KR20190039226A - 리소좀 축적 질환과 관련된 약제 조성물 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 리소좀 축적 질환(LSD)을 치료하는 것을 제공한다.

Description

리소좀 축적 질환과 관련된 약제 조성물 및 용도
본 출원은 2016년 8월 11일에 출원된 UUK 1613828.1, 2017년 2월 16일에 출원된 UK 1702552.9호, 2017년 4월 10일에 출원된 UK 1705762.1호, 및 2017년 4월 28일에 출원된 UK 1706854.5호에 대한 우선권 이익을 주장하며, 이러한 문헌 모두는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
리소좀 축적 질환(LSD)은 리소좀 항상성의 결함에 의한 유전성 대사 질환의 그룹이다. 지금까지, LSD는 70개 이상의 질병을 포함하며, 1:5000 신생아의 집단 임상 빈도를 갖는다. 이러한 질병은 2가지 주요 그룹으로 분류될 수 있다: 퇴행 경로의 직접 결함으로부터 이루어진 1차 축적 질환(통상적으로, 리소좀 효소 결핍 장애), 및 리소좀 단백질 및 리소좀에 영향을 미치는 과정의 다운스트림의 기능불량에 의해 야기된 2차 축적 질환(예를 들어, 교환 경로의 결핍).
LSD의 병리학은 여러 신체 시스템에 영향을 미치지만, 가장 일반적으로 신경계에 영향을 미친다. 신체적 장애 및 정식적 악화를 초래하는 진행성 신경퇴행은 흔한 증상이다. 이러한 장애는 일반적으로 매우 진행성이고, 끊임없이 일어난다. 이러한 것은 처음 몇 년 동안 나타나는 경향이 있고, 심각한 진행은 빈번한 입원을 초래한다. 치료하지 않는 경우에, 환자는 종종 십대 중반에 사망한다. 성인-발병 환자가 또한 기술되었다.
LSD에 대한 현재 치료 방법은 제한적이다. 임의의 경우에, 치료학적 치료가 거의 존재하지 않으며, 여러 치료 옵션이 단순히 삶의 질을 개선시키고 있다. 예를 들어, 몇몇 LSD는 골수 이식 또는 효소 대체 요법에 반응하였다. 추가적으로, 글리코스핑고리피드(GSL) 생합성의 억제제, 즉, 이미노 당 약물, 미글루스타트(Patterson, 2006)를 사용한 기질 감소 요법(SRT)의 임상 시험에서 몇몇 이점이 보고되었다. 그러나, 현재 모든 LSD에 혜택을 주는 일반적인 비-특이적 치료법이 존재하지 않는다. 이에 따라, LSD의 개선된 치료를 개발하는 것이 요구되고 있다.
본 개시내용은 이를 이러한 요구를 다루고, 필요로 하는 대상체에서 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 아세틸-류신을 기술한다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, LSD는 C형 니만-피크병이 아닌 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 LSD를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서, 대상체는 무증상이다.
다른 구현예에서, LSD 또는 LSD 또는 그밖에 전형적인 질병 진행에 따라 나타나는 것으로 예상되는 LSD의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.
추가 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 전형적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따른 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술한다.
추가 구현예에서, 시간에 따른 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.
다른 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 시간에 따라 LSD의 생화학적 마커를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 LSD의 중증도를 감소시키거나 LSD와 관련된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 기존 증상을 제거하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, LSD는 소뇌성 실조증 또는 C형 니만-피크병이 아닌, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
추가 구현예에서, 본 개시내용은 LSD를 가지거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체에서 신경보호를 제공하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법은 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 개시내용의 추가적인 구현예는 대상체에서 리소좀 축적 질환(LSD)의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. LSD를 갖는 대상체에서 신경보호를 제공하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 아세틸-류신은 라세미체 형태, 거울상이성질체 과량의 L-거울상이성질체 또는 거울상이성질체 과량의 D-거울상이성질체이다. 방법은 아세틸-류신을 하루에 1.5 g 내지 10 g의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또한, 방법은 아세틸-류신을 2주 이상의 치료 기간 동안 투여하는 것을 추가로 포함한다. 방법은 또한, LSD의 증상 발병 전에, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 방법은 치료되는 LSD를 예방하거나 치료하기 위해 의도된 다른 치료법 또는 제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 추가 구현예는 대상체에서 LSD의 진행을 지연시키기 위한 키트로서, LSD를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 LSD를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 구현예는 LSD를 갖는 대상체에서 신경보호제로서, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 방법, 키트 또는 용도의 추가 구현예에서, LSD는 C형 니만-피크병(NPC1 및/또는 NPC2 결함), 스미스-램리-오피츠 증후군(SLOS), 선천성 콜레스테롤 합성 이상, 탄지에르병, 펠리쩨우스-메르쯔바하병, 신경원성 세로이드 리포푸신증, 원발성 글리코스핑고리피드증, 파버병 또는 다발성 설파타아제 결핍증이다. 추가적으로, 방법, 키트, 또는 용도의 다른 구현예에서, 원발성 글리코스핑고리피드증은 고셰병, 파브리병, GM1 강글리오시드증, GM2 강글리오시드증, 크라베병 또는 이염색성 백색질형성장애증(MLD)이다. 방법, 키트, 또는 용도의 추가 구현예에서, LSD는 NPC, 테이색스병, 샌드호프병, GM1 강글리오시드증, 파브리병, 신경퇴행성 뮤코다당류증, MPS I, MPS IH, MPS IS, MPS II, MPS III, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS HID, MPS, IV, MPS IV A, MPS IV B, MPS VI, MPS VII, MPS IX, 2차 리소좀 관련된 질병, SLOS, 또는 탄지에르병이다. 방법, 키트, 또는 용도의 다른 구현예에서, LSD는 니만-피크병, C형 니만-피크병, A형 니만-피크병, 샌드호프병, 테이색스병 또는 뮤코리피드증 타입 II이다.
본 개시내용의 이러한 및 다른 구현예 및 특징은 하기 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 9주령의 치료된(도 1a) 및 치료되지 않은(도 1b) Npc 1 -/- 마우스의 사진을 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 젖떼기(weaning)에서부터 아세틸-DL-류신 치료되거나 치료되지 않은, 야생형(Npc 1 +/+) 마우스와 비교한 Npc 1 -/- 마우스에 대한 체중 데이터를 도시한 것이다.
도 3a 내지 도 3g는 젖떼기에서부터 아세틸-DL-류신 치료되거나 치료되지 않은, 야생형(Npc 1 +/+) 마우스와 비교한 Npc 1 -/- 마우스에 대한 보행 분석 데이터를 도시한 것이다. 예를 들어, 도 3a 내지 도 3c에 각각, 대각선 지지, 케이던스(cadence), 및 스텝 시퀀스(step sequence) 데이터가 도시되어 있다. 도 3d 및 도 3e는 앞발(FP) 데이터(패널 D에서 스탠드 평균(stand mean) 및 스텝 사이클; 패널 E에서 듀티 사이클)를 도시한 것이다. 도 3f 및 도 3g는 뒷발(HP) 데이터(패널 F에서 스탠드 평균 및 스텝 사이클; 패널 G에서 듀티 사이클)를 도시한 것이다.
도 4a 내지 도 4h는 젖떼기에서부터 아세틸-DL-류신 치료되거나 치료되지 않은, 야생형(Npc 1 +/+) 마우스와 비교한 Npc 1 -/- 마우스에 대한 운동 기능 분석 데이터를 도시한 것이다. 중심 양육(Centre rearing), 활동(activity), 양육 및 전후(front to back: FR) 카운트는 각각 도 4a 내지 도 4d에 도시되어 있다. 활동 시간, 이동 시간, 양육 시간 및 전체 수동 양육 카운트(total manual rearing count)는 각각 도 4e 내지 도 4h에 도시되어 있다.
도 5는 아세틸-DL-류신(3주령에서부터 0.1 g/kg)으로의 치료가 Npc1-/- 마우스에서 작지만 통계학적으로 유의미한 수명 증가와 관련이 있음을 도시한 것이다.
도 6a 및 도 6b는 아세틸-DL-류신으로의 치료 후 비-신경원성 NPC 세포에서의 리소좀 부피의 감소를 도시한 것이다. 도 6c 내지 도 6h는 NPA, MLII, MPS IIIB, 아스파르틸글루코사민뇨, MLIIIA, 및 MPS VII 환자 섬유아세포에서의 리소좀 부피에 대한 아세틸-DL-류신으로의 치료 효과를 각각 도시한 것이다.
도 7a는 치료되지 않거나 아세틸-류신-치료된 야생형 및 샌드호프 마우스에서 치사율을 나타낸 생존 곡선을 도시한 것이다. 도 7b는 치료되지 않은 및 아세틸-류신-치료된 샌드호프 모델 마우스에 대한 막대 교차 스코어를 도시한 것이다. 도 7c는 12주령에서 평가된 치료되지 않은 및 아세틸-류신-치료된 샌드호프 마우스에 대한 스텝 사이클 시간을 도시한 것이다.
도 8a 내지 도 8c는 GM2 강글리오시드증 환자 섬유아세포(각각 테이색스병, 샌드호프병, 및 테이색스병의 AB 변형체)에서 글리코스핑고리피드(GSL) 수준에 대한 아세틸-DL-류신으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
도 9a 및 도 9b는 10명의 NPC 환자의 전체 임상 중증도 스코어(CSS) 및 전체 연간 중증도 증가 스코어(ASIS)에 대한 시간에 따른 아세틸-DL-류신으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
도 10a 내지 도 10j는 10명의 NPC 환자 각각에 대한 CSS 서브스코어에 대한 시간에 따른 아세틸-DL-류신으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
라세미체 형태의 아세틸-류신(아세틸-DL-류신) 및 이의 염은 다양한 기원의 현기증(vertigo), 특히, 메니에르(Meniere) 현기증 및 염증(전정 신경염(vestibular neuritis)) 또는 독성 기원의 현기증의 치료에서 효과적이다. 예를 들어, 아세틸-류신은 Pierre Fabre Medicament에 의해 상표명 Tanganil®로 항-현기증 약제로서 라세미체 형태로 시판되고 있다. 다양한 저자에 의해 보고된 Tanganil®의 임상 결과는 현기증 발작의 소멸을 포함하는, 사례(case)의 95% 이상에서 현기증 증상의 개선을 입증한다.
아세틸-DL-류신은 프랑스에서 1957년 이후에 급성 현기증을 치료하기 위해 사용되었고 우수한 안전성 프로파일을 가지지만, 임상 사용에서 이의 장기간 안전성은 측정하지 못하였다. 막 전위의 안정화를 포함하는, 다수의 가설에도 불구하고, 이의 약리학적 및 전기생리학적 작용 모드는 불명확하다[Vibert et al. (2001) Eur J Neurosci; 13(4): 735-48; Ferber-Viart et al. (2009) Audiol Neurootol; 14(1): 17-25). 급성 일측 미로 절제술(unilateral labyrinthectomy)의 랫트 모델에서 FDG-μPET 연구[Zwergal et al. (2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70]에서는 전정-소뇌의 활성화 및 후측면 시상의 비활성화에 의한 자세 보완에 대한 L-거울상이성질체, N-아세틸-L-류신의 상당한 효과를 나타내었다[Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): 60120891]. 소뇌 환자를 갖는 사례 시리즈에서 아세틸-DL-류신을 사용한 소뇌성 실조증의 증상 개선이 나타났다[Strupp et al. (2013) J Neurol; 260(10): 2556-61]. 다른 사례 시리즈는 이익을 발견하지 못하였다[Pelz et al. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5]. 정량적 보행 분석에서는 아세틸-DL-류신이 소뇌성 실조증을 갖는 환자에서 일시적인 보행 변화를 개선시킴을 나타내었다[Schniepp et al. (2015) Cerebellum; 3:8]. C형 니만-피크(NPC)를 갖는 12명의 환자를 포함하는 1달 연구에서, 실조증의 증상 개선이 나타났다[Bremova et al. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75]. 또한, 아세틸-DL-류신이 제공된 실조증을 갖는 환자에서의 PET 연구에서는 응답자의 중외 및 하부 뇌간에서 대사 증가를 나타내었다]Becker-Bense et al. (2015) Abstract EAN].
그러나, 아세틸-류신은 수년 내지 수십년의 과정에 걸쳐 일반적으로 진행하는, LSD를 치료하는 것으로 알려져 있지 않다. 본 개시내용은 놀랍게도, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 예를 들어, LSD 또는 달리 전형적인 질병 진행에 따라 나타날 것으로 예상되는 LSD의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시킴으로써, 및/또는 전형적인 질병 진행과 비교하여, 예를 들어, 긴 기간에 걸쳐, LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 또는 역전시킴으로써, 이를 필요로 하난 대상체에서 LSD를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 개시내용에 따른 이러한 예시적인 용도뿐만 아니라, 본원에 기술된 다른 것은 종래 기술 교시로부터 이러한 이익이 관찰되지 않았고, 추론될 수 없었기 때문에, 완전히 예상치 못하였다. LSD는 종종 세포 기능장애(예를 들어, 건강한 대상체와 비교하여 증가된 리소좀 부피) 및 임상적 이상을 초래하는 소화되지 않거나 일부 소화된 거대 분자의 축적에 의해 특징된 유전적 장애의 이종 그룹 중 하나이다. 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 그러나, 임의의 특정 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자는, 특히, LSD에 영향을 받는 대상체에서, 아세틸-류신이 세포 기능장애(예를 들어, 리소좀 부피를 대조군 값쪽으로 감소시킴으로써) 및 임상적 이상을 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
그 결과, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 "LSD"는 후기 엔도좀/리소좀 시스템에서의 기능장애 또는 파괴, 및 소화되지 않거나 일부 소화된 거대 분자의 축적을 포함하는 임의의 장애를 지칭한다. LSD는 지질 또는 비지질의 축적 증가를 수반할 수 있다.
본원에서 사용되는 "대상체"는 척추동물, 포유동물 또는 가축일 수 있다. 이에 따라, 본 개시내용에 따른 조성물은 임의의 동물, 예를 들어, 가축(예를 들어, 말, 소, 양 또는 돼지), 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 토끼 또는 기니아 피그), 실험실 동물(예를 들어, 마우스 또는 랫트)를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 다른 수의학 적용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 복수 언급 대상을 포함한다.
용어 "대략" 및 "약"은 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용 오차 정도를 포함하는 언급된 수 또는 값과 거의 동일하다는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로, 특정된 양, 빈도 또는 값의 ± 20%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 제공된 수량은 달리 기술하지 않는 한 근사치이며, 이는 용어 "약" 또는 "대략"이 명시적으로 기술되지 않을 때 유출될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하다," "투여," 또는 "투여하는"은 (1) 보건 실무자(health practitioner) 또는 이의 위임받은 대리인에 의해 또는 이의 지시 하에서 본 개시내용에 따른 조성물을 제공, 공여, 투여, 및/또는 처방하는 것, 및 (2) 환자 또는 사람 자신에 의해 본 개시내용에 따른 조성물에 투입, 이를 섭취 또는 소비하는 것을 지칭한다.
전반에 걸쳐 "아세틸-류신"에 대한 언급은 명시적으로 기술하지 않은 경우에도, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
아세틸-류신은 화합물이 대략 동일한 양의 거울상 이성질체를 포함함을 의미하는, 라세믹 형태로 존재할 수 있다. 대안적으로, 이는 거울상이성질체 과량의 L-거울상이성질체 또는 D-거울상이성질체 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 아세틸-류신은 단일 거울상이성질체 형태의 L-거울상이성질체 또는 D-거울상이성질체 중 어느 하나일 수 있다. 일 구현예에서, 단일 거울상이성질체 형태는 L-거울상이성질체이다. 라세믹 및 거울상이성질체 형태는 당해 분야에서 공지된 절차에 따라 수득될 수 있다.
본원에서 지칭되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제 적용에서 사용하기 위해 적절한 임의의 염 제제(salt preparation)이다. 약제학적으로 허용되는 염은 아민 염, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로-벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬 아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 등; 알칼리 금속 염, 예를 들어, 리튬, 포타슘, 소듐, 등; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 등; 전이 금속 염, 예를 들어, 아연, 알루미늄, 등; 다른 금속 염, 예를 들어, 소듐 하이드로겐 포스페이트, 디소듐 포스페이트, 등; 미네랄 산, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 설페이트, 등; 및 유기산의 염, 예를 들어, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트, 푸마레이트, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야의 공지된 교시에 따라 제형화되고 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제 조성물로서 제형화될 수 있다. 약제 조성물은 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 약제 조성물에 대한 언급은 활성제를 단독으로 또는 약제 조성물 형태로 포함한다.
약제 조성물은 특히, 사용되는 방식에 따라 임의의 다수의 상이한 형태를 취할 수 있다. 이에 따라, 예를 들어, 이는 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 젤, 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 마이셀 용액, 경피 패치, 리포솜 현탁액의 형태, 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에 투여될 수 있는 임의의 다른 적합한 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 지칭되는 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 당업자에게 공지된, 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물들의 조합이다. 약제 조성물의 담체가 이러한 것이 제공되는 대상체에 의해 용인되는 것이야 함을 이해할 것이다.
일 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체일 수 있으며, 조성물은 분말 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다. 고체의 약제학적으로 허용되는 담체는 착향제, 완충제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 현탁제, 습윤제, 에멀젼화제, 염료, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 불활성 결합제, 감미제, 보존제, 염료, 코팅, 또는 정제-붕해제를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 담체는 또한, 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 본 개시내용에 따라 미분된 활성제와 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성제는 필수적인 압축 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 예를 들어, 99% 이하의 활성제를 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저용융 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 젤일 수 있으며, 조성물은 크림, 등의 형태로 존재할 수 있다.
담체는 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 부형제의 예에는 젤라틴, 검 아라비쿰, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 등이 있다.
다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 액체일 수 있으며, 약제 조성물은 용액 형태로 존재한다. 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 압축된 조성물을 제조하는 데 사용된다. 본 개시 내용에 따른 활성제는 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어, 가용화제, 에멀젼제, 완충제, 보존제, 감미제, 착향제, 현탁제, 증점제, 칼라, 점도 조절제, 안정화제, 또는 삼투-조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예는 물(일부, 상술된 바와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 함유함), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분별 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위하여, 담체는 또한, 오일성 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에서 유용하다. 압축된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제 조성물은 예를 들어, 근육내, 경막내, 경막외, 복강내, 정맥내 및 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 활성제는 멸균수, 염수, 또는 다른 적절한 멸균 주사 가능한 매질을 사용하여 투여 시에 용해되거나 현탁될 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
조성물은 다른 용질 또는 현탁화제(예를 들어, 용액을 등장성으로 만드는 충분한 염수 또는 글루코오스), 담즙산염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 80(소르비톨의 올레에이트 에스테르 및 에틸렌 옥사이드와 함께 공중합된 이의 무수물), 등을 함유한 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 조성물은 또한, 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해 적합한 조성물은 고체 형태, 예를 들어, 환제, 캡슐, 과립, 정제, 및 분말, 및 액체 형태, 예를 들어, 용액, 시럽, 엘릭시르, 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여를 위해 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼, 및 현탁액을 포함한다.
아세틸-류신 및 이를 포함하는 조성물은 대안적으로, 흡입에 의해(예를 들어, 비강내로) 투여될 수 있다. 조성물은 또한, 국소 사용을 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 피부에 적용될 수 있다.
아세틸-류신은 서방출 또는 지연-방출 디바이스 내에 도입될 수 있다. 이러한 디바이스는 예를 들어, 피부 상에 또는 피부 아래에 삽입될 수 있으며, 약제는 수 주 또는 심지어 여러 달에 걸쳐 방출될 수 있다. 본 개시내용에 따라 사용된 아세틸-류신으로의 장기 치료가 요망되고 대개 빈번한 투여(예를 들어, 적어도 매일 투여)를 필요로 할 때 이러한 디바이스가 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 약제 조성물은 정제 형태로 존재한다. 정제에서, 활성제는 필요한 압축 성질을 갖는 비히클과 적합한 비율로 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 정제는 99 중량% 이하의 활성제를 함유할 수 있다.
예를 들어, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여를 위해 적합한 고체 투약 형태, 특히, 정제 형태로 제공된다.
정제와 같은 고체 경구 투약 형태의 약제 조성물은 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제 조성물은 대개 활성 물질, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 보편적인 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함으로써 제조된다.
정제는 당해 분야에 공지된 바와 같이 정확하게 제형화될 수 있다. Tanganil®은 예를 들어, 부형제로서, 밀 전분, 예비젤라틴화된 옥수수(곡물(corn)) 전분, 칼슘 카르보네이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 동일한 또는 유사한, 부형제가 본 개시내용에서 사용될 수 있다.
각 700 mg Tanganil® 정제의 정확한 조성은 하기와 같다: 500 mg 아세틸-DL-류신, 88 mg 밀 전분, 88 mg 예비젤라틴화된 옥수수(곡식) 전분, 13 mg 칼슘 카르보네이트 및 11 mg 마그네슘 스테아레이트. 동일한 정제가 본 개시내용에서 사용될 수 있다.
본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한, 아세틸-류신의 조성물 및 방법을 포함하는, 아세틸-류신을 기술한다. 이를 필요로 하는 대상체는 LSD의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 가질 수 있다. 예를 들어, LSD의 마커는 세포 마커일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 LSD를 갖는 것으로서 진단될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커에 따라 LSD로 진단될 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 LSD를 갖는 것으로 의심되거나 이를 가질 위험이 있을 수 있다. 예를 들어, 대상체는 LSD에 대한 유전적 소질을 가질 수 있다(예를 들어, 대상체는 LSD를 갖는 하나 이상의 가족 구성원을 가질 수 있다). 이를 필요로 하는 대상체는 증상을 나타낼 수 있다(즉, LSD와 관련된 하나 이상의 증상을 가질 수 있다). 이를 필요로 하는 대상체는 무증상일 수 있다. 용어 "증상을 나타내는" 및 "무증상"이 LSD의 증상을 참조로 하여 사용된다는 것으로 이해되어야 한다. LSD의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별가능한 마커를 갖는 대상체, 예를 들어, 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 기초로 한 LSD를 갖는 것으로 진단되었지만 질병의 추가 증상을 가지지 않는 대상체는 본 개시내용의 목적을 위해 "무증상"의 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는", 등은 달리 전형적인 질병 진행에 따라 나타날 것으로 예상되는 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 것, LSD의 중증도를 감소시키거나 LSD와 관련된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 이러한 증상을 제거하는 것, 전형적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것, 및/또는 시간에 따른 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것을 지칭한다. "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는"은 또한, LSD의 생화학적 마커를 개선시키는 것을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 "전형적인 질병 진행," "통상적으로 예상되는 질병 진행", 등은 대상체가 치료되지 않는 경우에, LSD, LSD와 관련된 하나 이상의 증상, 또는 LSD의 생화학적 마커의 전통적인 또는 예상된 진행을 지칭한다. 전형적인 또는 예상된 질병 진행은 예를 들어, LSD, LSD의 하나 이상의 증상, 또는 LSD의 생화학적 마커, 예를 들어, 본원의 예로서 기술된 것의 진행을 평가하기 위해, 예를 들어, 공지된 스케일, 지수, 등급, 또는 스코어, 또는 다른 적합한 시험을 기초로 할 수 있다. 스케일, 지수, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 전반적인 질병의 진행 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행에 해당할 수 있다. 예를 들어, 전형적인 또는 예상된 질병 진행은 LSD의 전형적인 또는 예상된 개시 또는 중증도 또는 LSD와 관련된 증상 또는 증상의 컬렉션을 기초로 할 수 있다. 전형적인 또는 예상된 질병 진행은 대상체에 따라 결정될 수 있거나, 통상적으로, LSD에 걸린 대상체, 예를 들어, 대상체의 집단 또는 하위집단의 컬렉션을 위해 관찰되거나 이에 의해 경험된 것을 기초로 할 수 있다. 하위집단은 예를 들어, 동일한 성별, 동일하거나 유사한 연령, 하나 이상의 증상의 개시를 위한 동일하거나 유사한 타이밍, 등의 하위집단을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 달리 전형적인 질병 진행에 따라 나타날 것으로 예상되는 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 것" 등은 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 개시하는 시간을 증가시키거나, 이의 개시를 예방하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 개시는 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상이 나타나는 시간이 전형적인 질병 진행에 따라 관찰된 것보다 적어도 5% 길때 지연된다고 할 수 있다. 또한, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100% 시간 증가가 관찰된다. 일 구현예에서, 대상체는 무증상이다. 아세틸-류신의 투여는 대상체가 달리 전형적인 질병 진행에 따라 나타날 것으로 예상되는 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키기 위해 무증상을 나타내는 시간에 개시될 수 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 증상을 나타낸다. 아세틸-류신의 투여는 대상체가 달리 전통적인 질병 진행에 따라 나타날 것으로 예상되는 LSD의 하나 이상의 추가적인 증상의 개시를 지연시키기 위해 일부 증상을 갖는 시간에 개시될 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 기술된 기간에 따라 아세틸-류신으로의 치료를 계속 수용할 것이다. 일 구현예에서, 치료는 달리 전형적인 질병 진행에 따라 나타날 것으로 예상되는 LSD의 하나 이상의 증상의 개시를 예방한다.
일 구현예에서, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 LSD의 중증도를 감소시키는 것 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 이의 증상을 제거하는 것을 지칭한다. LSD 또는 기존 증상(들)의 중증도는 공지된 스케일, 지수, 등급 또는 스코어, 예를 들어, 본원의 예로서 기술된 것, 또는 중증도를 평가하기 위한 다른 적합한 시험을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 스케일, 지수, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 전체 질병의 중증도 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 중증도에 해당할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 증상을 나타내는 환자의 특징적인 값 또는 정도에서 증상을 나타내지 않는 환자의 특징적인 값 또는 정도까지의 이러한 평가를 개선시킨다.
일 구현예에서, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 전형적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것, 또는 시간에 따라 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것을 지칭한다. 치료가 진행을 지연시키거나 역전시키는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 치료는 예를 들어, 약 7일 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 1개월 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 2개월 이상의 기간에 걸쳐 진행을 지연시키거나 역전시킬 수 있다. 치료는 예를 들어, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간에 걸쳐 진행을 지연시키거나 역전시킬 수 있다. 이는 예를 들어, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 3년 이상, 약 4년 이상, 약 5년 이상, 또는 약 10년 이상의 기간에 걸쳐 진행을 지연시키거나 역전시킬 수 있다. 치료는 환자의 일생에 걸쳐 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 전형적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "시간에 따라 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것" 등은 시간에 따라 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 늦추고/거나 정지시키는 것(예를 들어, 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상의 중증도의 악화 또는 증가를 늦추고/거나 정지시키는 것)을 지칭한다. 질병 진행은 예를 들어, 공지된 스케일, 지수, 등급, 또는 스코어, 예를 들어, 본원의 예로서 기술된 것, 또는 진행을 평가하기 위한 다른 적합한 시험을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 스케일, 지수, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 전체 질병의 진행 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행에 해당할 수 있다. 일 구현예에서, "LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것"은 중증도를 평가하기 위한 공지된 스케일, 지수, 등급, 스코어, 등, 또는 다른 적합한 시험에 의해 결정된 대상체의 질병 중증도 값(예를 들어, 전체 중증도 또는 하나 이상의 증상의 중증도)이 의미있게 증가하지 않는 것(예를 들어, 적어도 실질적으로 일정하게 유지되는 것)을 의미한다. 일 구현예에서, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것"은 전형적인 질병 진행에 해당하는 값과 비교하여 진행을 평가하기 위해, 대상체가 공지된 스케일, 지수, 등급, 스코어, 등, 또는 다른 적합한 시험에 따른 중증도 값에 도달하는 것을 예방하거나, 대상체가 이러한 중증도 값에 도달하는데 소용되는 시간을 증가시키는 것(예를 들어, 중증도를 증가시키는 변화 속도를 감소시키는 것)을 의미한다. 예를 들어, 진행은 중증도 값에 도달하는 시간이 전형적인 질병 진행에 따라 관찰된 것보다 적어도 5% 더 길게 소요될 때 지연되는 것이라고 할 수 있다. 또한, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%의 시간 증가가 관찰된다. 치료가 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 지연시키는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월 동안 진행을 지연시킨다. 치료는 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 진행을 지연시킬 수 있다. 치료는 환자의 일생에 걸쳐 진행을 지연시킬 수 있다.
일 구현예에서, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 시간에 따라 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "시간에 따라 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 역전시키는 것" 등은 시간에 따라 진행을 정지시키고 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다. 질병 진행 및 중증도는 예를 들어, 본원의 예로서 기술된 것과 같은, 공지된 스케일, 지수, 등급, 또는 스코어, 또는 진행 및 중증도를 평가하기 위한 다른 적합한 시험을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 스케일, 지수, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 전체 질병의 진행 및 중증도, 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행 및 중증도에 해당할 수 있다. 일 구현예에서, "시간에 따라 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것"은 중증도를 평가하기 위해 공지된 스케일, 지수, 등급, 스코어, 등, 또는 다른 적합한 시험에 의해 결정된 대상체의 질병 중증도 값(예를 들어, 전체 중증도 또는 하나 이상의 증상의 중증도)가 시간에 따라 개선되는 것(즉, 시간에 따른 중증도의 감소를 나타내는 것)을 의미한다. 치료가 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6월 동안 진행을 역진시킨다. 추가 구현예에서, 치료는 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 진행을 역전시킨다. 치료는 환자의 일생에 걸쳐 진행을 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 대상체에서 LSD의 생화학적 마커를 개선시키는 것(예를 들어, 축적 대사물(들) 또는 1차 축적으로부터 형성된 2차 생화학적 변화의 증가된 수준)을 지칭한다. 생화학적 마커는 질병 활성의 신호이고, 시간에 따른 질병 중증도 및 진행의 진행 징후(ongoing indication)를 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 대조군 값을 고려하여 개선된다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 증가된 리소좀 부피 및 증가된 글리코스핑고리피드(GSL) 수준으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 증가된 리소좀 부피이며, 치료는 대상체에서 리소좀 부피를 감소시킨다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 증가된 글리코스핑고리피드(GSL) 수준이며, 치료는 대상체에서 GSL 수준을 감소시킨다. 일 구현예에서, 차료는 시간에 따라 생화학적 마커를 개선시킨다. 예를 들어, 일 구현예에서, 시간에 따라 생화학적 마커를 개선시키는 것은, 치료가 시간에 따라 생화학적 마커를 대조 값까지 개선시키고/거나, 시간에 따라 생화학적 마커의 진행을 예방하고/거나 전형적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 생화학적 마커의 진행을 지연시키는 것을 의미한다. 치료가 생화학적 마커를 개선시키는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월 동안 생화학적 마커를 개선시킨다. 치료는 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 생화학적 마커를 개선시킬 수 있다. 치료는 환자의 일생에 걸쳐 생화학적 마커를 개선시킬 수 있다.
LSD의 "증상"은 LSD와 관련된 임의의 임상적 또는 실험 결과를 포함하고, 대상체가 느끼거나 관찰할 수 있는 것으로 제한되지 않는다. 본원에 기술된 바와 같은 증상은 신경학적 증상 및 정신병 증상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 신경학적 증상의 예는 실조증, 저산소증, 경직 또는 근긴장 이상과 같은 다른 운동 장애, 수직 및 수평 핵상 단속적 운동/주시 마비와 같은 중심 안구 운동 장애, 및 치매와 같은 신경심리학적 결손을 포함한다. 실조증, 운동 저하증, 경직, 떨림 또는 긴장 이상과 같은 다른 운동 장애, 수직 및 수평 핵상 단속적 운동/주시 마비와 같은 중심 안구 운동 장애, 및 치매와 같은 신경심리학적 결손을 포함한다. 정신병 증상의 예는 우울증, 행동 장애 또는 정신병을 포함한다. 증상의 개시는 줄생에서 성인기까지의 범위일 수 있다.
시간에 따른 또는 치료를 통한 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행은 예를 들어, 2개 이상의 시점에서 하나 이상의 공지된 시험을 이용하고 결과를 비교하여 모니터링될 수 있다. 질병 진행 및/또는 중증도는 예를 들어, 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA), 척수소뇌성 실조증 기능 지수(SCAFI), 국제 협력 실조증 등급 스케일(ICARS), 간단한 실조증 등급 스케일(BARS), 변형된 장애 등급 스케일(mDRS), EuroQol 5Q-5D-5L(EQ-5D-5L), 시각적 아날로그 스케일(VAS), 신경심리적 시험, 예를 들어, 웩슬러 성인 지능 스케일-개정(Wechsler 성인 Intelligence Scale-Revised: WAIS-R), 어린이용 웩슬러 지능 스케일-IV(WISC-IV), 몬트리올 인지 평가(MoCA)뿐만 아니라, 운동 장애에서 사용되는 스케일, 예를 들어, 통합된 파킨슨 등급 스케일(UPRS) 또는 통합된 다계통 위축증 등급 스케일(UMSARS), 또는 다른 적합한 시험을 이용하여 평가될 수 있다. 특정 LSD, 예를 들어, NPC에 대하여, 지난 수집년 동안, 특정 스코어, 예를 들어, 임상 중증도 스코어(CSS) 및 연간 중증도 증가 점수(ASIS)[Yanjanin et al., "Linear Clinical Progression, Independent of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C," Am J Med Genet Part B 1536:132-140] 및 변형된 6-도메인 NP-C 장애 스케일(mDRS 스케일)이 개발되었고 검증되었다. 예를 들어, NPC 환자의 중증도는 CSS를 할당함으로써 정량화될 수 있으며, 이는 질병의 다양한 파라미터(보행, 발작, 안구 운동, 등)를 평가하고, 각 파라미터에 5의 스코어를 제공한다. 스코어가 높을 수록, 더 큰 중증도와 일치한다. ASIS는 CSS를 환자의 연령으로 나눔으로써 계산한, CSS의 연간 변화율을 정량화한다. 이와 관련하여, 이러한 시험에서 특정 스코어는 증상이 있는 LSD 환자의 특징이고, 질병 진행 및/또는 중증도의 증거가 된다.
이에 따라, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 예를 들어, SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, 및/또는 MoCA 스코어, 또는 LSD 환자를 특징화하기에 적합한 다른 시험 결과의 본원에 기술된 것과 같은 개선된 평가를 달성하는 것과 같을 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, "LSD의 중증도를 감소시키거나 LSD의 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 이러한 증상을 제거함"은 SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS,UMSARS, 및/또는 MoCA 스코어, 또는, 중증도를 평가하기 위한, 다른 적합한 시험의 결과를 개선시키는 것, 예를 들어, 증상이 있는 대상체에 특징적인 중증도 값에서 증상을 나타내지 않는 대상체에 특징적인 값으로 스코어 또는 결과를 개선시키는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, "LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것"은 대상체의 SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, 및/또는 MoCA 스코어, 또는 진행을 평가하기 위한 다른 적합한 시험의 결과가 의미 있게 증가하지 않음(예를 들어, 적어도 실질적으로 일정하게 유지됨)을 의미한다. 추가 구현예에서, "LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것"은 대상체의 SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, 및/또는 MoCA 스코어, 또는 진행을 평가하기 위한 다른 적합한 시험의 결과가 전형적인 질병 진행의 것과 비교하여 소정 값에 도달하는 것 또는 도달하는데 소요되는 시간을 증가시키는 것을 방지하는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, "시간에 따라 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것"은 대상체의 SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-rV, CSS 및/또는 MoCA 스코어, 또는 진행을 평가하기 위한 다른 적합한 시간의 결과가 시간에 따라 개선시키는 것(즉, 시간에 따라 중증도의 감소를 나타내는 것)을 의미한다.
예를 들어, 전반적인 신경학적 상태를 평가하기 위해, mDRS, 4-도메인 스케일(보행, 조작, 언어 및 삼킴)이 적용될 수 있다. 소뇌 기능은 SARA, 8-항목 임상 등급 스케일(보행, 자세, 앉기, 말하기, 미세 운동 기능 및 배열; 범위 0 내지 40, 여기서, 0은 최상의 신경 상태이며, 40은 최악의 신경 상태임), 8-m-걷는 시간(8MW; 환자가 선회를 제외하고 하나의 라인에서 다른 라인으로 가능한 한 빨리 두번 걸음으로써 수행됨), 9-Hole-Peg-Test(9HPT) 및 10초에 걸친 "PATA" 반복 횟수를 포함하는 SCAFI를 이용하여 평가될 수 있다. 삶의 주관적인 손상 및 질은 EQ-5D-5L 설문지 및 VAS를 이용하여 평가될 수 있다. 안구 운동 기능을 평가하기 위하여, 3차원 비디오안구검사(EyeSeeCam)는 단속적 운동의 최대 속도, 원활추종운동의 이득, 주시 안진의 최대 느린 상 속도(시선-유지 기능), 시선이동 안진의 최대 느린 상 속도, 및 수평 전정안구반사의 이득을 측정하기 위해 이용될 수 있다. 인지 상태, WAIS-R 또는 WISC-rV, 및 MoCA를 평가하기 위하여, 주의 및 집중, 실행 기능, 기억, 언어, 시각구조 기술, 개념 사고, 계산, 및 최대 30 포인트 및 26의 컷-오프 스코어를 갖는 방향을 포함하는 상이한 인지 도메인을 평가하는 것이 이용될 수 있다. 당업자는 이러한 시험 및 다른 이러한 시험을 수행하는 방법을 인지할 것이다.
아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 하루에 약 500 mg 내지 약 15 g의 범위, 또는 하루에 약 500 mg 내지 약 10 g의 범위, 예를 들어, 하루에 약 1.5 g 내지 약 10 g의 범위의 용량으로, 선택적으로, 고체 경구 또는 액체 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 성인에게 하루에 1.5 g 내지 2 g의 용량으로 처방된, Tanganil®에 따른 용량으로, 아침과 저녁 2회에 3 내지 4개의 정제로 투여될 수 있다.
하나의 거울상이성질체가 투여되는 경우에, 용량은 이에 따라 감소될 수 있다. 예를 들어, 단지 아세틸-L-류신 또는 단지 아세틸-D-류신이 투여되는 경우에, 용량은 하루에 약 250 mg 내지 약 15 g의 범위이거나, 하루에 약 250 mg 내지 약 10 g의 범위이거나, 하루에 약 250 mg 내지 약 5 g의 범위이거나, 예를 들어, 하루에 약 0.75 g 내지 약 5 g의 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 투여되는 용량은 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 또는 하루에 약 1.5 g 내지 약 7 g의 범위이다. 이는 하루에 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 g 내지 약 15 g일 수 있다. 이는 하루에 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 g 내지 약 10 g일 수 있다. 이는 하루에 약 1.5 g 초과, 그러나, 하루에 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5 g 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 4 g 내지 약 6 g의 범위이다. 일 구현예에서, 용량 범위는 하루에 약 4 g 내지 약 5 g의 범위이다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 4.5 g이다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 5 g이다. 일 구현예에서, 이러한 용량은 고체 경구 투약 형태, 특히, 정제로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 용량은 이의 라세미체 형태로 존재할 때 아세틸-류신에 대한 것이다. 아세틸-류신에 대한 용량은 거울상이성질체 과량이 존재할 때, 본원에 인용된 것보다 더 낮을 수 있거, 예를 들어, 대략 50% 더 낮을 수 있다. 이에 따라, 상기 인용된 용량 범위는 절반일 때, 또한, 본 개시내용에 의해 명백하게 포함된다.
전체 일일 용량은 다수의 투여에 걸쳐 살포될 수 있으며, 즉, 투여는 전체 일일 용량을 달성하기 위해 하루에 2회 이상 일어날 수 있다. 일 예로서, 전체 일일 용량의 아세틸-류신을 제공하기 위한 정제의 요망되는 수는 2회 투여(예를 들어, 아침과 저녁) 또는 3회 투여(아침, 점심, 및 저녁)에 걸쳐 분할될 수 있다. 각 용량은 식품과 함께 또는 이의 없이 적합하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 아세틸-류신은 식사 전 약 1 또는 약 2시간, 예를 들어, 식사전 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 40분, 또는 적어도 약 1시간에 투여될 수 있거나, 식사 후 약 1, 약 2, 또는 약 3시간에, 예를 들어, 식사후 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 1.5시간, 적어도 약 2시간, 또는 적어도 약 2.5시간 대기한 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 4.5 g의 전체 일일 용량의 아세틸-DL-류신은 아침식사 전, 아침식사와 함께 또는 후에 3개의 Tanganil®(또는 균등한) 정제로서, 점심식사 전, 아침식사와 함께 또는 후에 3개의 추가 정제로서, 및 저녁식사 전, 아침식사와 함께 또는 후에 3개 추가 정제로서 투여될 수 있다.
본 개시내용에 따른 아세틸-류신의 투여는 대상체가 LSD의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 것으로 밝혀지기 전 또는 밝혀진 후에, 예를 들어, 이전의 경우에서, 대상체가 LSD을 갖는 것으로 의심되거나 LSD를 가질 위험이 있을 때, 개시될 수 있다. 투여는 대상체가 LSD의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 것으로 밝혀진 시점에 또는 대략 그러한 시점에 개시될 수 있다. 유사하게, 투여는 대상체가 LSD로 진단되기 전, 진단된 시점에 또는 대략 그러한 시점에, 또는 진단된 후에, 예를 들어, 대상체가 LSD의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 것으로 밝혀지기 전, 밝혀진 시점에 또는 대략 그러한 시점에, 또는 밝혀진 후에, 개시될 수 있다. 아세틸-류신의 투여는 대상체가 증상을 나타내거나 무증상일 때 개시될 수 있다. 특히, 본 개시내용에 따른, 아세틸-류신으로의 치료의 장점들 중 하나는, 아세틸-류신의 투여가 대상체가 LSD의 유전적 및/또는 생화학적 마커를 갖는 것으로 밝혀진 후에 그러나, 대상체가 (유전적 및/또는 생화학적 마커 이외에, 즉, 대상체가 무증상임) LSD의 증상을 나타내기 전 또는 대상체가 질병의 특징으로 여겨지는 하나 이상의 증상을 나타내기 전에 가능한 한 조기에 개시될 수 있다는 것이다. 치료는 본원에 기술된 바와 같이, LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 개시를 지연시킬 수 있다. 치료는 또한, 본원에 기술된 바와 같은 기간 동안 지속될 수 있다.
본원에 논의된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 아세틸-류신으로 치료의 장점은 아세틸-류신이 예를 들어, 전형적인 질병 진행과 비교하여 대상체에서 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 심지어 역전시키기 위해 긴 시간에 걸쳐 투여될 수 있다는 것이다. 치료 기간은 예를 들어, 약 7일 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 1개월 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 2개월 이상일 수 있다. 일 구현예에서, 이는 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 또는 약 6개월 이상이다. 치료 기간은 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 4년 이상, 약 5년 이상, 또는 약 10년 이상일 수 있다. 치료 기간은 환자의 일생일 수 있다.
투여 형태, 용량, 투약 스케쥴 및 치료 기간의 임의의 및 모든 조합은 본 발명에 의해 구상되고 포함된다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여 시에, 약 2개월 이상의 치료 기간 동안 하루에 약 4 g 내지 약 10 g이다. 다른 구현예에서, 용량은 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여 시에, 약 6개월 이상의 치료 기간 동안, 하루에 4 g 초과 및 5 g 이하이다. 투여 형태는 고체 경구 투여 형태, 특히, 정제일 수 있다.
약제 조성물은 대상체에서 LSD를 치료하기 위한 단일치료법(예를 들어, 활성제 단독 사용)으로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 약제 조성물은 예를 들어, 대상체에서 LSD를 치료하기 위한, 다른 공지된 치료법에 대한 부가물로서, 또는 이와 함께 사용될 수 있다.
다양한 방식으로 분류될 수 있는 모든 LSD는 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 일 구현예에서, LSD는 임의의 글리코겐 축적 질환, 뮤코다당류증, 뮤코리피드증, 올리고당류증, 리피드증, 스핑고리피드증, 및 리소좀 수송 질병으로부터 선택된다.
스핑고리피드증은 임의의 니만-피크병 타입 A/B, 고셰병 타입 I, II, 및 III, 크라베병, 파브리병, 쉰들러병, GM1 강글리오시드증, 모르키오 B 질병, GM2 강글리오시드증, 이염색성 백색질형성장애증, 파버병, 다종 설파타아제 결핍, 리소좀 산 리파아제 결핍 및 갈락토시알리도시스로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 스핑고리피드증은 니만-피크병 타입 A, GM1 강글리오시드증, 테이색스병, 테이색스병의 AB 변형체, 및 샌드호프병으로부터 선택된다.
뮤코리피드증은 임의의 뮤코리피드증 I, 뮤코리피드증 II, 뮤코리피드증 III, 및 뮤코리피드증 IV로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 뮤코리피드증은 뮤코리피드증 II 또는 뮤코리피드증 III이다.
뮤코다당류증 임의의 MPS IH, MPS I H-S, MPS IS, MPS IIA, MPS KB, MPS IIIA-D, MPS IVA, MPS VI, MPS VII 및 MPS IX로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 뮤코다당류증은 MPS III 또는 MPS VII이다. 일 구현예에서, 뮤코다당류증은 MPS IIIB이다.
올리고당류증은 임의의 베타-만노시도시스, 알파-푸코시도시스, 및 아스파르틸글루코사민뇨로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 올리고당류증은 아스파르틸글루코사민뇨이다.
리피드증은 임의의 C형 니만-피크병, D형 니만-피크병, 신경원성 세로이드 리포푸신증(타입 I 내지 X 포함), 및 울만병으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 리피드증은 C형 니만-피크병이다.
글리코겐 축적 질환은 유아-발병 폼페병, 후기-발병 폼페병 및 다논병으로부터 선택될 수 있다.
리소좀 수송 질병은 시스틴증, 피크노디소토시스, 시알산 축적 질환 및 유아 자유 시알산 축적 질환으로부터 선택될 수 있다.
LSD는 1차 리소좀 히드롤라아제 결함, 리소좀 효소의 번역후 처리 결함, 리소좀 효소의 수송 결함, 리소좀 효소 보호의 결함, 가용성 비-효소 리소좀 단백질의 결함, 막관통 (비-효소) 단백질 결함 또는 분류되지 않은 결함일 수 있다.
일 구현예에서, LSD는 1차 리소좀 히드롤라아제 결함으로부터 선택된다. 1차 리소좀 히드롤라아제 결함은 테이색스병(β-헥소사미니다아제 A 결함), 샌드호프병(β-헥소사미니다아제 A+B 결함), 파브리병(α-갈락토시다아제 A 결함), 크라베병(β-갈락토실 세라미다아제 결함), A형 및 B형 니만-피크병(스핑고미엘리나아제 결함), 이염색성 백색질형성장애증(아릴설파타아제 A 결함), MPS IH(후를러 증후군; ct-이두로니다아제 결함), MPS IS(샤이에 증후군; ct-이두로니다아제 결함), MPS IH-S(후를러-샤이에 증후군; ct-이두로니다아제 결함), MPS II(헌터 증후군; 이두로네이트 설파타아제 결함), MPS IIIA(산필리포 A 증후군; 헤파란 설파미다아제 결함), MPS IIIB(산필리포 B 증후군; 아세틸 a-글루코사미니다아제 결함), MPS IIIC(산필리포 C 증후군; 아세틸 CoA: a-글루코사미니드 N-아세틸트랜스퍼라아제 결함), MPS HID(산필리포 D 증후군; N-아세틸 글루코사민-6-설파타아제 결함), MPS IV A(모르키오 A 질병; 아세틸 갈락토사민-6-설파타아제 결함), MPS IVB(모르키오 B 질병; β-갈락토시다아제 결함), MPS V(MPS IS로 재명명됨), MPS VI(Maroteaux Lamy 증후군; 아세틸 갈락토사민-4-설파타아제(아릴설파타아제 B) 결함), MPS VII(Sly 증후군; β-글루쿠로니다아제 결함), MPS IX(히알루로니다아제 결함), 울만/콜레스테릴 에스테르 축적 질환(WD; 산 리파아제 결함), 폼페병(타입 II; 1,4-글루코시다아제 결함), 아스파르틸글루코사민뇨(글리코실아스파라기나아제 결함), 푸코시도시스(a-푸코시다아제 결함), ct-만노시도시스(ct-만노시다아제 결함), β-만노시도시스(β-만노시다아제 결함), 쉰들러병(N-아세틸갈락토사미니다아제 결함), 시알리도시스/ML I(ct-뉴라미다아제 결함), 유아 신경원성 세로이드 리포푸신증(CLN1; 팔미토일 단백질 티오에스테라아제 결함), 후기 유아 신경원성 세로이드 리포푸신증(CLN2; 카복시펩티다아제 결함), 초기 유아 GM1 강글리오시드증, 후기 유아 GM1 강글리오시드증, 성인 유아 GM1 강글리오시드증, 고셰병 타입 1(비-신경병증성), 고셰병 타입 2/3(신경병증성), 신경원성 세로이드 리포푸신증 타입 4(CLN4; 쿠프스병; 성인 NCL; 팔모토일-단백질 티오에스테라아제-1 결핍(타입 A); 카텝신 F 결핍(타입 B)), 신경원성 세로이드 리포푸신증 타입 10(CLN10; 선천성 카텝신 D 결핍), 피크노디소토시스(카텝신 K 결함), 유아-발병 폼페병, 후기-발병 폼페병, 파버병(파버 지방육아종증; 세라미다아제 결핍; 섬유성 디스뮤코다당류증; 지방육아종증) 및 갈락토시알리도시스 (보호 단백질 카텝신 A 결함, PPCA 결함)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 1차 리소좀 히드롤라아제 결함은 테이색스병, 샌드호프병, A형 니만-피크병, B형 니만-피크병, 신경원성 세로이드 리포푸신증, 고셰병, 파브리병, 크라베병, GM1 강글리오시드증, GM2 강글리오시드증, 이염색성 백색질형성장애증, 및 파버병으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 1차 리소좀 히드롤라아제 결함은 테이색스병, 샌드호프병, A형 니만-피크병, B형 니만-피크병 타입 B, 및 GM1 강글리오시드증으로부터 선택된다.
일 구현예에서, LSD는 리소좀 효소의 번역후 처리 결함으로부터 선택된다. 리소좀 효소의 번역후 처리 결함은 뮤코설파디도시스(MSD; 다중 설파타아제 결함), MLII(I-세포 질병; N-아세틸 글루코사민 포스포릴 트랜스퍼라아제 결함) 및 MLIII(슈도-허를러 다발이상증; N-아세틸 글루코사민 포스포릴 트랜스퍼라아제 결함)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일 구현예에서, LSD는 리소좀 효소의 수송 결함으로부터 선택된다. 리소좀 효소에 대한 수송 결함은 뮤코리피드증 타입 II(I-세포 질병; N-아세틸 글루코사민 포스포릴 트랜스퍼라아제 결함), 뮤코리피드증 타입 IDA(슈도-허를러 다발이상증; N-아세틸 글루코사민 포스포릴 트랜스퍼라아제 결함) 및 뮤코리피드증 타입 IIIC를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일 구현예에서, LSD는 리소좀 효소 보호의 결함이다. 리소좀 효소 보호의 결함은 갈락토시알리도시스(보호 단백질 카텝신 A (PPCA) 결함)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일 구현예에서, LSD는 가용성 비-효소 리소좀 단백질의 결함이다. 가용성 비-효소 리소좀 단백질의 결함은 GM2 활성화 단백질 결핍(변형체 AB), C2형 니만-피크병 타입(NPC2), 스핑고리피드 활성화 단백질(SAP) 결핍을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일 구현예에서, LSD는 막관통 (비-효소) 단백질 결함이다. 막관통 (비-효소) 단백질 결함은 다논병(리소좀-관련 막 단백질 2(LAMP2) 결함), NPC(NPC1 결함), 시스틴증(시스티노신 결함), 유아 자유 시알산 축적 질환(ISSD; 시알린 결함), 살라병(자유 시알산 축적; 시알린 결함), 청소년 신경원성 세로이드 리포푸신증(CLN3, 바텐병), 성인 신경원성 세로이드 리포푸신증(쿠프스병; 성인 NCL; 팔모토일-단백질 티오에스테라아제-1 결핍(타입 A); 카텝신 F 결핍(타입 B)), 신경원성 세로이드 리포푸신증(NCL)(CLN6, CLN7, 및 CLN8) 및 뮤코리피드증 타입 IV(뮤콜리핀 결함)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, LSD는 C1형 니만-피크병 또는 C2형 니만-피크병이다.
일 구현예에서, LSD는 분류되지 않은 결함이다. 분류되지 않은 결함은 신경원성 세로이드 리포푸신증(NCL)(CLN5 및 CLN9)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료되는 LSD는 임의의 신경원성 세로이드 리포푸신증, 1차 글리코스핑고리피드증(즉, 고세, 파브리, GM1, GM2 강글리오시드증, 크라베 및 이염색성 백색질형성장애증(MLD)), 파버병 및 다발성 설파타아제 결핍증일 수 있다. 일 구현예에서, LSD는 상당한 중추신경계(CNS) 연관을 갖는다. 예를 들어, LSD는 NPC, 테이색스병, 샌드호프병, GM1 강글리오시드증 또는 파브리병으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, LSD는 A형 니만-피크병이다. 다른 구현예에서, LSD는 B형 니만-피크병이다. 다른 구현예에서, LSD는 C형(C1 또는 C2) 니만-피크병이다. 니만-피크병은 상염색체 열성 LSD의 이종 그룹이다. 일반적인 세포 특성은 단핵 포식세포 및 조직질실 조직에서 비정상적인 스핑고미엘린(SM) 축적뿐만 아니라 (헤파토)비장 비대증을 포함한다. 니만-피크병(A-C)의 3가지 주요 하위그룹 중에서, NPC(종래에 NPC 및 NPD로서 분류되었고, 현재 단일 질병인 것으로 인식됨)는 후기 엔도솜/리소좀 구획에서 비에스테르화된 콜레스테롤의 비정상적인 세포내 콜레스테롤 이동-유도 축적에 의해 야기된 치명적인 신경내장 LSD로서 분류된다. CNS 외부에서, NPC의 세포 특징은 후기 엔도솜/리소좀 구획 내에서 비에스테르화된 콜레스테롤 및 다른 지질(예를 들어, GSL)의 비정상적인 축적을 포함한다. 반대로, CNS에서 콜레스테롤이 상승하지 않았지만(변화된 분포를 가지지만) GSL의 수준은 매우 상승된다. 진행성 신경퇴행은 특히 소뇌에서 GABAergic Purkinje 뉴런의 순차적 퇴화에 의해 특징되며, 이는 소뇌성 실조증의 발병 및 진행 및 NPC의 과정 동안 나타나는 신경학적 기능장애의 다른 양태와 유사하다. 유전 연구에서는, NPC 질병이 Npc1 또는 Npc2 유전자 중 어느 하나의 돌연변이에 의해 야기됨을 나타내었다. 이러한 2 유전자들 간의 정확한 기계적 연관성은 알려져 있지 않으며, 이러한 단백질의 기능적 역할은 불가사의하다. NPC1은 후기 엔도솜/리소좀의 제한 막의 다중막 관통 단백질을 엔코딩하는 반면, NPC2는 리소좀의 가용성 콜레스테롤 결합 단백질이다. NPC1이 비활성될 때, 스핑고신은 저장되는 제1 지질이며, 이는 NPC1이 리소좀으로부터 스핑고신의 이송에 역할을 함을 시사하는 것이며, 여기서, 이는 대개 스핑고리피드 이화작용의 일부로서 발생된다. 상승된 스핑고신은 또한, 산성 저장소로의 칼슘 진입의 결함을 야기시켜, 이러한 구획으로부터 매우 감소된 칼슘 방출을 야기시킨다. 이는 이후에, 후기 엔도솜-리소좀 융합을 방지하는데, 이는 칼슘 의존 과정으고, 후기 엔도사이트 경로를 통해 이송하는 카고(cargo)인 지질(콜레스테롤, 스핑고미엘린 및 글리코스핑고리피드)의 2차 축적을 야기시킨다. NPC1 기능을 억제하는 것의 다른 2차적인 결과는 결함이 있는 엔도사이토시스 및 자가 소화 액포를 제거하는데 실패를 포함한다. NPC1/NPC2 세포 경로가 후기 엔도솜에서 이의 생존을 증진시키기 위해 병원성 마이코박테리아에 의해 타겟화됨을 나타내었다.
테이색스병은 β-헥소사미니다아제의 A 아이소자임의 결핍으로 인해 CNS 조직에서 특히 특징적인 치명적인 유전적 지질 대사 장애이다. β-헥소사미니다아제의 하위단위를 엔코딩하는 HEXA 유전자의 돌연변이는 A 아이소자임 결핍을 야기시킨다. 테이색스는 결핍성 GM2 강글리오사이드 퇴화에 의해 특징되는 GM2 강글리오시드증인 장애 그룹의 프로토타입이다. GM2 강글리오사이드(모노시알릴화 강글리오사이드 2)는 이미 태아 삶에서 개시하는 뉴런에 축적한다.
샌드호프병은 β-헥소사미니다아제의 A 및 B(기본) 아이소자임 둘 모두의 결핍으로부터 형성된다. β-헥소사미니다아제의 β-하위단위를 엔코딩하는 HEXB 유전자의 돌연변이는 B 아이소자임 결핍을 야기시킨다.
GM1 강글리오시드증은 GM1 강글리오사이드(모노시알릴화된 강글리오사이드 1)의 리소좀 축적을 야기시키는, β-갈락토시다아제의 결핍에 의해 야기된다.
파브리병은 세라마이드 트리헥소사이드의 리소좀 축적을 야기시키는, α-갈락토시다아제의 결핍에 의해 야기된다.
일 구현예에서, LSD는 테이색스병, 테이색스병의 AB 변형체, 샌드호프병, A형 니만-피크병, 뮤코리피드증 II, 뮤코리피드증 III, MPS III, MPS VII, GM1 강글리오시드증, 및 아스파르틸글루코사민뇨로부터 선택된다. 일 구현예에서, LSD는 샌드호프병이다. 일 구현예에서, LSD는 테이색스병이다. 일 구현예에서, LSD는 테이색스병의 AB 변형체이다. 일 구현예에서, LSD는 뮤코리피드증 타입 II이다. 일 구현예에서, LSD는 뮤코리피드증 타입 III이다. 일 구현예에서, LSD는 GM1 강글리오시드증이다. 일 구현예에서, LSD는 MPS III이다. 일 구현예에서, LSD는 MPS VII이다. 다른 구현예에서, LSD는 A형 니만-피크병이다. 일 구현예에서, LSD는 아스파르틸글루코사민뇨이다.
일 구현예에서, LSD는 니만-피크병이 아니다. 일 구현예에서, LSD는 C형 니만-피크병이 아니다.
일 구현예에서, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니만-피크병(예를 들어, C형 또는 A형 니만-피크) 또는 제II형 뮤코지질증과 관련된 체중 손실, 보행 퇴화, 및/또는 운동 기능 퇴화를 치료한다. 예를 들어, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니만-피크병(예를 들어, C형 또는 A형 니만-피크) 또는 제II형 뮤코지질증과 관련된 체중 손실, 보행 퇴화, 및/또는 운동 기능 퇴화의 개시를 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다. 일 구현예에서, 체중 손실, 보행 퇴화, 및/또는 운동 기능 퇴화는 A형 니만-피크 또는 제II형 뮤코지질증과 관련이 있다.
일 구현예에서, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 샌드호프병과 관련된 보행 퇴화, 운동 기능 퇴화 및/또는 감소된 이동성을 치료한다. 예를 들어, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 샌드호프병와 관련된 보행 퇴화, 운동 기능 퇴화, 및/또는 감소된 이동성의 개시를 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거하거나, 지연 또는 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 테이색스병과 관련된 감소된 조정, 떨림, 감소된 이동성, 인지 장애, 및/또는 보행 퇴화를 치료한다. 예를 들어, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 테이색스병과 관련된 감소된 조정, 떨림, 감소된 이동성, 인지 장애, 및/또는 보행 퇴화의 개시를 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거하거나, 지연 또는 역전시킬 수 있다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
제제의 "치료학적 유효량"은 대상체에 투여될 때, 본 개시내용에 대해 치료적 및/또는 예방적일 수 있는, 요망되는 효과를 형성시키기 위해 요구되는 제제의 양인 임의의 양이다. 용량은 다양한 파라미터, 예를 들어, 사용되는 아세틸-류신의 특정 형태; 치료받는 환자의 연령, 체중 및 상태; 질병의 타입; 투여 경로, 및 요망되는 요법에 따라 결정될 수 있다. 의사는 임의의 특정 환자에 대한 요망되는 투여 경로 및 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 일일 용량은 1 kg 당 약 10 내지 약 225 mg, 1 kg 당 약 10 내지 약 150 mg, 또는 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 100 mg이다.
또한, LSD의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, LSD를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체)에서 LSD를 치료하기 위한 키트로서, LSD를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 개시된다.
LSD를 진단하거나 예측하기 위한 수단은 본원에서 규정된 바와 같이, LSD를 검출하거나 이의 검출에 도움을 줄 수 있는, 특정 결합제, 프로브, 프라이머, 프라이머의 쌍 또는 조합, 항체 단편을 포함하는, 효소 또는 항체를 포함할 수 있다. 키트는 LysoTracker®를 포함할 수 있으며, 이는 형광 마커이고, Invitrogen 및 또한 Lonza 둘 모두로부터 상업적으로 입수 가능하다. LysoTracker®는 청색, 청백색, 황색, 녹색 또는 적색일 수 있다.
키트는 또한, 본원에서 규정된 바와 같은, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 키트는 완충제 또는 수용액을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 본 발명의 방법에서 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 신경보호를 제공하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.
본원에서 사용되는 "신경보호" 및 이의 동족어는 뉴런 구조의 점진적인 상실, 뉴런 기능의 점진적인 상실, 및/또는 점진적인 뉴런사를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 신경퇴행의 예방, 신경퇴행의 늦춤, 및/또는 신경퇴행의 역전된 진행을 지칭한다. 신경보호를 제공하는 것은 달리 전형적인 질병 진행에 따라 나타날 것으로 예상되는 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 것, LSD의 중증도를 감소시키거나 LSD와 관련된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 이를 제거하는 것, 전형적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따른 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것, 및/또는 시간에 따른 LSD 또는 LSD의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것을 야기시킬 수 있다. 신경보호가 제공되는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 치료는 예를 들어, 약 7일 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 1개월 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 2개월 이상의 기간에 걸쳐 신경보호를 제공할 수 있다. 치료는 예를 들어, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상. 이는 예를 들어, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 3년 이상, 약 4년 이상, 약 5년 이상, 또는 약 10년 이상의 기간에 걸쳐 신경보호를 제공할 수 있다. 치료는 환자의 일생에 걸쳐 신경보호를 제공할 수 있다.
실시예에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명자는, 아세틸-류신이 신경 보호제로서 작용하고 이에 따라 그밖에 나타는 것으로 예상되는 신경퇴행을 억제하는 것으로 여긴다.
일 구현예에서, LSD를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체에서 신경보호를 제공하는 방법으로서, 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 존재한다.
또한, LSD를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체에서 신경보호를 제공하기 위한 키트로서, LSD를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 개시된다.
본 개시내용은 LSD를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체에서 신경보호제로서의 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 포함한다.
본원에 기술된 모든 특징들(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함함), 및/또는 이에 따라 개시된 임의의 방법의 모든 단계는, 이러한 특징들 및/또는 단계들 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 임의의 상기 양태들과 조합될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 상세히 설명될 것이며, 이는 대상체에서 LSD를 치료하고 상기 대상체에 신경보호를 제공하는 데 아세틸-류신의 유용성을 입증한다.
실시예 1
생체내 마우스 연구 - 방법
마우스 모델
이러한 연구는 NPC의 믿을 만한 마우스 모델, Npc 1 -/-(BALB/cNctr-Npc1 m1N /J 마우스를 사용하였으며, 이는 NPC 1 단백질에 대해 아무 가치가 없고, 임상 질병의 모든 특징을 나타낸다(Loftus, 1997).
이러한 돌연변이 균주는 자발적으로 발생하고, 10 내지 14주 범위의 수명을 가지고, 이에 따라, 대다수의 환자에서 질병의 과정을 더욱 급성이게 한다. 돌연변이 마우스는 질병의 근간 및 근본적인 병원성 메커니즘을 결정할뿐만 아니라 실험 요법의 평가에도 성공적으로 활용되었다. 이러한 마우스를 이용한 분석은 전체 동물, 세포, 및 분자 수준에서 수행되었다[Baudry, 2003; Smith, 2009; Cologna, 2014; Cologna, 2012]. 이는 NPC의 가장 집중적으로 연구된 동물 모델이다.
약 4 내지 5주령 전에, Npc 1 -/- 마우스는 야생형 한배 새끼로부터 구별되는 질병의 식별 가능한 행동 징후를 가지지 않는다. 5주 내지 6주까지 떨림 및 실조 보행과 같은 행동 결함의 첫 징후가 나타나며, 7주 내지 8주까지 운동 협응의 결함이 더욱 명백하게 되며, 9주 내지 10주까지 실조증이 발전되고, 식사 및 음용이 어렵게 됨에 따라 체중 감소 및 불량한 털 상태의 증가가 동반된다(인도적 종말점 적용)(Smith, 2009).
야생형(Npc 1 +/+) 한배 새끼를 대조군으로서 사용하였다.
치료 프로토콜
Npc 1 -/- 마우스의 그룹 및 Npc 1 +/+ 마우스의 그룹을 젖떼기(3주령)으로부터 마우스 음식에 혼합된, 0.1 g/kg 아세틸-DL-류신으로 치료하였다. Npc 1 -/- 및 Npc 1 +/+ 마우스의 별도의 그룹을 대조군으로서 치료하지 않았다.
털 상태
아세틸-DL-류신으로 치료되거나, 치료되지 않은, Npc 1 -/- 마우스의 털 상태를 9주령의 마우스에서의 간단한 관찰에 의해 비교하였다.
체중 데이터
동물을 1주일에 2회 계량하였다. 체중을 각 그룹에서 모든 마우스에 대해 평균처리(중간)하고, 비교하였다.
보행 분석
보행 분석을 제조업체 설명서에 따라 CatWalk® 15.0 시스템을 이용하여 9주령의 마우스에 대해 수행하였다(Noldus, Nottingham, UK). 동물 당 5회 기록하였다.
측정된 CatWalk® 파라미터는 하기와 같다:
1. 스탠드 평균: 유리판과 접촉한 발의 평균 기간(들);
2. 스텝 사이클: 동일한 발의 2회 연속 접촉 간의 기간(들);
3. 듀티 사이클: 스텝 사이클을 완료하는 시간과 비교한 판과 발이 접촉하는 시간의 백분율;
4. 스텝 시퀀스(AB): LF-RH-RF-LH 교대 패턴으로 걷는데 소비되는 시간의 백분율(LF: 좌측 앞발; RH: 우측 뒷발; RF: 우측 앞발; LH: 좌측 뒷발);
5. 케이던스: 검사에서 초당 스텝;
6. 대각선 지지(Diagonal Support): 유리판과 대각선 발의 동시 접촉 시간의 백분율(RF&LH 또는 RH&LF).
운동 기능 분석
운동 기능 분석을 제조업체 설명서에 따라 개방 필드 활성 모니터(Open Field Activity Monitor)를 이용하여 8주령 및 9주령의 마우스에서 수행하였다(Linton Instruments, Amlogger Software). 각 마우스를 침구가 있는 플라스틱 케이지에 배치시키고, 5분 동안 분석하였다. 후부(rear)를 수작업으로 카운팅하였다.
측정된 운동 기능 파라미터는 하기와 같다:
1. 중심 양육: 뒷다리가 지지되지 않은 상태에서 마우스 양육;
2. 양육: 뒷다리가 케이지 벽에 지지된 및 지지되지 않은 상태에서 마우스 양육;
3. 활동: 보행을 포함하는 동물의 규칙적인 이동;
4. 전후(Front to Back; FR) 카운트: 동물을 케이지의 전면에서 후면으로의 이동;
5. 활동 시간: 움직임과는 무관한 활동성의 기간(s/분);
6. 이동 시간: 이동성의 기간(s/분);
7. 양육 시간: 임의의 양육 기간.
결과
털 상태
도 1b는 치료되지 않은 Npc 1 -/- 연령 매칭된 한배 새끼를 도시한 것이다. Npc 1 -/- 마우스는 식사 및 음용이 어렵게 되었기 때문에, 9주령에서 불량한 털 상태를 갖는 것으로 관찰되었다(도 1b 참조).
대조적으로, 도 1a는 젖떼기로부터의 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc 1 -/- 마우스를 도시한 것이다. 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc 1 -/- 마우스는 야생형(Npc 1 +/+) 한배 새끼를 연상케하는 매끄럽고 광택이 나는 코트를 가졌다(도 1a 참조).
체중 데이터
도 2a에서 알 수 있는 바와 같이, 야생형 (Npc 1 +/+) 마우스는 연구 기간 동안, 즉, 3주령에서 10주령까지 점진적으로 체중이 증가하였다. 또한, 도 2a에는, 각 시점에서 마우스 그룹 당 평균 체중을 도시한 것이다(Npc 1 -/- 치료되지 않음, n = 1; Npc 1 -/- 아세틸-DL-류신 0.1 g/kg, n = 3; Npc 1 +/+ 치료되지 않음, n = 3; Npc 1 +/+ 아세틸-DL-류신 0.1 g/kg, n = 2).
아세틸-DL-류신으로의 치료는 이러한 체중 증가에 대해 유의미한 효과를 가지지 않는다.
Npc 1 -/- 마우스는 초기에 거의 Npc 1 +/+ 대조군과 동일한 방식으로 체중이 증가하였다. 그러나, Npc 1 -/- 마우스는 이후에, 6주령부터 체중이 줄어들기 시작하였다. 연구의 종료 시에(10주령), 마우스는 거의 단지 4주령 정도로 작은 체중을 가졌다.
아세틸-DL-류신으로의 치료는 치료되지 않은 그룹과 비교하여 이러한 체중 손실 증상을 2주까지 지연시켰다.
아세틸-DL-류신으로 치료되거나 치료되지 않은 Npc 1 -/- 마우스의 체중 변화의 비교는 도 2b에 도시되어 있다. 특히, 도 2b는 단지 Npc 1 -/- 마우스에 대한, 각 시점에서 마우스 당 체중 변화(%)를 도시한 것이다. 체중 손실 지연에 있어서 아세틸-DL-류신의 유익한 효과는 이러한 도면으로부터 명백하게 입증된다.
보행 분석
보행 분석 결과는 도 3에 도시되어 있다. 대각선 지지, 케이던스 및 스텝 시퀀스 데이터는 각각 도 3a 내지 도 3c에 도시되어 있다. 도 3d 및 도 3e는 앞발(FP) 데이터를 도시한 것이다(도 3d에서 스탠드 평균 및 스텝 사이클; 도 3e에서 듀티 사이클). 도 3f 및 도 3g는 뒷발(HP) 데이터를 도시한 것이다(도 3f에서 스탠드 평균 및 스텝 사이클; 도 3g에서 듀티 사이클). 데이터는 평균 ± SEM로서 표현된다. 치료되지 않은 Npc 1 +/+에 대해 n=3, 치료된 Npc 1 +/+에 대해 n=2, 치료되지 않은 Npc 1 -/-에 대해 n=1(이에 따라, 통계학적 분석이 수행되지 않음), 치료된 Npc 1 -/-에 대해 n=3.
각 그래프에서 첫번째 막대는 야생형 (Npc 1 +/+) 마우스의 보행 성질을 도시한 것이다.
각 그래프에서 두번째 막대는 아세틸-DL-류신으로 치료된 야생형 (Npc 1 +/+) 마우스의 보행 성질을 도시한 것이다. 마우스와 이의 치료되지 않은 한배 새끼 간의 보형 성질은 유의미하게 차이가 나지 않았다.
각 그래프에서 세번째 막대는 Npc 1 -/- 마우스의 보행 성질을 도시한 것이다. 전체적으로, 이러한 마우스는 Npc1+/+ 마우스와 비교하여 불량한 보행을 나타내었다. 임의의 경우에 대각선 지지(도 3a) 또는 스텝 시퀀스(도 3c)에서 임의의 경우 극도의 작은 시간이 소비된 마우스 및 스탠드 평균(도 3f) 및 듀티 사이클(도 3g)에서의 이의 뒷발 기능은 또한, 크게 방해되었다.
각 그래프에서 네번째 막대는 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc 1 -/- 마우스의 보행 성질을 도시한 것이다. 이러한 마우스는 이의 치료되지 않은 한배 새끼와 비교하여 유의미하게 개선된 보행을 나타내었다. 실제로, 이러한 것은 Npc 1 +/+ 마우스와 유사한 보행 성질을 나타내었다.
운동 기능 분석
8주령의 분석은 Npc 1 -/-와 야생형 (Npc 1 +/+) 마우스 간의 운동 기능 성질의 차이를 나타내지 않았다(데이터는 미도시됨).
그러나, 9주령까지, 운동 협응의 결함은 명백하게 되었다.
9주에 운동 기능 분석 결과는 도 4에 도시되어 있다. 중심 양육, 활동, 양육 및 전후(FR) 카운트는 각각 도 4a 내지 도 4d에 도시되어 있다. 활동 시간, 이동 시간, 양육 시간 및 전체 수동 양육 카운트는 각각 도 4e 내지 도 4h에 도시되어 있다. 데이터는 평균 ± SEM로서 표현된다. 치료되지 않은 Npc 1 +/+에 대해 n=3, 치료된 Npc 1 +/+에 대해 n=2, 치료되지 않은 Npc 1 -/-에 대해 n=1(이에 따라, 통계학적 분석이 수행되지 않음), 치료된 Npc 1 -/-에 대해 n=3.
각 그래프에서 첫번째 막대는 야생형 (Npc 1 +/+) 마우스의 운동 기능 성질을 도시한 것이다.
각 그래프에서 제2 막대는 아세틸-DL-류신으로 치료된 야생형 (Npa+/+) 마우스의 운동 기능 성질을 도시한 것이다. 이러한 마우스와 이의 치료되지 않은 한배 새끼 간의 운동 기능 성질이 유의미하게 차이가 나지 않았다.
각 그래프에서 제3 막대는 Npc 1 -/- 마우스의 운동 기능 성질을 도시한 것이다. 전체적으로, 이러한 마우스는 Npc 1 +/+ 마우스와 비교하여 불량한 운동 기능을 나타내었다. 마우스는 임의의 경우, 지지되지 않은 이의 뒷다리(패널 A) 상의 양육(패널 H)을 극히 적은 시간을 소비하였다.
각 그래프에서 네번째 막대는 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc 1 -/- 마우스의 운동 기능 성질을 도시한 것이다. 이러한 마우스는 이의 치료되지 않은 한배 새끼와 비교하여 유의하게 개선된 운동 기능을 나타내었다. 실제로, 이러한 것은 Npc 1 +/+ 마우스와 유사한 운동 기능 성질을 나타내었다.
수명
또한, 아세틸-DL-류신(3주령으로부터 0.1 g/kg)으로 Npc 1 -/- 마우스의 치료가 수명의 통계학적으로 유의미한 증가와 관련이 있다는 것이 관찰되었다(도 5). 이러한 데이터는 질병의 발병을 지연시키는데 아세틸-류신의 효과를 추가로 지시한다.
결론
Npc 1 -/- 마우스가 5 내지 6주령으로부터의 야생형 한배 새끼로부터 이를 구별하는 질병의 식별 가능한 징후를 갖는 경우에, 젖떼기로부터 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc 1 -/- 한배 새끼는 2주 이후까지 이러한 증상을 나타내지 않았다. 아세틸-DL-류신으로 Npc 1 -/- 마우스의 치료는 NPC 증상의 발병 및 진행을 지연하였고, 신경보호의 증거를 나타내었다.
실시예 2
방법
NPC 환자로부터의 섬유아세포 세포주를 3일 동안 N-아세틸-DL-류신(1 mM)으로 치료하고, 상대적 리소좀 부피를 LysoTracker, 산성 소기관에 축적하는 형광 염료를 통해 정량화하였다. 증가된 LysoTracker 형광은 리소좀 크기 및/또는 수의 증가를 나타내고, NPC 세포의 특징이다.
또한, 니만-피크 A(NPA), 뮤코지질증 타입 II(MLII), 뮤코다당류증 타입 IIIB(MPS IIIB), 아스파르틸글루코사민뇨, 뮤코지질증 타입 IIIA(MLIIIA), 및 뮤코다당류증 타입 VII(MPS VII) 환자로부터 유도된 섬유아세포를 6일 동안 아세틸-DL-류신(1 mM)으로 치료하고, 리소좀 부피를 LysoTracker를 통해 정량화하였다.
결과
1 mM N-아세틸-DL-류신으로의 경미한 임상 중증도의 NPC 환자로부터 유도된 섬유아세포의 치료는 LysoTracker 형광의 유의미한 감소와 관련이 있으며, 이는 시간에 따른 감소된 리소좀을 나타내었다(도 6a). 이러한 발견은 72시간 동안 1 mM N-아세틸-DL-류신로 치료된 가변 임상 증증도의 추가적으로 NPC 환자로부터 획득된 섬유아세포에서 반복되었다(도 6b).
NPA, 및 MLII, MPS IIIB, 아스파르틸글루코사민뇨, MLIIIA, 및 MPS VII 환자로부터 유도된 섬유아세포는 연령-매칭된 야생형 대조군에 비해 상승된 LysoTracker 형광 수준을 갖는 것으로 관찰되었다(도 6c 내지 도 6h). 이는 건강한 개체로부터의 섬유아세포와 비교하여 지질 축적 결과로서 발생하는 팽창된 리소좀을 나타낸다. 아세틸-류신으로의 치료는 각각 치료되지 않은 NPA, 및 MLII, 및 MPS IIIB 섬유아세포에 비해 NPA, 및 MLII, 및 MPS IIIB 섬유아세포 둘 모두에서의 대조군 수준까지의 LysoTracker 형광의 통계학적으로 유의미한 감소와 관련이 있고(도 6c 내지 도 6e), 각각 치료되지 않은 아스파르틸글루코사민뇨, MLIIIA, 및 MPS VII 섬유아세포에 비해 아스파르틸글루코사민뇨, MLIIIA, 및 MPS VII 섬유아세포의 대조군 수준까지의 LysoTracker 형광을 감소시키는 경향과 관련이 있다. (도 6f 내지 도 6h). LysoTracker 형광의 감소는 리소좀 부피의 감소를 나타내었다(도 6c 내지 도 6h 및 도 6d). 도 6a 내지 도 6d에 제시된 데이터는 각각 1 mM 아세틸-류신으로 각 세포주에 대한 6일 치료 후의 결과를 도시한 것이며, 리소좀 부피는 치료되지 않은 야생형 섬유아세포에 대한 배수 변화로서 표현된다. 별표(*/****)는 치료되지 않은 질병 섬유아세포에 대한 (0.05/0.001)의 p-값을 지시한다/.
결론
N-아세틸-DL-류신 치료는 리소좀 부피를 감소시킴으로써 방해받은 리소좀 저장의 정류와 관련이 있었고, 이에 따라, 아세틸-류신은 이러한 리소좀 축적 질환의 표현형을 직접적으로 교정하였다. 이러한 질병은 상이한 부류의 LSD를 나타내며, 이에 따라, 이러한 결과는 광범위한 리소좀 축적 질환에 대한 아세틸-류신의 효과의 유용성을 추가로 지지한다.
실시예 3
샌드호프병은 베타-헥소사미니다아제의 베타-하위단위를 엔코딩하는, HEXB 유전자의 돌연변이의 상염색체 열성 유전으로부터 형성될 수 있는 장애이다. 이의 결과로서, GM2 강글리오사이드는 말초 및 중추신경계(CNS)의 세포에서 리소좀 내에서 분해되고 축적되지 않는다.
이러한 연구는 문헌[Jeyakumar, M. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 6388-6393]에 기술된 바와 같이, 샌드호프병의 마우스 모델, Hexb-/- 마우스를 이용하였다.
야생형 (Hexb +/+ ) 마우스를 대조군으로서 사용하였다.
수명
아세틸-DL-류신으로의 치료는 샌드호프 마우스의 수명의 통계학적으로 유의미한 증거와 관련이 있었다(도 7a). 도 7a에서, 아세틸-류신-치료된 마우스를 3주령으로부터 0.1 g/kg 아세틸-류신으로 치료하였다. 별표(*)는 치료되지 않은 샌드호프 마우스에 대한 < 0.05의 p-값을 지시한 것이다. 데이터는 그룹 당 n=6 마우스의 평균이다. 치료 없이, 샌드호프 마우스의 평균 생존 시간은 112일이었다. 아세틸-류신(3주령 이후에 0.1 g/kg 체중)으로의 치료는 평균 수명을 120일까지 증가시켰다.
운동 기능
아세틸-류신으로 샌드호프 마우스의 치료는 막대 교차 및 스텝 사이클 연구에 의해 명시된 바와 같이 운동 기능을 개선시켰다.
막대 교차 검사
막대 교차 검사는 마우스가 이의 앞다리에 의해 수평 막대의 중심에 매달리게 배치된 마우스에서 운동 기능을 평가하는 방법이다. 정상 운동 기능을 갖는 야생형 마우스는 이의 뒷다리를 결합할 수 있고, 이에 의해 막대의 어느 한 단부에서 플랫폼들 중 하나로 이동하고, 검사를 완료할 수 있을 것이다.
치료되지 않은 샌드호프 마우스는 대략 11주령까지 검사를 완료할 수 있다. 이러한 시점 후에 운동 기능 및 뒷다리 이동성/인게이지먼트는 마우스가 검사를 완료할 수 없을 포인트까지 악화되었고, 막대에서 패딩된 표면 아래로 떨어질 것이다.
아세틸-DL-류신(3주령으로부터 0.1 g/kg 체중)으로의 샌드호프 마우스 모델의 치료는 막대-교차 검사를 통해 평가된 바와 같인 개선된 운동 기능 및 뒷다리 이동성/인게이지먼트(engagement)와 관련이 있었다(도 7b). 도 7b에서, 0.1 g/kg 체중의 아세틸-류신 치료는 3주령으로부터 제공되었다. 아세틸-류신 치료된 샌드호프 마우스는 13주령(경계값 포함)까지 검사를 완료하는 능력을 보유하였다. 도시된 데이터는 그룹 당 6마리의 마우스의 평균이다. 치료된 샌드호프 마우스는 13주령(경계값 포함)까지 검사를 완료하는 능력을 보유하였다.
스텝 사이클
스텝 사이클은 다리에 의한 운동 동안 다리가 땅에서 떠나는 시간부터 다음 경우에 다리가 땅에서 떠나는 시간까지 소요되는 길이이다.
스텝 사이클 시간을 치료되지 않은 및 아세틸-류신 치료된 샌드호프 모델 마우스에서 12주령에 평가하였다. 아세틸-류신 치료는 3주령으로부터 0.1 g/kg 신체 아세틸-류신으로 구성하였다.
아세틸-류신으로의 샌드호프 마우스 모델의 치료는 유의미하게 더 빠른 전면 스텝 사이클 시간(치료되지 않은 SH 마우스에 대한 p<0.05), 유의미하게 더 바른 뒤 스텝 사이클 시간(치료되지 않은 SH 마우스에 대한 p<0.01),및 유의미하게 더 빠른 평균 스텝 사이클 시간(치료되지 않은 SH 마우스에 대한 p<0.01)과 관련이 있었다(도 7c). 도 7c에서, 0.1 g/kg 체중의 아세틸-류신 치료를 3주령으로부터 제공하였다. 전면 스텝 사이클은 마우스의 앞다리를 지칭하며, 뒤 스텝 사이클은 마우스 뒷다리를 지칭하며 ,평균 스텝 사이클은 모든 마우스의 다리를 고려한다. 별표(*/**/***)은 치료되지 않은 샌드호프 마우스에 대한 < 0.05/0.01/0.001의 p-값을 지시한다. 도시된 데이터는 평균 ± Stdev이다.
이에 따라, 아세틸-류신 치료는 샌드호프 마우스 모델에서 더 빠른 스텝 사이클과 관련이 있었고, 이는 운동 기능의 개선을 지시할 수 있다.
결론
이러한 연구에서는, 샌드호프병의 마우스 모델의 아세틸-류신 치료가 2가지 독립 실험에 의해 평가된 바와 같이 운동 기능의 개선뿐만 아니라 유의미하게 증가된 수명을 나타낼 수 있음을 입증한다.
실시예 4
GM2 강글리오시드증은 β-헥소사미니다아제 활성의 결함으로부터 발생한 리소좀 축적 질환의 그룹이다. 이러한 그룹은 테이색스병, 샌드호프병, 및 테이색스병의 AB 변형체를 포함한다.
GM2 환자(테이색스병, 샌드호프병, 및 테이색스병의 AB 변형체) 및 건강한 대조군으로부터 유도된 섬유아세포를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 글리코스핑고리피드(GSL) 수준의 추출 및 정량화 이전에 아세틸-DL-류신(6일 동안 1 mM)으로 치료하였다.
치료의 부재 하에서, 모든 GM2 강글리오시드증의 3가지 변이체로부터 유도된 섬유아세포는 치료되지 않은 야생형 대조군과 비교할 때 상승된 GSL 수준을 나타내었다. 모드 3가지 사례에서, 아세틸-DL-류신로의 치료(6일 동안 1 mM)는 GSL 축정의 감소와 관련이 있었다. 테이색스 질병의 경우에, 이러한 감소는 통계학적으로 유의미하다(p<0.05). 샌드호프병 및 테이색스의 AB 변이체의 경우에, 치료와 관련된 GSL 수준이 감소되는 경향이 존재하였다. 도 8a 내지 도 8c에 나타낸 데이터는 각각 각 세포주에 대한 치료 결과를 도시한 것이며, GSL 수준은 단백질 함량에 대해 조정되었고, 치료되지 않은 야생형 섬유아세포의 수준에 대한 배수 변화로서 표현되었다.
실시예 5
환자 1
이러한 사례 연구에서의 환자는 테이색스병으로 유전적으로 진단되었고 마비성 발성장애, 떨림, 자세 및 보행의 실조증, 대부전 마비 및 근 위측중을 나타낸 28세 남성이었다. 특히, 환자는 서 있거나 걸을 수 없고, 강력한 지지와 함께 단일 스텝을 수행할 수 있고, 뚜렷한 자세 불안정, 안구 운동 장애, 연하 장애 및 구음 장애, 및 경미한 인지 기능 장애를 갖는다. 최초 증상은 16세에 관찰되었다.
치료가 시작되기 전에, 15.5/40의 실조증의 평가 및 등급에 대한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 또한, 환자의 척수소뇌성 실조증 기능 지수(SCAFI) 분석로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 보행 검사(8MW): 21.6초
MW 9-홀 페그보드 검사 우세(9HPTD)(우측): 48.3초
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우세(9HPTND): 44.9초
MW PATA 단어 검사: 20
몬트리올 인지 평가(MoCA): 18/30
환자의 비디오를 또한 후속 비교를 위해 기록하였다.
이러한 검사 다음 날에, 환자는 아세틸-류신으로 1주 동안 하루에 3 g의 용량으로, 이후에, 2주 이후 동안 하루에 5 g의 용량으로의 치료를 개시하였다.
각각 1개월 및 4개월 후에, 치료를 계속하면서 환자를 재검사하였다. 1개월 후에, 환자는 미세 운동 기능이 개선되었고, 예를 들어, 식사 또는 음용 동안 손 떨림이 감소되었다. 보행은 크게 변하지 않았다. 4개월 후에, 환자는 약간 개선된 인지 기능을 가진 안정한 상태이었지만, 자세, 보행 및 미세한 운동 기능의 퇴행을 가졌다. 환자의 SARA 스코어 및 환자의 SCAFI 분석으로부터의 결과는 기준선과 비교하여 하기에 나타내었다.
표 1. 환자 평가 파라미터
Figure pct00001
전체적으로, 환자는 아세틸-류신 치료 후에 증상의 개선을 나타내었다.
환자 2
이러한 사례 연구에서의 환자는 테이색스병으로 유전적으로 진단되고 자세 및 보행의 실조증, 미세 운동 손상, 하지의 대부전 마비, 및 근위축증을 나타낸 32세 여성이었다. 특히, 보행은 지지 없이는 가능하지 않았으며, 환자는 연하 장애 및 언어 장애, 안구 운동 장애, 및 경미한 인지 기능 장애로 고통 당하였다. 최초 증상은 7세에 관찰되었다.
치료를 시작하기 전에, 환자의 검사는 10.5/40의 실조증의 평가 및 등급에 대산 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 또한, 환자의 척수소뇌성 실조증 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 보행 검사(8MW): 12.5초
MW 9-홀 페그보드 검사 우세(9HPTD)(우측): 21.5초
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우세(9HPTND): 35.5초
MW PATA 단어 검사: 18
몬트리올 인지 평가(MoCA): 21/30
환자의 비디오를 또한 후속 비교를 위해 기록하였다.
검사 일에, 환자는 1주일 동안 하루에 3 g의 용량으로, 이후에 2주일 동안 계속 하루에 5 g의 용량으로 아세틸-류신으로의 치료를 개시하였다.
1개월 후에, 환자를 게속 치료하면서 재검사하였고, 환자는 증가된 발음, 개선된 자세 안정성, 및 향상된 인지 기능을 나타내었다. 자세 및 보행은 지지 없이 가능하지 않았다. 환자의 SARA 스코어 및 환자의 SCAFI 분석으로부터의 결과는 기준선과 비교하여 하기에 나타내었다.
표 2. 환자 평가 파라미터
Figure pct00002
환자 3
이러한 사례 연구에서의 환자는 테이색스병으로 유전적으로 진단되었고 수면 전에 거의 매일 간질성 경련(강장제 간헐적, 약 10초, 자기-제한), 안구 운동 장애, 구어장애, 인지 기능 및 집중의 뚜렷한 문제(신경학적 검사는 가능하지 않았다)를 갖는 8세 남성이었고, 스스로 서있거나 보행하지 못하였고, 일상 생활은 에서 매우 제한적이었다(스스로 식사, 세척 또는 입는 것이 가능하지 않음). 최초 증상은 9월령에 관찰되었다.
치료를 시작하기 전에, 환자의 검사는 36/40의 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어, 18/24의 mRDS 스코어, 50의 EQ-5D-5L 시각적 스케일, 및 18.1의 8MWT(단지 강력한 지지와 함께)를 나타내었다.
환자는 1주일 동안 하루에 1.5 g의 용량, 이후에, 2주 동안 계속 하루에 3 g의 용량으로 아세틸-류신으로의 치료를 개시하였다.
1개월 후에, 환자는 치료를 계속하면서 재검사하였고, 증가된 미세 운동 기능(작은 것을 움켜 잡을 수 있음), 증가된 동기부여(보행 자체를 더욱 종종 시도함), 개선된 자세 안정성, 보행 및 자세를 나타내었고, 단일 단어를 말할 수 있었다. 환자의 SARA, mRDS, EQ-5D-5L 시각적 스케일, 및 8MWT 스코어는 기준선과 비교하여 하기에 나타내었다.
표 3. 환자 평가 파라미터
Figure pct00003
실시예 6
이러한 사례 연구에서의 환자는 GM1 강글리오시드증으로 유전적으로 진단되었고, 스스로 서 있거나 보행할 수 없고, 일상 생활에 있어서 매우 제한적이고(스스로 식사, 세척, 입는 것이 가능하지 않음), 안구 운동 장애, 구어장애, 인지 기능 및 집중의 뚜렷한 문제(신경학적 검사가 불가능함)를 갖는 13세 남성이었다. 최초 증상은 2세에 관찰되었다.
치료를 시작하기 전에, 환자의 검사는 35/40의 실조증의 평가 및 등급에 대한 스케일(SARA) 스코어, 15의 mRDS 스코어, 및 50의 EQ-5D-5L 시각적 스케일을 나타내었다.
환자는 1주일 동안 하루에 1.5 g의 용량, 이후에 2주일 동안 계속 하루에 3 g의 용량으로 아세틸-류신으로의 치료로 개시하였다.
1개월 후에, 환자는 치료를 계속하면서 재검사하고, 적합한 일반적인 상태, 증가된 보행(더욱 능숙함), 및 자연스언 위치에서 적합한 자세를 나타내었다. 환자의 SARA, mRDS, 및 EQ-5D-5L 시각적 스케일 스코어는 기준선과 비교하여 하기에 나타내었다.
표 4. 환자 평가 파라미터
Figure pct00004
실시예 7
NPC 환자의 중증도는 임상 중증도 스코어(CSS)를 부여함으로써 정량화될 수 있으며, 이는 질병의 다양한 파라미터를 평가하고, 각 파라미터에 5점 만점의 스코어(더 높은 스코어 = 보다 큰 중증도)를 제공한다[Yanjanin et al., "Linear Clinical Progression, Independent of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C," Am J Med Genet Part B 1536:132-140 참조]. 치료받지 않은 환자에서, 통상적으로, 질병 진행이 선형인 것으로 나타나기 때문에, CSS가 개체에서 시간에 따라 어떻게 변하는 지를 예측할 수 있다. 예를 들어, 환자 A가 0개월 내지 12개월 사이에 8의 CSS에서 12의 CSS까지 이동하는 경우에, 36개월까지, 환자가 20의 CSS를 가질 것으로 예측될 수 있다. 연간 중증도 증가 스코어(ASIS)는 환자의 CSS를 환자의 연령으로 나눔으로써 계산된, CSS의 연간 변화율을 정량화한다. 예를 들어, 처리받지 않은 환자 B가 2세에 8의 CSS를 갖는 경우에, 환자의 ASIS는 4일 것이다. 매년, 환자는 4 CSS 포인트로 진행하여, 4세에 환자의 CSS가 16일 것으로 예상될 것이다. 치료적 중재가 질병 진행을 늦추거나 중지하는 경우에, 환자가 기준선보다 이러한 치료법 후에 더 작은 ASIS 스코어를 가질 것으로 예상될 것이다.
NPC 환자에는 긴 기간에 걸쳐 4.5 g/일로 아세틸-류신이 투여되었다. CSS는 기준선에서, 및 다양한 시점에서, 안구 운동, 보행, 언어능력, 연하, 미세 운동 기능, 인지, 기억, 및 발작에 대해 결정되었다. 전체 CSS는 각 파라미터(안구 운동, 보행, 등)에 대한 개별 CSS 값들을 합함으로써 베이스선에서 그리고 각 이러한 시점에서 계산되었다. CSS가 평가되는 치료의 개시후 일자는 표 5에 나타낸 바와 같이 각 환자에 대해 상이하였다.
표 5. CSS가 평가된 아세틸-류신 투여의 개시후 일자
Figure pct00005
하기 표 6 내지 표 14는 전체, 안구 운동, 보행, 언어능력, 연하, 미세 운동 기능, 인지, 기억, 및 발작 각각에 대한 각 CSS를 나타내었다.
표 6. CSS 전체
Figure pct00006
표 7. CSS 안구 운동
Figure pct00007
표 8. CSS 보행
Figure pct00008
표 9. CSS 언어능력
Figure pct00009
표 10. CSS 연하
Figure pct00010
표 11. CSS 미세 운동 기능
Figure pct00011
표 12. CSS 인지
Figure pct00012
표 13. CSS 기억
Figure pct00013
표 14. CSS 발작
Figure pct00014
기준선 및 각 시점에서의 ASIS는 평가 시점에 각 환자의 CSS 및 연령을 이용하여 계산되었다. 각 시점에서 각 환자에 대한 전체 ASIS는 하기 표 15에 나타내었다.
표 15. ASIS 전체
Figure pct00015
표 6 및 도 9a에 나타낸 바와 같이, 10명의 환자는 실험 과정에 걸쳐 CSS의 전체 증가를 나타내지 않았다. 환자 6은 기준선과 시점 2 사이에서 증가된 CSS를 나타내었지만, 시점 3까지 기준선으로 돌아갔고, 시점 4에서 기준선에서 유지되었다. 10명 중 4명의 환자(환자 2, 5, 6, 및 7)는 실험 과정에 걸쳐 일정한 CSS를 갖는데, 이는 질병이 이러한 개체에서 진행하지 않음을 지시하는 것이다. 10명 중 6명의 환자(환자 1, 3, 4, 8, 9, 및 10)는 실험 과정에 걸쳐 CSS의 감소를 나타내었는데, 이는 질병이 진행하지 않고 실제로 덜 심각하게 됨을 지시하는 것이다. 개선은 상이한 서브스코어로 나타내었다: 환자 1: 보행; 환자 3: 미세 운동 기능; 환자 4: 보행 및 언어능력; 환자 8: 안구 운동 및 미세 운동 기능; 환자 9: 기억; 환자 10: 인지. 도 10a 내지 도 10j에 나타낸 데이터는 각각 각 환자에 대한 CSS 서브스코어를 막대 그래프 형태로 나타낸다.
표 15 및 도 9b에 나타낸 바와 같이, 모두 10명의 환자는 기준선에서 ASIS에 대한 치료 동안 ASIS의 감소를 나타내었다. 환자 2, 5, 6, 및 7에서, CSS는 나이가 증가함에 따라 동일하게 유지되었으며, 이는 ASIS의 작은 감소를 야기시킨다. 환자 1, 3, 4, 8, 9, 및 10에서, ASIS의 감소는 나이가 증가함에 따라 CSS 감소로 인해 더욱 크다.

Claims (28)

  1. 리소좀 축적 질환(LSD) 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 리소좀 축적 질환(LSD) 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, LSD는 C형 니만-피크병이 아닌, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, LSD가 글리코겐 축적 질환, 뮤코다당류증, 뮤코리피드증, 올리고당류증, 리피드증, 스핑고리피드증, 및 리소좀 수송 질병으로부터 선택된, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, LSD가 1차 리소좀 히드롤라아제 결함, 리소좀 효소의 번역후 처리 결함, 리소좀 효소의 수송 결함, 리소좀 효소 보호의 결함, 가용성 비-효소 리소좀 단백질의 결함, 막관통 (비-효소) 단백질 결함, 및 분류되지 않은 결함으로부터 선택된, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, LSD가 테이색스병, 테이색스병의 AB 변형체, 샌드호프병, A형 니만-피크병, B형 니만-피크병, 파브리병, 신경원성 세로이드 리포푸신증, 크라베병, 파버병, 고셰병, 이염색성 백색질형성장애증, 다발성 설파타아제 결핍증, 뮤코리피드증 II, 뮤코리피드증 III, MPS III, MPS VII, GM1 강글리오시드증, 및 아스파르틸글루코사민뇨로부터 선택된, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, LSD가 테이색스병, 테이색스병의 AB 변형체, 샌드호프병, A형 니만-피크병, 뮤코리피드증 II, 뮤코리피드증 III, MPS III, MPS VII, GM1 강글리오시드증, 및 아스파르틸글루코사민뇨로부터 선택된, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. LSD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 LSD를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 대상체가 무증상인, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 대상체가 LSD의 유전적 및/또는 생화학적 마커를 갖는 것으로 밝혀진, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. LSD 또는 그밖에 전형적인 질병 진행에 따라 나타날 것으로 예상되는 LSD의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 전형적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 시간에 따라 LSD 또는 LSD와 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 시간에 따라 LSD의 생화학적 마커를 이를 필요로 하는 대상체에서 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 생화학적 마커가 증가된 리소좀 부피인, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 무증상일 때, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신의 투여를 개시하는 것을 포함하는, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, 초기 투여가 대상체가 LSD의 유전적 및/또는 생화학적 마커를 갖는 것으로 밝혀진 후에 일어나는, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸-류신이 아세틸-DL-류신인, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸-류신이 거울상이성질체 과량의 L-거울상이성질체 또는 D-거울상이성질체를 갖는, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸-류신이 L-거울상이성질체 또는 D-거울상이성질체 중 어느 하나의 단일 거울상이성질체 형태로 존재하는, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, 단일 거울상이성질체 형태가 L-거울상이성질체인, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 아세틸-류신을 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 하루에 약 1.5 g 내지 약 7 g, 하루에 약 4 g 내지 약 6 g, 또는 하루에 약 4 g 내지 약 5 g의 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸-류신의 치료학적 유효량이 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 하루에 약 1.5 g 내지 약 7 g, 하루에 약 4 g 내지 약 6 g, 또는 하루에 약 4 g 내지 약 5 g인, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, LSD가 글리코겐 축적 질환, 뮤코다당류증, 뮤코리피드증, 올리고당류증, 리피드증, 스핑고리피드증, 및 리소좀 수송 질병으로부터 선택된, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, LSD가 1차 리소좀 히드롤라아제 결함, 리소좀 효소의 번역후 처리 결함, 리소좀 효소의 수송 결함, 리소좀 효소 보호의 결함, 가용성 비-효소 리소좀 단백질의 결함, 막관통 (비-효소) 단백질 결함, 및 분류되지 않은 결함으로부터 선택된, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, LSD가 C형 니만-피크병, 테이색스병, 테이색스병의 AB 변형체, 샌드호프병, A형 니만-피크병, B형 니만-피크병, 파브리병, 신경원성 세로이드 리포푸신증, 크라베병, 파버병, 고셰병, 이염색성 백색질형성장애증, 다발성 설파타아제 결핍증, 뮤코리피드증 II, 뮤코리피드증 III, MPS III, MPS VII, GM1 강글리오시드증, 및 아스파르틸글루코사민뇨로부터 선택된, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, LSD가 C형 니만-피크병, 테이색스병, 테이색스병의 AB 변형체, 샌드호프병, A형 니만-피크병, 뮤코리피드증 II, 뮤코리피드증 III, MPS III, MPS VII, GM1 강글리오시드증, 및 아스파르틸글루코사민뇨로부터 선택된, 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 대상체에서 LSD의 중증도를 감소시키거나 LSD와 관련된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 이러한 기존 증상을 제거하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, LSD는 C형 니만-피크병이 아닌, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. LSD를 갖거나, 이를 갖는 것으로 의심되거나, 이를 가질 위험이 있는 대상체에서 신경보호를 제공하는 방법에서 사용하기 위한, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 방법이 대상체에 치료학적 유효량의 아세틸-류신을 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA43876B1 (fr) * 2016-08-11 2019-04-30 Intrabio Ltd Compositions pharmaceutiques et leur utilisations contre les maladies de surcharge lysosomale
GB201709459D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Intrabio Ltd Treatment for migraine
EP3886986A1 (en) * 2018-12-06 2021-10-06 IntraBio Ltd Deuterated analogs of acetyl-leucine
WO2020178721A1 (en) 2019-03-02 2020-09-10 Intrabio Ltd. Leucine, acetyl leucine, and related analogs for treating disease
MA56386A (fr) 2019-06-28 2022-05-04 Intrabio Ltd Polythérapie comprenant de l'acétyl-leucine et du miglustat
WO2022264037A1 (en) * 2021-06-14 2022-12-22 Intrabio Ltd. Branched-chain amino acid derivatives to treat disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150147309A1 (en) * 2012-06-06 2015-05-28 Fondazione Telethon Allosteric chaperones and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2749512B1 (fr) * 1996-06-10 1999-08-13 Pf Medicament Utilisation de l'acetyl dl leucine pour le traitement des tremblements
US20020095135A1 (en) 2000-06-19 2002-07-18 David Meeker Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
FR2883180B1 (fr) * 2005-03-18 2007-05-25 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation de l'acetyl-leucine pour la preparation d'un medicament destine au traitement de troubles de l'equilibre
FR2905600B1 (fr) * 2006-09-13 2010-01-15 Pf Medicament Traitement des vertiges par l'acetyl-l-leucine.
WO2009114729A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Irm Llc Compounds, compositions and methods for treating lysosomal storage diseases and disorders
TN2010000251A1 (fr) * 2010-06-03 2011-11-11 Rekik Raouf N-acetyl-dl-leucine medicament neuro et retino protecteur
GB201114017D0 (en) * 2011-08-15 2011-09-28 Univ Dundee Inhibitors against endosomal/ysosomal enzymes
MA43876B1 (fr) * 2016-08-11 2019-04-30 Intrabio Ltd Compositions pharmaceutiques et leur utilisations contre les maladies de surcharge lysosomale

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150147309A1 (en) * 2012-06-06 2015-05-28 Fondazione Telethon Allosteric chaperones and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Neurology, 85(16), 1368-1375, 2015.* *

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