合で混合され、そして、所望の形状及び大きさに圧縮されるかもしれない。錠剤は、９９重量％まで、活性剤を含有してもよい。

例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、経口投与に適した固形の剤形において、特に錠剤の形態で提供されるかもしれない。

錠剤のような固体の経口剤形における医薬組成物は、薬学の分野で知られている如何なる方法によって調製されてもよい。医薬組成物は通常、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を従来の薬学的に許容される担体と混合することによって調製される。

錠剤は、当技術分野において知られるように製剤化されてもよい。タンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）は、例えば、賦形剤として、小麦のデンプン、アルファ化トウモロコシ（トウモロコシ）デンプン、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。例えば、同じ又は類似の賦形剤は、本開示と共に使用されるかもしれない。

各７００ｍｇのタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）錠剤の組成は以下の通りである。５００ｍｇのアセチル−ＤＬ−ロイシン、８８ｍｇの小麦デンプン、８８ｍｇのアルファ化トウモロコシ（トウモロコシ）デンプン、１３ｍｇの炭酸カルシウム及び１１ｍｇのステアリン酸マグネシウム。例えば、同じ錠剤が本開示と共に使用されてもよい。

本開示は、その必要性のある対象において、ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）するための、その組成物及び方法を含むアセチル−ロイシンを記述する。その必要性のある対象は、ＬＳＤの遺伝的、生化学的、又は他の同様な同定可能なマーカーを有するかもしれない。例えば、ＬＳＤのマーカーは、細胞マーカーであるかもしれない。その必要性のある対象は、ＬＳＤを有すると診断されたかもしれない。例えば、その対象は、遺伝的、生化学的、又は他の同様な同定可能なマーカーに従ってＬＳＤを有すると診断されたかもしれない。その必要性がある対象は、ＬＳＤを有することが疑われるか、又は有する恐れがあると疑われるかもしれない。例えば、対象は、ＬＳＤに対する遺伝的素因を有するかもしれない（例えば、対象は、１つ又はそれ以上のＬＳＤを有する家族構成員を有するかもしれない）。その必要性のある対象は、症状を示すかもしれない（即ち、ＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状を有する）。その必要性のある対象は、無症状であるかもしれない。用語「症状を示す」及び「無症状である」は、ＬＳＤの症状に関して使用されることが理解されるべきである。遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーに基づいてＬＳＤと診断されたが、それ以上の疾患の症状がない対象のような、ＬＳＤの遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーを有する対象は、本開示の目的のために「無症状である」の範囲内に含まれる。

ここにおいて使用されるように、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を治療すること」などは、そうでなければ典型的な病気の進行に従って発現すると予期されるであろうＬＳＤの発症又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を遅らせること、経時的にＬＳＤの重症度を低減すること又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の既存の症状の重篤度の低減又は排除すること、典型的な病気の進行と比較して、経時的にＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせること、及び／又は、経時的にＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の進行を反転させること、を意味する。「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」はまた、ＬＳＤの生化学的マーカーを改善することを意味してもよい。

ここにおいて使用されるように、「典型的な病気の進行」、「典型的に予期される病気の進行」などは、ＬＳＤの典型的な又は予期される進行、ＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状、又は、もし対象が処置（治療）されないのであれば、ＬＳＤの生化学的マーカーを意味する。典型的な又は予期される病気の進行は、例えば、ＬＳＤ、ＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状、或いは、ＬＳＤの生化学的マーカーの進行を評価するための既知の尺度、指数、評価、又はスコア、或いは、他の適切なテストに基づいていてもよい。その尺度、指数、評価、スコア、又は他の適切な試験は、ＬＳＤ全体の進行又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状の進行に対応してもよい。例えば、典型的な又は予期される病気の進行は、ＬＳＤの典型的な又は予期される発症もしくは重症度、又はＬＳＤに関連する症状若しくは症状の集合に基づいてもよい。典型的な又は予期される病気の進行は、対象毎に決定されてもよく、或いは、典型的に、対象の個体群又は下位個体群のようなＬＳＤに罹患している対象の集団によって経験される又はその集団に対して観察されるものに基づいてもよい。その下位個体群は、例えば、同じ性別の、同じ又は類似の年齢の、１つ又はそれ以上の症状の発症のための同じ又は類似のタイミングの下位個体群などを含むかもしれない。

１つの実施例において、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の処置（治療）」は、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って発現すると予期されるであろうＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の発症を遅らせることを意味する。ここにおいて使用されるように、「ＬＳＤの発症又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を遅らせること」などは、ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の発症までの時間を延ばす、又は、その発症を防止することを意味する。例えば、ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の発現までの時間が、典型的な病気の進行に従って観察されるよりも少なくとも５％長くなるとき、発症を遅らせたと言うことができる。更に、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％の時間における増加が観察される。１つの実施例において、対象は無症候性（無症状）である。アセチル−ロイシンの投与は、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って、発現すると予期されるであろうＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の発症を遅らせるため、対象が無症候性（無症状）である時点で開始されてもよい。もう１つの実施例において、対象は症候性（症状を示す状態）である。アセチル−ロイシンの投与は、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って発現すると予期されるであろうＬＳＤの１つ又はそれ以上の追加の症状の発症を遅らせるために、対象が幾つかの症状を有する時点で開始されてもよい。その必要性がある対象は、ここにおいて記述される期間によって、アセチル−ロイシンによる処置（治療）を受け続けてもよい。１つの実施例において、処置（治療）は、そうでなければ、典型的な病気の進行に従って発現すると予期されるであろうＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の発症を防止する。

１つの実施例において、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」は、ＬＳＤの重症度を軽減すること、又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の既存の症状の重症度を軽減すること又は排除することを意味する。ＬＳＤの重症度又は既存の症状の重症度は、ここにおいて、例として記述されるもののような、既知の尺度、指数、評点、又はスコア、或いは重症度を評価するためのもう１つの適切なテストを使用して評価してもよい。例えば、尺度、指数、評価、スコア、又は他の適切なテストは、ＬＳＤ全体の重症度又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状の重症度に対応するかもしれない。１つの実施例において、処置（治療）は、症状のある（症候性の）患者に特徴的な値又は度合いから、症状のない（無症候性の）患者に特徴的な値又は度合いまでのような評価を改善する。

１つの実施例において、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」は、典型的な病気の進行と比較して、ＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状の進行を経時的に遅延させること、或いは、ＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ又はそれ以上の症状の進行を経時的に逆行させること、を意味する。処置（治療）が進行を遅らせている或いは逆行させている時間は、ここにおいて記述されるような処置（治療）の期間と一致してもよい。その処置（治療）は、例えば、約７日以上、約２週間以上、約３週間以上、約１ヶ月以上、約６週間以上、約７週間以上、又は約２ヶ月以上の期間にわたって進行を遅延又は逆行させるかもしれない。例えば、その処置（治療）は、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、又は約６ヶ月以上の期間にわたって進行を遅らせるか又は逆行させる。更に、例えば、それは約１年以上、約２年以上、約３年以上、約４年以上、約５年以上、又は約１０年以上の期間にわたって進行を遅らせるか又は逆行させる。その処置（治療）は、患者の生涯にわたって、ＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ以上の症状の進行を遅延又は逆行させるかもしれない。

１つの実施例において、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ以上の症状の処置（治療）」とは、典型的な病気の進行と比較して、ＬＳＤの又はＬＳＤの１つ以上の症状の進行を経時的に遅らせることを意味する。ここにおいて使用されるように、「ＬＳＤの又はＬＳＤに関連する１つ以上の症状の進行を経時的に遅らせること」などは、ＬＳＤの又はＬＳＤの１つ以上の症状の進行をゆるやかにする及び／又は停止する（例えば、ＬＳＤの又はＬＳＤの１つ以上の症状の悪化又は重症度の増大をゆるやかにする及び／又は停止する）ことを意味する。病気の進行は、例えば、ここにおいて例として記述されているもののような、既知の尺度、指数、評価、又はスコア、或いは、進行を評価するための他の適切なテストを使用して決定されてもよい。例えば、尺度、指数、評価、スコア、又は他の適切なテストは、ＬＳＤ全体の進行又はＬＳＤに関連する１つ以上の症状の進行に対応してもよい。１つの実施例において、「ＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ以上の症状の進行を遅らせること」は、既知の尺度、指数、評価など、又は、重症度を評価するためのもう１つの適切なテストによって決定される対象の病気の重症度の値（例えば、全体の重症度又は１つ以上の症状の重症度）が、有意に増加しない（例えば、少なくとも実質的に一定のままである）ことを意味する。１つの実施例において、「ＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせること」は、典型的な病気の進行に対応する値と比較して進行を評価するための、既知の尺度、指数、評価、スコアなど、又は、典型的な病気の進行に対応する値と比較した進行を評価するための、他の適切なテストに従って、対象が重症度の値に到達する時間を増大させ（例えば、重症度を増大させる変化の速度を減少させ）、或いは、対象がその値に到達することを妨げることを意味する。例えば、重症度の値に達するまでの時間が、典型的な病気の進行によって観察される時間より、少なくとも５％長くかかるとき、その進行は遅延させられたと言われることができる。更に、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％の時間における増大が観察される。処置（治療）が、ＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ以上の症状の進行を遅らせている時間は、ここにおいて記述されるような処置（治療）の期間と一致してもよい。１つの実施例において、処置（治療）は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の間、進行を遅らせる。もう１つの実施例において、処置（治療）は、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間の間、進行を遅らせる。処置（治療）は、患者の寿命に渡って、進行を遅らせるかもしれない。

１つの実施例において、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の処置（治療）をすること」は、ＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を経時的に逆行させることを意味する。ここにおいて使用されるように、「経時的なＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ以上の症状の進行を逆行させること」などは、ＬＳＤの重症度又はＬＳＤの１つ以上の症状の重症度を軽減すること或いはＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ以上の症状の進行を停止させることを意味する。病気の進行及び重症度は、例えば、ここにおいて例として記述されるもののような既知の尺度、指数、評価、又はスコア、或いは、進行及び重症度を評価するためのもう１つの適切なテストを使用して、決定されてもよい。例えば、尺度、指数、評価、又はスコア、又は他の適切なテストは、ＬＳＤ全体の進行及び重症度に、又は、ＬＳＤに関連する１つ以上の症状の進行及び重症度に対応してもよい。１つの実施例において、「経時的にＬＳＤ又はＬＳＤの１つ以上の症状の進行を逆行させること」は、既知の尺度、指数、評価、スコアなど、又は、重症度を評価するためのもう１つの適切なテストによって、決定される病気の重症度の値（例えば、全体の重症度又は１つ以上の症状の重症度）が、経時的に改善する（即ち、経時的に重症度における減少を示す）ことを意味する。処置（治療）がＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ以上の症状を逆行させる時間は、ここにおいて記述されるような処置（治療）の期間と一致してもよい。１つの実施例において、処置（治療）は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の間、進行を逆行させる。もう１つの実施例において、処置（治療）は、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間の間、進行を逆行させる。処置（治療）は、患者の寿命にわたって進行を逆行させてもよい。

１つの実施例において、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を処置（治療）すること」は、対象におけるＬＳＤの生化学的マーカーを改善すること（例えば、一次的蓄積に起因する二次的生化学的変化又は蓄積代謝物の増大するレベル）を意味する。生化学的マーカーは、病気の活動性のシグナルであり、そして、経時的な病気の重症度及び進行の進行中の指標を提供してもよい。１つの実施例において、生化学的マーカーは、対照値の観点から、改良されている。１つの実施例において、生化学的マーカーは、増大したリソソーム量及び増大したスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルから選択される。１つの実施例において、生化学的マーカーは、増加したリソソーム量であり、そして、処置（治療）は、対象におけるリソソーム量を減少させる。１つの実施例において、生化学的マーカーは、増大したスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルであり、処置（治療）は、対象におけるＧＳＬレベルを低下させる。１つの実施例において、処置（治療）は、経時的に生化学的マーカーを改善する。例えば、１つの実施例において、経時的に生化学的マーカーを改善することは、処置（治療）が、典型的な病気の進行と比較して、対照値に向かって経時的に生化学的マーカーを改善すること、経時的に生化学的マーカーの進行を防ぐこと、及び／又は、経時的に生化学的マーカーの進行を遅らせることを意味する。処置（治療）が生化学的マーカーを改善する時間は、ここにおいて記述されるような処置（治療）の期間と一致してもよい。１つの実施例において、処置（治療）は、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の間、生化学的マーカーを改善する。更なる実施例において、処置（治療）は、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間、生化学的マーカーを改善する。処置（治療）は、患者の寿命にわたって生化学的マーカーを改善してもよい。

ＬＳＤの「症状」は、ＬＳＤに関連する如何なる臨床的又は実験室的症状を含み、そして、対象が感じことができる又は観察することができるものに限定されない。ここにおいて記述されるような症状は、限られることなく、神経症状及び精神科的症状を含む。神経症状の例は、運動失調、運動低下・硬直・振戦（震え）又はジストニアのような他の運動障害、垂直及び水平の核上サッカード／注視麻痺のような中枢眼球運動障害、及び、認知症のような神経心理学的障害を含む。精神科的症状の例は、鬱病、行動障害又は精神病を含む。症状の発現は、出生から成人まで及ぶかもしれない。

例えば、２つ以上の時点での１つ以上の既知のテストを使用してその結果を比較することにより、経時的又は処置（治療）によるＬＳＤ又はＬＳＤの１つ以上の症状の進行をモニターすることができる。例えば、運動失調のアセスメント及び評価のための尺度（スケール・フォー・ザ・アセスメント・アンド・レイティング・オブ・アトラクシア）（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）、脊髄小脳性運動失調症の機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ａｔａｘｉａ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）、国際協力失調症評価尺度（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ａｔａｘｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＩＣＡＲＳ）、簡単な運動失調症評価尺度（ｔｈｅ ｂｒｉｅｆ ａｔａｘｉａ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ）（ＢＡＲＳ）、修正障害評価尺度（ｔｈｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ｍＤＲＳ）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５Ｑ−５Ｄ−５Ｌ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、視覚的アナログスケール（ｔｈｅ ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）、ウェクスラー成人知能検査−改訂版（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ａｄｕｌｔ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）（ＷＡＩＳ−Ｒ）、児童向けウェクスラー式知能検査−ＩＶ（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ−ＩＶ）（ＷＩＳＣ−ＩＶ）、モントリオール認知評価（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＭｏＣＡ）、又は他の適切なテストを使用して、病気の進行及び／又は重症度を評価できる。ＮＰＣのようなあるＬＳＤｓに対して、例えば、臨床重症度スコア（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）（ＣＳＳ）及び年間重症度増加分スコア（ａｎｎｕａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ ｓｃｏｒｅ）（ＡＳＩＳ）のような特定のスコアが、この数十年の間に開発され、そして、認証されてきた。例えば、ＮＰＣ患者の重症度は、病気の種々のパラメータ（歩行、発作、眼球運動など）を評価し、そして、各パラメータに５段階のスコアを与えるような、ＣＳＳの割り当によって、定量化され得る。スコアが高いほど、重症度が高くなる。ＡＳＩＳは、ＣＳＳを患者の年齢で割ることによって計算された、ＣＳＳの年間の変化率を定量化する。これに関して、これらのテストにおけるあるスコアは、症候性ＬＳＤ患者に特徴的であり、そして、病気の進行及び／又は重症度を証明する。

このようにして、例えば、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ以上の症状を処置（治療）すること」は、ＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ及び／又はＭｏＣＡスコア、のような改善された評価を、或いは、ＬＳＤ対象を特徴付けるのに適した他のテストの結果を達成することと、同等であるかもしれない。例えば、１つの実施例において、「ＬＳＤの重症度を軽減すること、又は、ＬＳＤの１つ又はそれ以上の既存の症状の重症度を軽減すること若しくは解消すること」は、ＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ及び／又はＭｏＣＡスコア、或いは、症候性の対象の特徴的な重症度の値から無症候性の対象の特徴的な値までのスコア若しくは結果を改善するような、重症度を評価するもう１つの適切なテストの結果、を改善することを意味する。もう１つの実施例において、「ＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状を遅らせること」は、対象のＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ、及び／又は、ＭｏＣＡスコア、或いは、進行を評価するためのもう１つの適切なテストの結果が、有意に増加しないことを意味する（例えば、少なくとも実質的に一定のままである）。更なる実施例において、「ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の進行を遅らせること」は、対象のＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ及び／又はＭｏＣＡスコア、或いは、進行を評価するためのもう１つの適切なテストの結果を、典型的な病気の進行の値と比較した値に到達することを防止すること、又は、到達するのにかかる時間を増大させることを意味する。もう１つの実施例において、「経時的にＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ又はそれ以上の症状の進行を逆行させること」は、対象のＳＡＲＡ、ＳＣＡＦＩ、ＩＣＡＲＳ、ＢＡＲＳ、ｍＤＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ、ＶＡＳ、ＷＡＩＳ−Ｒ、ＷＩＳＣ−ＩＶ、ＣＳＳ及び／又はＭｏＣＡスコア、或いは、進行を評価するためのもう１つの適切なテストの結果が、経時的に改善すること（即ち、経時的に重症度の低下を示すこと）を意味する。

例えば、全体的な神経学的状態を評価するために、ｍＤＲＳ、４つのドメイン・スケール（ｆｏｕｒ−ｄｏｍａｉｎ ｓｃａｌｅ）（歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）、操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）、言語（ｌａｎｇｕａｇｅ）及び嚥下（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ））が適用され得る。小脳機能は、ＳＡＲＡ、８項目臨床評価尺度（ｅｉｇｈｔ−ｉｔｅｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ）（歩行、立脚、座位、言語、微細運動機能及び走性（ｔａｘｉｓ）；０〜４０の範囲、０は最良の神経学的状態で４０は最悪である）、及び、８ｍウォーキング時間（８−ｍ−Ｗａｌｋｉｎｇ−Ｔｉｍｅ）（８ＭＷ；患者に、ターンを除いて１つのラインから別のラインに２倍速く歩行することによって実施される）、９ホール・ペッグ・テスト（９−Ｈｏｌｅ−Ｐｅｇ−Ｔｅｓｔ）（９ＨＰＴ）及び１０秒にわたる「ＰＡＴＡ」の繰り返し回数を含む、ＳＣＡＦＩを使用して、評価されてもよい。主観的障害及び生活の質は、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌのアンケート及びＶＡＳを用いて評価されてもよい。眼球運動機能を評価するために、３次元ビデオ眼球運動記録法（ｖｉｄｅｏｏｃｕｌｏｇｒａｐｈｙ）（ＥｙｅＳｅｅＣａｍ）は、サッカードのピーク速度、円滑追跡の獲得、注視誘発眼振のピーク低速位相速度（視線保持機能）、視運動性眼振のピーク低速位相速度、及び水平前庭動眼反射の獲得を測定するために使用されるかもしれない。認識状態、ＷＡＩＳ−Ｒ又はＷＩＳＣ−ＩＶ、及びＭｏＣＡを評価するために、注意と集中、実行機能、記憶、言語、視覚構築スキル、概念的思考、計算、及びオリエンテーションを含む異なる認識ドメインを、最大３０点で、２６のカットオフ・スコアを備えて、評価することは、使用されるかもしれない。当業者は、これら及び他のそのようなテストをどのように実施するかを知っているであろう。

アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、１日当たり約１．５ｇから約１０ｇの範囲のような、１日あたり約５００ｍｇから約１５ｇの範囲の又は１日あたり約５００ｍｇから約１０ｇの範囲の用量で、投与されるかもしれず、オプションとして、固体経口又は液体経口経路によるかもしれない。アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、１日あたり１．５ｇから２ｇの用量で、朝と夕方の２回分の服用で３−４錠で、成人に処方されているタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）の用量に従う投与量で投与されるかもしれない。

１つのエナンチオマーが投与されるならば、その用量は、それに応じて減少するかもしれない。例えば、アセチル−Ｌ−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃｉｎｅ）のみを、又はアセチル−Ｄ−ロイシン（ａｃｅｔｙｌ−Ｄ−ｌｅｕｃｉｎｅ）のみを投与するならば、投与量は１日当たり約２５０ｍｇから約１５ｇの範囲、１日当たり約２５０ｍｇから約１０ｇの範囲、又は１日当たり約２５０ｍｇから約５ｇの範囲、例えば、１日当たり約０．７５ｇから約５ｇであるかもしれない。

１つの実施例において、投与量は、１日あたり約１ｇから約１５ｇ、１日あたり約１ｇから約１０ｇ、又は１日あたり約１．５ｇから約７ｇの範囲である。それは、１日あたり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４ｇから約１５ｇであるかもしれない。それは１日当たり約２、３、４、５、６、７、８又は９ｇから約１０ｇであるかもしれない。それは１日あたり約１．５ｇを超えるが、１日あたり約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６又は５ｇ未満であるかもしれない。１つの実施例において、投与量は１日あたり約４ｇから約６ｇの範囲である。もう１つの実施例において、投与量は１日あたり約４ｇから約５ｇの範囲である。１つの実施例において、投与量は１日あたり約４．５ｇである。１つの実施例において、投与量は１日あたり約５ｇである。１つの実施例において、これらの用量は、固形の経口剤形、特に錠剤で投与される。もう１つの実施例において、これらの投与量は、そのラセミ形態である場合に、アセチル−ロイシンに対するものである。エナンチオマー過剰が存在する場合、アセチル−ロイシンに対する投与量は、ここに列挙されたものよりも低く、例えば、約５０％より低いかもしれない。このように、半減されたときの上述の投与量の範囲はまた、本開示によって明示的に包含される。

１日の総投与量は、複数回投与に分散させることができ、即ち、投与は１日の総投与量を達成するために１日に２回以上行われてもよい。一例として、アセチル−ロイシンの１日の総投与量を提供するのに必要な錠剤の数は、２回の投与（例えば、朝及び晩）、又は３回の投与（例えば、朝、昼、及び晩）に分けられてもよい。各用量は、食物と共に又は食物なしで適切に投与されるかもしれない。例えば、アセチル−ロイシンは、食事の約１又は約２時間前、例えば食事の少なくとも約２０分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約４０分前、又は食事の少なくとも約１時間前などに投与されるかもしれず、或いは、食事後約１時間、約２時間、又は約３時間、例えば、食事後、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、又は少なくとも約２．５時間待つように投与されるかもしれない。例えば、４．５ｇのアセチル−ＤＬ−ロイシンの総一日量を、朝食前、朝食中、又は朝食後に、３つのタンガニル（Ｔａｎｇａｎｉｌ）（登録商標）（又は同等のもの）錠剤として、更に、昼食前、昼食中、又は昼食後に、３錠として、そして、夕食前、夕食後、又は夕食後に、更に、３錠として、投与されるかもしれない。

本開示によるアセチル−ロイシンの投与は、対象がＬＳＤの遺伝的、生化学的、又は他の類似の識別可能なマーカーを有することが見出される前又は後に開始されるかもしれないが、前者の場合は、対象がＬＳＤを持っている疑いがある又はＬＳＤを持つリスクがあるときである。対象がＬＳＤの遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーを有することが見出された時点又はその前後で投与が開始されるかもしれない。同様に、対象が、遺伝的、生化学的、又は他の類似の同定可能なマーカーを有することが見出される前、見出されたとき又はその前後、又は見出された後のように、ＬＳＤを有すると対象が診断される前、診断されたとき又はその前後、又は診断された後に、投与は、開始されるかもしれない。アセチル−ロイシンの投与は、対象が症候性又は無症候性であるときに開始されるかもしれない。特に、本開示によるアセチル−ロイシンによる処置（治療）の利点の１つは、対象がＬＳＤの症状を示す前（遺伝的及び／又は生化学的マーカー以外、即ち、対象は無症候性である）又は対象が病気の顕著な特徴と考慮される１又はそれ以上の症状を示す前であるが、対象が遺伝的及び／又は生化学的マーカーを有することが判明した後の早い時期にアセチル−ロイシンの投与を開始することがされるかもしれないことである。ここにおいて記述されるように、処置（治療）は、ＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１つ以上の症状の発症を遅らせるかもしれない。処置（治療）はまた、ここにおいて記述されるような期間継続されるかもしれない。

ここにおいて記述されるように、本開示によるアセチル−ロイシンによる処置（治療）の利点は、例えば、典型的な病気の進行と比較して対象においてＬＳＤ又は１以上のＬＳＤの症状の進行を遅延する又は逆行させることさえするために、アセチル−ロイシンを長期間にわたって投与してもよいことである。処置（治療）期間は、例えば、約７日以上、約２週間以上、約３週間以上、約１ヶ月以上、約６週間以上、約７週間以上、又は約２ヶ月以上であるかもしれない。１つの実施例において、それは、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、又は約６ヶ月以上である。処置（治療）期間は、約１年以上、約２年以上、約４年以上、約５年以上、又は約１０年以上であるかもしれない。処置（治療）期間は患者の寿命であり得る。

剤形、投与量、投与スケジュール及び処置（治療）期間のありとあらゆる組み合わせが想定され、本発明に含まれる。１つの実施例において、用量は、約２ヶ月以上の処置（治療）期間で、１日に１回、２回、又は３回の投与にわたって摂取される、１日あたり約４ｇから約１０ｇである。もう１つの実施例において、用量は、約６ヶ月以上の処置（治療）期間にわたって、１日に１回、２回、又は３回の投与にわたって摂取される、１日当たり４ｇを超え５ｇ以下である。剤形は、固形の経口剤形、特に錠剤であるかもしれない。

医薬組成物は、対象においてＬＳＤを処置（治療）するための単剤療法（例えば、活性剤単独の使用）として使用されるかもしれない。或いは、医薬組成物は、例えば対象のＬＳＤを処置（治療）するための、他の既知の療法の補助として、又はそれと組み合わせて使用することができる。

様々な方法で分類することができるすべてのＬＳＤは、本開示の範囲内にある。１つの実施例において、ＬＳＤは、グリコーゲン蓄積症（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、ムコ多糖症（ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃａｒｉｄｏｓｅｓ）、ムコリピドース（ｍｕｃｏｌｉｐｉｄｏｓｅｓ）、オリゴサッカリドース（ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｅｓ）、リピドース（ｌｉｐｉｄｏｓｅｓ）、スフィンゴ脂質症（ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｏｓｅｓ）、及びリソソーム輸送疾患（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ）のいずれかから選択される。

スフィンゴ脂質症（ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｏｓｅｓ）は、ニーマンピック病Ａ／Ｂ型（Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅ Ａ／Ｂ）、ゴーシェ病Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型（Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅｓ Ｉ， ＩＩ， ａｎｄ ＩＩＩ）、クラッベ病（Ｋｒａｂｂｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、ファブリー病（Ｆａｂｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、シンドラー病（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、ＧＭ１ガングリオシド症（ＧＭ１ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、モルキオＢ病（Ｍｏｒｑｕｉｏ Ｂ ｄｉｓｅａｓｅ）、ＧＭ２ガングリオシド症（ＧＭ２ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｅｓ）、異染性白質ジストロフィー（ｍｅｔａｃｈｒｏｍａｔｉｃ ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ファーバー病（Ｆａｒｂｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性スルファターゼ欠乏症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｕｌｆａｔａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、リソソーム酸性リパーゼ欠乏症（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ａｃｉｄ ｌｉｐａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）及びガラクトシアリドーシス（ａｌａｃｔｏｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ）のいずれかから選択されるかもしれない。１つの実施例において、スフィンゴ脂質症は、ニーマンピック病Ａ型、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症、テイ・サックス病（Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、テイ・サックス病のＡＢ変異体（ＡＢ ｖａｒｉａｎｔ）、及びサンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される。

ムコリピドーシスは、ムコリピドーシスＩ、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、及びムコリピドーシスＩＶのいずれかから選択され得る。１つの実施例において、ムコリピドーシス（ｍｕｃｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ）は、ムコリピドーシスＩＩ又はムコリピドーシスＩＩＩである。

ムコ多糖症は、ＭＰＳ ＩＨ、ＭＰＳ Ｉ Ｈ−Ｓ、ＭＰＳ ＩＳ、ＭＰＳ ＩＩＡ、ＭＰＳ ＩＩＢ、ＭＰＳ ＩＩＩＡ−Ｄ、ＭＰＳ ＩＶＡ、ＭＰＳ ＶＩ、ＭＰＳ ＶＩＩ 及び ＭＰＳ ＩＸいずれかから選択され得る。１つの実施例において、ムコ多糖症は、ＭＰＳ ＩＩＩ又はＭＰＳ ＶＩＩである。１つの実施例において、ムコ多糖症はＭＰＳ ＩＩＩＢである。

オリゴサッカリドーシスは、ベータ−マンノシドーシス、アルファ−フコシドーシス、及びアスパルチルグルコサミン尿症のいずれかから選択され得る。１つの実施例において、オリゴ糖症はアスパルチルグルコサミン尿症である。

リピドーシスは、ニーマン−ピック病Ｃ型、ニーマン−ピック病Ｄ型、神経セロイドリポフスチン症（Ｉ型〜Ｘ型を含む）、及びウォルマン病のいずれかから選択され得る。１つの実施例において、リピドーシスはニーマンピック病Ｃ型である。

グリコーゲン蓄積症は、小児期発症型ポンペ病（Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ−ｏｎｓｅｔ Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、遅発型ポンペ病（Ｌａｔｅ−ｏｎｓｅｔ Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ）及びダノン病から選択され得る。

リソソーム輸送疾患は、シスチン症、濃化異骨症（ｐｙｃｎｏｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、シアル酸蓄積症（ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ）及び小児遊離シアル酸蓄積症（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｆｒｅｅ ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ）から選択され得る。

ＬＳＤは、一次リソソーム加水分解酵素欠陥（ｐｒｉｍａｒｙ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ）、リソソーム酵素の翻訳後プロセシング欠損症（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔ ｏｆ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｅｎｚｙｍｅｓ）、リソソーム酵素の輸送欠損症（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｄｅｆｅｃｔ ｆｏｒ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｅｎｚｙｍｅｓ）、リソソーム酵素保護の欠損症（ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｅｎｚｙｍｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）、可溶性非酵素リソソームタンパク質の欠損症（ｄｅｆｅｃｔ ｉｎ ｓｏｌｕｂｌｅ ｎｏｎ−ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、膜貫通（非酵素）タンパク質欠損症（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ （ｎｏｎ−ｅｎｚｙｍｅ） ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｅｃｔ）又は未分類の欠損症（ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ｄｅｆｅｃｔ）であるかもしれない。

１つの実施例において、ＬＳＤは、一次リソソーム加水分解酵素欠損症（ｐｒｉｍａｒｙ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ）から選択される。一次リソソーム加水分解酵素欠損症は、限られることなく、テイ・サックス病（βヘキソサミニダーゼＡ欠損症（β−ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ Ａ ｄｅｆｅｃｔ））、サンドホフ病（βヘキソサミニダーゼＡ＋Ｂ欠損症（β−ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ Ａ＋Ｂ ｄｅｆｅｃｔ））、ファブリー病（αガラクトシダーゼＡ欠損症（α−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ Ａ ｄｅｆｅｃｔ））、クラッベ病（βガラクトシルセラミダーゼ欠損症（β−ｇａｌａｃｔｏｓｙｌ ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ニーマン・ピック病Ａ型及びＢ型（スフィンゴミエリナーゼ欠損症（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、異染性白質ジストロフィー（アリルスルファターゼＡ欠損症（ａｒｙｌｓｕｌｐｈａｔａｓｅ Ａ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＨ（フルラー症候群（Ｈｕｒｌｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；αイズロニダーゼ欠損症（α−ｉｄｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＳ（シャイエ症候群（Ｓｃｈｅｉｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；αイズロニダーゼ欠損症（α−ｉｄｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＨ−Ｓ（ハーラー・シャイエ症候群（Ｈｕｒｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；αイズロニダーゼ欠損症（α−ｉｄｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＩ（ハンター症候群（Ｈｕｎｔｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；イズロン酸スルファターゼ欠損症（ｉｄｕｒｏｎａｔｅ ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＩＩＡ（サンフィリポＡ症候群（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ Ａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；ヘパラン・スルファミダーゼ欠損症（ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｐｈａｍｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＩＩＢ（サンフィリッポＢ症候群（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ Ｂ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；アセチルα−グルコサミニダーゼ欠損症（ａｃｅｔｙｌ α−ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＩＩＣ（サンフィリッポＣ症候群（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ Ｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；アセチル補酵素Ａ（ａｃｅｔｙｌ ＣｏＡ）：α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ欠損症（α−ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｄｅ Ｎ−ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＩＩＤ（サンフィリッポＤ症候群（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ Ｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ欠損症（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ−６−ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＶ Ａ（モルキオＡ病（Ｍｏｒｑｕｉｏ Ａ ｄｉｓｅａｓｅ）；アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼ欠損症（ａｃｅｔｙｌ ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−６−ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＶＢ（モルキオＢ病（Ｍｏｒｑｕｉｏ Ｂ ｄｉｓｅａｓｅ）；βガラクトシダーゼ欠損症（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ Ｖ（再指定ＭＰＳ ＩＳ（ｒｅｄｅｓｉｇｎａｔｅｄ ＭＰＳ ＩＳ））、ＭＰＳ ＶＩ（マロトー・ラミー症候群（Ｍａｒｏｔｅａｕｘ Ｌａｍｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼ（アリルスルファターゼＢ）欠損症（ａｃｅｔｙｌ ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−４−ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ （ａｒｙｌｓｕｌｐｈａｔａｓｅ Ｂ） ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＶＩＩ（スライ症候群（Ｓｌｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；βグルクロニダーゼ欠損症（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＰＳ ＩＸ（ヒアルロニダーゼ欠損症（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ウォルマン／コレステロールエステル蓄積症（Ｗｏｌｍａｎ／ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＷＤ；酸性リパーゼ欠損症（ａｃｉｄ ｌｉｐａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ポンぺ病（Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＩ型（Ｔｙｐｅ ＩＩ）；α１，４−グルコシダーゼ欠損症（α １，４−ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、アスパルチルグルコサミン尿症（ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｕｒｉａ）（グリコシルアスパラギナーゼ欠損症（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、フコシドーシス（ｆｕｃｏｓｉｄｏｓｉｓ）（α−フコシダーゼ欠損症（α−ｆｕｃｏｓｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、アルファ−マンノシドーシス（α−ｍａｎｎｏｓｉｄｏｓｉｓ）（α−マンノシダーゼ欠損症（α−ｍａｎｎｏｓｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ベータ−マンノシドーシス（β−ｍａｎｎｏｓｉｄｏｓｉｓ）（β−マンノシダーゼ欠損症（β−ｍａｎｎｏｓｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、シンドラー病（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ欠損症（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、シアリドーシス／ＭＬ Ｉ（ｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ／ＭＬ Ｉ）（α−ノイラミニダーゼ欠損症（α−ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｒｏｉｄ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ）（ＣＬＮ１；（パルミトイル・プロテイン・チオエステラーゼ欠損症（ｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症（ｌａｔｅ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｒｏｉｄ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ）（ＣＬＮ２；カルボキシペプチダーゼ欠損症（ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、早期乳児型ＧＭ１ガングリオシドーシス（ｅａｒｌｙ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ＧＭ１ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、後期乳児型ＧＭ１ガングリオシドーシス（ｌａｔｅ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ＧＭ１ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、成人乳児型ＧＭ１ガングリオシドーシス（ａｄｕｌｔ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ＧＭ１ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｉｓ）、ゴーシェ病１型（Ｇａｕｃｈｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｙｐｅ １）（非神経障害性（Ｎｏｎ−Ｎｅｕｒｏｎｏｐａｔｈｉｃ））、ゴーシェ病２／３型（Ｇａｕｃｈｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｙｐｅ ２／３）（神経障害性（Ｎｅｕｒｏｎｏｐａｔｈｉｃ））、神経セロイドリポフスチン症４型（Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｒｏｉｄ Ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ Ｔｙｐｅ ４）（ＣＬＮ４；クッフス病（Ｋｕｆｓ ｄｉｓｅａｓｅ）；成人ＮＣＬ（Ａｄｕｌｔ ＮＣＬ）； パルミトイル・プロテイン・チオエステラーゼ−１欠損症（Ａ型）（ｐａｌｍｏｔｏｙｌ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒａｓｅ−１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ （Ｔｙｐｅ Ａ））；カテプシンＦ欠損症（Ｂ型）（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｆ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ （Ｔｙｐｅ Ｂ）））、神経セロイドリポフスチン症１０型（Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｒｏｉｄ Ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ Ｔｙｐｅ １０）（ＣＬＮ１０；先天性カテプシンＤ欠損症（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ））、濃化異骨症（Ｐｙｃｎｏｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）（カテプシンＫ欠損症（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ ｄｅｆｅｃｔ））、幼児発症ポンペ病（Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ−Ｏｎｓｅｔ Ｐｏｍｐｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）、遅発性ポンペ病（Ｌａｔｅ−Ｏｎｓｅｔ Ｐｏｍｐｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）、ファーバー病（Ｆａｒｂｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ファーバー脂肪肉芽腫症（Ｆａｒｂｅｒ’ｓ ｌｉｐｏｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）；セラミダーゼ欠損症（ｃｅｒａｍｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）；線維芽細胞ムコ多糖異常症（Ｆｉｂｒｏｃｙｔｉｃ ｄｙｓｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ）；皮下脂肪肉芽腫症（Ｌｉｐｏｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ））及びガラクトシアリドーシス（Ｇａｌａｃｔｏｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ）（防御タンパク質カテプシンＡ欠損症（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ａ ｄｅｆｅｃｔ）、ＰＰＣＡ欠損症（ＰＰＣＡ ｄｅｆｅｃｔ））を含む。１つの実施例において、一次リソソーム加水分解酵素欠損症は、テイ・サックス病、サンドホフ病、ニーマンピック病Ａ型、ニーマンピック病Ｂ型、神経セロイドリポフスチン症、ゴーシェ病、ファブリー病、クラッベ病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ＧＭ２ガングリオシドーシス、異染性白質ジストロフィー、及びファーバー病から選択される。１つの実施例において、一次リソソーム加水分解酵素欠損症は、テイ・サックス病、サンドホフ病、ニーマンピック病Ａ型、ニーマンピック病Ｂ型、及びＧＭ１ガングリオシドーシスから選択される。

１つの実施例において、ＬＳＤは、リソソーム酵素の翻訳後プロセシング欠陥から選択される。リソソーム酵素の翻訳後プロセシングの欠陥には、限られることなく、粘液桿菌症（ｍｕｃｏｓｕｌｐｈａｔｉｄｏｓｉｓ）（ＭＳＤ；多発性スルファターゼ欠損症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ＭＬＩＩ（アイセル病（Ｉ−ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）；Ｎ−アセチルグルコサミンホスホリルトランスフェラーゼ欠損症（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））及びＭＬＩＩＩ（偽ハーラー・ポリジストロフィー（ｐｓｅｕｄｏ−Ｈｕｒｌｅｒ ｐｏｌｙｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）；Ｎ−アセチルグルコサミンホスホリルトランスフェラーゼ欠損症（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））を含む。

１つの実施例において、ＬＳＤは、リソソーム酵素の輸送欠損症から選択される。リソソーム酵素の輸送欠陥には、限られることなく、ムコリピドーシスＩＩ型（アイセル病（Ｉ−ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）；Ｎ−アセチルグルコサミンホスホリルトランスフェラーゼ欠損症（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ））、ムコリピドーシスＩＤＡ型（偽ハーラー・ポリジストロフィー（ｐｓｅｕｄｏ−Ｈｕｒｌｅｒ ｐｏｌｙｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）：Ｎ−アセチルグルコサミンホスホリルトランスフェラーゼ欠損症（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｄｅｆｅｃｔ）及びムコリピドーシスＩＩＩＣ型を含む。

１つの実施例において、ＬＳＤは、リソソーム酵素保護における欠陥症である。リソソーム酵素保護における欠陥症には、限られることなく、ガラクトシアリドーシス（保護タンパク質カテプシンＡ（ＰＰＣＡ）欠陥症）が含まれる。

１つの実施例において、ＬＳＤは、可溶性の非酵素的リソソームタンパク質における欠陥症である。可溶性の非酵素的リソソームタンパク質の欠陥症には、限られることなく、ＧＭ２アクチベータータンパク質欠乏症（変異体ＡＢ）（ＧＭ２ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ （ｖａｒｉａｎｔ ＡＢ））、ニーマンピック病Ｃ２型（ＮＰＣ２）、スフィンゴ脂質アクチベータータンパク質（ＳＡＰ）欠乏症（ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＳＡＰ） ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）が含まれる。

１つの実施例において、ＬＳＤは膜貫通（非酵素）タンパク質欠損症である。膜貫通（非酵素）タンパク質欠損症は、限られることなく、ダノン病（リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２）欠損症）、ＮＰＣ（ＮＰＣ１欠損症）、シスチン症（シスチノシン欠損症）、乳児遊離シアル酸蓄積症（ＩＳＳＤ；シアリン欠乏症（ｓｉａｌｉｎ ｄｅｆｅｃｔ））、サルラ病（遊離シアル酸蓄積症；シアリン欠乏症）、若年性神経セロイドリポフスチン症（ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｒｏｉｄ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ）（ＣＬＮ３、バッテン病（Ｂａｔｔｅｎ ｄｉｓｅａｓｅ））、成人神経セロイドリポフスチン症（ａｄｕｌｔ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｒｏｉｄ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｉｓ）（クッフス病（Ｋｕｆｓ ｄｉｓｅａｓｅ）；成人ＮＣＬ（Ａｄｕｌｔ ＮＣＬ）、パモトイルタンパク質チオエステラーゼ−１欠乏症（Ａ型）（ｐａｌｍｏｔｏｙｌ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒａｓｅ−１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ （Ｔｙｐｅ Ａ）））；カテプシンＦ欠乏症（Ｂ型）（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｆ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ （Ｔｙｐｅ Ｂ））、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｒｏｉｄ ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎｏｓｅｓ （ＮＣＬ））（ＣＬＮ６、ＣＬＮ７、及びＣＬＮ８）及びムコリピドーシスＩＶ型（ムコリピン欠損）（ｍｕｃｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＶ（ｍｕｃｏｌｉｐｉｎ ｄｅｆｅｃｔ））を含む。１つの実施例において、ＬＳＤは、ニーマンピック病Ｃ１型又はニーマンピック病Ｃ２型である。

１つの実施例において、ＬＳＤは未分類の欠損症である。未分類の欠損症は、限られることなく、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）（ＣＬＮ５及びＣＬＮ９）を含む。

本発明の組成物及び方法によって処置（治療）されるＬＳＤは、神経セロイドリポフスチン症、一次スフィンゴ糖脂質症（即ち、ゴーシェ、ファブリー、ＧＭ１、ＧＭ２ガングリオシドーシス、クラッベ及び異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ））、ファーバー病及び多発性スルファターゼ欠損症のいずれかであるかっもしれない。１つの実施例において、ＬＳＤは重大な中枢神経系（ＣＮＳ）の関与を有する。例えば、ＬＳＤは、ＮＰＣ、テイ・サックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ングリオシドーシス又はまたはファブリー病から選択されるかもしれない。

１つの実施例において、ＬＳＤはニーマンピック病Ａ型である。もう１つの実施例において、ＬＳＤはニーマンピック病Ｂ型である。もう１つの実施例において、ＬＳＤは、ニーマン−ピック病Ｃ型（Ｃ１又はＣ２）である。ピック病は、常染色体劣性ＬＳＤ（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ＬＳＤｓ）の異種群である。共通するセルの特徴は、肝脾腫大（（ｈｅｐａｔｏ）ｓｐｌｅｎｏｍｅｇａｌｙ）だけでなく、単核食細胞及び実質組織における異常なスフィンゴミエリン（ＳＭ）蓄積を含む。３つの主要サブグループ（ＡＣ）のうち、ＮＰＣ（以前はＮＰＣ及びＮＰＤとして分類され、現在は単一の病気（疾患）であると認識されている）は、後期エンドソーム／リソソーム区画における、非エステル化コレステロールの異常な細胞内コレステロール輸送誘導性蓄積によって引き起こされる致命的な内臓神経ＬＳＤとして分類される。ＣＮＳの外側では、ＮＰＣの細胞特性は、後期エンドソーム／リソソーム区画内の非エステル化コレステロール及び他の脂質（例えばＧＳＬ）の異常な蓄積を含む。逆に、ＣＮＳではコレステロールの正味の上昇はないが（但し、変化した分布はある）、非常に上昇したＧＳＬのレベルがある。進行性神経変性は、小脳におけるＧＡＢＡ作動性プルキンエニューロン（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ Ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｎｅｕｒｏｎｓ）の連続的な変性によって特に特徴付けられるが、これは小脳性運動失調症の発症及び進行、並びにＮＰＣの経過中に見られる神経機能障害の他の側面と平行する。遺伝学的研究は、ＮＰＣ疾患がＮｐｃ１又はＮｐｃ２遺伝子のいずれかにおける突然変異によって引き起こされることを示した。これら２つの遺伝子間の正確な機構的関連性は未知のままであり、そして、これらのタンパク質の機能的役割は謎のままである。ＮＰＣ１は、後期エンドソーム／リソソームの限界膜の多膜貫通タンパク質をコード化するのに対して、ＮＰＣ２はリソソームの可溶性コレステロール結合タンパク質である。ＮＰＣ１が不活性化されると、スフィンゴシンは蓄積される最初の脂質であり、ＮＰＣ１がリソソームからのスフィンゴシンの輸送において役割を果たすことを示唆するが、ここで、それは通常、スフィンゴ脂質異化の一部として生成される。上昇したスフィンゴシンは、次に酸性蓄積庫へのカルシウム流入における欠陥を引き起こし、この区画からのカルシウム放出が大幅に減少するという結果となる。これは、その後カルシウム依存性プロセスである、後期エンドソーム−リソソーム融合を防ぎ、そして、後期エンドサイトーシス経路を通過する積荷である脂質（コレステロール、スフィンゴミエリン及びスフィンゴ糖脂質）の二次蓄積を引き起こす。ＮＰＣ１機能を阻害することの他の二次的な結果には、不完全なエンドサイトーシス及び自食作用胞を除去できないことが含まれる。ＮＰＣ１／ＮＰＣ２細胞経路は、後期エンドソームにおけるそれらの生存を促進するために病原性ミコバクテリアによって標的とされることが示されてきた。

テイ・サックス病は、β−ヘキソサミニダーゼのＡアイソザイムの欠乏のために、特にＣＮＳ組織において特徴付けられる、脂質代謝の致命的な遺伝性疾患である。β−ヘキソサミニダーゼのαサブユニットをコード化するＨＥＸＡ遺伝子における突然変異は、Ａアイソザイム欠乏症を引き起こす。テイ・サックス病は、欠陥のあるＧＭ２ガングリオシド分解によって特徴付けられる、ＧＭ２ガングリオシドーシスのような障害の一群のプロトタイプである。ＧＭ２ガングリオシド（モノシアリル化ガングリオシド２（ｍｏｎｏｓｉａｌｙｌａｔｅｄ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ ２））は、胎児期にすでに始まっているニューロンに蓄積する。

サンドホフ病は、β−ヘキソサミニダーゼのＡ及びＢ（塩基性）アイソザイムの両方の欠乏から生じる。β−ヘキソサミニダーゼのβサブユニットをコード化するＨＥＸＢ遺伝子における突然変異は、Ｂアイソザイム欠乏症を引き起こす。

ＧＭ１ガングリオシドーシスは、β−ガラクトシダーゼの欠乏により引き起こされ、それは、ＧＭ１ガングリオシド（モノシアル化ガングリオシド１（ｍｏｎｏｓｉａｌｙｌａｔｅｄ ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ １））のリソソーム蓄積という結果となる。

ファブリー病は、α−ガラクトシダーゼの欠乏により引き起こされ、それは、セラミドトリヘキソシドのリソソーム内蓄積という結果となる。

１つの実施例において、ＬＳＤは、テイ・サックス病、テイ・サックス病のＡＢ変異体、サンドホフ病、ニーマンピック病Ａ型、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩ、ＭＰＳ ＶＩＩ、ＧＭ１ガングリオシドーシス、及びアスパルチルグルコサミン尿症から選択される。１つの実施例において、ＬＳＤはサンドホフ病である。１つの実施例において、ＬＳＤはテイ・サックス病である。１つの実施例において、ＬＳＤはテイ・サックス病のＡＢ変異体である。１つの実施例において、ＬＳＤはムコリピドーシスＩＩ型である。１つの実施例において、ＬＳＤはムコリピドーシスＩＩＩ型である。１つの実施例において、ＬＳＤはＧＭ１ガングリオシドーシスである。１つの実施例において、ＬＳＤはＭＰＳ ＩＩＩである。１つの実施例において、ＬＳＤはＭＰＳ ＶＩＩである。１つの実施例において、ＬＳＤはニーマンピック病Ａ型である。１つの実施例において、ＬＳＤはアスパルチルグルコサミン尿症である。

１つの実施例において、ＬＳＤはニーマンピック病ではない。１つの実施例において、ＬＳＤはニーマン−ピック病Ｃ型ではない。

１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、ニーマンピック病（例えば、ニーマン−ピック・タイプＣ又はタイプＡ）又はムコリピドーシスＩＩ型に関連する、体重減少、歩行悪化、及び／又は運動機能低下を処置（治療）する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、ニーマン−ピック病（例えば、ニーマン−ピック・タイプＣ又はタイプＡ）又はムコリピドーシスＩＩ型に関連する、体重減少、歩行悪化、及び／又は運動機能低下の進行を、遅延又は逆行するかもしれず、除去するかもしれず、その重症度を低下させるかもしれず、又は、その発症を遅らせるかもしれない。１つの実施例において、体重減少、歩行悪化、及び／又は運動機能低下は、ニーマン−ピック・タイプＡ又はムコリピドーシスＩＩ型に関連する。

１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、サンドホフ病に関連する、歩行悪化、運動機能低下、及び／又は低下した運動性を処置（治療）する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、サンドホフ病に関連する、歩行悪化、運動機能低下、及び／又は低下した運動性の進行を遅らせる又は逆行さっせる、それを除去又はその重症度を低下させる、又は、その発症を遅らせるかもしれない。

１つの実施例において、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、テイ・サックス病に関連する、低下協調性、震え、低下運動性、認識機能障害、及び／又は歩行悪化を処置（治療）する。例えば、アセチル−ロイシン、又はその薬学的に許容される塩は、テイ・サックス病に関連する、低下協調性、震え、低下運動性、認識機能障害、及び／又は歩行悪化の進行を遅らせる又は逆行させる、その重症度を低下させる若しくは除去する、又はその発症を遅らせるかもしれない。

それを必要とする対象において、ＬＳＤ又はＬＳＤの１つ以上の症状を処置（治療）する方法であって、治療有効量のアセチル−ロイシン又はその製薬上許容される塩を、その対象に投与することを含む方法も提供される。

薬剤の「治療有効量」は、対象に投与したときに、所望の効果を生じるのに必要な薬剤の量であり、本開示に対して、治療的及び／又は予防的であり得る。用量は、使用されるアセチル−ロイシンの特定の形態；処置（治療）される患者の年齢、体重及び状態；病気の種類；投与経路；及び、必要な養生法のような様々なパラメータに従って決定されてもよい。医師は、如何なる特定の患者に対して、必要な投与経路及び投与量を決定することができるであろう。例えば、１日の用量は、体重１ｋｇあたり約１０から約２２５ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１０から約１５０ｍｇ、又は体重１ｋｇあたり約１０から約１００ｍｇであってもよい。

それを必要とする対象（例えば、ＬＳＤを有する、有することが疑われる、又は有する危険がある対象）において、ＬＳＤを処置（治療）するためのキットも開示されるが、それは、ＬＳＤを診断又は予知するための手段、及びアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。

ＬＳＤを診断又は予知するための手段は、特異的結合剤、プローブ、プライマー、プライマーの対又はそれらの組み合わせ、抗体フラグメントを含む酵素又は抗体を含んでもよいが、それは、ここにおいて規定されるように、ＬＳＤの検出又は検出を補助することができる。キットは、蛍光マーカーであり、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びロンザ（Ｌｏｎｚａ）の両方から市販されているライソトラッカー（ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ）（登録商標）を含んでもよい。ライソトラッカー（ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ）（登録商標）は、青、青白、黄色、緑、又は赤であるかもしれない。

キットはまた、ここにおいて定義されるように、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含む。そのキットは、緩衝液又は水溶液を更に含んでもよい。そのキットは、本発明の方法において、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を使用するための説明書を更に含んでもよい。

更なる実施例において、ＬＳＤを有する、有することが疑われる、又は有する危険性がある対象において、神経防護作用を提供する方法において使用するためのアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩が開示される。

ここにおいて使用される「神経防護作用」及びその同語源語は、限定されることなく、神経細胞構造の進行性喪失、神経細胞機能の進行性喪失、及び／又は進行性の神経細胞の死を含む、神経変性の、防止、遅行、及び／又は逆行された進行を意味する。神経防護作用を提供することは、そうでなければ典型的な病気の進行に従って現れると予期されるＬＳＤの発症又はＬＳＤの１つ以上の症状を遅らせること、ＬＳＤの重症度を低下させる又はＬＳＤに関連する１つ以上の既存症状の重症度を低下させる又は排除すること、典型的な病気の進行と比較して経時的にＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ以上の症状の進行を遅延させること、及び／又はＬＳＤの進行又はＬＳＤの１つ以上の症状を経時的に逆行させること、という結果になるかもしれない。神経防護作用が提供される期間は、ここにおいて記述されるように処置（治療）期間と一致してもよい。処置（治療）は、例えば、約７日以上、約２週間以上、約３週間以上、約１ヶ月以上、約６週間以上、約７週間以上、又は約２ヶ月以上の期間にわたって神経防護作用を提供してもよい。更に例えば、処置（治療）は、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、又は約６ヶ月以上の期間にわたって神経防護作用を提供する。もう１つの実施例において、それは、約１年以上、約２年以上、約３年以上、約４年以上、約５年以上、又は約１０年以上の期間にわたって神経防護作用を提供する。処置（治療）は、患者の生涯にわたって神経防護作用を提供してもよい。

実験例によって証明されるように、本発明者らは、アセチル−ロイシンが神経保護剤として作用し、そして、そうでなければ現れると予期され得る神経変性を阻害すると信じている。

１つの実施例において、治療有効量のアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法であって、ＬＳＤを有する、有することが疑われる、又は有する危険性がある対象において、神経防護作用を提供する方法がある。

ＬＳＤを診断又は予知するための手段、及びアセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩を含むキットであって、ＬＳＤを有する、有することが疑われる、又は有する危険性がある対象において、神経防護作用を提供するためのキットも開示される。

本開示は更に、ＬＳＤを有する、有すると疑われる、又は有する危険性がある対象における神経保護剤として、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩の使用を含む。

ここにおいて記述されるすべての特徴（添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）、及び／又はそのように開示される如何なる方法のすべてのステップは、少なくとも幾つかのそのような特徴及び／又はステップが相互に排他的であるところの組合せを除いて、如何なる組合せにおける上記側面の如何なるものと組み合わせるかもしれない。

実験例
本発明は、以下の実験例において更に詳細に説明されるが、これは対象におけるＬＳＤの処置（治療）及び該対象における神経防護作用の提供における、アセチル−ロイシンの有用性を実証する。

実験例１
インビボのマウス研究−方法
マウス・モデル
この研究は、ＮＰＣの真正のマウス・モデル、Ｎｐｃ１^−／−（ＢＡＬＢ／ｃＮｃｔｒ−Ｎｐｃ１^ｍ１Ｎ／Ｊ）マウスを利用したが、これは、ＮＰＣ１タンパク質に対しては無効であり、そして、臨床疾患の全ての特徴を示す（Ｌｏｆｔｕｓ、１９９７）。

この変異株は、自然発生的に発生し、１０〜１４週間の範囲の寿命を持ち、それゆえ、大多数の患者よりもより急性の病気（疾患）の経過を有する。この変異マウスは、病気の個体発生及びその根底にある発症メカニズムを決定するためだけでなく、実験的処置（治療）法を評価するためにも、成功裏に利用されてきた。これらのマウスを用いた解析は、動物全体、細胞レベル、及び分子レベルで行われてきた（Ｂａｕｄｒｙ、２００３年；Ｓｍｉｔｈ、２００９年；Ｃｏｌｏｇｎａ、２０１４年；Ｃｏｌｏｇｎａ、２０１２年）。それは、ＮＰＣの最も集中的に研究された動物モデルである。

約４〜５週齢の前は、Ｎｐｃ１^−／−マウスは、野生型の同腹仔から区別する、識別可能な病気の行動的兆候を有していない。震え及び失調性歩行のような行動の欠陥の最初の兆候は、５〜６週までに現れ、７〜８週までに運動協調の障害がより明白になり、９〜１０週までに運動失調が進行し、摂食及び摂水が困難になるにつれて体重における増大する損失及び体調不良（ｐｏｏｒ ｃｏａｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を伴う（人道的な評価項目（ｈｕｍａｎｅ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ）が適用される）（Ｓｍｉｔｈ、２００９）。

野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）同腹仔をコントロール（ｃｏｎｔｒｏｌ）として使用した。

処置（治療）プロトコル
一群のＮｐｃ１^−／−マウス及び一群のＮｐｃ１^＋／＋マウスを、離乳（３週齢）から、マウス固形飼料に混合して提供される０．１ｇ／ｋｇのアセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）した。
コントロールとして、分離群のＮｐｃ１^−／−及びＮｐｃ１^＋／＋マウスは、未処置（治療）のままにした。

コート・コンディション（Ｃｏａｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）
アセチル−ＤＬ−ロイシン処理あり及びなしのＮｐｃ１^−／−マウスのコート・コンディションは、９週齢のマウスの簡単な観察によって比較された。

重量データ
動物の体重を週に２回測定した。各群において全てのマウスに渡って体重が平均化された（平均）、そして、それらは比較された。

歩行解析
キャットウォーク（ＣａｔＷａｌｋ）（登録商標）１５．０システムを製造元の説明書（Ｎｏｌｄｕｓ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）に従って使用して、８週齢でマウスの歩行解析を実施した。動物１匹につき５回の実験が記録された。

測定されたキャットウォーク（ＣａｔＷａｌｋ）（登録商標）パラメータ（ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）は以下の通りであった。
１．スタンド・ミーン（Ｓｔａｎｄ Ｍｅａｎ）：ガラス板と接触している肢（ｐａｗ）の平均持続時間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）（ｓ）；
２．ステップ・サイクル：同じ肢（ｐａｗ）の２つの連続した接触の間の持続時間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）（ｓ）；
３．デューティ・サイクル：ステップ・サイクルを完了するための時間と比較した、プレートと接触している肢（ｐａｗｓ）の時間のパーセンテージ；
４．ステップ・シーケンス（ＡＢ）：ＬＦ−ＲＨ−ＲＦ−ＬＨ交互パターンにおける歩行に費やした時間の割合（ＬＦ：左前；ＲＨ：右後；ＲＦ：右前；ＬＨ左後）；
５．歩調（Ｃａｄｅｎｃｅ）：トライアルにおける１秒あたりのステップ；
６．対角支持（Ｄｉａｇｏｎａｌ Ｓｕｐｐｏｒｔ）：対角の肢（ｄｉａｇｏｎａｌ ｐａｗｓ）がガラス板と同時に接触する時間の割合（ＲＦ＆ＬＨ又はＲＨ＆ＬＦ）。

運動機能解析
運動機能解析は、製造元の説明書（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｍｌｏｇｇｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）に従って、オープンフィールド活動モニター（Ｏｐｅｎ Ｆｉｅｌｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ）を使用して、８週齢及び９週齢のマウスで実施された。各マウスは、寝床付きのプラスチック製ケージに入れられ、そして、５分間解析された。後部（Ｒｅａｒｓ）は手動で数えられた。

測定された運動機能パラメータ（ｍｏｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）は以下の通りであった。
１．センター・リアリング（Ｃｅｎｔｒｅ Ｒｅａｒｉｎｇ）：支持なしで、後足（ｈｉｎｄ ｌｅｇｓ）でのマウスのリアリング；
２．リアリング（Ｒｅａｒｉｎｇ）：ケージ壁の支持の有及び無で、後足（ｈｉｎｄ ｌｅｇｓ）でのマウスのリアリング；
３．活動（Ａｃｔｉｖｉｔｙ）：歩き（ｗａｌｋｓ）を含む動物の通常な動き（ｒｅｇｕｌａｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）；
４．前から後ろ（ＦＲ）のカウント（Ｆｒｏｎｔ ｔｏ Ｂａｃｋ （ＦＲ） ｃｏｕｎｔ）：ケージの前から後ろへの動物の動き（ｍｏｖｅｍｅｎｔ）；
５．活動時間（Ａｃｔｉｖｅ Ｔｉｍｅ）：動き（ｍｏｖｅｍｅｎｔ）に関係なく活動度（ａｃｔｉｖｅｎｅｓｓ）の持続時間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）（ｓ／ｍｉｎ）；
６．モバイル・タイム（Ｍｏｂｉｌｅ Ｔｉｍｅ）：モビリティ（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）の持続時間（秒／分）；
７．リアリング・タイム（Ｒｅａｒｉｎｇ Ｔｉｍｅ）：如何なるリアリング（Ｒｅａｒｉｎｇ）の持続時間。

結果
コート・コンディション
図１Ｂは、未処置（治療）のＮｐｃ１^−／−年齢が一致した同腹仔を示す。Ｎｐｃ１^−／−マウスは、摂食及び摂水が困難になったので、９週齢でコート・コンディションが不良であると観察された（図１Ｂ参照）。

明確に対照的に、図１Ａは、離乳からのアセチル−ＤＬ−ロイシンで処置したＮｐｃ１^−／−マウスを示す。アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）したＮｐｃ１^−／−マウスは、野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）同腹仔を思わせる、滑らかな毛艶（ｓｍｏｏｔｈ ａｎｄ ｇｌｏｓｓｙ ｃｏａｔ）を有していた（図１Ａ参照）。

体重データ
図２Ａにおいて見られるように、野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスは、研究の期間の間（即ち、３週齢から１０週齢）に着実に体重が増えた。更に、図２Ａは、時間における各ポイントで（Ｎｐｃ１^−／−未処置（未治療）、ｎ＝１；Ｎｐｃ１^−／−アセチル−ＤＬ−ロイシンの０．１ｇ／ｋｇ、ｎ＝３；Ｎｐｃ１^＋／＋未処置（未治療）、ｎ＝３；Ｎｐｃ１^＋／＋アセチル−ＤＬ−ロイシンの０．１ｇ／ｋｇ、ｎ＝２）、マウスの群あたりの平均体重を示す。

アセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置（治療）は、この体重増加に有意な影響を及ぼさなかった。

Ｎｐｃ１^−／−マウスは、最初はＮｐｃ１^＋／＋コントロールとほぼ同様に体重が増加した。しかしながら、Ｎｐｃ１^−／−マウスは６週齢から体重が減少し始めた。実験終了時（１０週齢）で、マウスの体重はわずか４週齢のときと同程度に少なくなった。

アセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置（治療）は、未処置（未治療）群と比較してこれらの体重減少の症状を２週間遅らせた。

アセチル−ＤＬ−ロイシン処置（治療）の有及び無での、Ｎｐｃ１^−／−マウスの体重変化の比較が図２Ｂに示される。特に、図２Ｂは、Ｎｐｃ１^−／−マウスのみに対して、各時点におけるマウスの群あたりの体重の変化（％）を示す。体重減少を遅らせることにおけるアセチル−ＤＬ−ロイシン処置（治療）の有益な効果は、この図から明白である。

歩行解析
歩行解析の結果は、図３に示される。対角支持（Ｄｉａｇｏｎａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ）、歩調（ｃａｄｅｎｃｅ）、及びステップ・シーケンス（ｓｔｅｐ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）データは、それぞれ図３Ａ〜３Ｃに示される。図３Ｄ及び３Ｅは、前肢（ｆｒｏｎｔ ｐａｗ）（ＦＰ）データを示す（図３Ｄにおいてスタンド・ミーン（ｓｔａｎｄ ｍｅａｎ）及びステップ・サイクル（ｓｔｅｐ ｃｙｃｌｅ）；図３Ｅにおいてデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ ｃｙｃｌｅ））。図３Ｆ及び図３Ｇは、後肢（ｈｉｎｄ ｐａｗ）（（ＨＰ）データを示す（図３Ｆにおいてスタンド・ミーン（ｓｔａｎｄ ｍｅａｎ）及びステップ・サイクル（ｓｔｅｐ ｃｙｃｌｅ）；図３Ｇにおいてデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ ｃｙｃｌｅ））。データは平均±ＳＥＭとして表される。未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）のＮｐｃ１^＋／＋に対してｎ＝３、Ｎｐｃ１^＋／＋処置（治療）（ｔｒｅａｔｅｄ）対してｎ＝２、Ｎｐｃ１^−／−未処置（未治療）（ｕｎｔｒｅａｔｅｄ）に対してｎ＝１（従って統計解析を行わない）、Ｎｐｃ１^−／−処置（治療）（ｔｒｅａｔｅｄ）に対してｎ＝３である。

各グラフの第１の棒は、野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスの歩行特性を示す。

各グラフの２番目の棒は、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）した野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスの歩行特性を示す。これらのマウスとそれらの未処置（未治療）の同腹仔との間で歩行特性に有意差はなかった。

各グラフの３番目の棒は、Ｎｐｃ１^−／−マウスの歩行特性を示す。概して、このマウスは、Ｎｐｃ１^＋／＋マウスと比較して歩行不良を示した。マウスは、あったとしても、対角支持（ｄｉａｇｏｎａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ）（図３Ａ）又はステップ・シーケンス（ｓｔｅｐ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（図３Ｃ）に非常に短い時間しか費やさず、そして、スタンド・ミーン（ｓｔａｎｄ ｍｅａｎ）におけるその後肢（ｈｉｎｄ ｐａｗ）機能（図３Ｆ）及びデューティ・サイクル（ｄｕｔｙ ｃｙｃｌｅ）（図３Ｇ）はまた、劇的に妨げられた。

各グラフの４番目の棒は、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）したＮｐｃ１^−／−マウスの歩行特性を示す。これらのマウスは、それらの未処置（未治療）の同腹仔と比較して、有意に改善された歩行を示した。事実、それらはＮｐｃ１^＋／＋マウスと同様の歩行特性を示した。

運動機能解析
８週齢での解析は、Ｎｐｃ１^−／−マウスと野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスとの間で運動機能特性に差がないことを明らかにした（データは示さず）。

しかしながら、９週齢までに、運動協調における欠陥が明らかになった。

９週齢の運動機能解析の結果が図４に示される。センター・リアリング（Ｃｅｎｔｒｅ ｒｅａｒｉｎｇ）、活動（ａｃｔｉｖｉｔｙ）、リアリング（ｒｅａｒｉｎｇ）及び前から後ろへ（ｆｒｏｎｔ ｔｏ ｂａｃｋ）（ＦＲ）カウント（ｃｏｕｎｔ）が、それぞれ、図４Ａ〜図４Ｄに示される。活動時間（Ａｃｔｉｖｅ ｔｉｍｅ）、モバイル・タイム（ｍｏｂｉｌｅ ｔｉｍｅ）、リアリング・タイム（ｒｅａｒｉｎｇ ｔｉｍｅ）及び総手動のリアリング・カウント（ｒｅａｒｉｎｇ ｃｏｕｎｔ）は、それぞれ図４Ｅ〜図４Ｈに示される。データは、平均±ＳＥＭとして表される。Ｎｐｃ１^＋／＋未処置（未治療）に対してｎ＝３、Ｎｐｃ１^＋／＋処置（治療）に対してｎ＝２、Ｎｐｃ１^−／−未処置（未治療）に対してｎ＝１（従って統計解析を行わない）、Ｎｐｃ１^−／−処置（治療）に対してｎ＝３。

各グラフの最初の棒は、野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスの運動機能特性を示す。

各グラフの第２の棒は、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）した野生型（Ｎｐｃ１^＋／＋）マウスの運動機能特性を示す。これらのマウスとそれらの未処置（未治療）の同腹仔との間に運動機能特性に有意差はなかった。

各グラフの３番目の棒は、Ｎｐｃ１^−／−マウスの運動機能特性を示す。概して、このマウスは、Ｎｐｃ１^＋／＋マウスと比較して、乏しい運動機能を示した。マウスは、あったとしても、特に後肢足（ｈｉｎｄ ｌｅｇｓ）の無支持（パネルＡ）にリアリング（ｒｅａｒｉｎｇ）（ｐａｎｅｌ Ｈ）にごくわずかな時間しか費やさなかった。

各グラフの４番目の棒は、アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）したＮｐｃ１^−／−マウスの運動機能特性を示す。これらのマウスは、それらの未処置（未治療）の同腹仔と比較して有意に改善された運動機能を示した。事実、それらはＮｐｃ１^＋／＋マウスと同様の運動機能特性を示した。

寿命
Ｎｐｃ１^−／−マウスのアセチル−ＤＬ−ロイシン（３週齢から０．１ｇ／ｋｇ）による処置（治療）は、寿命における統計的に有意な増加と関連することもまた観察された（図５）。このデータは更に、病気（疾患）の発症を遅らせることにおけるアセチル−ロイシンの効果を示している。

結論
Ｎｐｃ１^−／−マウスが、５〜６週齢の野生型の同腹仔から区別する病気（疾患）の識別可能な兆候を有したところ、離乳からアセチル−ＤＬ−ロイシンで処置されたＮｐｃ１^−／−同腹仔は、２以上の週の後になるまでそのような兆候を示さなかった。アセチル−ＤＬ−ロイシンによるＮｐｃ１^−／−マウスの処置（治療）は、ＮＰＣ症状の発症及び進行を遅らせ、そして、神経防護作用の証拠を示した。

実験例２
方法
ＮＰＣ患者由来の線維芽細胞株は、Ｎ−アセチル−ＤＬ−ロイシン（１ｍＭ）で３日間処置（治療）され、そして、相対的リソソーム量は、酸性オルガネラにおいて蓄積する蛍光染料であるＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒを介して定量された。増加したＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光は、リソソームのサイズ及び／又は数における増加を示し、そして、それはＮＰＣ細胞の顕著な特徴である。

更に、ニーマンピックＡ（ＮＰＡ）、ムコリピドーシスＩＩ型（ＭＬＩＩ）、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型（ＭＰＳ ＩＩＩＢ）、アスパルチルグルコサミン尿症、ムコリピドーシスＩＩＩＡ型（ＭＬＩＩＩＡ）、及びムコ多糖症ＶＩＩ型（ＭＰＳ ＶＩＩ）の患者由来の線維芽細胞は、６日間アセチル−ＤＬ−ロイシン（１ｍＭ）で処置（治療）されたが、リソソーム量は、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒによって定量された。

結果
１ｍＭのＮ−アセチル−ＤＬ−ロイシンによる軽度の臨床的重症度のＮＰＣ患者由来の線維芽細胞の処置（治療）は、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光における有意な減少と関連していたが、これは経時的な減少したリソソーム量を示している（図６Ａ）。これらの発見は、７２時間１ｍＭのＮ−アセチル−ＤＬ−ロイシンで処置（治療）された変わり易い臨床的重症度の追加のＮＰＣ患者から得られた線維芽細胞において再現された（図６Ｂ）。

ＮＰＡ、ＭＬＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、アスパルチルグルコサミン尿症、ＭＬＩＩＩＡ、及びＭＰＳ ＶＩＩ患者に由来する線維芽細胞は、年齢を一致させた野生型コントロールに対して、上昇したＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光レベルを有することが観察された（図６Ｃ〜６Ｈ）。これは、健康な個体からの線維芽細胞と比較して、脂質蓄積の結果として生じる拡大されたリソソームを示している。アセチル−ロイシンでの処理は、未処置（未治療）のＮＰＡ、ＭＬＩＩ、及びＭＰＳ ＩＩＩＢ線維芽細胞と相対して、ＮＰＡ、ＭＬＩＩ、及びＭＰＳ ＩＩＩＢ線維芽細胞におけるコントロール・レベルに向かうＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光における統計的に有意な減少と関連していたが（図６Ｃ〜６Ｅ）、それは、未処置（未治療）のアスパルチルグルコサミン尿症、ＭＬＩＩＩＡ、及びＭＰＳ ＶＩＩ線維芽細胞と比較して、それぞれアスパルチルグルコサミン尿症、ＭＬＩＩＩＡ、及びＭＰＳ ＶＩＩ線維芽細胞において、コントロール・レベルに向かってＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光を減少させる傾向と関連していた（図６Ｆ〜６Ｈ）。ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒの蛍光の減少は、リソソーム量の減少を示していた（図６Ｃ〜６Ｈ）。図６Ａ〜６Ｄに提示されたデータは、未処置（未治療）の野生型の線維芽細胞に相対する倍率変化として表されたリソソーム量で、各細胞株に対する処置（治療）の結果を示す。アスタリスク（＊／＊＊＊＊）は、未処置（未治療）の疾患線維芽細胞に対するｐ値（＜０．０５／０．００１）を示す。

結論
Ｎ−アセチル−ＤＬ−ロイシン処置（治療）は、リソソーム量を減少させることによる乱されたリソソーム蓄積の調整と関連していたが、このようにして、これらのリソソーム蓄積症の表現型を直接修正した。これらの病気（疾患）は、異なるクラスのＬＳＤ（ＬＳＤｓ）を表しており、そして、これらの結果は、広範囲のリソソーム蓄積症（Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）に対するアセチル−ロイシンの効果の有用性を更にサポートしている。

実験例３
サンドホフ病は、βヘキソサミニダーゼのβサブユニットをコード化する、ＨＥＸＢ遺伝子における突然変異の常染色体潜性遺伝（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ）から生じるかもしれない疾患である。この結果として、ＧＭ２ガングリオシドは、分解されることができず、末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞内のリソソーム内に蓄積する。

この研究は、Ｊｅｙａｋｕｍａｒらに記述されているように、サンドホフ病のマウス・モデル、Ｈｅｘｂ^−／−マウスを利用した（Ｊｅｙａｋｕｍａｒ，Ｍら（１９９９年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：６３８８−６３９３）。

野生型（Ｈｅｘｂ^＋／＋）マウスは、コントロールとして使用された。

寿命
アセチル−ＤＬ−ロイシンによる処置（治療）は、サンドホフ病のマウスの寿命における統計的に有意な増加と関連していた（図７Ａ）。図７Ａにおいて、アセチル−ロイシン処置（治療）マウスは、３週齢から０．１ｇ／ｋｇのアセチル−ロイシンで処置（治療）された。アスタリスク（＊）は、未処置（未治療）のサンドホフ病のマウスに対して＜０．０５のｐ値を示す。データは、群あたりｎ＝６のマウスの平均である。処置（治療）なしでは、サンドホフ病のマウスの生存期間中央値は１１２日であった。アセチル−ロイシン（３週齢以降の体重１ｋｇ当たり０．１ｇ）での処置（治療）は、メジアン寿命を１２０日に増加させた。

運動機能
アセチル−ロイシンでのサンドホフ病のマウスの処置（治療）は、バー・クロッシング研究及びステップ・サイクル研究によって示されるように運動機能において改善が生じた。

バー・クロッシング・テスト
バー・クロッシング・テストは、その前肢によって水平なバーの中心からぶら下がって置かれる、マウスにおける運動機能を評価するための方法である。正常な運動機能を有する野生型マウスは、その後肢と係合することができ、それによって、バーのいずれかの端部にあるプラットフォームのうちの１つに移動することができ、そして、そのようにしてテストを完了する。

未処置（未治療）のサンドホフ病のマウスは、およそ１１週齢まで、テストを完了することができる。この時点以降、運動機能及び後肢の運動性／係合性は、マウスがテストを完了することができなくなる点まで悪化し、そして、バーから下のパッド付表面の上に落ちるであろう。

サンドホフ病のマウス・モデルのアセチル−ＤＬ−ロイシン（３週齢から０．１ｇ／ｋｇ体重）での処置（治療）は、バー・クロッシング・テストで評価したように、改善された運動機能及び後肢運動性／係合性と関連していた（図７Ｂ）。図７Ｂにおいて、３週齢から０．１ｇ／ｋｇ体重のアセチル−ロイシン処置（治療）が提供された。アセチル−ロイシン処置（治療）されたサンドホフ病のマウスは、１３週齢まで（端を含む）テストを完了する能力を保持していた。示されたデータは、群あたり６匹のマウスの平均である。処置したサンドホフ病のマウスは、１３週齢まで（端を含む）テストを完了する能力を保持していた。

ステップ・サイクル
ステップ・サイクルは、それが地面を離れてから次の機会に地面を離れるまでの、肢による移動の間にかかる時間の長さである。

未処置（未治療）及びアセチル−ロイシン処置（治療）のサンドホフ病のモデルマウスにおいて、ステップ・サイクル・タイム（ｓｔｅｐ ｃｙｃｌｅ ｔｉｍｅ）は、１２週齢で評価された。アセチル−ロイシンの処置（治療）は、３週齢から０．１ｇ／ｋｇ体重のアセチル−ロイシンを構成した。

サンドホフ病のマウスモデルのアセチル−ロイシンでの処置（治療）は、有意に速い前ステップ・サイクル・タイム（ｆｒｏｎｔ ｓｔｅｐ ｃｙｃｌｅ ｔｉｍｅｓ）（ｐ＜０．０５ 対 未処置（未治療）ＳＨマウス）、有意に速い後ろステップ・サイクル・タイム（ｐ＜０．０１ 対 未処置（未治療）ＳＨマウス）及び有意に速い平均ステップ・サイクル・タイム（ａｖｅｒａｇｅ ｓｔｅｐ ｃｙｃｌｅ ｔｉｍｅｓ）（ｐ＜０．００１ 対 未処理（未治療）ＳＨマウス）と関連した（図７Ｃ）。図７Ｃにおいて、０．１ｇ／ｋｇ体重のアセチル−ロイシン処置（治療）が３週齢から提供された。前ステップ・サイクルは、マウスの前肢を指し、後ステップ・サイクルは、マウスの後肢を指し、平均ステップ・サイクルは、マウスのすべての肢を考慮に入れる。アスタリスク（＊／＊＊／＊＊＊）は、未処置（未治療）のサンドホフ病のマウスに対して、＜０．０５／０．０１／０．００１のｐ値を示す。示されたデータは、平均値±標準偏差である。

このように、アセチル−ロイシン処置（治療）は、サンドホフ病のマウスモデルにおける、より速いステップ・サイクルと関連していたが、これは運動機能における改善を示すかもしれない。

結論
これらの研究は、サンドホフ病のマウスモデルのアセチル−ロイシン処置（治療）が、有意に増加した寿命だけでなく、２つの独立した実験によって評価されるように運動機能における改善を生じさせるかもしれないことを実証する。

実施例４
ＧＭ２ガングリオシドーシスは、β−ヘキソサミニダーゼ活性における欠陥から生じる一群のリソソーム内蓄積症（Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）である。この群は、テイ・サックス病、サンドホフ病、及びテイ・サックス病のＡＢ変異体を包含する。

ＧＭ２患者（テイ・サックス病、サンドホフ病、及びテイ・サックス病のＡＢ変異体）由来の線維芽細胞及び健康なコントロールは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルの抽出及び定量化の前に、アセチル−ＤＬ−ロイシン（６日間に１ｍＭ）で処置（治療）された。

処置（治療）がない場合、ＧＭ２ガングリオシドーシスの全３種類に由来する線維芽細胞は、未処置（未治療）の野生型コントロールと比較すると、ＧＳＬレベルの上昇を示した。全ての３つのケースにおいて、アセチル−ＤＬ−ロイシン（６日間で１ｍＭ）による処置（治療）は、ＧＳＬ蓄積における減少と関連していた。テイ・サックス病の場合において、この減少は、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。サンドホフ病及びテイ・サックス病のＡＢ変異体の場合において、処置（治療）に関連した低下ＧＳＬレベルに向かう傾向があった。図８Ａ〜８Ｃに提示されたデータは、未処置（未治療）の野生型の線維芽細胞におけるレベルに相対する倍率変化として表され、及び、タンパク質含有量に対して調整された、ＧＳＬレベルで、それぞれ、各細胞株に対する治療の結果を示す。

実験例５
患者１
この症例研究の患者は２８歳の男性で、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、構音発声障害、震え、立脚（ｓｔａｎｃｅ）及び歩行の運動失調、不全対まひ及び筋萎縮を示した。特に、患者は立ち上がることも歩くこともできず、強いサポートを得て一歩踏み出すことができ、明確な姿勢不安定性（ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｓｔｕｒａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）、眼球運動障害（ｏｃｕｌａｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、嚥下障害（ｄｙｓｐｈａｇｉａ）及び構音障害（ｄｙｓａｒｔｈｒｉａ）、並びに軽度の認知機能障害（ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を有していた。最初の症状は１６歳で観察された。

処置（治療）が開始される前に、患者の検査は、１５．５／４０の運動失調症の評価及び評価の尺度（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。更に、患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ａｔａｘｉａ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次のとおりであった。
平均８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：２１．６秒
ＭＷ ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：４８．３秒
（９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇｂｏａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：４４．９秒
（９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇｂｏａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ ＰＡＴＡワードテスト（Ｗｏｒｄ Ｔｅｓｔ）：２０
モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）：１８／３０
（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）

後の比較のために、患者のビデオもまた記録された。

この検査の翌日、患者は、最初の週に１日３ｇの用量で、その後２週目以降に１日５ｇの用量で、アセチル−ロイシンによる処置（治療）が開始された。

それぞれ１ヵ月後及び４ヵ月後、患者は、処置（治療）を継続しながら、再検査された。１ヵ月後、患者は、例えば、食事中又は飲酒中に、改善された微細運動能力（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｓｋｉｌｌｓ）及び減少した手の震え（ｈａｎｄ ｔｒｅｍｏｒ）を有した。歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）は、それほど変わらなかった。４ヵ月後、患者は、わずかに改善された認知機能（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を伴う安定状態にあったが、立脚（ｓｔａｎｃｅ）、歩行（ｇａｉｔ）及び微細運動機能（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の悪化を示した。患者のＳＡＲＡスコア及び患者のＳＣＡＦＩ解析の結果は、ベースラインと比較して以下に示される。

全体として、患者はアセチル−ロイシン処置（治療）後に症状の改善を示した。

患者２
この症例研究の患者は、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、立脚（ｓｔａｎｃｅ）及び歩行（ｇａｉｔ）の運動失調（ａｔａｘｉａ）、微細運動障害（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、下肢の麻痺（ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ ｏｆ ｌｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ）、及び筋萎縮（ｍｕｓｃｌｅ ａｔｒｏｐｈｉｅｓ）を示した３２歳の女性であった。特に、サポートなしでは歩行（ｗａｌｋｉｎｇ）は不可能であり、患者は嚥下障害（ｄｙｓｐｈａｇｉａ）及び言語障害（ｓｐｅｅｃｈ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、眼球運動障害（ｏｃｕｌａｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、並びに軽度認知機能障害（ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を患っていた。最初の症状は７歳で観察された。

処置（治療）が開始される前に、患者の検査は１０．５／４０の失調の評価及び評価のための尺度（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコアを示した。更に、患者の脊髄小脳性運動失調症機能指数（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ａｔａｘｉａ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＡＦＩ）解析の結果は次のとおりであった。
平均 ８メートル歩行テスト（８ＭＷ）：１２．５秒
（８−ｍｅｔｅｒｓ Ｗａｌｋｉｎｇ Ｔｅｓｔ）
ＭＷ ９ホールペグボードテストドミナント（９ＨＰＴＤ）（右）：２１．５秒
（９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇｂｏａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ ９ホールペグボードテストノンドミナント（９ＨＰＴＮＤ）：３５．５秒
（９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇｂｏａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｎｏｎ−Ｄｏｍｉｎａｎｔ）
ＭＷ ＰＡＴＡワードテスト：１８
モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）：２１／３０
（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）

後の比較のために患者のビデオも記録した。

検査の日に、患者は、最初の週の間、１日当たり３ｇの用量のアセチル−ロイシンによる処置（治療）を始め、続いて２週目以降の間、１日当たり５ｇの用量を受けた。

１ヵ月後、患者は、処置（治療）を継続しながら再検査され、増加した発声（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｎｕｎｃｉａｔｉｏｎ）、改善された姿勢安定性（ｐｏｓｔｕｒａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）、及び増強された認知機能（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を示した。立脚（ｓｔａｎｃｅ）及び歩行（ｇａｉｔ）は、サポートなしで可能であった。患者のＳＡＲＡスコアと患者のＳＣＡＦＩ解析の結果は、ベースラインと比較して以下に示される。

患者３
このケーススタディの患者は、テイ・サックス病と遺伝的に診断され、寝付く前に殆ど毎日てんかん性けいれん（ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｃｒａｍｐｓ）（強直間代性、約１０秒、自己制限的）、眼球運動障害（ｏｃｕｌａｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、構音障害（ａｎａｒｔｈｒｉａ）、認知機能（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）及び集中（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）におけるはっきりと異なる問題（神経学的検査は可能ではなかった）を有していた８歳の男性であったが、日々の活動において非常に制限されていた（自分自身で食べたり、洗ったり、又は服を着たりすることが可能でなかった）。最初の症状は、９ヶ月の歳で観察された。

処置（治療）を開始する前に、患者の検査は、３６／４０の失調の評価及び評価の尺度（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコア、１８／２４のｍＲＤＳスコア、５０のＥＱ−５Ｄ−５Ｌ視覚スケール、及び１８．１の８ＭＷＴ（強力なサポートがある場合のみ）を示した。

患者は、最初の週の間、１日あたり１．５ｇの用量のアセチル−ロイシンで処置（治療）を開始し、その後２週目以降の間、１日あたり３ｇの用量を受けた。

１ヵ月後、患者は、処置（治療）を継続しながら再検査され、増加した微細運動能力（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｓｋｉｌｌｓ）（小さなものをつかむことができた）、増加したモチベーション（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ）（自分だけで歩こうとより頻繁に試みられた）、改善された姿勢の安定性（ｐｏｓｔｕｒａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）、歩行（ｇａｉｔ）及び立脚（ｓｔａｎｃｅ）を示し、そして、一言を発することができた。患者のＳＡＲＡ、ｍＲＤＳ、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌの視覚的スケール、及び８ＭＷＴのスコアが、ベースラインと比較して以下に示される。

実施例６
この症例研究の患者は、ＧＭ１ガングリオシドーシスと遺伝的に診断され、一人で立ったり歩いたりすることができず、日常の活動が非常に限られていた１３歳の男性であったが、ここで、眼球運動障害（ｏｃｕｌａｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、構音障害（ａｎａｒｔｈｒｉａ）、及び認知機能（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）と集中力（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）に明らかな問題があった（神経学的検査は可能ではなかった）。最初の症状は２歳の時に観察された。

処置（治療）を開始する前に、患者の検査は、３５／４０の失調の評価及び評価の尺度（Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒａｔｉｎｇ ｏｆ Ａｔａｘｉａ）（ＳＡＲＡ）スコア、１５のｍＲＤＳスコア、及び５０のＥＱ−５Ｄ−５Ｌ視覚スケールを示した。

患者は、最初の週の間、１日あたり１．５ｇの用量のアセチル−ロイシンで処置（治療）を開始し、その後２週目以降の間、１日あたり３ｇの用量を受けた。

１ヵ月後、患者は、処置（治療）を継続しながら再検査され、安定した全身状態、増加した歩行（より緩やかな）、そして、自然な位置で安定した立脚（ｓｔａｎｃｅ）を示した。患者のＳＡＲＡ、ｍＲＤＳ、及びＥＱ−５Ｄ−５Ｌの視覚スケールのスコアは、ベースラインと比較されて、以下に示される。

実施例７
ＮＰＣ患者の重症度は、病気（疾患）の種々のパラメータを評価し、各パラメータに５からのスコア（より高いスコア＝より高い重症度）を与える、臨床重症度スコア（ＣＳＳ）を割り当てることによって定量化されるかもしれない。Ｙａｎｊａｎｉｎら、「ニーマン−ピック病Ｃ型における、発症の歳から独立した、線形臨床進行」、Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ｐａｒｔ Ｂ １５３Ｂ：１３２−１４０を参照。未処置（未治療）の患者において、病気（疾患）の進行が直線的であるように見えるので、個々においてＣＳＳが経時的にどのように変化するかを典型的に予測することができる。例えば、患者Ａが０の月及び１２の月の間に、８のＣＳＳから１２のＣＳＳに移動した場合、３６月までに、患者は、２０のＣＳＳを有するであろうと予測できる。年間の重症度増分スコア（ａｎｎｕａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ ｓｃｏｒｅ）（ＡＳＩＳ）は、患者のＣＳＳを患者の年齢で割ることによって計算された、ＣＳＳにおける変化の年間の率を数量化したものである。たとえば、未処置（未治療）の患者Ｂが、２歳で８のＣＳＳを有するならば、患者のＡＳＩＳは４になるであろう。毎年、患者は４だけＣＳＳポイントが進歩すると予想され、４歳になると患者のＣＳＳは１６になるであろう。治療的介入が疾患の進行を遅らせるか又は阻止したならば、患者は、ベースライン時よりも、そのような治療後に、より小さいＡＳＩＳスコアを有すると予期されるであろう。

１０人のＮＰＣ患者は、長期間にわたって４．５ｇ／日でアセチル−ロイシンを投与された。ＣＳＳは、眼球運動（ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）、発話（ｓｐｅｅｃｈ）、嚥下（ｓｗａｌｌｏｗ）、微細運動能力（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｓｋｉｌｌｓ）、認知（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）、記憶力（ｍｅｍｏｒｙ）、及び発作（ｓｅｉｚｕｒｅｓ）に対して、種々の時点において、及びベースラインで決定された。各パラメータ（ｐａｒａｍｅｔｅｒ）（眼球運動（ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）など）に対する個々のＣＳＳ値を加算することによって、ベースライン及びそのような各時点で、総ＣＳＳは、計算された。表５に示すように、ＣＳＳが評価された処置（治療）開始後の日数は、各患者で異なっていた。

以下の表６〜１４は、それぞれ、全体的（ｏｖｅｒａｌｌ）、眼球運動（ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）、発話（ｓｐｅｅｃｈ）、嚥下（ｓｗａｌｌｏｗ）、微細運動能力（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｓｋｉｌｌｓ）、認知（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）、記憶（ｍｅｍｏｒｙ）、及び発作（ｓｅｉｚｕｒｅｓ）に対する各ＣＳＳを示す。

ベースライン及び各時点でのＡＳＩＳは、各患者のＣＳＳ及び評価時の年齢を使用して計算された。各時点での各患者に対する全体的なＡＳＩＳが表１５に示される。

表６及び図９Ａに示されるように、１０人の患者の誰も、実験の過程にわたってＣＳＳにおける全体的な増加を示さなかった。患者６は、ベースライン及び時点２の間で増加したＣＳＳを示したが、時点３までにベースラインに戻り、及び、時点４でそこに留まった。１０人の患者のうち４人（患者２、５、６、及び７）は、実験の過程に渡って一定のＣＳＳを有したが、これらの個体において、病気（疾患）が進行しなかったことを示している。１０人の患者のうち６人（患者１、３、４、８、９、及び１０）は、実験の過程でＣＳＳの減少を示したが、これは、病気（疾患）が進行せず、実際には、それほど重症ではなくなったことを示している。改善は、異なるサブスコアにおいて見られた。患者１：歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）、患者３：微細運動能力（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｓｋｉｌｌｓ）、患者４：歩行（ａｍｂｕｌａｔｉｏｎ）及び発話（ｓｐｅｅｃｈ）、患者８：眼球運動（ｅｙｅ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）及び微細運動能力（ｆｉｎｅ ｍｏｔｏｒ ｓｋｉｌｌｓ）、患者９：記憶力（ｍｅｍｏｒｙ）、患者１０：認知（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）、である。図１０Ａ〜図１０Ｊに提示されたデータは、それぞれ、棒グラフの形態で、各患者に対するＣＳＳサブスコアを示す。

表１５及び図９Ｂに示されるように、１０人の患者全員が、ベースラインでのＡＳＩＳと相対的に処置（治療）の間に、ＡＳＩＳにおける減少を示した。患者２、５、６、及び７において、年齢が増加するところ、ＣＳＳは同じままであり、ＡＳＩＳにおけるわずかな減少という結果となった。患者１、３、４、８、９、及び１０において、年齢が増加する一方で、ＣＳＳの減少により、ＡＳＩＳにおける減少がより大きかった。

Claims (28)

1. 必要性のある対象におけるリソソーム蓄積疾患（ＬＳＤ）、又は、ＬＳＤがニーマンピック病Ｃ型ではないところ、ＬＳＤに関連する１以上の症状を治療する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
2. ＬＳＤが、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ムコリピドース、オリゴ糖症、リピドーシス、スフィンゴ脂質症、及びリソソーム輸送病から選択されることを特徴とする、請求項１の方法において使用されるための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
3. ＬＳＤが、一次リソソーム加水分解酵素欠損症、リソソーム酵素の翻訳後プロセシング欠損症、リソソーム酵素の輸送欠損症、リソソーム酵素保護の欠損症、可溶性非酵素リソソームタンパク質の欠損症、膜貫通（非酵素）タンパク質欠損症、及び未分類の欠損症から選択されることを特徴とする、請求項１の方法において使用されるための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
4. ＬＳＤが、テイ・サックス病、テイ・サックス病のＡＢ変異体、サンドホフ病、ニーマンピック病Ａ型、ニーマンピック病Ｂ型、ファブリー病、神経性セロイドリポフスチン症、クラッベ病、ファーバー病、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩ、ＭＰＳ ＶＩＩ、ＧＭ１ガングリオシドーシス、及びアスパルチルグルコサミン尿症から選択されることを特徴とする、請求項１の方法において使用されるための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
5. ＬＳＤが、テイ・サックス病、テイ・サックス病のＡＢ変異体、サンドホフ病、ニーマンピック病Ａ型、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩ、ＭＰＳ ＶＩＩ、ＧＭ１ガングリオシドーシス、及びアスパルチルグルコサミン尿症から選択されることを特徴とする、請求項１の方法において使用されるための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
6. 対象が無症候性であることを特徴とする、必要性のある対象におけるＬＳＤを治療する方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
7. 対象が、ＬＳＤの遺伝的及び／又は生化学的マーカーを有することが見出されたことを特徴とする、請求項６の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
8. 典型的な病気の進行により別様に発現すると予期されるであろうＬＳＤ又はＬＳＤの１以上の症状の発症を遅らせる方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
9. 必要性のある対象におけるＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１以上の症状を治療する方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間においてその必要性のある対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
10. 典型的な病気の進行に比べて、経時的にＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１以上の症状の進行を遅らせる方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
11. 経時的にＬＳＤ又はＬＳＤに関連する１以上の症状の進行を逆行させる方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
12. 必要性のある対象における経時的にＬＳＤの生化学的マーカーを改善する方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
13. 生化学的マーカーが増加したリソソーム量である、請求項１２の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
14. 必要性のある対象に、その対象が無症候性であるとき、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンの投与を開始することを含む、請求項１から１３のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
15. 対象がＬＳＤの遺伝的及び／又は生化学的マーカーを有することが見出された後に最初の投与が生じたことを特徴とする、請求項１４の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
16. 少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対して必要性のある対象に、治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与することを含む、請求項１から８のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
17. アセチル−ロイシンが、アセチル−ＤＬ−ロイシンである、請求項１から１６のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
18. アセチル−ロイシンが、Ｌ−エナンチオマー又はＤ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰を有する、請求項１から１６のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
19. アセチル−ロイシンが、Ｌ−エナンチオマー又はＤ−エナンチオマーのいずれかの単一のエナンチオマー型である、請求項１から１６のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
20. 単一のエナンチオマー型が、Ｌ−エナンチオマーである、請求項１９の方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
21. １日当たり約１ｇから約１５ｇ、１日当たり約１ｇから約１０ｇ、１日当たり約１．５ｇから約７ｇ、１日当たり約４ｇから約６ｇ、又は１日当たり約４ｇから約５ｇ、の治療的に有効な量で、必要性のある対象に、アセチル−ロイシンを投与することを含む、請求項１から８のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
22. 治療的に有効な量のアセチル−ロイシンは、１日当たり約１ｇから約１５ｇ、１日当たり約１ｇから約１０ｇ、１日当たり約１．５ｇから約７ｇ、１日当たり約４ｇから約６ｇ、又は１日当たり約４ｇから約５ｇ、である、請求項９から１６のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
23. ＬＳＤが、グリコーゲン蓄積症、ムコ多糖症、ムコリピドーシス、オリゴサッカリドース、リピドーシス、スフィンゴ脂質症、及びリソソーム輸送疾患から選択される、請求項６から１３のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
24. ＬＳＤが、一次リソソーム加水分解酵素欠損症、リソソーム酵素の翻訳後プロセシング欠損症、リソソーム酵素の輸送欠損症、リソソーム酵素保護の欠損症、可溶性非酵素リソソームタンパク質の欠損症、膜貫通（非酵素）タンパク質欠損症、及び未分類の欠損症から選択される、請求項６から１３のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
25. ＬＳＤが、ニーマン−ピック病Ｃ型、テイ・サックス病、テイ・サックス病のＡＢ変異体、サンドホフ病、ニーマン−ピック病Ａ型、ニーマン−ピック病Ｂ型、ファブリー病、神経性セロイドリポフスチン症、神経性セロイドリポフスチン症、ファーバー病、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、多発性スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシス ＩＩ、ムコリピドーシス ＩＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩ、ＭＰＳ ＶＩＩ、ＧＭ１ガングリオシドーシス、及びアスパルチルグルコサミン尿症から選択される、請求項６から１３のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
26. ＬＳＤが、ニーマン−ピック病Ｃ型、テイ・サックス病、テイ・サックス病のＡＢ変異体、サンドホフ病、ニーマン−ピック病Ａ型、ムコリピドーシス ＩＩ、ムコリピドーシス ＩＩＩ、ＭＰＳ ＩＩＩ、ＭＰＳ ＶＩＩ、ＧＭ１ガングリオシドーシス、及びアスパルチルグルコサミン尿症から選択される、請求項６から１３のいずれかの方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
27. ＬＳＤが、ニーマン−ピック病Ｃ型でなく、必要性のある対象におけるＬＳＤに関連する１以上の症状の重症度を低下させる又はその症状を除去する或いはＬＳＤの重症度を低下させる方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。
28. ＬＳＤを有する、有すると疑われる、又は有する危険性がある対象において神経防護作用を提供する方法であって、少なくとも約３ケ月、少なくとも約６ケ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、及び少なくとも約５年から選択される期間に対してその対象に治療的に有効な量のアセチル−ロイシンを投与すること含む方法における使用のための、アセチル−ロイシン又はその薬学的に許容される塩。