ES2235170T3 - Enantiomero r de n-propargil-1-aminoindano para su tratamiento de diversas enfermedades y mesilato, esilato y sulfato del mismo. - Google Patents
Enantiomero r de n-propargil-1-aminoindano para su tratamiento de diversas enfermedades y mesilato, esilato y sulfato del mismo.Info
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Abstract
LA INVENCION DESCRIBE EL R(+) INDANO Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, ASI COMO LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LO CONTIENEN. LA INVENCION PROPORCIONA TAMBIEN METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES AFECTADOS CON LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, TRASTORNOS DE LA MEMORIA, DEMENCIA, DEPRESION, SINDROME DE HIPERACTIVIDAD, TRASTORNOS AFECTIVOS, ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, LESIONES NEUROTOXICAS, ISQUEMIA CEREBRAL, LESIONES TRAUMATICAS DE LA CABEZA, LESIONES TRAUMATICAS DE LA MEDULA ESPINAL, ESQUIZOFRENIA, TRASTORNOS DE FALTA DE ATENCION, ESCLEROSIS MULTIPLE, O SINDROMES DE ABSTINENCIA, UTILIZANDO R(+) OINDANO O LA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LA INVENCION. LA INVENCION PROPORCIONA ADEMAS UN METODO PARA PREVENIR LAS LESIONES NERVIOSAS EN UN SUJETO. FINALMENTE, LA INVENCION DESCRIBE METODOS PARA PREPARAR EL R(+) DANO, UNA SAL DERIVADA DE ESTE, Y EL N INDANO RACEMICO.
Description
Enantiómero R de
N-propargil-1-aminoindano
para el tratamiento de diversas enfermedades y mesilato, esilato y
sulfato del mismo.
I.
La presente invención se refiere al campo de los
inhibidores irreversibles selectivos de la enzima monoamina oxidasa
(en lo sucesivo denominada MAO) y proporciona el enantiómero R(+) de
N-propargil-1-aminoindano
(también denominado en la presente memoria PAI) que es un inhibidor
irreversible selectivo de la forma B de la enzima monoamina oxidasa
(en lo sucesivo denominada MAO-B). La presente
invención también proporciona composiciones farmacéuticas que
contienen [R](+)PAI que son particularmente útiles para el
tratamiento de una lesión neurotóxica, isquemia cerebral, una lesión
por traumatismo craneal, una lesión de la médula espinal, esclerosis
múltiple y síntomas de abstinencia.
II.
La MAO existe en dos formas conocidas como
MAO-A y MAO-B que son selectivas por
diferentes sustratos e inhibidores. Por ejemplo,
MAO-B metaboliza de forma más eficaz sustratos
tales como 2-feniletilamina y es inhibida de forma
selectiva e irreversible por (-)-deprenilo como se
describe más adelante.
No obstante, se apreciará que los tratamientos
que combinan L-DOPA con un inhibidor de
MAO-A y MAO-B no son deseables,
puesto que éstos conducen a efectos secundarios adversos
relacionados con un mayor nivel de catecolaminas en toda la
neuraxia. Por otro lado, la inhibición completa de MAO también es
indeseable puesto que potencia la acción de aminas
simpaticomiméticas tales como tiramina, conduciendo al denominado
"efecto queso" (revisado por Youdim et al., Handbook of
Experimental Pharmacology, publicado por Trendelenburg and Weiner,
Springer-Verlag, 90, capítulo 3 (1988)). Puesto que
se demostró que MAO-B era la forma predominante de
MAO en el cerebro, los inhibidores selectivos de esta forma se
consideran de este modo una posible herramienta para conseguir, por
un lado, una disminución en la descomposición de dopamina, junto con
una minimización de los efectos sistémicos de la inhibición total de
MAO por otro.
Muchos inhibidores de MAO son moléculas quirales.
Aunque un enantiómero muestra con frecuencia cierta
estereoselectividad en la potencia relativa hacia
MAO-A y MAO-B, una configuración
enantiomérica dada no siempre es más selectiva que su isómero imagen
especular al discriminar entre MAO-A y
MAO-B.
La Tabla I presenta la CI_{50} (mmol/l) de
parejas de enantiómeros de propargilaminas en preparaciones de MAO
de cerebro de rata. Estos resultados muestran pequeñas diferencias
en la potencia en la inhibición de MAO-B entre los
enantiómeros R y S. (B. Hazelhoff, et al.,
Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol., 330,
50 (1985)). Ambos enantiómeros son selectivos por
MAO-B. En 1967, Magyar, et al. describieron
que R-(-)-deprenilo es 500 veces más potente que el
enantiómero S(+) en la inhibición de la desaminación oxidativa de
tiramina por homogeneizado de cerebro de rata. (K. Magyar, et
al., Act. Physiol. Acad. Sci., Hung., 32, 377
(1967)).
En homogeneizado de hígado de rata,
R-deprenilo es solo 15 veces más potente que el
enantiómero S. En otros ensayos de actividad farmacológica, tales
como para la inhibición de la recaptación de tiramina, deprenilo
muestra diferentes estereoselectividades. La forma S es en ciertos
casos el epímero más potente. (J. Knoll and K. Magyar, Advances in
Biochemical Psychopharmacology, 5, 393 (1972)).
N-metil-N-propargil-2-aminotetralina
(2-MPAT) es un análogo estructural similar de
deprenilo. La estereoquímica absoluta de 2-MPAT no
se ha asignado. Sin embargo, el isómero (+) es selectivo por
MAO-B y el isómero (-) es selectivo por
MAO-A. La diferencia en la potencia entre los
enantiómeros de 2-MPAT es menor que 5 veces. (B.
Hazelhoff, et al., id.). Los enantiómeros de
N-propargil-1-aminotetralina
(1-PAT) también tienen actividad similar. La falta
de datos en la Tabla I que muestra una clara relación
estructura-actividad entre 2-MPAT
(+) o (-) hace imposible predecir su estereoquímica absoluta.
Después de un modelado por ordenador extensivo,
Polymeropoulos predijo recientemente que
(R)-N-metil-N-propargil-1-aminoindano
(R-1-MPAI) sería más potente que (S)
como inhibidor de MAO-B. (E. Polymeropoulos,
Inhibitors of Monoamine Oxidase B, I. Szelenyi, ed., Birkhauser
Verlag, página 110 (1993)). No obstante, los experimentos descritos
muestran que R-1-MPAI es un
inhibidor ligeramente más potente de MAO-B que lo es
S-1-MPAI, pero que es un inhibidor
incluso más potente de MAO-A. Tanto la selectividad
entre MAO-A y B como la potencia relativa de los
epímeros R y S son bajas. Así, al contrario de lo esperado en la
técnica, 1-MPAI no es útil como agente
farmacéutico.
Los datos presentados más adelante demuestran que
la alta selectividad por MAO de un enantiómero frente al otro no se
puede predecir. La estructura del sitio activo de MAO no se entiende
suficientemente bien para permitir la predicción de la potencia
relativa o selectividad de cualquier compuesto dado o pareja de
enantiómeros del mismo.
Un inhibidor de MAO-B selectivo,
(-)-deprenilo, se ha estudiado de forma extensa y
usado como inhibidor de MAO-B para aumentar el
tratamiento con L-DOPA. Este tratamiento con
(-)-deprenilo es por lo general favorable y no causa
el "efecto queso" en dosis que causan casi la inhibición
completa de MAO-B (Elsworth, et al.,
Psychopharmacology, 57, 33 (1978)). Además, la adición de
(-)-deprenilo a una combinación de
L-DOPA y un inhibidor de descarboxilasa
administrado a pacientes con Parkinson conduce a mejoras en la
acinesia y capacidad funcional general, así como a la eliminación de
fluctuaciones del tipo
"conectado-desconectado" (revisado por
Birkmayer & Riederer en "Parkinson's Disease,"
Springer-Verlag, páginas 138-149
(1983)). Así, (-)-deprenilo (a) mejora y prolonga
el efecto de L-DOPA y, (b) no aumenta los efectos
adversos del tratamiento con L-DOPA.
No obstante, (-)-deprenilo no
está exento de sus propios efectos secundarios adversos, que
incluyen activación de úlceras gástricas previamente existentes y
episodios ocasionales de hipertensión. Por otro lado,
(-)-deprenilo es un derivado de anfetamina y se
metaboliza a anfetamina y metanfetaminas, sustancias que pueden
conducir a efectos secundarios indeseados tales como aumento de la
frecuencia cardiaca (Simpson, Biochemical Pharmacology, 27,
1951 (1978); Finberg, et al., en "Monoamine Oxidase
Inhibitors - The State of the Art," Youdim and Paykel, eds.,
Wiley, páginas 31-43 (1981)).
Se han descrito otros compuestos que son
inhibidores reversibles selectivos de MAO-B pero que
están exentos de los efectos indeseables asociados con
(-)-deprenilo. Uno de tales compuestos, a saber,
N-propargil-1-aminoindano
HCl(PAI-HCL racémico), se describió en los
documentos GB 1.003.686 y GB 1.037.014 y en la patente de Estados
Unidos nº 3.513.244, expedida el 19 de mayo de 1970. PAI\cdotHCl
racémico es un inhibidor irreversible selectivo potente de
MAO-B, no se metaboliza a anfetaminas y no da lugar
a efectos simpaticomiméticos indeseados.
En ensayos animales comparativos, PAI racémico
mostró que tenía ventajas considerables sobre
(-)-deprenilo. Por ejemplo, PAI racémico no produce
taquicardia significativa, no aumenta la tensión arterial (efectos
producidos por dosis de 5 mg/kg de (-)-deprenilo) y
no conduce a contracción de la membrana del párpado o a aumento en
la frecuencia cardiaca en dosis de hasta 5 mg/kg (efectos causados
por (-)-deprenilo en dosis mayores de 0,5 mg/kg).
Además, PAI\cdotHCl racémico no potencia los efectos
cardiovasculares de tiramina (Finberg, et al., en "Enzymes
and Neurotransmitters in Mental Disease," páginas
205-219 (1980), Usdin, et al., Eds., Wiley,
New York; Finberg, et al. (1981), en "Monoamine Oxidase
Inhibitors - The State of the Art," ibid. Finberg and
Youdim, British Journal Pharmacol., 85, 451 (1985)).
Un objeto subyacente de esta invención fue
separar los compuestos PAI racémicos y obtener un enantiómero con
actividad inhibidora de MAO-B que estuviera exento
de efectos secundarios indeseables asociados con el
otroenantiómero.
Puesto de deprenilo tiene una estructura similar
a PAI y se conoce que el enantiómero (-) de deprenilo, es decir,
(-)-deprenilo es considerablemente más activo
farmacéuticamente que el enantiómero (+), sería de esperar que el
enantiómero (-) de PAI fuera el inhibidor de MAO-B
más activo.
No obstante, al contrario de lo esperado, tras la
resolución de los enantiómeros, se encontró que el enantiómero
(-)-PAI es de hecho el inhibidor de
MAO-B activo mientras que el enantiómero (-) muestra
una actividad inhibidora de MAO-B extremadamente
baja. Por otro lado, el enantiómero (+)-PAI también
tiene un grado de selectividad por la inhibición de
MAO-B sorprendentemente mayor que la de la forma
racémica correspondiente, y por ello tiene menos efectos secundarios
indeseables en el tratamiento de enfermedades indicadas que los que
tendría la mezcla racémica. Estos hallazgos se basan en experimentos
in vivo e in vitro como se describe con más detalle a
continuación.
Se demostró por consiguiente que
(+)-PAI tiene la configuración absoluta R. Este
hallazgo también fue sorprendente en base a la similitud estructural
esperada de analogía de (+)-PAI con deprenilo y las
anfetaminas.
El alto grado de estereoselectividad de actividad
farmacológica entre [R](+)PAI y el enantiómero S(-) como se
describe más adelante es considerable. El compuesto [R](+)PAI es
casi cuatro órdenes de magnitud más activo que el enantiómero S(-)
en la inhibición de MAO-B. Esta relación es
significativamente mayor que la observada entre los dos enantiómeros
de deprenilo (Knoll and Magyar, Adv. Biochem. Psychopharmacol.,
5, 393 (1972); Magyar, et al., Acta Physiol. Acad.
Sci. Hung., 32, 377 (1967)). Además, en algunos ensayos
fisiológicos, se describió que (+)-deprenilo tiene
actividad igual, o incluso mayor que la del enantiómero (-) (Tekes,
et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 40, 653
(1988)).
MPAI es un inhibidor más potente de la actividad
de MAO, pero con menor selectividad por MAO-B sobre
A (Tipton, et al., Biochem. Pharmacol., 31, 1250
(1982)). Como se observó sorprendentemente un pequeño grado de
diferencia en las actividades relativas de los dos enantiómeros
resueltos con MPAI, el comportamiento notable de [R](+)PAI se pone
de manifiesto aun más (véase la Tabla 1B).
La solicitud de patente europea nº 0 436 492 B1
describe el uso de R-PAI y sus sales hidrocloruro y
L-tartarato para el tratamiento de enfermedad de
Parkinson, trastornos de la memoria, demencia del tipo Alzheimer,
depresión y síndrome del niño hiperactivo.
La presente invención también proporciona el uso
del enantiómero de PAI solo farmacéuticamente activo (sin
L-DOPA) para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una lesión neurotóxica, lesión
por isquemia cerebral, un traumatismo craneal, una lesión de la
médula espinal, esclerosis múltiple o síntomas de abstinencia (véase
la revisión por Youdim, et al., en Handbook of Experimental
Pharmacology, Trendelenberg and Wiener, eds., 90/I, capítulo.
3 (1988)).
Finalmente, la presente invención proporciona
sales muy estables de [R](+)PAI con propiedades farmacéuticas
superiores. La sal mesilato es especialmente estable, presenta una
selectividad inesperadamente superior y presenta efectos secundarios
inesperadamente menores que las sales racémicas
correspondientes.
La presente invención proporciona el uso según la
reivindicación 1 de R(+)-N-
propargil-1-aminoindano que tiene la
estructura:
La presente invención proporciona además una sal
farmacéuticamente aceptable de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
según la reivindicación 3.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica según la reivindicación 7 que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente
aceptable de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además el uso
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar un paciente que padece
una lesión neurotóxica.
La presente invención proporciona además el uso
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar un paciente que padece
isquemia cerebral.
La presente invención proporciona además el uso
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar un paciente que padece
lesión por traumatismo craneal.
La presente invención proporciona además el uso
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar un paciente que padece
lesión de la médula espinal por traumatismo.
La presente invención proporciona además el uso
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar un paciente que padece
esclerosis múltiple.
La presente invención proporciona además el uso
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación
de una composición farmacéutica para prevenir lesiones nerviosas en
un sujeto.
La presente invención proporciona además el uso
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar un paciente que padece
síntomas de abstinencia de una sustancia adictiva.
La Figura 1 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 22 que muestra la actividad inhibidora
de MAO-A in vitro.
La Figura 2 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 22 que muestra la actividad inhibidora
de MAO-B in vitro.
La Figura 3A es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 22 que muestra la actividad de MAO en
tejido cortical humano. El sustrato es feniletilamina (PEA) marcada
con ^{14}C.
La Figura 3B es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 22 que muestra la actividad de MAO en
tejido cortical humano. El sustrato es
5-hidroxitriptamina (5-HT) marcada
con ^{14}C.
La Figura 4 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 23 que muestra la inhibición aguda
(i.p.) de MAO-A en el cerebro.
La Figura 5 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 23 que muestra la inhibición aguda
(i.p.) de MAO-B en el cerebro.
La Figura 6 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 23 que muestra la inhibición aguda
(i.p.) de MAO-A en el hígado.
La Figura 7 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 23 que muestra la inhibición aguda
(i.p.) de MAO-B en el hígado.
La Figura 8 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 23 que muestra la inhibición aguda
(oral) de MAO-A en el cerebro.
La Figura 9 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 23 que muestra la inhibición aguda
(oral) de MAO-B en el cerebro.
\newpage
La Figura 10 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 23 que muestra la inhibición aguda
(oral) de MAO-A en el hígado.
La Figura 11 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 23 que muestra la inhibición aguda
(oral) de MAO-B en el hígado.
La Figura 12 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 24que muestra la inhibición crónica de
MAO-A en el cerebro.
La Figura 13 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 24 que muestra la inhibición crónica de
MAO-B en el cerebro.
La Figura 14 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 24 que muestra la inhibición crónica de
MAO-A en el hígado.
La Figura 15 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 24 que muestra la inhibición crónica de
MAO-B en el hígado.
La Figura 16 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 25 que muestra la actividad de
MAO-B en cerebro de rata en función del tiempo
después de administración i.p. de [R](+)PAI.
La Figura 17 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 32 que muestra la restauración de la
normocinesia en ratones que han recibido haloperidol 6 mg/kg s.c..
Los ratones recibieron cada uno de los fármacos de ensayo i.p. en la
dosis indicada. 2 horas después recibieron haloperidol. Se
determinaron las puntuaciones cinéticas 3 horas después del
haloperidol. Estas puntuaciones consistían en la capacidad de
desplazarse horizontalmente a lo largo de una barra, la capacidad
para descender una barra vertical y la reducción de la catalepsia.
En ausencia de haloperidol, la puntuación máxima fue 12, con
haloperidol solo, 6,6 \pm 0,03. La significación estadística se
calculó por la prueba "t" de Student: * p \leq 0,05; ** p
\leq 0,01; *** p\leq 0,001 con respecto a haloperidol solo. Las
puntuaciones de [R](+)PAI son significativamente distintas de las
de PAI racémico en 5 mg/kg (p\leq 0,05), en 10 mg/kg (p\leq
0,01) y en 15 mg/kg (p \leq 0,05), (n=5,6). La dosis mostrada es
para la base libre de PAI y no para la sal mesilato).
La Figura 18 es una representación gráfica de los
resultados según el Ejemplo 32 que muestran la restauración de la
actividad motora en ratas tratadas con
\alpha-metil-p-tirosina
en dosis de 100 mg/kg i.p. Las ratas recibieron el fármaco de
ensayo i.p. en las dosis indicadas. Después de dos horas recibieron
\alpha-Mpt y se colocaron inmediatamente en jaulas
de actividad. Se registro la actividad motora total durante 10
horas. Ratas control, tratadas con solución salina, solo
registraron 15.862+1424. Con \alpha-Mpt sola,
alcanzaron 8.108\pm810. Significación estadística por la prueba
"t" de Student: * p\leq 0,05; ** p\leq 0,01; *** p\leq
0,001 con respecto a \alpha-Mpt sola. Las
puntuaciones de [R](+)PAI son significativamente distintas de PAI
racémico en 2 mg/kg (p\leq 0,01), (n=6). La dosis mostrada es
para la base libre de PAI y no para la sal mesilato.
La Figura 19 es un gráfico que muestra la
respuesta de NADH a 2 minutos de anoxia medida 30 minutos después de
la lesión y a intervalos de media hora después de la misma.
La presente invención proporciona el uso según la
reivindicación 1 de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
que tiene la estructura:
Como se demuestra en los Ejemplos experimentales
más adelante, [R](+)PAI es casi 7.000 veces más activo como
inhibidor de MAO-B que [S](-)PAI. A la vista de los
inhibidores de MAO-B conocidos en la técnica que
poseen baja selectividad entre MAO-A y
MAO-B, y que no muestran tendencia predecible en la
potencia como función de la configuración R o S, la selectividad y
potencia de [R](+)PAI son inesperadas.
[R](+)PAI se puede obtener por resolución óptica
de mezclas racémicas de los enantiómeros R y S de PAI. Dicha
resolución se puede llevar a cabo por cualquierprocedimiento
convencional de resolución bien conocido por un experto en la
técnica, tal como los descritos en J. Jacques, A. Collet and S.
Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," Wiley, New
York (1981). Por ejemplo, la resolución se puede llevar a cabo por
cromatografía preparativa en una columna quiral. Otro ejemplo de un
procedimiento de resolución adecuado es la formación de sales
diastereoisoméricas con un ácido quiral tal como ácido tartárico,
málico, mandélico o derivados N-acetilo de
aminoácidos, tales como N-acetil leucina, seguido
por recristalización para aislar la sal diastereoisomérica del
enantiómero R deseado.
La mezcla racémica de los enantiómeros R y S de
PAI se puede preparar, por ejemplo, como se describe en los
documentos GB 1.003.676 y GB 1.037.014. La mezcla racémica de PAI
también se puede preparar haciendo reaccionar
1-cloroindano con propargilamina. De forma
alternativa, este racemato se puede preparar haciendo reaccionar
propargilamina con 1-indanona para formar la imina
correspondiente, seguido por reducción del doble enlace
carbono-nitrógeno de la imina con un agente
adecuado, tal como borohidruro sódico.
Conforme a esta invención, el enantiómero R de
PAI también se puede preparar directamente a partir del enantiómero
R ópticamente activo de 1-aminoindano por reacción
con bromuro de propargilo o cloruro de propargilo o bencenosulfonato
de propargilo en presencia de una base orgánica o inorgánica y,
opcionalmente, en presencia de un disolvente adecuado.
Bases orgánicas o inorgánicas adecuadas para usar
en la reacción anterior incluyen, a modo de ejemplo, trietilamina,
piridina, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos. Si la
reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente, el
disolvente se puede elegir de, por ejemplo, tolueno, cloruro de
metileno y acetonitrilo. Un procedimiento para preparar [R](+)PAI es
hacer reaccionar R-1-aminoindano
con cloruro de propargilo usando bicarbonato potásico como base y
acetonitrilo como disolvente.
La reacción descrita antes de
1-aminoindano da como resultado por lo general una
mezcla de amina primaria sin reaccionar, la amina secundaria deseada
y la amina terciaria N,N-bispropargilamino producto.
La amina secundaria deseada, es decir,
N-propargil-1-aminoindano,
se puede separar de esta mezcla por un procedimiento convencional de
separación que incluye, a modo de ejemplo, cromatografía,
destilación y extracción selectiva.
El material de partida
R-1-aminoindano se puede preparar
por procedimientosconocidos en la técnica que incluyen, a modo de
ejemplo, el procedimiento de Lawson and Rao, Biochemistry,
19, 2133 (1980), procedimientos en las referencias citadas en
el mismo y el procedimiento de la patente europea nº 235.590.
R-1-aminoindano
también se puede preparar por resolución de una mezcla racémica de
los enantiómeros R y S, que implica, por ejemplo, la formación de
sales diastereoisoméricas con ácidos quirales, o cualquier otro
procedimiento tal como el descrito en J. Jacques, et al.,
ibid. Como alternativa, se puede preparar
R-1-aminoindano haciendo reaccionar
1-indanona con una amina ópticamente activa,
seguido por reducción del doble enlace
carbono-nitrógeno de la imina resultante por
hidrogenación sobre un catalizador adecuado, tal como paladio sobre
carbón, óxido de platino o níquel Raney. Aminas ópticamente activas
adecuadas incluyen, por ejemplo, una de las antípodas de
fenetilamina o un éster de un aminoácido, tal como valina o
fenilalanina. El enlace N-C bencílico se puede
romper posteriormente por hidrogenación en condiciones no
vigorosas.
Un procedimiento adicional para preparar
R-1-aminoindano es la hidrogenación
de éteres de oxima indan-1-ona como
se ha descrito antes, en los que la porción alquilo del éter
contiene un centro quiral ópticamente puro. Como alternativa, se
puede reducir un derivado no quiral de
indan-1-ona que contiene un doble
enlace carbono-nitrógeno, tal como una imina u
oxima, con un agente reductor quiral, por ejemplo, un complejo de
hidruro de litio y aluminio y efedrina.
La presente invención proporciona además una sal
farmacéuticamente aceptable de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
según la reivindicación 3.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen,
aunque sin quedar limitadas a las mismas, las sales mesilato,
maleato, fumarato, tartrato, hidrocloruro, hidrobromuro, esilato,
p-toluenosulfonato, benzoato, acetato, fosfato y
sulfato.
En una realización, la sal se selecciona del
grupo formado por sal mesilato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano,
sal esilato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
y la sal sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
Como se demuestra más adelante en los Ejemplos
experimentales, la sal mesilato es muy estable a la degradación
térmica y presenta una selectividad inesperadamente superior por
MAO-B con respecto a la sal racémica.
Para la preparación de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables del compuesto de [R](+)PAI, se puede
hacer reaccionar la base libre con los ácidos deseados en presencia
de un disolvente adecuado por procedimientos convencionales. De
igual modo, se puede convertir una sal de adición de ácidos en la
forma base libre de una manera conocida.
Un modo preferido de preparar la sal mesilato de
[R](+)PAI comprende (a) añadiruna solución acuosa de hidróxido
sódico al 15% a una solución de bencenosulfonato (o tosilato o
mesilato) de propargilo en tolueno; (b) agitar durante 5 horas; (c)
añadir más tolueno y agua; (d) separar y lavar la fase orgánica con
hidróxido sódico al 10% y luego diluir con agua; (e) ajustar el pH
de la mezcla a 3,2 añadiendo ácido sulfúrico acuoso al 10%; (f)
separar la fase acuosa y ajustar el pH a 7,3 con hidróxido sódico
al 10%; (g) extraer tres veces con tolueno mientras se mantiene
constante el pH; (h) concentrar las fases orgánicas reunidas a
vacío dando un aceite amarillo; (i) disolver el aceite y ácido
L-tartárico en isopropanol; (j) calentar hasta
reflujo durante 1 hora; (k) enfriar hasta temperatura ambiente y
recoger el precipitado por filtración; (l) recristalizar el
tartrato de di-propargilaminoindano bruto en
metanol/isopropanol (1:1) dando tartrato de
di(R(+)-N-propargil-1-aminoindano);
(m) disolver la sal tartrato y ácido metanosulfónico en
isopropanol, y calentar hasta reflujo durante 30 minutos; y (n)
enfriar hasta temperatura ambiente y recoger el
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
precipitado.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica según la reivindicación 7 que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente
aceptable de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o de su sal farmacéuticamente aceptable se puede determinar conforme
a procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Sales posibles útiles para dichas composiciones
incluyen las sales mesilato, esilato y sulfato.
Estas composiciones se pueden preparar como
medicamentos para su administración por vía oral, parenteral, rectal
o transdérmica.
En una realización, el vehículo farmacéuticamente
aceptable es un sólido y la composición farmacéutica es un
comprimido. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una
cantidad de 0,1 mg a 100 mg. La cantidad terapéuticamente eficaz
también puede ser una cantidad de 1 mg a 10 mg.
Formas adecuadas para administración oral
incluyen comprimidos, pastillas comprimidas o revestidas, grageas,
sobrecillos, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos
sublinguales, jarabes y suspensiones.
En una realización alternativa, el vehículo
farmacéuticamente aceptable es un líquido y la composición
farmacéutica es una solución inyectable. La cantidad
terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad de 0,1 mg/ml a 100
mg/ml. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser también una
cantidad de 1 mg/ml a 10 mg/ml. En una realización, la dosis
administrada es una cantidad que varía de 0,1 ml a 1,0 ml.
En otra realización alternativa, el vehículo es
un gel y la composición farmacéutica es un supositorio.
Para administración parenteral, la invención
proporciona ampollas o viales que incluyen una solución o emulsión
acuosa o no acuosa. Para administración rectal, se proporcionan
supositorios con vehículos hidrófilos o hidrófobos. Para aplicación
tópica como pomadas y liberación transdérmica se proporcionan
sistemas de liberación adecuados conocidos en la técnica.
En una realización preferida, la sal
farmacéuticamente aceptable es una sal mesilato.
Estas composiciones se pueden usar solas para
tratar los trastornos anteriormente citados o, de forma alternativa,
como en el caso de enfermedad de Parkinson, por ejemplo, se pueden
usar como adyuvante a los tratamientos convencionales con
L-DOPA.
Las dosificaciones preferidas del ingrediente
activo, es decir, [R](+)-PAI, en las composiciones
anteriores están dentro de los siguientes intervalos. Para
formulaciones orales o en supositorio, se pueden tomar al día de 0,1
a 100 mg por dosis unitaria, y preferiblemente se toman al día de 1
a 10 mg por dosis unitaria. Para formulaciones inyectables, se
pueden tomar al día de 0,1 a 100 mg/ml por dosis unitaria y,
preferiblemente, se toman al día de 1 a 10 mg/ml por dosis
unitaria.
En una realización, la composición farmacéutica
comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de Levodopa.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además
una cantidad eficaz de un inhibidor de descarboxilasa.
La cantidad de inhibidor de descarboxilasa
administrada en combinación con [R](+)PAI o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables es una cantidad eficaz para garantizar
la recaptación de L-DOPA en el sujeto.
El inhibidor de descarboxilasa puede ser
L-Carbidopa. En una realización, la cantidad
terapéuticamente eficaz de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
varía de 0,1 mg a 100 mg, la cantidad terapéuticamente eficaz de
Levodopa varía de 50 a 250 mg y la cantidad eficaz de
L-Carbidopa varía de 10 mg a 25 mg.
El inhibidor de descarboxilasa puede ser
benserazida. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
varía de 0,1 mg a 100 mg, la cantidad terapéuticamente eficaz de
Levodopa varía de 50 a 200 mg y la cantidad eficaz de benserazida
varía de 12,5 mg a 50 mg.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece enfermedad de
Parkinson que comprende administrar al sujeto una cantidad de la sal
mesilato o esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar enfermedad de Parkinson
en el sujeto.
Procedimientos de tratamiento de la enfermedad de
Parkinson que combinan el uso de las sales de [R](+)PAI
anteriormente citadas con otros fármacos, tales como agonistas de la
dopamina, bromcriptina, pergolida, lisurida, así como inhibidores de
la catecolamina oxidasa metil transferasa están dentro del alcance
de la presente invención.
En una realización preferida, la sal
farmacéuticamente aceptable es una sal mesilato.
La administración puede comprender administración
por vía oral, administración por vía rectal, administración por vía
transdérmica o administración por vía parenteral.
El procedimiento puede comprender además
administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de
Levodopa. El procedimiento comprende además administrar al sujeto
una cantidad eficaz de un inhibidor de descarboxilasa.
El inhibidor de descarboxilasa puede ser
L-Carbidopa. Como alternativa, el inhibidor de
descarboxilasa puede ser benserazida.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece un trastorno de la
memoria que comprende administrar al sujeto una cantidad de la sal
mesilato o esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar el trastorno de la
memoria en el sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece demencia que
comprende administrar al sujeto una cantidad de la sal mesilato o
esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar demencia en el sujeto.
En una realización, la demencia es demencia del tipo Alzheimer
(DAT).
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece depresión que
comprende administrar al sujeto una cantidad de la sal mesilato o
esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar depresión en el
sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece síndrome de
hiperactividad que comprende administrar al sujeto una cantidad de
la sal mesilato o esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar síndrome de
hiperactividad en el sujeto.
La administración puede comprender administración
por vía oral, administración por vía rectal o administración por vía
parenteral.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece una enfermedad
afectiva que comprende administrar al sujeto una cantidad de la sal
mesilato o esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar la enfermedad afectiva
en el sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece una enfermedad
neurodegenerativa que comprende administrar al sujeto una cantidad
de la sal mesilato o esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar la enfermedad
neurodegenerativa en el sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece una lesión
neurotóxica que comprende administrar al sujeto una cantidad de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención
eficaz para tratar la lesión neurotóxica en el sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece isquemia cerebral que
comprende administrar al sujeto una cantidad de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención
eficaz para tratar isquemia cerebral en el sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece una lesión por
traumatismo craneal que comprende administrar al sujeto una cantidad
de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención
eficaz para tratar la lesión por traumatismo craneal en el
sujeto.
sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujetoque padece una lesión de la
médula espinal que comprende administrar al sujeto una cantidad de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención
eficaz para tratar la lesión de la médula espinal en el sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece esquizofrenia que
comprende administrar al sujeto una cantidad de la sal mesilato o
esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar esquizofrenia en el
sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujetoque padece un trastorno por
déficit de atención que comprende administrar al sujeto una
cantidad de la sal mesilato o esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar el trastorno por
déficit de atención en el sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece esclerosis múltiple
que comprende administrar al sujeto una cantidad de la sal mesilato
o esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para tratar esclerosis múltiple en
el sujeto.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para prevenir una lesión nerviosa en un sujeto que
comprende administrar al sujeto una cantidad de la sal mesilato o
esilato o sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la presente invención eficaz para prevenir una lesión nerviosa en
el sujeto.
En una realización, la lesión nerviosa es lesión
nerviosa estructural. En otra realización, la lesión nerviosa
estructural es lesión en el nervio óptico.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un sujeto que padece síntomas de
abstinencia de una sustancia adictiva que comprende administrar al
sujeto una cantidad de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención
eficaz para tratar los síntomas de abstinencia en el sujeto.
Tal y como se usa en la presente memoria, el la
expresión "síntomas de abstinencia" se refiere a los síntomas
físicos y/o psicológicos, incluyendo deseo irreprimible de drogas,
depresión, irritabilidad, energía, desmotivación, cambio en el
apetito, nauseas, agitación e irregularidad en el sueño.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término "sustancia adictiva" incluye, a modo de ejemplo, (a)
opiáceos adictivos tales como opio, heroína y morfina, (b)
psicoestimulantes tales como cocaína, anfetaminas y metanfetaminas,
(c) alcohol, (d) nicotina, (e) barbitúricos y (f) narcóticos tales
como fentanilo, codeína, difenoxilato y tebaína.
En una realización, la sustancia adictiva es
cocaína. En otra realización, la sustancia adictiva es alcohol.
Se puede preparar
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
poniendo en contacto, en presencia de una base orgánica o
inorgánica, R(-)-aminoindano con bromuro de
propargilo o cloruro de propargilo o bencenosulfonato de propargilo,
para así formar
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
y aislar el
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
así formado.
Se puede preparar
N-propargil-1-aminoindano
racémico poniendo en contacto, en presencia de una base orgánica o
inorgánica, 1-aminoindano racémico con bromuro de
propargilo o cloruro de propargilo para así formar
N-propargil-1-aminoindano
racémico y aislar el
N-propargil-1-aminoindano
racémico así formado.
Se puede preparar una sal de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
poniendo en contacto
N-propargil-1-aminoindano
racémico con un ácido ópticamente activo para así formar dos sales
diastereoisoméricas de
N-propargil-1-aminoindano
y aislar la sal
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
de la sal
N-propargil-1-aminoindano
diastereoisomérica así formada.
En una realización, el aislamiento comprende
aislamiento por cristalización fraccionada.
Los siguientes detalles experimentales se
presentan para ayudar a comprender la invención y no se pretende, y
no se considerará, limitar en modo alguno la invención descrita en
las reivindicaciones que siguen más adelante.
Se añadieron 10,0 g de
1-aminoindano racémico y 10,4 g de carbonato
potásico a 75 ml de acetonitrilo. La suspensión resultante se
calentó hasta 60ºC y se añadieron 4,5 g de cloruro de propargilo
gota a gota.
La mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas,
después de lo cual se eliminaron la mayor parte de los volátiles por
destilación a vacío. El residuo se repartió entre hidróxido sódico
acuoso al 10% y cloruro de metileno.
La fase orgánica se secó y el disolvente se
eliminó por destilación. El residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
40%/hexano al 60%. Las fracciones que contenían el compuesto del
epígrafe en forma de base libre se reunieron y se reemplazó el
disolvente por éter. La solución de éter se trató con HCl gaseoso,
se aisló el precipitado formado por filtración con succión y se
recristalizó en isopropanol, dando 7,3 g del compuesto del
epígrafe, p.f. 182-4ºC.
Los datos cromatográficos y espectroscópicos
fueron conformes con la patente de Estados Unidos nº 3.513.244,
expedida el 19 de mayo de 1970, y una muestra auténtica y fueron
como sigue: RMN \delta (CDCl_{2}): 2,45 (2H, m), 2,60 (1H, t),
2,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,70 (2H, d), 4,95 (1H, t), 7,5 (4H, m)
ppm.
Se aisló el compuesto del epígrafe en forma de
base libre resolviendo la mezcla racémica de la base libre del
Ejemplo 11 en una columna de HPLC preparativa Chiracel® OJ (tris
[p-metilbenzoato] de celulosa) eluyendo con
isopropanol al 10%/hexano al 90% y recogiendo el primer pico
principal eluido. El aceite resuelto se convirtió en el compuesto
del epígrafe (hidrocloruro) por tratamiento de una solución en éter
dietílico al 10% del aceite con HCl gaseoso y el precipitado
resultante se recogió por filtración con succión.
[\alpha]_{D} -29,2º (etanol al 1%), p.f.
182-184ºC. El resto de propiedades cromatográficas
y espectroscópicas fueron idénticas a las de la sal hidrocloruro
del Ejemplo 1.
El compuesto del epígrafe se preparó como en el
Ejemplo 2 anterior, salvo porque se recogió el segundo pico
principal eluido. [\alpha]_{D} +29,1º (etanol al 0,8%),
p.f. 179-181ºC. El resto de propiedades
cromatográficas y espectroscópicas fueron idénticas a las de la sal
hidrocloruro del Ejemplo 1.
Se añadieron 12,4 g de
R-(-)-1-aminoindano y 12,9 g de
carbonato potásico a 95 ml de acetonitrilo. La suspensión resultante
se calentó hasta 60ºC y se añadieron 5,6 g de cloruro de propargilo
gota a gota. La mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas, después de
lo cual se extrajeron la mayor parte de los volátiles por
destilación a vacío. El residuo se repartió entre hidróxido sódico
acuoso al 10% y cloruro de metileno.
La fase orgánica se secó y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano al
60%. Las fracciones que contenían la base libre del compuesto del
epígrafe se reunieron y el disolvente se reemplazó por éter. La
solución de éter se aisló por filtración con succión y se
recristalizó en isopropanol dando 6,8 g del compuesto del epígrafe,
p.f. 183-185ºC, [\alpha]_{D} + 30,90
(etanol al 2%). Las propiedades espectrales fueron idénticas a las
descritas para el compuesto del Ejemplo 1.
El compuesto del epígrafe se preparó por el
procedimiento del Ejemplo 4, salvo porque se usó como material de
partida S-(+)1-aminoindano. El producto presentó un
[\alpha]_{D} -30,3 (etanol al 2%), p.f.
183-5ºC. Las propiedades espectrales fueron
idénticas a las descritas para el compuesto del Ejemplo 1.
Se añadió una solución de
R-(+)-N-propargil-1-aminoindano
base libre (5,0 g) en metanol (48 ml) a una solución de ácido
tartárico (4,4 g) en 48 ml de metanol a ebullición. La solución se
calentó hasta reflujo y se añadieron durante 20 minutos 284 ml de
éter t-butilmetílico. La mezcla se calentó durante
otros 30 minutos, se enfrió y se aisló el precipitado resultante
por filtración con succión dando 6,7 g del compuesto del epígrafe:
p.f. 175º-177ºC; [\alpha]_{D} (1,5, H_{2}O) = +34,3;
Análisis calculado para C_{28}H_{32}O_{6}N_{2}; C, 68,26,
H, 6,56, N, 5,69. Encontrado: C, 68,76; H, 6,57; N, 5,61.
a) Se añadió gota a gota una solución acuosa de
hidróxido sódico al 15% (108 ml) a una solución de bencenosulfonato
de propargilo (78,4 g) y aminoindano racémico (63,2 g) en tolueno
(240 ml) a 20ºC. Después de agitar 5 horas, se añadieron con
agitación más tolueno (80 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se
separó y se lavó con hidróxido sódico acuoso al 10% y luego se
diluyó con agua. El pH de la mezcla se ajustó a 3,2 mediante la
adición de ácido sulfúrico acuoso al 10%. La fase acuosa se separó y
su pH se ajustó a 7,3 con hidróxido sódico al 10% y se extrajo tres
veces con tolueno mientras se mantenía el pH constante. Las fases
orgánicas reunidas se concentraron a vacío hasta 40,7 g de un aceite
amarillo.
b) Se disolvieron en isopropanol (1 l) y se
calentaron a reflujo durante 1 hora el propargilaminoindano
racémico anterior y ácido L-tartárico (10 g). La
reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente con agitación y
el precipitado se recogió por filtración. El tartrato de
di-propargilaminoindano bruto se recristalizó en 1
l de metanol/isopropanol 1:1 dando L-tartrato de
di(R-(+)-N-propargil-1-aminoindano)
con propiedades físicas y espectrales idénticas a las del compuesto
del Ejemplo 6A.
c) Se calentó hasta reflujo durante 30 minutos
una solución de tartrato de
di(R-(+)-N-propargil-1-aminoindano)
(15 g) y ácido metanosulfónico (6 g) en isopropanol (150 ml). La
reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el
precipitado resultante se aisló por filtración con succión dando el
compuesto del epígrafe (11,1 g) con p.f. 157ºC y
[\alpha]_{D =}22ºC.
Se añadieron a 15 ml de acetona la forma base
libre de
R-(+)-N-propargil-1-aminoindano
del Ejemplo 4 (1,2 gramos), carbonato potásico (0,97 gramos) y
yoduro de metilo (1 gramo) y la suspensión resultante se calentó
hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. A
continuación se eliminaron los volátiles a presión reducida y el
residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso al 10% (30 ml) y
cloruro de metileno (30 ml). La fase orgánica se secó y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo al 40%/hexano al 60%. Las fracciones que contenían
compuesto del epígrafe como base libre se reunieron y el disolvente
se reemplazó por éter dietílico. La solución de éter se trató con
HCl gaseoso. Los volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se
recristalizó en isopropanol dando 400 mg del compuesto del epígrafe
como un sólido blanco cristalino, p.f. 134-136ºC,
[\alpha]_{D} +31,40 (etanol). RMN \delta (CDCl_{2}):
2,55 (2H, m); 2,7 (1H, s ancho); 2,8 (3H, s); 3,0 (1H, m); 3,4 (1
H, m); 3,9 (2H, s ancho); 5,05 (1H, m); 7,7 (4H, m) ppm.
Se preparó el compuesto del epígrafe como en el
Ejemplo 7 anterior, salvo que se usó como material de partida
S-(-)-N-propargil-1-aminoindano
(base libre) del Ejemplo 5. Todas las propiedades físicas y
espectrales del compuesto del epígrafe fueron idénticas a las del
Ejemplo 7 salvo para [\alpha]_{D} -34,9º C (etanol).
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 7,81 mg* |
| Almidón pregelatinizado, FN** | 47,0 mg |
| Lactosa hidratada, FN | 66,0 mg |
| Celulosa microcristalina, FN | 20,0 mg |
| Almidón glicolato sódico, FN | 2,99 mg |
| Talco, Farmacopea EEUU | 1,5 mg |
| Estearato de magnesio, FN | 0,7 mg |
| *Equivalente a 5,0 mg de N-propargil aminoindano base | |
| ** FN = Formulario Nacional |
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 1,56 mg* |
| Lactosa hidratada | 50,0 mg |
| Almidón pregelatinizado | 36,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 14,0 mg |
| Almidón glicolato sódico | 2,14 mg |
| Talco, Farmacopea EEUU | 1,0 mg |
| Estearato de magnesio, FN | 0,5 mg |
| *Equivalente a 1,0 mg de N-propargil aminoindano base |
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 5,0 mg |
| Almidón pregelatinizado | 10,0 mg |
| Almidón | 44,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 25,0 mg |
| Etil celulosa | 1,0 mg |
| Talco | 1,5 mg |
Se añade agua purificada según se requiera para
la granulación.
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 5,0 mg |
| Dextrosa anhidra | 44,0 mg |
| Se añade HCl hasta pH 5 |
Se añade agua purificada según se requiera hasta
1 ml.
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 1,0 mg |
| Cloruro sódico | 8,9 mg |
| Se añade HCl hasta pH 5 |
Se añade agua purificada según se requiera hasta
1 ml.
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 2,0 mg |
| Cloruro sódico | 8,9 mg |
| Se añade HCl hasta pH 5 |
Se añade agua purificada según se requiera hasta
1 ml.
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 5,0 mg |
| Sacarosa | 2250,0 mg |
| Sacarina sódica | 5,0 mg |
| Metilparabeno | 6,0 mg |
| Propilparabeno | 1,0 mg |
| Aroma | 20,0 mg |
| Glicerina, farmacopea EEUU | 500 mg |
| Alcohol al 95%, farmacopea EEUU | 200 mg |
Se añade agua purificada según se requiera hasta
5,0 ml.
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 2,5 mg |
| Celulosa microcristalina | 20,0 mg |
| Lactosa hidratada | 5,0 mg |
| Almidón pregelatinizado | 3,0 mg |
| Povidona | 0,3 mg |
| Agente colorante | c.s. |
| Aroma | c.s. |
| Edulcorante | c.s. |
| Talco | 0,3 mg |
Se mezclan los excipientes y el componente activo
y se granulan con una solución en etanol de Povidona. Después de
secar y pesar se mezcla con el talco y se comprime.
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 15,0 mg |
| Almidón pregelatinizado | 12,0 mg |
| Etil celulosa | 0,3 mg |
| Talco | 0,3 mg |
Se añade agua purificada según se requiera para
la granulación.
| Hidrocloruro de N-propargil-1(R)-aminoindano | 5,0 mg |
| Levodopa | 100,0 mg |
| Carbidopa | 25,0 mg |
| Almidón pregelatinizado | 24,0 mg |
| Almidón | 40,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 49,5 mg |
| Colorante D \textamp C Amarillo nº 10 | 0,5 mg |
| Colorante D \textamp C Amarillo nº 6 | 0,02 mg |
Se añade alcohol de la farmacopea de EEUU según
se requiera para la granulación.
| Mesilato de N-propargil-1(R)-aminoindano | 7,81 mg* |
| Almidón pregelatinizado, FN | 47,0 mg |
| Lactosa hidratada, FN | 66,0 mg |
| Celulosa microcristalina, FN | 20,0 mg |
| Almidón glicolato sódico, FN | 2,99 mg |
| Talco, Farmacopea EEUU | 1,5 mg |
| Estearato de magnesio, FN | 0,7 mg |
| *Equivalente a 5,0 mg de N-propargil aminoindano base |
| Mesilato de N-propargil-1(R)-aminoindano | 1,56 mg* |
| Lactosa hidratada | 50,0 mg |
| Almidón pregelatinizado | 36,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 14,0 mg |
| Almidón glicolato sódico | 2,14 mg |
| Talco, Farmacopea EEUU | 1,0 mg |
| Estearato de magnesio, FN | 0,5 mg |
| *Equivalente a 1,0 mg de N-propargil aminoindano base |
| Mesilato de N-propargil-1(R)-aminoindano | 5,0 mg |
| Almidón pregelatinizado | 10,0 mg |
| Almidón | 44,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 25,0 mg |
| Etil celulosa | 1,0 mg |
| Talco | 1,5 mg |
Se añade agua purificada según se requiera para
la granulación.
La fuente de enzima MAO fue un homogeneizado de
cerebro de rata en sacarosa 0,3M, que se centrifugó a 600 g durante
15 minutos. El sobrenadante se diluyó de forma apropiada en tampón
fosfato 0,05M y se preincubó con diluciones en serie de compuestos:
[R](+)PAI, [S](-)PAI y PAI racémico durante 20 minutos a 37ºC. Se
añadieron sustratos marcados con ^{14}C
(2-feniletilamina, en lo sucesivo PEA);
5-hidroxitriptamina, en lo sucesivo
(5-HT) y la incubación se prolongó durante otros 20
minutos (PEA), o 30-45 minutos
(5-HT). Las concentraciones de sustrato usadas
fueron 50 \muM (PEA) y 1 mM (5-HT). En el caso de
PEA; la concentración de enzima se eligió de modo que no se
metabolizará más del 10% de sustrato durante el curso de la
reacción. La reacción se interrumpió entonces mediante la adición de
tranilcipromina (a una concentración final de 1 mM) y se filtró el
incubado en una columna pequeña de Amberlite® CG-50
tamponada hasta pH 6,3. La columna se lavó con 1,5 ml de agua, se
agruparon los eluatos y se determinó el contenido radiactivo por
espectrometría de centelleo líquido. Puesto que los sustratos de
amina se retienen totalmente en la columna, la radiactividad en el
eluato indica la producción de metabolitos neutros y ácidos
formados como resultado de actividad de MAO. La actividad de MAO en
la muestra se expresó como porcentaje de la actividad control en
ausencia de inhibidores después de restar los valores de los
blancos apropiados. Se hace referencia a la actividad determinada
usando PEA como MAO-B y la determinada usando
5-HT como MAO-A.
La actividad inhibidora de [R](+)PAI,
[S](-)-PAI y PAI racémico se examinó por separado
in vitro y los resultados de los experimentos típicos se
muestran en las Figuras 1 y 2. Todo el experimento se repitió tres
veces. Las concentraciones de inhibidor que producen una inhibición
del 50% del metabolismo del sustrato (CI_{50}) se calcularon a
partir de las curvas de inhibición, y se muestran en la Tabla 1A.
De estos datos se puede apreciar que:
- (a)
- [R](+)PAI es dos veces más activo que el racemato para inhibir MAO-B;
- (b)
- [R](+)PAI es 29 veces más activo para inhibir MAO-B que MAO-A;
- (c)
- [S](-)PAI es solo 1/6,800 tan activo como [R](+)PAI para inhibir MAO-B, y muestra poca o nula selectividad entre MAO-B y MAO-A.
| MAO-A | MAO-B | ||||
| [S](-)PAI | [R](+)PAI | Rac | [S](-)PAI | [R](+)PAI | Rac |
| 26000 | 73 | 140 | 17000 | 2,5 | 5 |
Los resultados de los mismos experimentos usando
R(+) y
S(-)MPAI(N-metil-N-propargil-1-aminoindano)
se presentan en la Tabla 1B. Cada uno de los enantiómeros de MAPI
es menos selectivo en la inhibición de MAO-A y
MAO-B que [R](+)PAI. Además, [R](+)MPAI es solo
cinco veces más activo que [S](-)MPAI en la inhibición de
MAO-B, al contrario que [R](+)PAI que es
aproximadamente 7000 veces más activo que [S](-)PAI en este
ensayo.
| CI_{50}(nM) | ||||
| MAO-A | MAO-B | |||
| Compuesto: | [S](-)MPAI | [R](+)MPAI | [S](-)MPAI | [R](+)MPAI |
| 70 | 3 | 50 | 10 |
Algunos experimentos también se llevaron a cabo
con tejidos corticales de cerebro humano obtenidos 6 horas después
de la muerte y se trataron como se ha descrito antes. Los resultados
de dicho experimento se muestran en las Figuras 3A y 3B en las que
[R](+)PAI, [S](-)PAI y PAI racémico son como se definen en la
presente memoria.
Se trataron ratas (macho derivadas de
Sprague-Dawley) con un peso de 250\pm20 g con uno
de los enantiómeros o la forma racémica de PAI por inyección
intraperitoneal (ip) o sonda nasogástrica (po) y se decapitaron 1
hora o 2 horas después, respectivamente. Se usaron grupos de tres
ratas para cada nivel de dosis de inhibidor y se determinó la
actividad de MAO en cerebro e hígado usando la técnica general
descrita antes. La cantidad de proteína en cada incubación se
determinó usando el procedimiento de Folin-Lowry, y
la actividad de la enzima se calculó como nmol de sustrato
metabolizado por hora de incubación para cada mg de proteína. La
actividad de MAO en tejidos de animales tratados con inhibidores se
expresó como porcentaje de la actividad de la enzima en un grupo de
animales control a los que se administró vehículo (agua para
administración oral, solución salina al 0,9% para inyección ip) y se
sacrificaron como antes.
Ninguno de los niveles de dosis usados con los
fármacos inhibidores produjeron alteración alguna evidente en el
comportamiento. Los resultados se representan en las Figuras 4 a 11.
Después de la administración ip, el compuesto [R](+)PAI produjo una
inhibición del 90% de la actividad de MAO-B cerebral
en una dosis de 0,5 mg/kg. La misma dosis produjo solo una
inhibición del 20% de la actividad de MAO-A.
Mediante administración oral, la misma dosis de [R](+)PAI produjo
una inhibición del 80% de MAO-B sin inhibición
detectable de MAO-A. Se apreciaron resultados
prácticamente similares para la MAO cerebral que para la inhibición
de MAO hepática. Las dosis que produjeron una inhibición del 50% de
MAO-A y MAO-B (CI_{50}) se
calcularon a partir de curvas de inhibición y se muestran en la
Tabla 2. Estos datos muestran: (a) que la actividad inhibidora de
MAO de [R](+)PAI se mantiene in vivo en la rata; (b) que la
selectividad por la inhibición de MAO-B, en
contraposición a MAO-A, por [R](+)PAI se mantiene
in vivo; (c) que la actividad mucho mayor del enantiómero
(+), en contraposición al enantiómero (-), se mantiene in
vivo; (d) que los compuestos se absorben de forma eficaz
después de la administración oral; y (e) que los compuestos pasan
de forma eficaz la barrera hemoencefálica e inhiben de forma eficaz
MAO cerebral. El hecho de que [R](+)PAI fue aproximadamente dos
veces más activa que el compuesto racémico para la inhibición de
MAO-B es un reflejo de la actividad extremadamente
baja de [S](-)PAI por la inhibición de MAO-B.
Se trataron ratas (especificaciones como en el
Ejemplo 23, 4 animales para cada nivel de dosis) con [R](+)PAI o la
mezcla racémica en tres niveles de dosis (0,05, 0,1 y 0,5 mg/kg)
mediante administración oral, una dosis al día durante 21 días y se
decapitaron 2 horas después de la última dosis. Se determinaron las
actividades de los tipos A y B de MAO en el cerebro y en el hígado
como se describe en el Ejemplo 23.
Una dosis diaria de 0,1 mg/ del compuesto
[R](+)PAI produjo un buen grado de inhibición selectiva, con más del
80% de inhibición de MAO-B cerebral y 20% o menos de
inhibición de MAO-A cerebral. A la dosis mayor de
0,5 mg/kg por día, MAO-A todavía era inhibida en
menos del 50% (Figuras 12 y 13). MAO hepática mostró un grado de
inhibición selectiva similar (Figuras 14 y 15). El compuesto
[R](+)PAI fue de nuevo más potente que la mezcla racémica en un
factor de aproximadamente el doble. En el caso de MAO cerebral
[R](+)PAI tuvo un mejor grado de selectividad por la inhibición de
MAO-B que la mezcla racémica.
Estos resultados muestran que la selectividad de
la inhibición de MAO-B se puede mantener siguiendo
el tratamiento crónico con los compuestos. Como con otros
inhibidores irreversibles, el grado de inhibición enzimática es
mayor con tratamientos crónicos que después de una única dosis de
fármaco. El compuesto [R](+)PAI muestra un mejor grado de
selectividad por la inhibición de MAO-B cerebral que
la mezcla racémica.
Se administró una única dosis de [R](+)PAI (1
mg/kg) por inyección i.p. a grupos de 4 ratas y los animales se
sacrificaron 2, 6, 18, 24, 48 y 72 horas después. La actividad de
MAO-B se determinó en tejidos cerebrales completos
como se ha descrito antes en la presente memoria.
Los resultados se muestran en la Figura 16. Se
obtuvo la máxima inhibición de MAO-B a las 6 horas
después de la inyección. La actividad de MAO solo volvió al 30% de
la actividad control a las 72 horas después de la inyección. Este
experimento demuestra la naturaleza irreversible de la inhibición de
MAO por [R](+)PAI.
Se anestesiaron ratas con una mezcla de
pentobarbital (30 mg/kg) e hidrato de cloral (120 mg/kg) por
inyección intraperitoneal. La arteria carótida izquierda y la vena
yugular se canularon con un fino tubo flexible de polietileno
(arteria) o de caucho de silicona fino conectado a un tubo flexible
de polietileno (vena), cuyo extremo distal se colocó bajo la piel
en un punto de fijación por debajo del cuello. El tubo flexible se
llenó con solución salina heparinizada y se taponó con un fino
vástago de acero. Los animales se trataron con 20 mg de
cloranfenicol por inyección intramuscular y se dejó que se
recuperaran de la operación durante la noche. El día siguiente, se
colocaron las ratas en un recipiente de paredes altas que les
permitía movimiento libre. El catéter arterial se conectó a un
transductor de presión a través de un fino tubo de polietileno
acanalado relleno de solución salina de 100 cm y el catéter venoso
se conectó a una jeringa de 1 ml mediante una longitud similar de
tubo flexible, que, junto con la jeringa, contenía una solución de
hidrocloruro de tiramina en solución salina (1 mg/ml). Después de
un período de equilibrio de 30 a 40 minutos, se administraron
inyecciones de tiramina (50 ó 100 \mug) y se registraron las
respuestas de la tensión arterial. Se mantuvo entre inyecciones un
intervalo de al menos 15 minutos después de que la tensión arterial
volviera a los valores control. Se establecieron as respuestas
presoras control, y a continuación se inyectó uno de los fármacos
por vía intraperitoneal y se repitieron las respuestas a tiramina
durante las cuatro horas siguientes. Se estimó el área bajo la
curva de respuesta de la tensión arterial y se determinó la
relación de este área después del tratamiento con respecto a antes
del tratamiento y con respecto a 1 a 3 horas después de la
inyección de los compuestos usando el promedio de 3 a 4 valores
obtenidos en el período de control.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. El
compuesto [R](+)PAI en una dosis de 1 mg/kg (que causa la
inhibición completa de MAO-B en el cerebro e hígado,
y una inhibición del 40 a 50% de MAO-A en estos
tejidos) no causó potenciación significativa de la respuesta
presora de tiramina. A la dosis mayor de [R](+)PAI de 5 mg/kg (que
causó una inhibición más extensa de MAO-A en el
cerebro y periferia), se produjo una potenciación significativa de
la respuesta presora de tiramina, que tuvo un grado similar a la
producida por la misma dosis de deprenilo y menor que la producida
por clorgilina (en una dosis que inhibe la actividad de
MAO-A hepática en más de un 85%).
A partir de este experimento se puede llegar a la
conclusión de que el compuesto [R](+)PAI no produce potenciación del
efecto presor de tiramina en una dosis que inhibe de forma eficaz
MAO-B.
1-Metil-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP) es una neurotoxina que daña las neuronas dopaminérgicas
nigroestriatales en varias especies de mamíferos, incluyendo
ratones y produce síndrome Parkinsoniano en humanos y primates. Una
etapa clave en el mecanismo de su neurotoxicidad implica la
conversión de MPTP en su metabolito tóxico ion
1-metil-4-fenil
piridinio (MPP^{+}). Esta reacción está catalizada por la enzima
MAO-B y tiene lugar probablemente fuera de las
neuronas dopaminérgicas, principalmente en la glia. Se sabe que MTPT
es un sustrato y a la vez inhibidor irreversible de
MAO-B. El tratamiento previo de animales de
experimentación con inhibidores de MAO-B tales como
deprenilo o pargilina protege y previene contra el daño inducido
por MPTP a las neuronas nigroestriatales debido que a la conversión
oxidativa de MPTP a MPP+ queda bloqueada. La degeneración
nigroestriatal progresiva en Parkinson puede ser debida a la
exposición a neurotoxinas como MPTP exógenas provenientes del
entorno. En tales casos, existe una fuerte indicación adicional de
inicio de tratamiento sostenido con un inhibidor de
MAO-B desde las primeras etapas de la enfermedad de
Parkinson con la esperanza de que neutralice los efectos dañinos de
dichas toxinas MPTP todavía potenciales y, de este modo, detener o
ralentizar la progresión de la enfermedad. Un fármaco inhibidor de
MAO-B eficaz se está valorando en la actualidad por
su capacidad para bloquear la lesión inducida por MPTP en neuronas
dopaminérgicas nigroestriatales in vivo. Los enantiómeros
(-) y (+) de PAI se ensayaron por tanto para determinar su capacidad
para prevenir o atenuar el agotamiento de dopamina del cuerpo
estriado inducido por MPTP en ratones.
Se inyectó a ratones negros C57 macho (20 a 25 g)
(a) MPTP HCl (30 mg/kg disuelto en agua destilada, s.c.) o vehículo
solo, o una hora después del tratamiento previo los isómeros (-) o
(+) de PAI (2,5 mg/kg, i.p.), o deprenilo (5 mg/kg, i.p.), y (b) se
decapitaron 5 días después. Los cerebros se extirparon y se
diseccionaron los cuerpos estriados en una placa de vidrio enfriada
con hielo y se congelaron en hielo seco. Los tejidos estriados se
homogeneizaron en ácido perclórico 0,1 M y se ensayaron alícuotas
desproteinizadas que contenían dihidroxibencilamina como patrón
interno para determinar la dopamina y su metabolito mayoritario
ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético
(DOPAC)usando HPLC con detección electroquímica.
La Tabla 4 muestra los resultados de este
experimento. El tratamiento con MPTP solo produjo considerables
agotamientos de dopamina del cuerpo estriado (DA) y DOPAC. El
tratamiento con los enantiómeros (-) y (+) de PAI o con (-)
deprenilo no afectó a las concentraciones de DA del cuerpo
estriado. El tratamiento previo con el isómero (-) de PAI no afectó
los niveles de DA y DOPAC inducidos por MPTP en el cuerpo estriado.
El isómero (+) de PAI administrado antes de MPTP anuló totalmente
la reducción en los niveles de DA y DOPAC producidos por la toxina.
A una dosis de 2,5 mg/kg, [R](+)PAI fue igual de potente que (-)
deprenilo (5 mg/kg) en su efecto protector.
| DA | DOPAC | |
| (ng/mg proteína) | ||
| Control | 162,8 \pm 7,2 | 8,4 \pm 0,5 |
| MPTP | 53,1 \pm 6,2 | 3,2 \pm 0,3 |
| [S](-)PAI | 174,0 \pm 4,8 | 7,5 \pm 0,2 |
| [S](-)PAI + MPTP | 53,4 \pm 6,9 | 7,0 \pm 0,6 |
| [R](+)PAI | 185,0 \pm 6,9 | 3,3 \pm 0,3 |
| [R](+)PAI + MPTP | 177,8 \pm 14,4 | 6,0 \pm 0,3 |
| (-)Deprenilo | 170,6 \pm 7,1 | 5,6 \pm 0,3 |
| (-)Deprenilo + MPTP | 197,0 \pm 8,0 | 6,4 \pm 0,5 |
Los valores anteriores de DA y DOPAC se expresan
como media \pm DTM y número de ratas. n =7-11 en
cada grupo.
Estos resultados indican que [R](+)PAI es un
excelente inhibidor de MAO-B in vivo y tiene
un potencial especialmente grande para el tratamiento de enfermedad
de Parkinson.
Aunque la invención se ha descrito con referencia
a los Ejemplos anteriormente citados y Tablas y Figuras adjuntas, no
queda limitada a los mismos. Por ejemplo, se puede combinar
[R](+)PAI de una forma sinérgica con
\alpha-tocoferol (derivado de vitamina E) para el
tratamiento de enfermedad de Parkinson.
La anfetamina es conocida por inducir una
conducta estereotipada (Sulser, F.,and
Sanders-Bush, E., Ann. Rev. Pharmacol., 11,
209-230 (1971)) por la movilización de dopamina
endógena. La anfetamina no se metaboliza por MAO-B.
La inhibición de MAO-B por un inhibidor eficaz y la
administración de anfetamina provoca la liberación de dopamina que
no sufrirá degradación por la MAO-B inhibida. Así,
tras la administración de anfetamina cabe esperar un aumento de la
dopamina sináptica y un inhibidor eficaz de MAO-B
que conduce a un aumento en la potenciación de la conducta
estereotipada del efecto de la anfetamina. El grado de este
comportamiento se valora conforme a una serie de movimientos
laterales de la cabeza durante un período de 1 minuto.
El compuesto de ensayo se administró en una dosis
de 0,5 mg/kg/día en el agua de bebida, 24 horas antes de provocar
una hipoxia (nitrógeno al 92% + oxígeno al 8% durante 6 horas).
Después de esto, se inyectó anfetamina s.c. en una dosis de 0,5
mg/kg. 45 minutos después, se realizó el recuento de los movimientos
laterales de cabeza.
Los resultados de estos experimentos se muestran
en la Tabla 5.
| Grupo | Valoración de la conducta estereotipada por el tratamiento | |
| Control (6) | - | 87 \pm 10 |
| Control (5) | (+)PAI | 126 \pm 16* |
| Control (4) | (-)PAI | 94 \pm 18 |
| Lesionados por hipoxia (5) | - | 93 \pm 12 |
| Lesionados por hipoxia (6) | (+)PAI | 143 \pm 6* |
| Los números entre paréntesis son los números de animales ensayados. | ||
| *P < 0,001 con respecto al grupo de hipoxia sin tratar o el grupo control sin tratar, según corresponda. |
Los resultados de la Tabla 5 indican que
[R](+)PAI causó una potenciación significativa de la conducta
estereotipada inducida por anfetamina en ratas lesionadas por
hipoxia y control. En este sentido, [S](-)PAI fue totalmente
inactivo en este aspecto. Estos resultados in vivo en el
comportamiento corroboran hallazgos bioquímicos previos de que
[R](+)PAI es un inhibidor activo de MAO-B en el
cerebro mientras que [S](-)PAI es inactivo en este aspecto.
Cachorros de rata recién nacida sometidas a un
breve episodio de anoxia y que luego se dejaron volver a su
desarrollo de una forma normal desarrollaron un deterioro en la
memoria a largo plazo (Speiser, et al., Behav. Brain Res.,
30, 89-94 (1988)). Este deterioro de la
memoria se expresa como un comportamiento inferior en el ensayo de
evitación pasiva.
El efecto de [R](+)PAI y [S](-)PAI sobre la
mejoría o restauración de la memoria se investigó en el ensayo de
evitación pasiva. Si el fármaco es eficaz, éste aumenta la latencia
de la respuesta a entrar en un compartimento o cámaraoscura en la
que se ha experimentado un electrochoque con anterioridad por la
rata que se está ensayando. La latencia de la respuesta máxima es de
300 segundos.
Se sometieron ratas jóvenes a anoxia postnatal
como se describe en el Ejemplo 28. Se administraron [R](+)PAI o
[S](-)PAI según uno de los siguientes protocolos.
Protocolo A - Se administra a madres de
cría una dosis de isómero de 1 a 1,5 mg/kg/día en el agua de bebida
hasta el destete a los 21 días. Después de esto, la estirpe
destetada se trata directamente con la misma dosis durante 20 días.
El tratamiento finaliza a los 40 días y se lleva a cabo el ensayo a
los 60 días, es decir, 20 días después de la última dosis de
fármaco.
Protocolo B - La dosis se redujo a 0,5
mg/kg/día administrada a las madres de cría hasta el destete a los
21 días, luego directamente a las ratas jóvenes hasta 60 días,
momento en el cual se lleva a cabo el ensayo.
Ensayo de evitación pasiva - El aparato
comprende una cámara iluminada adyacente a una cámara oscura y una
puerta corredera que separa las dos. En el entrenamiento, se colocó
una rata en la cámara iluminada durante 30 segundos y luego se abrió
la puerta. La rata de desplazó hacia la cámara oscura con una
latencia que se registró. Al entrar la rata en el compartimento
oscuro, se cerró la puerta y se administró un choque en las patas
de 0,3 mA durante 3 segundos.
La retención (memoria) después de 48 horas se
determinó repitiendo el ensayo y registrando la latencia para pasar
de la luz a la oscuridad hasta un máximo arbitrario de 300
segundos.
Los resultados de estos experimentos se muestran
en la Tabla 6.
Los resultados experimentales indicaron que
[R](+)PAI pero no [S](-)PAI es eficaz para mejorar la memoria de
ratas lexionadas por anoxia y control. Los fármacos activos en este
ensayo se considera que son potencialmente útiles para el
tratamiento de diversos trastornos de deterioro de la memoria,
demencia y en especial demencia senil del tipo Alzheimer.
Ratas que se habían expuesto a anoxia postnatal y
luego se dejaron crecen en condiciones normales mostraron una mayor
actividad motora en campo abierto a la edad de 10 a 42 días
(Hertshkowitz, et al., Dev. Brain Res., 7,
145-155 (1983)).
Se investigó el efecto de [R](+)PAI y [S](-)PAI
sobre el síndrome de hiperactividad.
Se realizó una anoxia en cachorros de rata el
primer día después de nacer. Se colocaron en una cámara de cristal y
se expusieron a nitrógeno al 100% durante 25 minutos. Se resucitaron
por masaje intermitente aplicado suavemente en el tórax y luego se
devolvieron a sus madres respectivas. Las ratas control recibieron
el mismo tratamiento pero con aire en lugar de con nitrógeno.
Se administró [R](+)PAI o [S](-)PAI (0,5
mg/kg/día) a las madres de cría en el agua de bebida,
transfiriéndose de este modo a los lactantes a través de la
leche.
Se midió la locomoción en 6 jaulas totalmente
computerizadas (28 x 28 cm) registrando el número de cruces en un
período dado de tiempo. Cruzar los haces infrarrojos de la rejilla a
intervalos de 4 cm inició impulsos eléctricos que alimentaron el
contador. Los registros de la actividad motora se realizaron a las
edades de 15 y 20 días, durante un período de 15 minutos.
Los resultados experimentales se presentan en la
Tabla 7.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Los números entre paréntesis son los números de animales
ensayados\cr \begin{minipage}{150mm} - Los datos son los
números de cruces de la rejilla con haz infrarrojo en la jaula de
actividad durante un período de 15 minutos\end{minipage} \cr a
P < 0,001 comparado con el grupo sin tratar por anoxia.\cr b P
< 0,05 comparado con el grupo sin tratar por anoxia.\cr c P <
0,05 comparado con el grupo
control.\cr}
Estos resultados indican que el tratamiento oral
crónico con [R](+)PAI en una dosis de 0,5 mg/kg administrado a la
madre de cría y que llega a la descendencia a través de la leche
alivia de forma significativa el síndrome de hiperactividad. Por
consiguiente, [R](+)PAI es un fármaco potencialmente útil para el
tratamiento del síndrome de hiperactividad en niños.
La estabilidad es un factor importante en la
selección de una sal óptima como fármaco terapéutico. Las diferentes
sales pueden alterar las características fisicoquímicas y biológicas
de un fármaco y pueden tener una influencia drástica sobre sus
propiedades generales. (Berge, S. M., et al., J. Pharm. Sci.
66, 1 (1977); Gould, P. L., Int. J. Pharmaceutics, 33,
201 (1986)).
Se añadió una solución de un ácido apropiado (1
equivalente molar) en 2-propanol a una solución de
PAI (1 equivalente molar) mientras se agitaba en
2-propanol (Ar, BHT). La sal formada se filtró, se
lavó con 2-propanol y éter y se secó a baja presión.
Los rendimientos variaron entre 70 y 90%. Una excepción en la
preparación de acetato de PAI implica usar éter como disolvente.
Las separaciones cromatográficas se llevaron a
cabo usando una columna Lichrosphere® 60 RP select B 5\mu 125 x 4
mm (Merck), un equipo HPLC (Jasco BIP-1) equipado
con un detector L-4200 UV-Vis
(Merck-Hitachi) ajustado en 210 nm y un
cromatointegrador D-2500
(Merck-Hitachi). El eluyente y diluyente estaban
compuestos por agua destilada al 80%/acetonitrilo al 20% (calidad
HPLC) y ácido perclórico 0,07 M ajustado a pH 2,5 con amoníaco
acuoso. El caudal usado fue de 1 ml/minuto, la concentración
apropiada de la solución de sal de PAI fue 250 \mug/ml y se
inyectaron 20 \mul de la solución en el sistema
cromatográfico.
Se midió el intervalo de fusión con un aparato
automático (Mettler FP 80) y se realizó un análisis
termogravimétrico en un sistema Mettler TA 3000 a una velocidad de
10ºC /minuto en el intervalo aplicable. La solubilidad se determinó
mediante una dilución apropiada del sobrenadante de un solución
acuosa saturada de la sal de PAI y se midió en un espectrofotómetro
UV-visible UVIKON® 941 (Kontron). La forma de sal
(mono o disal) se obtuvo por análisis elemental usando un equipo
convencional para la determinación de C, H, N y S. El pH se midió en
una solución acuosa al 1% de las sales de PAI.
La caracterización de las diversas sales se
resume en la Tabla 8.
Los estudios de estabilidad comparativa se
llevaron a cabo en grupos de varias condiciones de aceleración: I)
calentando a 80ºC durante 72, 96 ó 144 horas; y II) reflujo en
isopropanol durante 30 horas. Los productos de degradación
desarrollados se midieron por HPLC y se confirmaron por TLC. Los
resultados se presentan en la Tabla 9 con el tiempo de retención
relativo (relativo al pico de PAI; RRT) como un área porcentual
relativa al área total del pico integrada.
Las sales se sometieron a inspección visual de
color y forma. Los hallazgos se presentan en la Tabla 10.
Estos estudios muestras que sulfato, esilato y
mesilato poseen ventajas significativas con respecto a las otras
sales debido a la buena solubilidad yestabilidad química. De estas
tres sales, se prefiere mesilato debido a su excelente estabilidad
incluso en condiciones destructivas.
Se trataron previamente ratones macho de 25 a 30
g con uno de los siguientes fármacos: solución salina, mesilato de
[R](+)PAI o mesilato de PAI racémico. Todos los fármacos se
administraron i.p. en un volumen de 0,2 ml. Dos horas después, se
inyectó haloperidol s.c. en una dosis de 6 mg/kg en un volumen de
0,1 a 0,2 ml. Se realizaron los ensayos de coordinación motora a las
3 horas después de la administración de haloperidol, es decir, 5
horas después de administrar los fármacos supuestamente
protectores.
Los ensayos de coordinación motora y de rigidez
se cuantificaron conforme a tres parámetros diferentes: (a)
capacidad para caminar la longitud de una barra horizontal de 80 cm
de longitud; (b) capacidad para bajar boca abajo por una barra
vertical de 80 cm de longitud; (c) duración de la inmovilidad en una
postura sentada natural en la que el abdomen del ratón está
presionado contra una "pared". Al comportamiento completo como
en ratones no tratados con haloperidol se le da una puntuación de 4
en cada ensayo, o un total de 12 en los tres ensayos. A un mal
comportamiento se le da una puntuación de 1 a 3. En la Tabla 11 se
presenta una clave para la valoración. Los efectos de los diversos
agentes para antagonizar la catalepsia inducida por haloperidol se
dan en la Tabla 11. A las tres horas después del haloperidol, el
mesilato de [R](+)PAI confirió protección contra haloperidol en
dosis de 5 a 15 mg/kg, alcanzando un máximo después del efecto a
7,5-10 mg/kg (puntuación de la actividad
aproximadamente el 94% del control con solución salina). Mesilato de
PAI racémico confirió una protección parcial en el intervalo de
7,5-15 mg/kg, y no fue activo a 5 mg/kg. De la
Figura 17 se puede apreciar que el perfil
dosis-efecto de mesilato de [R](+)PAI o PAI racémico
es tal que un incremento en la dosis por encima de 10 mg/kg implica
una disminución en el efecto, pero que la mezcla racémica es menos
potente. Esto significa que el mesilato de PAI racémico al doble de
la dosis de mesilato de [R](+)PAI siempre será menos activo que el
enantiómero (R).
Se supone que el fármaco \alphaMpT inhibe la
formación de L-DOPA a partir de tirosina y, por
consiguiente, la formación de la propia dopamina. La falta de
dopamina del SNC se expresa como hipoactividad. Se trataron
previamente ratas Wistar macho de seis meses (de Harlan Orkack,
Reino Unido) con solución salina, mesilato de [R](+)PAI o mesilato
de PAI racémico, en las dosis indicadas. Dos horas después, éstas
recibieron i.p. \alphaMpT en una dosis de 100 mg/kg en
0,3-0,5 ml. Los controles recibieron solución
salina. A continuación, se registró la actividad motora en una
jaula de actividades computerizada durante 10 horas. Los resultados
se dan en la Tabla 12 y en la Figura 18. A 2 mg/kg, el mesilato de
[R](+)PAI restauró el nivel de actividad hasta aproximadamente el
90% de las ratas tratadas con solución salina, pero el mesilato de
PAI racémico no fue activo. En cualquier caso, el perfil de la
curva dosis-efecto fue acampanado, sugiriendo una
disminución en el efecto con un aumento de la dosis por encima de
un máximo de 2-5 mg/kg. A 5 mg/kg el mesilato de PAI
racémico no pudo obtener un nivel de actividad comparable al del
mesilato de [R](+)PAI a 2 mg/kg.
A partir de estas medidas, el mesilato de
[R](+)PAI y el mesilato de PAI racémico no comparten el miso patrón
de actividad para restaurar la normocinesia en ratones tratados con
haloperidol y ratas tratadas con \alpha-MpT. En
todas las dosis estudiadas, el mesilato de [R](+)PAI siempre es más
potente que el mesilato de PAI racémico a la dosis correspondiente.
Además, la actividad máxima del mesilato de PAI racémico siempre es
menor que la actividad máxima del mesilato de [R](+)PAI. Así, el
mesilato de PAI racémico en una dosis dada es siempre menos eficaz
que el mesilato de [R](+)PAI a la mitad de la misma dosis. Doblar
la dosis de mesilato de PAI racémico con respecto a mesilato de
[R](+)PAI no produce un efecto equivalente al de mesilato de
[R](+)PAI.
Desde el punto de vista farmacológico, el
mesilato de PAI racémico no se puede considerar que comprende el
50% de ingrediente activo que es mesilato de [R](+)PAI y el 50% de
material inerte como diluyente. La presencia de [S](-)PAI en
mesilato de PAI racémico tiene un efecto adverso sobre la actividad
de [R](+)PAI, dando lugar a una reducción en la potencia
farmacológica de más del doble. La disminución puede deberse a un
efecto adverso directo de [S](-)PAI sobre los parámetros de
comportamiento.
Cada uno de los ratones recibió los fármacos de
ensayo i.p. en las dosis indicadas. Dos horas después, recibieron
haloperidol como se describe en el texto. Las dosis mostradas son
para la base libre.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}{150mm} Significación estadística con respecto
a haloperidol solo: *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001 por
la prueba t de Student. Las puntuaciones para [R](+)PAI son
significativamente diferentes de las de PAI racémico a 5 mg/kg, p
< 0,05; a 10 mg/kg, p < 0,01; y a 15 mg/kg, p <
0,05.\end{minipage} \cr}
| Barra vertical: | |
| Incapaz de agarrarse a la barra con los miembros | 1 |
| Capaz de agarrarse pero se resbala | 2 |
| Capaz de agarrarse, se resbala parcialmente, la baja parcialmente | 3 |
| Capaz de agarrarse, baja usando todos los miembros | 4 |
| Barra horizontal: | |
| Incapaz de agarrarse, se cae de la barra | 1 |
| Capaz de agarrarse, incapaz de caminar sobre la barra más de dos pasos | 2 |
| Capaz de agarrarse, camina la mitad de la longitud de la barra | 3 |
| Capaz de agarrarse, camina toda la longitud de la barra | 4 |
| Inmovilidad sentado contra la pared: | |
| Inmovilidad más de 5 minutos | 1 |
| Inmovilidad de 3 a 5 minutos | 2 |
| Inmovilidad de 1 a 3 minutos | 3 |
| Inmovilidad de 0 a 1 minuto | 4 |
Las puntuaciones fraccionarias se asignan, tales
como 2,5, cuando elcomportamiento está entre dos categorías, como
entre 2 y 3.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}{150mm} Significación estadística por la
t de Student, *p < 0,01; ***p < 0,001 parafármacos de
ensayo + \alpha -MpT sola frente a
\alpha -MpT sola\end{minipage} \cr
\alpha - MpT sola frente a solución salina
control\cr \begin{minipage}{150mm} Las puntuaciones de
[R](+)PAI frente a PAI racémico son significativamente distintas a 2
mg/kg, p \leq
0,01.\end{minipage} \cr}
Se indujo traumatismo craneal en ratas macho bajo
anestesia con éter por un dispositivo de caída de una pesa bien
calibrado que cae sobre el cráneo expuesto que cubre el hemisferio
cerebral izquierdo, 1-2 mm lateral a la línea media,
en el plano mediocoronal.
Una hora después de la inducción del traumatismo,
se ensayaron las ratas por un grupo de criterios que evaluaba su
respuesta neurológica (los criterios descritos por Shohami, et
al., J. Neurotrauma, 10, 113 (1993)). Estos criterios,
referidos como Valoración de la Gravedad Neurológica (NSS, del
inglés Neurological Severity Score)), consisten en una serie de
funciones motoras y reflejas. Los puntos se dan en base a las
deficiencias en estos criterios. A las 24 horas, las ratas se
volvieron a evaluar.
Los cerebros se extirparon después de la segunda
evaluación de la función motora (24 horas). Se pesó un fragmento de
tejido (aproximadamente 20 mg) para dar un peso húmedo (PH). Después
de secar en un horno desecador durante 24 horas a 95ºC, se volvió a
pesar para calcular el peso seco (PS). Se calculó el porcentaje de
agua en el tejido (PH - PS) x 100 / PH.
Se disolvió mesilato de [R](+)PAI en agua. Se
inyectó a las ratas una dosis de 0,1 mg/kg, 0, 4, 8 y 12 h después
del traumatismo craneal. Las ratas control se trataron con agua en
los mismos tiempos.
El NSS, que mide el estado "clínico" de las
ratas, fue casi idéntico en los grupos tratados y no tratados 1
hora después de la lesión craneal, pero significativamente menor a
las 24 horas en las ratas tratadas con mesilato de [R](+)PAI (Tabla
13). Estos resultados indican que el mesilato de PAI es eficaz para
mejorar la recuperación de la función motora después de una lesión
craneal cerrada en ratas.
A las 24 horas después del traumatismo, se
encontró un edema mayor en el hemisferio (85,4% de agua en el
cerebro de las ratas control frente al 78,5% en el tejido de
cerebro no lesionado). El mesilato de PAI fue eficaz para reducir
el edema como se verifica por su efecto sobre el porcentaje de
agua.
En conclusión, los resultados presentados en este
documento demuestran que el mesilato de [R](+)PAI tiene propiedades
neuroprotectoras en un modelodestinado a emular la lesión en
nervios humanos e inducir traumatismo en un cráneo cerrado.
Se disecan asépticamente los cerebelos de
cachorros de rata de 6 ó 7 días y se colocan en un tubo cónico de
plástico estéril de 15 ml que contenía 3 ml de medio enriquecido
(el medio está constituido por medio Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM) con alta concentración de glucosa (1 g/l),
L-glutamina 2 mM (v/v), mezcla de antibióticos
antimitóticos y enriquecido con suero bovino fetal inactivado con
calor al 15% (v/v). Los cerebelos se disocian entonces después de
20 a 25 pases a través de una aguja de acero inoxidable de 10 cm de
longitud estéril de calibre 13 unida a una jeringa de 5 ml con un
tamiz de nylon de tamaño de poro 45 \mum insertado. Las células
disociadas se centrifugan a 200 g durante 5 minutos, se descarta el
líquido sobrenadante y se resuspenden las células en medio
enriquecido. La viabilidad de las células se determina por el
ensayo de exclusión con azul de tripano. Las células se siembran a
continuación a una densidad de 200/mm^{2} en superficies
revestidas de poli-L-lisina (se
preparan cubremuestras de vidrio revestidos de
poli-L-lisina al menos una hora
antes de la siembra, sumergiendo en una solución de agua destilada
estéril que contenía 15 \mug/ml de
poli-L-lisina y justo antes de usar
se lavan con agua estéril y se seca), se cubren con medio
enriquecido y se incuban a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%
en aire y humedad del 100%. Después de 4 días de cultivo, se
reemplazan los medios con medios que contienen los compuestos de
ensayo deseados. Los experimentos se realizan por duplicado y se
repiten 2 ó 3 veces. Después de determinar la dosis tóxica del
compuesto-respuesta, se comparan cuatro grupos: (I)
control (enriquecido con medio solo), (II) compuesto de ensayo (un
subgrupo para cada concentración (se ensayan 2 concentraciones),
(III)
N-metil-D-aspartato
(NMDA, expuesto a una concentración de 1 mM durante 3 horas) como
estimulación provocada citotóxica, (IV) compuesto de ensayo más NMDA
(un subgrupo para cada una de dos concentraciones de compuesto de
ensayo), (V) grupo control para ensayar el efecto del disolvente
(en el que se disuelve el compuesto de ensayo), y (VI) un grupo
"positivo control" adicional de espermina (0,01 \muM
disuelta en medio de cultivo) más NMDA. Se evalúa la supervivencia
de las células nerviosas por microscopía de contraste de fase y
tinción con azul de tripano después de 24 horas.
Está bien establecido que el ácido glutámico
(Glu) posee propiedades neurotóxicas que se expresan en varios
trastornos neurológicos que incluyen epilepsia e ictus, y lo más
probablemente, también en enfermedades neurodegenerativas
cerebrales tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer y lesión por traumatismo craneal. Los efectos neurotóxicos
de Glu están mediados por los receptores de Glu unidos a la
membrana, tales como los receptores
N-metil-D-aspartato
(NMDA).
Los resultados, como se muestra en la Tabla 14,
demuestran que 10 \muM de mesilato de [R](+)PAI aumentan la
supervivencia de las células de cerebelo en un 27% después de una
exposición a NMDA 1 \muM. Estos resultados in vitro apoyan
los efectos in vivo de mesilato de [R](+)PAI presentados en
los Ejemplos 33 y 35, indicando que este fármaco tiene propiedades
neuroprotectoras contra concentraciones neurotóxicas de NMDA.
Los valores, expresados como porcentaje de los
controles sin tratamiento, representan el promedio de 2 experimentos
llevados a cabo por duplicado para los experimentos en cultivo, y la
media \pm DEM de 4 animales para la isquemia. El valor de
protección porcentual es el efecto del compuesto de ensayo después
de restar el efecto del disolvente.
Se determinaron los efectos neuroprotectores de
mesilato de [R](+)PAI paraaplicación inmediatamente después de una
lesión por aplastamiento del nervio óptico en una rata adulta. Se
midieron los efectos a corto plazo metabólicamente y los efectos a
largo plazo electrofisiológicamente.
a) General. El procedimiento se describe
por Yoles, et al., Investigative Ophthalmology & Visual
Science, 32, 3586-91 (1992). A corto plazo,
las medidas metabólicas se controlaron en términos de relación
NADH/NAD mitocondrial, que depende de la actividad del sistema de
transporte de electrones y así indica los niveles de producción de
energía. Los cambios en la capacidad del nervio para producir
energía como consecuencia de una lesión se determinaron comparando
los niveles de NADH como respuesta a una agresión anóxica
transitoria artificial antes y después de la lesión.
b) Fluorometría - reflectometría de
superficie. El control del estado REDOX de NADH
intramitocondrial se basa en el hecho de que el NADH, a diferencia
de la forma NAD^{+} oxidada, emite fluorescencia cuando se la
ilumina a 450 nm. Se usó un haz en forma de Y flexible de fibras
ópticas (guía de luz) para transmitir la luz a y desde el nervio
óptico. La luz emitida desde el nervio se midió en dos longitudes
de onda: 366 nm (luz reflejada) y 450 (nm) luz fluorescente). Los
cambios en la luz reflejada se relacionaron con los cambios en la
absorción por tejidos causada por efectos hemodinámicos y con
movimientos del nervio óptico secundarios a alteraciones en la
tensión arterial y volumen de nervios. Se encontró que las medidas
de fluorescencia se relacionaban de forma adecuada para medidas del
estado redox de NADH restando la luz reflejada (366 nm) de la luz
fluorescente (relación 1:1) para obtener la señal fluorescente
corregida.
c) Preparación de los animales. El uso de
animales se realizó conforme a la resolución ARVO sobre el uso de
animales en investigación. Se anestesiaron ratas macho
Sprague-Dawley (SPD) con un peso de 300 a 400 g con
pentobarbitona sódica (50 mg/kg intraperitonealmente). Con la
cabeza del animal sujeta en una posición por un soporte craneal, se
realizó una cantotomía lateral al microscopio binocular y se
realizó una incisión en la conjuntiva lateral a la cornea. Después
de separar los músculos retractores del globo, se identificó el
nervio óptico y se expuso una longitud de 3 a 3,5 mm cerca del
globo ocular por disección roma. La dura se dejó intacta y se tuvo
cuidado de no lesionar el nervio. Se implantó un soporte guía de
luz especial alrededor del nervio óptico de un modo tal que la guía
de luz quedara localizada sobre la superficie del nervio óptico 1
mm distal al lugar de la lesión. Los animales, aunque todavía
anestesiados, se dejaron recuperarse durante 30 minutos desde los
procedimientos quirúrgicos y se expusieron a continuación a
condiciones de anoxia. Se consiguió un estado anóxico poniendo la
rata para que respirara en una atmósfera de nitrógeno al 100%
durante 2 minutos, después de lo cual, se retornó a aire. Con el
fin de evaluar la actividad metabólica del nervio óptico, se
midieron antes y después de la lesión por aplastamiento los cambios
relativos en las intensidades de luz reflejada y fluorescente como
respuesta a la anoxia.
d) Protocolo experimental para las medidas de
lesión por aplastamiento y metabólicas. Con ayuda de un fórceps
de sección transversal calibrada, se causó una lesión por
aplastamiento moderada sobre el nervio entre el ojo y el soporte
guía de luz a una presión que corresponde a 120 g durante 30
segundos. Inmediatamente después de la lesión, los animales
recibieron inyecciones intraperitoneales de agua con y sin mesilato
de [R](+)PAI (2 mg/kg). Para valorar la actividad del sistema de
producción de energía, se midió la respuesta de NADH a 2 minutos de
anoxia en todos los animales antes de la lesión, 30 minutos después
de la lesión y, a continuación, a intervalos de una hora hasta 4
horas (véase la Figura 19).
Este procedimiento se describe por Assia, et
al., Brain Res., 476, 205-212 (1989). La
preparación de los animales y lesión del nervio óptico fueron como
en los estudios metabólicos. Inmediatamente después de la lesión,
los animales recibieron una única inyección de agua con o sin
mesilato de [R](+)PAI (0,5 mg/kg). Catorce días después de la
lesión y tratamiento, se extirparon los nervios ópticos y se
midieron electrofisiológicamente. Antes de la extracción de los
nervios ópticos para las medidas electrofisiológicas, se
anestesiaron profundamente las ratas con 70 mg/kg de
pentobarbitona. Se separó la piel el cráneo y se desprendieron los
nervios ópticos de los globos oculares. Se realizó una decapitación
subtotal y se abrió el cráneo con unas pinzas gubias. El cerebro se
desplazó lateralmente exponiendo la porción intracraneal del nervio
óptico. La disección fue a nivel del nervio óptico, que se
transfirió a viales que contenían solución salina reciente
compuesta por NaCl (126 mM), KCl (3 mM), NaH_{2}PO_{4} (1,25
mM), NaHCO_{3} (26 mM), MgSO_{4} (2 mM), CaCl_{2} (2 mM) y
D-glucosa (10 mM), y se aireó con O_{2} al 95% y
CO_{2} al 5% a temperatura ambiente. Los nervios se mantuvieron
en esta solución, en la que la actividad eléctrica permaneció
estable durante al menos 3-4 horas. Después de 0,5
horas de recuperación a temperatura ambiente, se obtuvieron los
registros electrofisiológicos del nervio distal a la lesión por
aplastamiento. Los extremos nerviosos se conectaron a dos
electrodos de Ag-AgCl de succión sumergidos en una
solución baño a 37ºC. Se aplicó un impulso estimulador a través del
electrodo en el extremo proximal y se registró el potencial de
acción por el electrodo distal. Para la estimulación eléctrica
supramáxima (0,5 pps) se usó un estimulador Grass SD9. La señal
medida se transmitió a un preamplificador Medeled PA36 y luego a un
electromiografo (Medelec MS7, amplificador AA7T). La solución, el
estimulador y el amplificador tenían una conexión común a tierra.
Se registró la amplitud máxima de ocho potenciales de acción de
compuesto promediados (CAP) y se fotografió con una cámara
Polaroid. Los valores de CAP medidos en los nervios no lesionados
contralaterales sirvieron como referencia.
Los resultados demuestran que mesilato de
[R](+)PAI aplicado inmediatamentedespués de una lesión al nervio
óptico bloqueó la reducción en la producción de energía inducida
por la lesión. Mesilato de [R](+)PAI también tiene un efecto a
largo plazo medido mediante control electrofisiológico.
La amplitud de los CAP (potenciales de acción del
compuesto) está directamente relacionada con el número de fibras
conductoras en el segmento ensayado del nervio.
Mesilato de [R](+)PAI atenuó de forma
significativa la pérdida de actividad inducida por la lesión en el
segmento distal del nervio lesionado, indicando que mesilato de
[R](+)PAI es un agente neuroprotector o, al menos reduce
la degeneración.
| Grupo | Amplitud del CAP (\muV) (media \pm error típico) |
| Vehículo | 441 \pm 95 |
| N = 3 | |
| Mesilato de [R](+)PAI | 2104 \pm 313* |
| N = 7 |
Ambas sales HCl de [R](+)PAI y [S](-)PAI tienen
actividades anticonvulsionantes significativas. En ratones
(administración i.p.) en el ensayo de electrochoque máximo (ensayo
MES), [S](-)PAI\cdotHCl tiene mayor actividad anticonvulsionante
(ED_{50} = 57 mg/kg) que [R](+)PAI\cdotHCl (ED_{50} =79
mg/kg). Se observaron análogos resultados en ratas (administración
oral). Cuatro de cuatro ratas estuvieron protegidas de convulsiones
en el ensayo MES cuando se administraron 50 mg/kg de
[S](-)PAI\cdotHCl, mientras que estuvieron protegidos tres de
cuatro ratones después de la misma dosis de [R](+)PAI\cdotHCl.
Con respecto a la eficacia para enfermedad de Parkinson, la mayor
actividad anticonvulsionante es un efecto secundario perjudicial. Se
produce la misma tendencia con sales mesilato. Mesilato de
[S](-)PAI tiene una mayor actividad anticonvulsionante que mesilato
de [R](+)PAI en el ensayo MES. En dosis de 100 mg/kg, mesilato de
[S](-) PAI protegió a tres de tres ratones, mientras que solo uno
de tres ratones estuvo protegido con mesilato de [R](+)PAI.
El ensayo MES es un modelo clásico para indicar
la eficacia para convulsiones parciales y generalizadas en seres
humanos. El mecanismo de acción de los agentes discurre a través de
su capacidad para prevenir la propagación de convulsiones. No
obstante, algunos agentes que previenen la propagación de
convulsiones tienen el efecto secundario de reducir el umbral de
convulsión. Estos agentes tienen por tanto efectos secundarios
proconvulsión y anticonvulsión.
Los presentes resultados muestran que el mesilato
de [S](-)PAI tiene actividad proconvulsionante. En el ensayo de
infusión intravenosa programada de metrazol, 141 mg/kg de mesilato
de [S](-)PAI reducen el tiempo y, por tanto, la cantidad de
Metrazol, requerido para inducir la aparición de la primera
convulsión focalizada y el inicio del clono. Otros agentes que se
usan clásicamente para convulsiones parciales y generalizadas,
tales como fenitoína y carbamazepina, no presentan este efecto. (H.
J. Kupferberg, Epilepsia, 30, s51-s56
(1989)). De igual modo, mesilato de [S](-)PAI presentó una
neurotoxicidad aguda significativamente mayor que mesilato de
[R](+)PAI. A 300 mg/kg, mesilato de [R](+)PAI no presenta
neurotoxicidad alguna con ratones en el ensayo de ataxia en barra
giratoria. Con mesilato de [S](-)PAI, cuatro de cuatro ratones
presentaron neurotoxicidad y espasticidad.
DT_{50} (mediana de la dosis
tóxica). Este ensayo mide las deficiencias neurológicas por el
ensayo de ataxia en barra giratoria. Se coloca un ratón en una
barra moleteada que gira a 6 rpm. Se determina entonces si un ratón
tiene habilidad para mantener su equilibrio y permanecer sobre la
barra durante un minuto en cada uno de tres experimentos.
Prueba de infusión intravenosa programada de
metrazol. Este ensayo mide elumbral mínimo de convulsión de
cada animal. Se infunde metrazol a 0,185 mg/ml en las venas de la
cola de los ratones. Se registra a continuación el tiempo (s) desde
el inicio de la infusión hasta la aparición del primer espasmo
(primera convulsión focalizada) y el inicio del clono (convulsión
clónica). Los proconvulsionantes requieren menos metrazol para
producir estos síntomas y, por tanto, muestran resultados en un
período menor de tiempo.
Se determinaron los efectos periféricos de las
sales hidrocloruro de los enantiómeros de PAI en intestino aislado
de conejo o cobayo. Estas observaciones proporcionan información
útil sobre sus efectos secundarios periféricos relativos en seres
humanos. El primer punto de contacto del sujeto con un fármaco
administrado por vía oral es el tracto gastrointestinal en el que
las concentraciones de fármaco son mucho mayores que después de la
absorción y distribución. En el caso de hidrocloruro de PAI (PM =
208), una dosis oral de 10 mg contenida en un volumen de líquido de
aproximadamente 100 ml sería equivalente a una concentración de
aproximadamente 0,5 mM. Por el contrario, la concentración en
plasma terapéutica de hidrocloruro de [R](+)PAI está en el
intervalo nanomolar.
El efecto de los enantiómeros de PAI en el yeyuno
de conejos aislado y en el íleon de cobayos se determinó para
encontrar si la ingesta de [S](-)PAI junto con [R](+)PAI (como se
encuentra en PAI racémico) produciría efectos secundarios ausentes
en la administración de [R](+)PAI puro. [R](+)PAI es el enantiómero
preferido para la inhibición de MAO-B en el cerebro,
a la vista de su potencia y alta selectividad hacia esta forma de
la enzima. [S](-)PAI es mucho menos potente que [R](+)PAI en este
sentido y tampoco es selectivo hacia MAO-B. En
principio, su presencia en racemato de PAI se podría tolerar o pasar
por alto habida cuenta de que [S](-)PAI es inerte en las dosis
recomendadas de [R](+)PAI. Los resultados proporcionados en las
Tablas 16 a 19 muestran que [S](-)PAI no es una sustancia inerte.
Por el contrario, en íleon de cobayos, es un relajante más potente
que [R](+)PAI. Por ello, sus efectos periféricos no pueden
considerarse como insignificantes. Estos datos muestran que se
producirían menos efectos secundarios periféricos en la
administración de [R](+)PAI puro que en la administración de PAI
racémico que contiene una dosis equivalente de [R](+)PAI.
Un fragmento de yeyuno de conejo, montado en un
baño de órganos, presenta contracciones rítmicas que son inhibidas
por norepinefrina pero no por tiramina. Sin embargo, si se trata con
anterioridad el yeyuno con un inhibidor de la monoaminaoxidasa tal
como PAI, entonces la tiramina provoca relajación de las
contracciones espontáneas. El grado de relajación se puede
relacionar con la potencia relativa del inhibidor.
[S](-)PAI es mucho menos potente que [R](+)PAI
como inhibidor de MAO-Bcerebral. Por tanto,
[S](-)PAI no es un agente útil para la prevención de la degradación
de dopamina cerebral, pero puede potenciar la liberación provocada
por tiramina de norepinefrina en el intestino delgado. Su actividad
en el intestino delgado es un efecto secundario indeseable ya que
es de esperar que aumente la absorción y acción de tiramina no
degradada. Así, [S](-)PAI no es una sustancia inerte cuando se usa
junto con [R](+)PAI como se encuentra en PAI racémico.
\newpage
Un fragmento de íleon de cobayo montado en una
solución fisiológica en un baño de órganos se contrae de una forma
dependiente de la dosis cuando se trata con betanecol que es un
análogo enzimáticamente estable del neurotransmisor gastrointestinal
natural acetilcolina. Estas contracciones se atenúan en presencia
de PAI. Los datos se expresan en gramos-tensión.
[S](-)PAI es casi inactivo como inhibidor de
MAO-B con respecto a [R](+)PAI y, por ello, no es
eficaz para prevenir la degradación de la dopamina cerebral. No
obstante, es más eficaz que [R](+)PAI en la prevención de la
contracción inducida por betanecol del intestino delgado. Así,
[S](-)PAI no es una sustancia inerte cuando se usa con [R](+)PAI
como se encuentra en PAI racémico.
Una dosis fija de histamina (40 nM) causa una
contracción sostenida de un fragmento de íleon de cobayo montado en
solución fisiológica en un baño de órganos. La adición creciente de
cada uno de los dos enantiómeros de PAI\cdotHCl causa una
relajación del músculo dependiente de la dosis. Los resultados se
expresan como relajación porcentual con respecto al estado inicial
antes de la adición de histamina que se considera como relajación
del 100%.
[S](-)PAI es inactivo con respecto a [R](+)PAI
como inhibidor de MAO-B en el cerebro y, por tanto,
no es útil para prevenir la degradación de dopamina cerebral, pero
es más activo que el isómero (R) para provocar la relajación del
músculo liso intestinal. Así, [S](-)PAI no es una sustancia inerte
cuando se toma junto con el isómero (R) como se encuentra en el PAI
racémico.
Una dosis fija de betanecol (0,8 \muM) causa
una contracción sostenida de un fragmento de íleon de cobayo montado
en solución fisiológica en un baño de órganos. La adición creciente
de cada uno de los dos enantiómeros de PAI\cdotHCl causa una
relajación de la preparación dependiente de la dosis. Los
resultados se expresan como relajación porcentual con respecto a la
línea base antes de la adición de histamina que se considera como
relajación del 100%.
[S](-)PAI es inactivo con respecto a [R](+)PAI
como inhibidor de MAO-B en el cerebro y, por tanto,
no es útil para prevenir la degradación de dopamina cerebral, pero
es más activo que el isómero (R) para provocar la relajación del
músculo liso intestinal. Así, [S](-)PAI no es una sustancia inerte
cuando se toma junto con el isómero (R) como se encuentra en el PAI
racémico.
Claims (32)
1. Uso de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de isquemia
cerebral, una lesión neurotóxica, lesión por traumatismo craneal,
lesión de la médula espinal por traumatismo, síntomas de abstinencia
de una sustancia adictiva o lesión estructural del nervio
óptico.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
sustancia adictiva es cocaína o alcohol.
3. Una sal farmacéuticamente aceptable de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano,
seleccionada de la sal mesilato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano,
la sal esilato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
y la sal sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
4. Una sal mesilato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
5. Una sal esilato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
6. Una sal sulfato de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano.
7. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidadterapéuticamente eficaz de la sal según la reivindicación 3,
4, 5 ó 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable
es un sólido y la composición farmacéutica es uncomprimido; el
vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido y la composición
farmacéutica es una solución inyectable; o el vehículo
farmacéuticamente aceptable es un gel y la composición farmacéutica
es un supositorio.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de
la sal en el comprimido es una cantidad que varía de 0,1 mg a 100
mg; y la cantidad terapéuticamente eficaz de la sal en la solución
inyectable es una cantidad que varía de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de
la sal en el comprimido es una cantidad que varía de 1 mg a 10 mg; y
la cantidad terapéuticamente eficaz de la sal en la solución
inyectable es una cantidad que varía de 1 mg/ml a 10 mg/ml.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, 9 ó 10, en la que el vehículo farmacéuticamente
aceptable es un sólido y la composición farmacéutica es un
comprimido.
12. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 11, que comprende además una cantidad
terapéuticamente eficaz de Levodopa.
13. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 12, que comprende además una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de descarboxilasa.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que el inhibidor de descarboxilasa es
L-Carbidopa.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de
la sal de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
varía de 0,1 mg a 100 mg, la cantidad terapéuticamente eficaz de
Levodopa varía de 50 mg a 250 mg y la cantidad terapéuticamente
eficaz de L-Carbidopa varía de 10 mg a 25 mg.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que el inhibidor de descarboxilasa es
benserazida.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de
la sal de
R(+)-N-propargil-1-aminoindano
varía de 0,1 mg a 100 mg, la cantidad terapéuticamente eficaz de
Levodopa varía de 50 mg a 200 mg y la cantidad terapéuticamente
eficaz de benserazida varía de 12,5 mg a 50 mg.
18. Uso de la sal según la reivindicación 3, 4, 5
ó 6 para la fabricación de una composición farmacéutica como la
definida en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el
tratamiento de enfermedad de Parkinson, trastornos de la memoria,
demencia, depresión, el síndrome de hiperactividad, una enfermedad
afectiva, una enfermedad neurodegenerativa, una lesión neurotóxica,
isquemia cerebral, una lesión por traumatismo craneal, una lesión de
la médula espinal por traumatismo, esquizofrenia, un trastorno por
déficit de atención, esclerosis múltiple, síntomas de abstinencia de
una sustancia adictiva, lesión estructural del nervio óptico o para
la prevención de una lesión
nerviosa.
nerviosa.
19. Uso de la sal según la reivindicación 3, 4, 5
ó 6 para la fabricación de una composición farmacéutica según se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el
tratamiento de enfermedad de Parkinson.
20. Uso de la sal según la reivindicación 3, 4, 5
ó 6 para la fabricación de una composición farmacéutica según se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el
tratamiento de esclerosis múltiple.
21. Uso de la sal según la reivindicación 3, 4, 5
ó 6 para la fabricación de una composición farmacéutica según se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el
tratamiento de trastornos de la memoria.
22. Uso según las reivindicaciones 18, 19, 20 ó
21, en el que la sal se va a administrar por vía oral, rectal,
transdérmica o parenteral.
23. Uso de la sal según la reivindicación 3, 4, 5
ó 6 para la fabricación de una composición farmacéutica según se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el
tratamiento de un trastorno de la memoria, demencia, depresión o
síndrome de hiperactividad.
24. Uso de la sal según la reivindicación 3, 4, 5
ó 6 para la fabricación de una composición farmacéutica según se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el
tratamiento de demencia, siendo la demencia del tipo Alzheimer.
25. Uso según la reivindicación 23 ó 24, en el
que la sal se va a administrar por vía oral, rectal o
parenteral.
26. Uso de la sal según la reivindicación 3, 4, 5
ó 6 para la fabricación de una composición farmacéutica según se
define en una cualquiera de lasreivindicaciones 7 a 17 para el
tratamiento de una enfermedad afectiva, una lesión neurotóxica,
isquemia cerebral, una lesión por traumatismo craneal, una lesión de
la médula espinal por traumatismo, esquizofrenia, un trastorno por
déficit de atención, esclerosis múltiple, síntomas de abstinencia de
una sustancia adictiva o lesión estructural del nervio óptico.
27. Uso de una sal según la reivindicación 4 para
la fabricación de un comprimido farmacéutico como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17 para el tratamiento de
enfermedad de Parkinson, demencia, trastornos de la memoria,
depresión, síndrome de hiperactividad, una enfermedad afectiva, una
lesión neurotóxica, isquemia cerebral, una lesión por traumatismo
craneal, una lesión de la médula espinal por traumatismo,
esquizofrenia, un trastorno por déficit de atención, esclerosis
múltiple, síntomas de abstinencia de una sustancia adictiva o lesión
estructural del nervio óptico.
28. Uso de la sal según la reivindicación 4 para
la fabricación de una composición farmacéutica según se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el tratamiento de
enfermedad de Parkinson.
29. Uso de la sal según la reivindicación 4 para
la fabricación de una composición farmacéutica según se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el tratamiento de
demencia, siendo la demencia del tipo Alzheimer.
30. Uso de la sal según la reivindicación 4 para
la fabricación de una composición farmacéutica según se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el tratamiento de
trastornos de la memoria.
31. Uso de la sal según la reivindicación 4 para
la fabricación de una composición farmacéutica según se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17 para el tratamiento de
esclerosis múltiple.
32. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 31, en el que la composición farmacéutica está
en la forma de un comprimido.
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