JP2003160481A - Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、これらの塩、組成物、及びこれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノイ
ンダン及びその薬学的に許容しうる塩、並びにこれらを
含有する薬学的組成物を提供する。本発明はまた、本発
明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン
又はその薬学的に許容しうる塩を使用する、パーキンソ
ン症、記憶障害、痴呆、鬱病、運動高進症候群、感情の
病気、神経退行性疾患、神経毒性傷害、脳虚欠症、頭部
外傷傷害、脊髄外傷傷害、精神分裂症、注意力欠損症、
多重硬化症、又は禁断症状に悩まされている患者を治療
する方法も提供する。本発明は、更に患者の神経のダメ
ージを防止する方法を提供する。最後に、本発明は、Ｒ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンその
塩、及びラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノイン
ダンを製造する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この出願は、１９９３年、１０月１８日に
提出された米国出願番号０８／１３９，５１７の継続で
あり、その内容は、参照文献として本出願の一部をな
す。

【０００２】本発明の背景 Ｉ．本発明は、モノアミンオキシダーゼ酵素（これ以後
ＭＡＯと称する。）の選択的不可逆的な阻害剤の分野に
属し、モノアミンオキシダーゼ酵素のＢ−型（これ以後
ＭＡＯ−Ｂと称する。）の選択的不可逆的阻害剤である
Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのＲ（＋）エナ
ンチオマー（これはまた、ここではＰＡＩと称する。）
を提供する。本発明はまた、［Ｒ］（＋）−ＰＡＩを含
有する薬学的組成物であって、特に、パーキンソン病、
記憶障害、痴呆、鬱病、活動高進症候群、感情の病気、
神経退行性疾患、神経毒性傷害、脳虚血症、頭の外傷性
傷害、脊髄の外傷性傷害、精神分裂症、注意力欠損症、
多発性硬化症、及び禁断症状の治療に有効なものも提供
する。

【０００３】II．パーキンソン症は、脳内のシナプス前
部のドーパミン作用性ニューロンの退化と、これに続
く、遊離される神経伝達物質であるドーパミンの量の減
少の結果起こると広く考えられている。従って、不十分
なドーパミンの遊離は、自発的な筋肉のコントロールの
傷害の始まりに導く（該傷害の始まりは、パーキンソン
症の兆候である。）。

【０００４】パーキンソン症を治療する種々の方法が確
立されており、例えば、Ｌ−ドーパをＬ−カルビドパ若
しくはベンゼラジド（benserazide）のようなデカルボ
キシラーゼ阻害剤と共に投与することを含めて、現在広
く使用されている。デカルボキシラーゼ阻害剤は、抹消
の脱カルボキシル化からＬ−ドーパ分子を保護し、これ
によって脳の線条での残りのドーパミン作用性ニューロ
ンによるＬ−ドーパの取り込みを保証する。ここで、Ｌ
−ドーパは、ドーパミンに変換され、これらのニューロ
ンでのドーパミンのレベルを増加させる。従って、生理
学的な刺激への応答で、これらのニューロンは、正常に
要求されるレベルに近いレベルで大量のドーパミンを放
出することができる。このように、Ｌ−ドーパでの治療
は、疾患の兆候を緩和し、患者の安寧に寄与する。

【０００５】しかし、Ｌ−ドーパによる治療には欠点が
あり、その主要なものは、その効果が治療の最初の数年
間のみ最適であることである。この期間以後は、臨床応
答が減少し、運動異常、一日中の薬効の変動（「オン−
オフ効果」）並びに、錯乱状態、パラノイア及び幻覚の
ような精神医学的兆候を含む有害な副作用を伴う。Ｌ−
ドーパ治療におけるこの減少は、疾患の自然進行、ドー
パミンの産生の増加若しくはドーパミン代謝物のレベル
の増加の結果としてのドーパミン受容体の変性、及びＬ
−ドーパ吸収の薬動力学的問題を含めた多くの因子に起
因する（総説、Youdim et al., Progress in Medicinal
Chemistry, 21, 138-167 (1984)）。

【０００６】Ｌ−ドーパによる治療の不利益を克服する
ために、種々の治療が案出されており、この治療におい
ては、Ｌ−ドーパは、新たに形成されたドーパミンの代
謝分解物を減少する目的でＭＡＯ阻害剤と組み合わされ
る（例えば、１９８９年３月２日に発行されたChiese,
P.,米国特許４，８２６，８７５を参照）。

【０００７】ＭＡＯは、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとし
て知られる２種類の形態で存在し、これらは、異なった
基質及び阻害剤に対して選択的である。例えば、ＭＡＯ
−Ｂは、２−フェニルエチルアミンのような基質をより
効果的に代謝し、以下に示されるように（−）−デプレ
ニルによって選択的に及び不可逆的に阻害される。

【０００８】しかし、Ｌ−ドーパとＭＡＯ−Ａ及びＭＡ
Ｏ−Ｂの両方の阻害剤と組み合わせて治療することは、
こららの治療が脳脊髄幹の全体にわたるカテコールアミ
ンのレベルの増加に関連した有害な副作用に導くので、
望まれないことに注意すべきである。更に、ＭＡＯの完
全な阻害はまた、ＭＡＯがチラミンのような交感神経興
奮作動性アミンの作用（これはいわゆる「チーズ効果」
に導く。）を増すので、望ましくない（総説、Youdim e
t al., Handbook of Experimental Pharmacology, ed.
by Trendelenburg and Weiner, Springer-Verlag, 90,
ch. 3 (1988)）。ＭＡＯ−Ｂが脳のＭＡＯの優勢な形態
であることが示されているので、この型に選択的な阻害
剤は、一方でドーパミンの分解を減少させ、加えて他方
で全ＭＡＯの阻害の全身性の影響を最小にするための可
能な手段であると考えられる。

【０００９】ＭＡＯの多くの阻害剤は、キラルな分子で
ある。一方のエナンチオマーはしばしば、ＭＡＯ−Ａ及
び−Ｂに対する相対的な有効性に幾つかの立体選択性を
示すが、与えられたエナンチオマーの配置がＭＡＯ−Ａ
とＭＡＯ−Ｂの間を識別することにおいて、その鏡像異
性体よりも必ずしも選択的でない。

【００１０】表ＩにＭＡＯのラット脳での産生における
プロパルギルアミンのエナンチオマー対のＩＣ₅₀（mmol
/L)を列挙した。これらの結果は、Ｒ及びＳエナンチオ
マー間でのＭＡＯ−Ｂの阻害の有効性に僅かの差を示し
た（B. Hazelhoff, et al.,Naunyn-Schmeideberg's Arc
h. Pharmacol., 330, 50 (1985)）。両エナンチオマー
は、ＭＡＯ−Ｂに選択的である。１９６７年に、Magya
r, et al.は、ラット脳のホモジネートによるチラミン
の酸化的脱アミノ化を阻害することにおいて、Ｒ−
（−）−デプレニルがＳ−（＋）エナンチオマーよりも
５００倍強力であることを報告した（K. Magyar, et a
l., Act. Physiol. Acad. Sci., Hung., 32, 377 (196
7)）。

【００１１】ラット肝臓ホモジネートでは、Ｒ−デプレ
ニルは、Ｓエナンチオマーの強さのわずか１５倍程度で
あった。チラミンの取り込みの阻害に対するような他の
薬理学的な活性のアッセイでは、デプレニルは異なった
立体選択性を示す。Ｓ型は、幾つかの場合に、より強力
なエピマーである（J. Knoll and K. Magyar, Advances
in Biochemical Psychopharmacology, 5, 393 (197
2)）。

【００１２】Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノテトラリン（２−ＭＰＡＴ）は、デプレニルの構造上
密接な類似体である。２−ＭＰＡＴの絶対立体化学は決
定されていない。しかし、（＋）−異性体はＭＡＯ−Ｂ
に対して選択的であり、（−）異性体はＭＡＯ−Ａに対
して選択的である。２−ＭＰＡＴのエナンチオマー間の
有効性の差は、５倍以下である（B. Hazelhoff, et a
l., id.）。Ｎ−プロパルギル−１−アミノテトラリン
（１−ＰＡＴ）のエタンチオマーも活性において同様で
ある。単離された（＋）−又は（−）−２−ＭＰＡＴの
間の構造上の明確な活性の関係を示すデータが表Ｉで欠
如しているので、これらの絶対立体化学を予言すること
が困難となっている。

【００１３】広範なコンピュータモデリングの後、Poly
merpoulosは、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダン（Ｒ−１−ＭＰＡＩ）が、ＭＡＯ
−Ｂ阻害剤としての（Ｓ）よりも強力であることを最近
予言した（E. Polymerpoulos, Inhibitors of Monoamin
e Oxidase B, I. Szelenyi, ed., Birkhauser Verlag,
p.110 (1993)）。しかし、示された実験は、Ｒ−１−Ｍ
ＰＡＩがＳ−１−ＭＰＡＩよりも僅かに強いＭＡＯ−Ｂ
の阻害剤であるが、ＭＡＯ−Ａのより強力な阻害剤であ
ることを示している。ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの間の
選択性、並びにＲ及びＳエピマーの相対的な有効性の両
方とも低かった。従って、当分野での予想とは逆に、１
−ＭＰＡＩは薬剤として役にたたない。

【００１４】以下に示すデータは、一方のエナンチオマ
ーに対する他方のＭＡＯに対する高い選択性が、予想で
きないことを示している。ＭＡＯ活性部位の構造が、相
対的な有効性の予想又は与えられた何れかの化合物若し
くはこれらのエナンチオマー対の選択性を可能にするほ
ど十分には理解されていない。

【００１５】

【表１】 選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤の１つである（−）−デプレ
ニルは、広範囲に研究されており、Ｌ−ドーパ治療を増
加するためのＭＡＯ−Ｂ阻害剤として使用される。
（−）−デプレニルでのこの治療は、一般には有効であ
るが、ＭＡＯ−Ｂのほぼ完全な阻害を起こす投与量で
「チーズ効果」を起こさない（Elsworth, et al., Psyc
hopharmacology, 57, 33 (1978)）。更に、（−）−デ
プレニルを、パーキンソン病の患者に投与されるＬ−ド
ーパ及びデカルボキシラーゼ阻害剤の組み合わせに添加
することは、無運動及び全体の機能力の改善、並びにオ
ン−オフタイプの変動の除去に結びつく（総説、Birk-m
ayer & Riederer in "Perkinson's Disease," Springer
-Verlag, pp. 138-149 (1983)）。従って、（−）−デ
プレニルは、（ａ）Ｌ−ドーパの効果を増強し、長引か
せ、Ｌ−ドーパ治療の有害な効果を増加させない。

【００１６】しかし、（−）−デプレニルはそれ自身、
先在する胃潰瘍の活性化及び時折の高血圧症状の発現を
含めた有害な副作用を有している。更に、（−）−デプ
レニルは、アンフェタミン誘導体であり、アンフェタミ
ン及びメタンフェタミン（これらの物質は、心拍数を増
加させるような望まない副作用を起こすに代謝される
（Simpson, Biochemical Pharmacology, 27, 1951 (197
8); Finberg, et al., in "Monoamine Oxidase Inhibit
ors - The State of the Art," Youdim and Paykel, ed
s., Wiley, pp.31-43 (1981)）。

【００１７】ＭＡＯ−Ｂの選択的不可逆的阻害剤である
が、（−）−デプレニルに付随する望まない効果を有さ
ない他の化合物が望まれている。このような化合物の一
つとして、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン・Ｈ
Ｃｌ（ラセミ体ＰＡＩ・ＨＣｌ）が、ＧＢ１，００３，
６８６及びＧＢ１，０３７，０１４並びに１９７０年５
月１９日に発行された米国特許第３，５１３，２４４に
開示されている。ラセミ体のＰＡＩ・ＨＣｌは、強力
で、選択的なＭＡＯ−Ｂの不可逆的阻害剤であり、アン
フェタミンに代謝されず、望まない交感神経興奮作用性
効果を起こさない。

【００１８】比較動物試験では、ラセミ体ＰＡＩは
（−）−デプレニル以上のかなりの有益性を有すること
が示された。例えば、ラセミ体のＰＡＩは重要な頻脈を
起こさず、血圧を増加させず（５mg/kgの（−）−デプ
レニルの投与量によりもたらされる影響）、５mg/kgま
での投与量で瞬膜の収縮又は心拍数の増加を起こさない
（０．５mg/kg以上の投与量で（−）−デプレニルによ
り起こる影響）。更に、ラセミ体のＰＡＩ・ＨＣｌは、
チラミンの心血管系の影響を強めない（Finberg, et a
l., in "Enzymes and Neurotransmitters in Mental Di
sease," pp. 205-219(1980), Usdin, et al., Eds., Wi
ley, New York; Finberg, et al. (1981), in "Monoami
ne Oxidase Inhibitors - The State of the Art," ibi
d.; Finbergand Youdim, British Journal Pharmacol.,
85, 451 (1985)）。

【００１９】本発明の根本的な目的の一つは、ラセミ体
のＰＡＩ化合物を分離すること、及びＭＡＯ阻害活性を
持ったエナンチオマーであって、他のエナンチオマーに
付随するいずれの望まない副作用も有さないものを得る
ことである。

【００２０】デプレニルがＰＡＩと同様の構造を有しお
り、デプレニルの（−）−エナンチオマー、即ち（−）
−デプレニルが、（＋）−エナンチオマーよりもかなり
薬学的に活性であることが知られているので、ＰＡＩの
（−）−エナンチオマーがより活性なＭＡＯ−Ｂ阻害剤
であると予想できるであろう。

【００２１】しかし、このような予想に反して、実際に
は（＋）−ＰＡＩエナンチオマーが活性なＭＡＯ−Ｂ阻
害剤であるが、（−）−エナンチオマーが非常に低いＭ
ＡＯ−Ｂ阻害活性を示すことが見出されている。更に、
（＋）−ＰＡＩエナンチオマーはまた、ＭＡＯ−Ｂ阻害
に対する選択性の程度が対応するラセミ型のそれよりも
驚くほど高く、指示された疾患の治療において、ラセミ
混合物よりも望まない副作用が少なくなければならな
い。これらの所見は、以下でより詳細に議論するin vit
ro及びin vivo実験の両方を基にしている。

【００２２】（＋）−ＰＡＩが、Ｒの絶対配置を有する
ことが引き続き示された。この発見はまた、デプレニル
及びアンフェタミンと（＋）−ＰＡＩ類似体の予想した
構造上の類似性に基づけば、驚くべきことである。

【００２３】以下に議論するように［Ｒ］（＋）ＰＡＩ
及びＳ（−）エナンチオマーの間の薬理学的活性の高い
立体選択性も注目すべきことである。化合物［Ｒ］
（＋）ＰＡＩはＭＡＯ−Ｂの阻害に関してＳ（−）エナ
ンチオマーよりも活性がほぼ四オーダーの大きさであ
る。この割合は、２種類のデプレニルエナンチオマー間
で観測されたものよりも十分に高い（Knoll and Magya
r, Adv. Biochem. Psychopharmacol., 5, 393 (1972);
Magyar, et al., Acta Physiol. Acad. Sci. Hung., 3
2, 377 (1967)）。更に、幾つかの生理学的試験では、
（＋）−デプレニルは、（−）エナンチオマーの活性と
等しいか、又はそれよりもいっそう高い活性を有するこ
とが報告されている（Tekes, et al., Pol. J. Pharmac
ol. Pharm., 40,653 (1988)）。

【００２４】ＭＰＡＩはＭＡＯ活性のより強い阻害剤で
あるが、ＭＡＯ−Ａ以上にＭＡＯ−Ｂに対する選択性が
低い（Tipton, et al., Biochem. Pharmacol., 31, 125
0 (1982)）。驚くべきことに、２種類の決定されたエナ
ンチオマーの相対的活性の違いの程度が小さいことのみ
がＭＰＡＩで観測されたので（Ｒ）（＋）ＰＡＩの注目
すべき挙動が更に明確になる（表ＩＢ参照）。

【００２５】本発明の目的はまた、パーキンソン症、記
憶障害、痴呆、鬱病、運動高進症候群、感情の病気、神
経退行性疾患、神経毒性傷害、脳虚血、頭の外傷性傷
害、脊髄の外傷性傷害、精神分裂症、注意力欠損症、多
発性硬化症、又は禁断症状の治療に薬学的に活性なＰＡ
Ｉ−エナンチオマーを単独で（Ｌ−ドーパを用いずに）
使用する方法を提供することである（Youdim, et al.,
による総説、in Handbookof Experimental Pharmacolog
y, Trendelenberg and Wiener, eds., 90/I, ch.3 (198
8)を参照）。

【００２６】本発明は更に、パーキンソン症の治療のた
めの薬学的に活性なＰＡＩ−エナンチオマーを単独で使
用する方法を提供する。本発明はまた、［Ｒ］（＋）Ｐ
ＡＩ及びレボドパのような共同作用的な薬剤を含有する
薬学的組成物を提供する。このような薬剤の使用は、初
期のパーキンソン症患者に単独で投与されたときに効果
を示し、α−トコフェロール、ビタミンＥ誘導体と供に
投与されたときにこれらの患者に共同作用性の効果も有
しうる（−）−デプレニルに関して研究されている（Th
e Perkinson's Study Group, New England J. Med., 32
1(20), 1364-1371 (1989)）。

【００２７】パーキンソン症を治療する場合のこの有用
性に加えて、（−）−デプレニルはまた、アルツハイマ
ータイプの痴呆（ＤＡＴ）に罹っている患者の治療（Ta
riot, et al., Psycho-pharmacology, 91, 489-495 (19
87)）、及び鬱病の治療（Mendelewicz and Youdim, Bri
t. J. Psychiat. 142, 508-511 (1983)）に有効である
ことが示されている。本発明の［Ｒ］（＋）ＰＡＩ化合
物及び特にそのメシレート塩は、記憶を回復させること
が示されている。従って、［Ｒ］（＋）ＰＡＩは、記憶
障害、及び痴呆、特に子どものアルツハイマー型のもの
を治療するための可能性を有する。

【００２８】最後に、本発明は、優れた薬学的特性を有
する［Ｒ］（＋）ＰＡＩの非常に安定な塩を提供する。
メシレート塩が特に安定であり、予想し得なかったより
高い選択性を示し、対応するラセミ体の塩よりも十分に
低い副作用を示した。

【００２９】本発明の概要 本発明は、下記構造を有するＲ（＋）−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダンを提供する。

【００３０】

【化１】 本発明は更に、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダンの薬学的に許容しうる塩を提供する。

【００３１】本発明は更に、治療に効果的な量のＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン若しく
はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担
体を含有する薬学的組成物を提供する。

【００３２】本発明は更に、パーキンソン症に悩まされ
ている患者を治療する方法であって、該患者のパーキン
ソン症を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−
Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はその薬学的
に許容しうる塩を該患者に投与することを具備した方法
を提供する。

【００３３】本発明は、記憶障害に悩まされている患者
を治療する方法であって、該患者の記憶障害を治療する
のに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの
塩を該患者に投与することを具備した方法を更に提供す
る。

【００３４】本発明は、痴呆に悩まされている患者を治
療する方法であって、該患者の痴呆を治療するのに効果
的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの塩を該患
者に投与することを具備した方法を更に提供する。一態
様では、痴呆はアルツハイマータイプ（ＤＡＴ）であ
る。

【００３５】本発明は、鬱病に悩まされている患者を治
療するための方法であって、該患者の鬱病を治療するの
に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの塩
を該患者に投与することを具備した方法を更に提供す
る。

【００３６】本発明は、活動高進症候群に悩まされてい
る患者を治療するための方法であって、該患者の活動高
進症候群を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）
−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に
許容しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備し
た方法を更に提供する。

【００３７】本発明は、感情の病気に悩まされている患
者を治療するための方法であって、該患者の感情の病気
を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容しう
るこれらの塩を該患者に投与することを具備した方法を
更に提供する。

【００３８】本発明は、神経退行性疾患に悩まされてい
る患者を治療する方法であって、該患者の神経退行性疾
患の治療に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパ
ルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容しうるこ
れらの塩を該患者に投与することを具備した方法を更に
提供する。

【００３９】本発明は、神経毒性傷害に悩まされている
患者を治療するための方法であって、該患者の神経毒性
傷害を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ
−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容
しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備した方
法を更に提供する。

【００４０】本発明は、脳虚血症に悩まされている患者
を治療するための方法であって、該患者の脳虚血症の治
療に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの
塩を該患者に投与することを具備した方法を更に提供す
る。

【００４１】本発明は、頭の外傷性傷害に悩まされてい
る患者を治療するための方法であって、該患者の頭の外
傷性傷害を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）
−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に
許容しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備し
た方法を更に提供する。

【００４２】本発明は、脊髄の外傷性傷害に悩まされて
いる患者を治療するための方法であって、該患者の関随
の外傷性傷害を治療するのに効果的な量の本発明のＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬
学的に許容しうるこれらの塩を該患者に投与することを
具備した方法を更に提供する。

【００４３】本発明は、精神分裂症に悩まされている患
者を治療するための方法であって、該患者の精神分裂症
を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容しう
るこれらの塩を該患者に投与することを具備した方法を
更に提供する。

【００４４】本発明は、注意力欠損症に悩まされている
患者を治療するための方法であって、該患者の注意力欠
損症を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ
−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容
しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備した方
法を更に提供する。

【００４５】本発明は、多発性硬化症に悩まされている
患者を治療するための方法であって、該患者の多発性硬
化症の治療に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容しうる
これらの塩を該患者に投与することを具備した方法を更
に提供する。

【００４６】本発明は、患者の神経の損傷を防止する方
法であって、該患者の神経の損傷を防止するのに効果的
な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの塩を該患者
に投与することを具備した方法を更に提供する。

【００４７】本発明は、嗜癖物質からの禁断症状に苦し
んでいる患者を治療するための方法であって、該患者の
禁断症状を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）
−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に
許容しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備し
た方法を更に提供する。

【００４８】本発明は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンを製造するための方法であって、有
機若しくは無機塩基の存在下に、Ｒ（−）−アミノイン
ダンを臭化プロパルギル若しくは塩化プロパルギル又は
ベンゼンスルホン酸プロパルギルと接触させ、これによ
ってＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン
を形成させ、このように形成されたＲ（＋）−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダンを単離することを具備し
た方法を更に提供する。

【００４９】本発明は、ラセミ体のＮ−プロパルギル−
１−アミノインダンを製造するための方法であって、有
機若しくは無機塩基の存在下で、ラセミ体の１−アミノ
インダンを臭化プロパルギル若しくは塩化プロパルギル
と接触し、これによってラセミ体のＮ−プロパルギル−
１−アミノインダンを形成させ、このように形成された
ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを単
離することを具備した方法を更に提供する。

【００５０】最後に、本発明は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパ
ルギル−１−アミノインダン塩を製造するための方法で
あって、ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノイン
ダンを光学活性な酸と接触させ、これによって２種類の
ジアステレオマーのＮ−プロパルギル−１−アミノイン
ダン塩を形成させ、このように形成されたジアステレオ
マーのＮ−プロパルギル−１−アミノインダン塩からＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩を単
離することを具備した方法を更に提供する。

【００５１】本発明の詳細な説明 本発明は、下記構造のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダンを提供する。

【００５２】

【化２】 以下の実験例で示されるように、［Ｒ］（＋）ＰＡＩ
は、ＭＡＯ−Ｂの阻害剤としての活性が［Ｓ］（−）Ｐ
ＡＩのほぼ７，０００倍である。ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ
−Ｂの間で低い選択性を有し、Ｒ又はＳ配置の機能とし
ての強さに関して予想可能な傾向を示さない当分野の公
知のＭＡＯ−Ｂ阻害剤を考慮すれば、［Ｒ］（＋）ＰＡ
Ｉの選択性及び強さは予想外である。

【００５３】［Ｒ］（＋）ＰＡＩは、ＰＡＩのＲ−及び
Ｓ−エナンチオマーのラセミ混合物の光学分割によって
得ることができる。このような分割は、J. Jacques, A.
Collet and S. Wilen, "Enantiomers, Racemates and
Resolutions," Wiely, New York (1981)に開示されてい
るような当業者に周知の、何れかの従来の分割方法によ
って達成されうる。例えば、分割は、キラルカラム上で
の分取クロマトグラフィーによって行われうる。適切な
分割方法の他の例は、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、
又はＮ−アセチルロイシンのようなアミノ酸のＮ−アセ
チル誘導体のようなキラルな酸を用いたジアステレオマ
ー塩を形成させ、次いで再結晶し、所望のＲエナンチオ
マーのジアステレオマー塩を単離することである。ＰＡ
ＩのＲ及びＳエナンチオマーのラセミ混合物は、例え
ば、ＧＢ１，００３，６７６及びＧＢ１，０３７，０１
４に開示されているようにして調製される。ＰＡＩのラ
セミ混合物はまた、１−クロロインダンとプロパルギル
アミンを反応することによっても調製することができ
る。この他には、このラセミ混合物は、プロパルギルア
ミンを１−インダノンと反応し、対応するイミンを形成
させ、次いで水素化ホウ素ナトリウムのような適切な試
薬でイミンの炭素−窒素二重結合を還元することによっ
て調製することができる。

【００５４】本発明に従えば、ＰＡＩのＲエナンチオマ
ーは、有機若しくは無機塩基の存在下、及び必要に応じ
て適切な溶媒の存在下で、臭化プロパルギル若しくは塩
顔プロパルギル又はベンゼンスルホン酸プロパルギルと
反応することによって、１−アミノインダンの光学活性
なＲ−エナンチオマーから直接に調製することもでき
る。

【００５５】上記の反応に使用するための適切な有機若
しくは無機塩基には、例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、アルカリ金属炭酸塩、及び重炭酸塩が含まれる。
反応が溶媒の存在下で行われる場合は、該溶媒は、例え
ばトルエン、塩化メチレン、及びアセトニトリルから選
択されうる。［Ｒ］（＋）ＰＡＩを製造する１つの方法
は、Ｒ−１−アミノインダンと塩化プロパルギルを、塩
基として重炭酸カリウム及び溶媒としてアセトニトリル
を使用して反応することである。

【００５６】上記の１−アミノインダンの反応は、一般
に、反応しない一級アミン、所望の二級アミン及び三級
アミンであるＮ，Ｎ−ビスプロパルギルアミノ生成物の
混合物を生じる。所望の二級アミン、即ちＮ−プロパル
ギル−１−アミノインダンは、例えばクロマトグラフィ
ー、蒸留及び選択的な抽出を含めた従来の分離方法によ
ってこの混合物から単離され得る。

【００５７】出発物質であるＲ−１−アミノインダン
は、例えばLawson and Rao, Biochemisty, 19, 2133 (1
980)の方法、これに含まれる参照文献の方法、及び欧州
特許第２３５，５９０の方法を含めたと分野で公知の方
法によって製造することができる。

【００５８】Ｒ−１−アミノインダンはまた、例えば、
キラルな酸とのジアステレオマーの形成を含めたＲ及び
Ｓエナンチオマーのラセミ混合物の分割、又はJ. Jacqu
es,et al., ibid.に報告されたような何れかの他の公知
の方法によっても調製することができる。他の方法とし
ては、Ｒ−１−アミノインダンは、１−インダノンと光
学活性なアミンとを反応し、次いで得られたイミンの炭
素−窒素二重結合をパラジウム炭、三価白金又はラネー
ニッケルのような適切な触媒上で水素化することによっ
て還元して調製することができる。適切な光学活性アミ
ンには、例えばフェネチルアミンの対掌対の一方又は、
バリン若しくはフェニルアラニンのようなアミノ酸のエ
ステルが含まれる。ベンジル様のＮ−Ｃ結合は、激しく
ない条件下で水素化することによって引き続き開裂され
うる。

【００５９】Ｒ−１−アミノインダンを調製するための
追加の方法は、上記のようなインダン−１−オンオキシ
ムエステル（但し、該エステルのアルキル部分には光学
的に純粋なキラル中心が含まれる。）の水素化である。
この他のには、イミン若しくはオキシムのような炭素−
窒素二重結合を含むインダン−１−オンのキラルでない
誘導体を、キラルな還元剤、例えば水素化アルミニウム
リチウムとエフェドリンの錯体で還元しうる。

【００６０】本発明は更に、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダンの薬学的に許容しうる塩を提供
する。

【００６１】本発明の実施において、薬学的に許容しう
る塩には、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、エシレート、ｐ−トルエン
スルホネート、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩及び硫酸
塩が含まれるが、これらに制限されない。

【００６２】一態様では、該塩は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダンのメシレート塩、Ｒ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのエシ
レート塩、及びＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダンの硫酸塩夜なる群から選択される。

【００６３】以下の実験例で示されるように、メシレー
ト塩が熱分解に対して非常に安定であり、ラセミ体の塩
よりも予想外にＭＡＯ−Ｂに対して優れた選択性を示し
た。

【００６４】［Ｒ］（＋）ＰＡＩの化合物の薬学的に許
容しうる酸付加塩を調製するためには、遊離の塩基を、
適切な溶媒の存在下において従来の方法で所望の酸と反
応させる。同様に、酸付加塩は、公知の方法で遊離の塩
基の形態に変換されうる。

【００６５】［Ｒ］（＋）ＰＡＩのメシレート塩を調製
する好ましい方法には、（ａ）ベンゼンスルホン酸プロ
パルギル（又はトシレート若しくはメシレート）のトル
エン溶液に１５％の素酸化ナトリウム水溶液を加えるこ
と；（ｂ）５時間撹拌すること；（ｃ）追加のトルエン
及び水を加えること；（ｄ）有機層を分離し、１０％水
酸化ナトリウムで洗浄し、次いで水で希釈すること；
（ｅ）混合物のｐＨを１０％硫酸水溶液で３．２に調節
すること；（ｆ）水層を分離し、１０％水酸化ナトリウ
ムでｐＨを７．３に調節すること；（ｇ）ｐＨを維持し
ながらトルエンで３回抽出すること；（ｈ）什器層を合
わせ減圧下に濃縮し、黄色のオイルを得ること；（ｉ）
該オイルとＬ−酒石酸をイソプロパノールに溶解するこ
と；（ｊ）１時間加熱還流すること；（ｋ）室温に冷却
し、濾過によって沈殿を集めること；（ｌ）粗製のジ−
プロパルギルアミノインダン酒石酸塩をメタノール／イ
ソプロパノール（１：１）から再結晶し、ジ（Ｒ（＋）
−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン）酒石酸塩を
得ること；（ｍ）該酒石酸塩とメタンスルホン酸をイソ
プロパノールに溶解し、３０分加熱還流すること；及び
（ｎ）室温に冷却し、沈殿したＲ（＋）−Ｎ−プロパル
ギル−１−アミノインダンを集めることが含まれる。

【００６６】本発明は、更に、治療に効果的な量のＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬
学的に許容しうるこれらの塩及び薬学的に許容しうる担
体を含有する薬学的組成物を提供する。「治療に効果的
な量」のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノイン
ダン又は薬学的に許容しうるこれらの塩は、当業者に周
知の方法に従って決定されうる。

【００６７】このような組成物に使用される可能な塩に
は、塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、メシレート、エシレート、及び硫酸塩が含まれ
る。

【００６８】これらの組成物は、経口、非経口、直腸、
又は経皮的に投与されうる医薬として調製されうる。

【００６９】一態様では、該薬学的に許容しうる担体は
固体であり、該薬学的組成物は錠剤である。治療に効果
的な量は、約０．１mgから約１００mgの量でありうる。
治療に効果的な量はまた、約１mgから約１０mgでありう
る。

【００７０】経口投与にて記した形態には、錠剤、圧縮
若しくはコートされたピル、糖衣錠、セシェイ（sachet
s）、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル、舌下錠、シ
ロップ及び懸濁液が含まれる。

【００７１】他の態様では、薬学的に許容しうる担体は
液体であり、該薬学的組成物は注射可能な溶液である。
治療に効果的な量は、約０．１mg/mlから約１００mg/ml
の量であり得る。治療に効果的な量はまた、約１mg/ml
から約１０mg/mlでありうる。一態様では、投与される
投与量は、０．１mlから１．０mlである。

【００７２】更なる他の態様では、担体はゲルであり、
薬学的組成物は坐薬である。

【００７３】非経口投与に対して、本発明は、水性若し
くは非水性の溶液若しくは乳剤を含有するアンプル若し
くはバイアルを提供する。直腸投与に対しては、親水性
若しくは疎水性ビヒクル（vehicles）の坐薬が提供され
る。局所塗布に対しては、軟膏及び経皮的に輸送できる
もののような当分野で周知の適切な輸送システムが提供
される。

【００７４】好ましい態様では、薬学的に許容しうる塩
はメシレート塩である。

【００７５】これらの組成物は、上記の疾患の治療に単
独で使用されるか、又はその他には、パーキンソン病の
場合のように、従来のＬ−ドーパ治療のアジュバントと
して使用されうる。

【００７６】上記組成物内の活性成分、即ち［Ｒ］
（＋）ＰＡＩの好ましい投与量は以下の範囲内である。
経口又は坐薬処方剤に対しては、単位投与量あたり０．
１〜１００mgを一日に摂取すべきであり、好ましくは単
位投与量あたり１〜１０mgを一日に摂取する。注射可能
な処方剤に対しては、単位投与量あたり、０．１〜１０
０mg/mlを一日に摂取し得、好ましくは単位投与量あた
り１〜１０mg/mlを一日に摂取する。

【００７７】一態様では、該薬学的組成物は、治療に効
果的な量のレボドパを更に含有する。他の態様では、薬
学的組成物は、効果的な量のデカルボキシラーゼ阻害剤
を更に含有する。

【００７８】［Ｒ］（＋）ＰＡＩ又は薬学的に許容しう
るこれらの塩と組み合わせて投与されるデカルボキシラ
ーゼの量は、患者内でのＬ−ドーパの取り込みを保証す
るための効果的な量である。

【００７９】デカルボキシラーゼ阻害剤は、Ｌ−カルビ
ドパであり得る。一態様では、治療に効果的な量のＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは、約
０．１mgから約１００mgであり、治療に効果的な量のレ
ボドパは約５０mgから約２５０mgであり、効果的な量の
Ｌ−カルビドパは、１０mgから約２５mgである。

【００８０】デカルボキシラーゼ阻害剤はまた、ベンゼ
ラジド（ben-serazide）であり得る。一態様では、治療
に効果的な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダンは、約０．１mgから約１００mgであり、治療
に効果的な量のレボドパは、約５０mgから約２５０mgで
あり、効果的な量のベンゼラジドは、約１２．５mgから
約５０mgである。

【００８１】本発明は更に、パーキンソン症に悩まされ
ている患者を治療する方法であって、患者のパーキンソ
ン病に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダン若しくは薬学的に許容しうるこ
れらの塩を投与することを具備した方法を提供する。

【００８２】［Ｒ］（＋）ＰＡＩの使用を、ドーパミン
作動薬、ブロモクリプチン、ペルゴリド（pergolid
e）、リスリド（lisuride）、並びにカテコールアミン
オキシダーゼメチルトランスフェラーゼ阻害剤のような
他の医薬と組み合わせるパーキンソン病を治療する方法
は本発明の範囲内にある。

【００８３】好ましい態様では、薬学的に許容しうる塩
はメシレート塩である。

【００８４】投与は、経口投与、直腸投与、経皮投与、
又は非経口投与を包含する。

【００８５】一態様では、本発明は、治療に効果的な量
のレボドパを患者に投与することを更に具備する。他の
態様では、本発明の方法は、効果的な量のデカルボキシ
ラーゼ阻害剤を患者に投与することを更に具備する。

【００８６】デカルボキシラーゼ阻害剤は、Ｌ−カルビ
ドパであり得る。この他には、デカルボキシラーゼ阻害
剤は、ベンゼラジドである。

【００８７】本発明は、記憶障害に悩まされている患者
を治療する方法であって、該患者の記憶障害を治療する
のに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの
塩を該患者に投与することを具備した方法を更に提供す
る。

【００８８】本発明は、痴呆に悩まされている患者を治
療する方法であって、該患者の痴呆を治療するのに効果
的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの塩を該患
者に投与することを具備した方法を更に提供する。一態
様では、痴呆はアルツハイマータイプ（ＤＡＴ）であ
る。

【００８９】本発明は、鬱病に悩まされている患者を治
療するための方法であって、該患者の鬱病を治療するの
に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの塩
を該患者に投与することを具備した方法を更に提供す
る。

【００９０】本発明は、活動高進症候群に悩まされてい
る患者を治療するための方法であって、該患者の活動高
進症候群を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）
−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に
許容しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備し
た方法を更に提供する。

【００９１】投与は、経口投与、直腸投与、又は非経口
投与を包含する。

【００９２】本発明は、感情の病気に悩まされている患
者を治療するための方法であって、該患者の感情の病気
を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容しう
るこれらの塩を該患者に投与することを具備した方法を
更に提供する。

【００９３】本発明は、神経退行性疾患に悩まされてい
る患者を治療する方法であって、該患者の神経退行性疾
患の治療に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパ
ルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容しうるこ
れらの塩を該患者に投与することを具備した方法を更に
提供する。

【００９４】本発明は、神経毒性傷害に悩まされている
患者を治療するための方法であって、該患者の神経毒性
傷害を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ
−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容
しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備した方
法を更に提供する。

【００９５】本発明は、脳虚血症に悩まされている患者
を治療するための方法であって、該患者の脳虚血症の治
療に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの
塩を該患者に投与することを具備した方法を更に提供す
る。

【００９６】本発明は、頭の外傷性傷害に悩まされてい
る患者を治療するための方法であって、該患者の頭の外
傷性傷害を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）
−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に
許容しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備し
た方法を更に提供する。

【００９７】本発明は、脊髄の外傷性傷害に悩まされて
いる患者を治療するための方法であって、該患者の関随
の外傷性傷害を治療するのに効果的な量の本発明のＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬
学的に許容しうるこれらの塩を該患者に投与することを
具備した方法を更に提供する。

【００９８】本発明は、精神分裂症に悩まされている患
者を治療するための方法であって、該患者の精神分裂症
を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容しう
るこれらの塩を該患者に投与することを具備した方法を
更に提供する。

【００９９】本発明は、注意力欠損症に悩まされている
患者を治療するための方法であって、該患者の注意力欠
損症を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ
−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容
しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備した方
法を更に提供する。

【０１００】本発明は、多発性硬化症に悩まされている
患者を治療するための方法であって、該患者の多発性硬
化症の治療に効果的な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダン又は薬学的に許容しうる
これらの塩を該患者に投与することを具備した方法を更
に提供する。

【０１０１】本発明は、患者の神経の損傷を防止する方
法であって、該患者の神経の損傷を防止するのに効果的
な量の本発明のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダン又は薬学的に許容しうるこれらの塩を該患者
に投与することを具備した方法を更に提供する。

【０１０２】一態様では、該神経の損傷は、構造上の神
経の損傷である。他の態様では、構造上の神経の損傷
は、視神経の損傷である。

【０１０３】本発明は、嗜癖物質からの禁断症状に苦し
んでいる患者を治療するための方法であって、該患者の
禁断症状を治療するのに効果的な量の本発明のＲ（＋）
−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又は薬学的に
許容しうるこれらの塩を該患者に投与することを具備し
た方法を更に提供する。

【０１０４】ここで使用される「禁断症状」の語は、薬
物の懇願、鬱病、過敏症、アネルギー、無動機（amotiv
ation）、食欲の変化、悪心、震え及び睡眠の不規則性
を含めた身体及び／又は精神心的な症状を意味する。

【０１０５】ここで使用される、「嗜癖物質」の語は、
例えば、（ａ）アヘン、ヘロイン及びモルヒネのような
嗜癖性アヘン剤、（ｂ）コカイン、アンフェタミン及び
メタンフェタミンのような精神興奮剤、（ｃ）アルコー
ル、（ｄ）ニコチン、（ｅ）バルビツール剤、及び
（ｆ）フェンタニール、コデイン、ジフェノキシレート
及びテバインのような鎮静剤を含む。

【０１０６】一態様では、嗜癖物質はコカインである。
他の態様では、嗜癖物質はアルコールである。

【０１０７】本発明は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインダンを製造するための方法であって、有
機若しくは無機塩基の存在下に、Ｒ（−）−アミノイン
ダンを臭化プロパルギル若しくは塩化プロパルギル又は
ベンゼンスルホン酸プロパルギルと接触させ、これによ
ってＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン
を形成させ、このように形成されたＲ（＋）−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダンを単離することを具備し
た方法を更に提供する。

【０１０８】本発明は、ラセミ体のＮ−プロパルギル−
１−アミノインダンを製造するための方法であって、有
機若しくは無機塩基の存在下で、ラセミ体の１−アミノ
インダンを臭化プロパルギル若しくは塩化プロパルギル
と接触し、これによってラセミ体のＮ−プロパルギル−
１−アミノインダンを形成させ、このように形成された
ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンを単
離することを具備した方法を更に提供する。

【０１０９】最後に、本発明は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパ
ルギル−１−アミノインダン塩を製造するための方法で
あって、ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノイン
ダンを光学活性な酸と接触させ、これによって２種類の
ジアステレオマーのＮ−プロパルギル−１−アミノイン
ダン塩を形成させ、このように形成されたジアステレオ
マーのＮ−プロパルギル−１−アミノインダン塩からＲ
（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩を単
離することを具備した方法を更に提供する。

【０１１０】一態様では、単離は、分別結晶によって、
単離することを包含する。

【０１１１】以下の実験の詳細は、本発明の理解を助け
るための説明であり、本明細書に続くクレームで説明さ
れる本発明をいずれにおいても制限することを意図する
ものではなく、またそのように解するべきではない。

【０１１２】実験の詳細 例１ ラセミ体のＮ−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸
塩 １０．０ｇのラセミ体の１−アミノインダン及び１０．
４ｇの炭酸カリウムを７５mlのアセトニトリルに加え
た。得られた懸濁液を６０℃に加熱し、４．５ｇの塩化
プロパルギルを滴下した。

【０１１３】この混合物を６０℃で１６時間撹拌し、こ
の後、ほとんどの揮発性物を減圧蒸留によって除去し
た。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレ
ンに分配した。

【０１１４】有機層を乾燥し、溶媒を蒸留によって除去
した。残渣を、４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンで溶
出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
けた。遊離の塩基として表題化合物を含有するフラクシ
ョンを合わせ、溶出液をエーテルに置き換えた。エーテ
ル溶液をＨＣｌガスで処理し、生成した沈殿を吸引濾過
によって単離し、イソプロパノールから再結晶して７．
３ｇの表題化合物を得た。ｍ．ｐ．＝１８２〜４℃クロ
マトグラフデータ及びスペクトルデータは、１９７０年
３月１９日に発行された米国特許第３，５１３，２４
４、及び基準試料と一致し、以下の通りであった。

【０１１５】ＮＭＲ δ（CDCl₃）:2.45 (2H, m), 2.60
(1H, t), 2.90 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.70 (2H,
d), 4.95 (1H, t), 7.5 (4H, m) ppm。

【０１１６】例２ Ｓ−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩
酸塩 遊離の塩基の形態の状体化合物を、１０％イソプロパノ
ール／９０％ヘキサンで溶出するChiracel OJ（セルロ
ーストリス［ｐ−メチルベンゾエート］）の分取ＨＰＬ
Ｃカラムで、例１の遊離の塩基のラセミ混合物を分割
し、最初に溶出された主要ピークを集めることによって
単離した。得られたオイルを、該オイルの１０％ジエチ
ルエーテル溶液をＨＣｌガスで処理することによって表
題化合物に変換し、生じた沈殿を吸引濾過によって集め
た。［α］_Ｄ−２９．２°（１％、エタノール）、ｍ．
ｐ．＝１８２〜１８４℃。他のクロマトグラフ及びスペ
クトル特性は、例１の塩酸塩と一致した。

【０１１７】例３ Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸
塩 表題化合物を、分取ＨＰＬＣからの第二の溶出ピークを
集めること以外、上記例２と同様に調製した。［α］_Ｄ
＋２９．１°（０．８％、エタノール）、ｍ．ｐ．＝１
７９〜１８１℃。他のクロマトグラフ及びスペクトル特
性は、例１の塩酸塩と一致した。

【０１１８】例４ Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸
塩 １２．４ｇのＲ（−）−１−アミノインダン及び１２．
９ｇの炭酸カリウムを９５mlのアセトニトリルに加え
た。得られた懸濁液を６０℃に加熱し、５．６ｇの塩化
プロパルギルを滴下した。この混合物を６０℃で１６時
間撹拌し、この後、ほとんどの揮発性物を減圧蒸留によ
って除去した。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液と
塩化メチレンに分配した。

【０１１９】有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に除去し
た。残渣を、４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンで溶出
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。遊離の塩基として表題化合物を含有するフラクショ
ンを合わせ、溶媒をエーテルに置き換えた。エーテル溶
液をＨＣｌガスで処理し、生成した沈殿を吸引濾過によ
って単離し、イソプロパノールから再結晶して６．８ｇ
の表題化合物を得た。ｍ．ｐ．＝１８３〜１８５℃。
［α］_Ｄ＋３０．９０°（２％、エタノール）。スペク
トル特性は、例１の化合物で報告したものと一致した。

【０１２０】例５ Ｓ（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸
塩 出発物質としてＳ（＋）−１−アミノインダンを使用し
た以外例４の方法によって調製した。生成物は、［α］
_Ｄ−３０．３°（２％、エタノール）、ｍ．ｐ．＝１８
３〜５℃。スペクトル特性は、例１の化合物に対して報
告したものと一致した。

【０１２１】例６Ａ ジ（Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダ
ン） Ｌ−酒石酸塩 酒石酸（４．４ｇ）の４８mlの沸騰したメタノール溶液
にＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの
遊離の塩基（５．０ｇ）のメタノール（４８ml）溶液を
加えた。この溶液を加熱還流し、２８４mlのｔ−ブチル
メチルエーテルを２０以上かけて加えた。この混合物を
更に３０分加熱し、冷却し、生じた沈殿を吸引濾過によ
って単離して６．７ｇの表題化合物を得た。ｍ．ｐ．＝
１７５〜１７７℃；［α］_Ｄ（１．５、Ｈ_２Ｏ）＝＋３
４．３°。

【０１２２】元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｏ₆Ｎ₂に対する計算
値：C, 68.26, H, 6.56, N, 5.69. 実測値：C, 68.76;
H, 6.57; N,5.61.例６Ｂ Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン メ
シレート ａ）ベンゼンスルホン酸プロパルギル（７８．４ｇ）及
びラセミ体のアミノインダン（６３．２ｇ）のトルエン
（２４０mL）溶液に、２０℃で１５％水酸化ナトリウム
水溶液（１０８mL）を滴下した。５時間撹拌した後、追
加のトルエン（８０mL）及び水（２００mL）を撹拌しな
がら加えた。有機層を分離し、１０％水酸化ナトリウ
ム、次いで水で洗浄した。この混合物のｐＨを１０％硫
酸水溶液を加えて３．２に調節した。水層を分離し、そ
のｐＨを１０％水酸化ナトリウムで７．３に調整し、ｐ
Ｈを一定に維持しながらトルエンで３回抽出した。有機
層を合わせ、減圧下に濃縮して４０．７ｇの黄色のオイ
ルを得た。

【０１２３】ｂ）上記の粗製のラセミ体のプロパルギル
アミノインダンとＬ−酒石酸（１０ｇ）をイソプロパノ
ール（１Ｌ）に溶解し、１時間加熱還流した。次に、反
応物を撹拌しながら室温まで冷却し、沈殿を濾過によっ
て集めた。粗製のジ−プロパルギルアミノインダン酒石
酸塩を１Ｌの１：１メタノール／イソプロパノールから
再結晶し、ジ（Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダン）−Ｌ−酒石酸塩を得た。物理及びスペクト
ルデータは、例６Ａの化合物のそれと一致した。

【０１２４】ｃ）ジ（Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１
−アミノインダン）−Ｌ−酒石酸塩（１５ｇ）及びメタ
ンスルホン酸（６ｇ）のイソプロパノール（１５０mL）
溶液を３０分加熱還流した。反応物を室温に冷却し、生
じた沈殿を吸引濾過により単離し、表題化合物（１１．
１ｇ）を得た。これは、ｍ．ｐ．＝１５７℃及び［α］
_Ｄ＝２２°を有する。

【０１２５】例７ Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸
塩 例４で得た遊離の塩基の形態のＲ（＋）−Ｎ−プロパル
ギル−１−アミノインダン（１．２ｇ）、炭酸カリウム
（０．９７ｇ）及び沃化メチル（１ｇ）を１５mLのアセ
トンに加え、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で８時間加
熱還流した。この後、揮発物を減圧下に除去し、残渣を
１０％水酸化ナトリウム（３０ml）及び塩化メチレン
（３０ml）の間に分配した。有機層を乾燥し、溶媒を減
圧下に除去した。残渣を、４０％酢酸エチル／６０％ヘ
キサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけた。遊離の塩基として表題化合物を含有す
るフラクションを合わせ、溶媒をエーテルに置き換え
た。エーテル溶液をＨＣｌガスで処理した。揮発物を減
圧下に除去し、残渣をイソプロパノールから再結晶して
４００mgの表題化合物を白色の結晶性の固体として得
た。ｍ．ｐ．＝１３４〜１３６℃、［α］_Ｄ＋３１．４
０（エタノール）。ＮＭＲδ(CDCl₃): 2.55 (2H, m);
2.7 (1H, br.s); 2.8 (3H, s); 3.0 (1H, m); 3.4 (1H,
m); 3.9 (2H, br.s); 5.05 (1H, m); 7.7 (4H, m) pp
m.例８ Ｓ（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−１−アミノ
インダン塩酸塩 表題化合物を、例５で得たＳ（−）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダン（遊離の塩基）を出発物質として
使用した以外上記例７と同様に調製した。表題化合物の
物理的及びスペクトル特性は、［α］Ｄ−３４．９°
（エタノール）以外すべて例７のそれと一致した。

【０１２６】例９ 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 7.81mg* 予めゼラチン化された澱粉ＮＦ 47.0mg ラクトースＮＦ含水 66.0mg 微結晶性セルロースＮＦ 20.0mg ナトリウムスターチグリコレートＮＦ 2.99mg タルクＵＳＰ 1.5mg ステアリン酸マグネシウムＮＦ 0.7mg ＊Ｎ−プロパルギルアミノインダン塩基の５．０mgに等
しい。

【０１２７】例１０ 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 1.56mg* ラクトース含水 50.0mg 予めゼラチン化された澱粉 36.0mg 微結晶性セルロース 14.0mg ナトリウムスターチグリコレート 2.14mg タルクＵＳＰ 1.0mg ステアリン酸マグネシウムＮＦ 0.5mg ＊Ｎ−プロパルギルアミノインダン塩基の１．０mgに等
しい。

【０１２８】例１１ カプセル組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 5.0mg 予めゼラチン化された澱粉 10.0mg 澱粉 44.0mg 微結晶性セルロース 25.0mg エチルセルロース 1.0mg タルク 1.5mg 顆粒化に必要な純水を加えた。

【０１２９】例１２ 注射組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 5.0mg デキストロース無水 44.0mg ＨＣｌ、ｐＨ５まで加える １mlに必要な純水を加えた。

【０１３０】例１３ 注射組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 1.0mg 塩化ナトリウム 8.9mg ＨＣｌ、ｐＨ５まで加える １mlに必要な純水を加えた。

【０１３１】例１４ 注射組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 2.0mg 塩化ナトリウム 8.9mg ＨＣｌ、ｐＨ５まで加える １mlに必要な純水を加えた。

【０１３２】例１５ シロップ組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 5.0mg 蔗糖 2250.0mg サッカリンナトリウム 5.0mg メチルパラベン 6.0mg プロピルパラベン 1.0mg 香料 20.0mg グリセリンＵＳＰ 500mg アルコール９５％ＵＳＰ 200mg ５．０mlに必要な純水例１６ 舌下錠 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 2.5mg 微結晶セルロース 20.0mg ラクトース含水 5.0mg 予めゼラチン化された澱粉 3.0mg ポビドン 0.3mg 着色剤 q.s. 香料 q.s. 甘味料 q.s. タルク 0.3mg 賦形剤及び活性成分を混合し、ポピドンのエタノール溶
液で顆粒化した。乾燥し、秤量した後、これをタルクと
混合し、圧縮した。

【０１３３】例１７ ＰＡＩ舌下錠 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 5.0mg 微結晶性セルロース 15.0mg 予めゼラチン化された澱粉 12.0mg エチルセルロース 0.3mg タルク 0.3mg 顆粒化のために必要な純水を添加した。

【０１３４】例１８ 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン塩酸塩 5.0mg レボドパ 100.0mg カルビドパ 25.0mg 予めゼラチン化された澱粉 24.0mg 澱粉 40.0mg 微結晶性セルロース 49.5mg Col. D & C イエローNo.10 0.5mg Col. D & C イエローNo.6 0.02mg 顆粒化のために必要なアルコールＵＳＰを添加した。

【０１３５】例１９ 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン メシレート 7.81mg* 予めゼラチン化された澱粉ＮＦ 47.0mg ラクトースＮＦ含水 66.0mg 微結晶性セルロースＮＦ 20.0mg ナトリウムスターチグリコレートＮＦ 2.99mg タルクＵＳＰ 1.5mg ステアリン酸ナトリウムＮＦ 0.7mg ＊Ｎ−プロパルギルアミノインダン塩基の５．０mgに等
しい。

【０１３６】例２０ 錠剤組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン メシレート 1.56mg* ラクトース含水 50.0mg 予めゼラチン化された澱粉 36.0mg 微結晶性セルロース 14.0mg ナトリウムスターチグリコレート 2.14mg タルクＵＳＰ 1.0mg ステアリン酸ナトリウムＮＦ 0.5mg ＊Ｎ−プロパルギルアミノインダン塩基の１．０mgに等
しい。

【０１３７】例２１ カプセル組成物 Ｎ−プロパルギル−１（Ｒ）− アミノインダン メシレート 5.0mg 予めゼラチン化された澱粉 10.0mg 澱粉 44.0mg 微結晶性セルロース 25.0mg エチルセルロース 1.0mg タルク 1.5mg 顆粒化に必要な純水を添加した。

【０１３８】以下の例並びに付随する表及び図は本発明
に従って行われた生物学的試験に関連する。

【０１３９】例２２ in vitroでのＭＡＯ活性の阻害 実験プロトコール ＭＡＯ酵素源は、ラット脳の０．３Ｍ蔗糖ホモジネート
である。これを６００ｇで１５分遠心した。上清を０．
０５Ｍホスフェートバッファに適切に希釈し、一連の化
合物（［Ｒ］（＋）ＰＡＩ、［Ｓ］（−）ＰＡＩ及びラ
セミ体のＰＡＩ）の希釈物と３７℃で２０分前インキュ
ベートした。次に、¹⁴Ｃで標識された基質（２−フェニ
ルエチルアミン（これ以後ＰＥＡと称する）；５−ヒド
ロキシトリプタミン、これ以後５−ＨＴと称する。））
を加え、インキュベーションを更に２０分（ＰＥＡ）、
又は３０〜４５分（５−ＨＴ）間続けた。使用した基質
の濃度は、５０uM（ＰＥＡ）及び１mM（５−ＨＴ）であ
る。ＰＥＡの場合は、酵素の濃度は、基質の１０％以上
の基質が反応の経路で代謝されないように選択される。
次に、反応をトラニルシプロミンを添加することによっ
て停止し（１mMの最終濃度まで）、ｐＨ６．３に緩衝さ
せたアンバーライトＣＧ−５０の短いカラムでインキュ
ベート物を濾過した。このカラムを１．５mlの水で洗浄
し、溶出物を貯蔵し、放射活性体の含量を液体シンチレ
ーションスペクトル法によって決定した。アミン基質
は、カラムに全て保持されるので、溶出物の放射活性
は、ＭＡＯ活性の結果形成された中性及び酸性代謝産物
を示す。サンプル内でのＭＡＯの活性は、適切なブラン
ク値を差し引いた後に、阻害剤の存在しない対照の活性
に対するパーセンテージとして表した。基質としてＰＥ
Ａを使用して決定された活性をＭＡＯ−Ｂと称し、５−
ＨＴを用いて決定された活性をＭＡＯ−Ａと称する。

【０１４０】結果 ［Ｒ］（＋）ＰＡＩ、［Ｓ］（−）ＰＡＩ及びラセミ体
のＰＡＩの阻害活性を、別々にin vitroで試験し、典型
的な実験の結果を図１及び２に示した。全ての実験は、
３回繰り返した。基質の代謝の５０％阻害をもたらす阻
害剤の濃度（ＩＣ−５０）を阻害曲線から計算し、表１
Ｂに示した。このデータから以下のことがわかる。

【０１４１】（ａ）［Ｒ］（＋）ＰＡＩはＭＡＯ−Ｂの
阻害に対してラセミ体の活性の２倍である。

【０１４２】（ｂ）［Ｒ］（＋）ＰＡＩはＭＡＯ−Ａよ
りもＭＡＯ−Ｂの阻害に対して２９倍活性である。

【０１４３】（ｃ）［Ｓ］（−）ＰＡＩは、ＭＡＯ−Ｂ
の阻害に対して［Ｒ］（＋）ＰＡＩの活性のわずか１／
６，８００であり、ＭＡＯ−ＢとＭＡＯ−Ａとの間の選
択性は低いか全くないことが示された。

【０１４４】

【表１Ａ】 Ｒ（＋）及びＳ（−）ＭＰＡＩ（Ｎ−メチル−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダン）を使用した同様の実験
の結果を表１Ｂに示した。各ＭＰＡＩのエナンチオマー
は［Ｒ］（＋）ＰＡＩよりもＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ
の阻害において選択性が低かった。更に、［Ｒ］（＋）
ＭＰＡＩは、ＭＡＯ−Ｂ阻害に関して［Ｓ］（−）ＭＰ
ＡＩよりも５倍だけ活性であった。［Ｒ］（＋）ＰＡＩ
とは対照的に、［Ｒ］（＋）ＰＡＩはこのアッセイにお
いて［Ｓ］（−）ＰＡＩの約７０００倍の活性であっ
た。

【０１４５】

【表１Ｂ】 幾つかの実験を、死後６時間で得たヒト大脳皮質組織で
も行い、上記のように処置した。このような実験の結果
を図３に示す。但し、［Ｒ］（＋）ＰＡＩ、［Ｓ］
（−）ＰＡＩ、及びラセミ体のＰＡＩはここで定義した
とおりである。

【０１４６】例２３ in vivoでのＭＡＯ活性の阻害：短期治療 実験プロトコール ２５０±２０ｇの重量のラット（雄Sprague-Dawley由
来）を、腹腔内注射（ｉｐ）又は経口(oral gavage）
（ｐｏ）によってＰＡＩのエナンチオマーの１つ又はラ
セミ体で処理し、１時間及び２時間後にそれぞれ断頭し
た。３匹のラットのグループを阻害剤の各投与量レベル
に対して使用し、先に示した一般的な技術を用いて脳及
び肝臓内でのＭＡＯ活性を決定した。各インキュベーシ
ョン内のタンパクの量をFolin-Lowry法を用いて決定
し、酵素活性を、タンパクの各mgに対するインキュベー
ションの時間当たりの代謝された基質のnmolとして計算
した。阻害剤で処理された動物から得た組織内のＭＡＯ
の活性は、ビヒクル（vehicle）（経口投与に対しては
水、ｉｐ注射に対しては０．９％の塩水）を投与し、上
記のように殺した対照動物のグループにおける酵素活性
に対するパーセンテージとして表した。

【０１４７】結果 阻害医薬で使用されたいずれの投与量レベルにおいて
も、いずれの明確な挙動変化をもたらさなかった。結果
を図４から図１１に示した。ｉ．ｐ．投与後、［Ｒ］
（＋）ＰＡＩは０．５mg/kgの投与量で脳のＭＡＯ−Ｂ
の９０％を阻害した。同じ投与量は、僅か２０％のＭＡ
Ｏ−Ａ活性の阻害をもたらしたのみであった。経口投与
では、同じ投与量の［Ｒ］（＋）ＰＡＩは、ＭＡＯ−Ｂ
の８０％の阻害をもたらしたが、ＭＡＯ−Ａの検出しう
る阻害をもたらさなかった。実質的に同様な結果が、脳
ＭＡＯに対するように肝臓ＭＡＯの阻害に対しても見ら
れる。ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの５０％阻害をもたら
す投与量（ＩＣ−５０）を、阻害曲線から計算し、表２
に示した。これらのデータは、（ａ）［Ｒ］（＋）ＰＡ
ＩのＭＡＯ阻害活性がラットにおいてin vivoで維持さ
れること；（ｂ）ＭＡＯ−Ａとは対照的に［Ｒ］（＋）
ＰＡＩによるＭＡＯ−Ｂの阻害に対する選択性をin viv
oで維持すること；（ｃ）（−）−エナンチオマーとは
対照的に（＋）−エナンチオマーの非常に強い活性がin
vivoで維持されること；（ｄ）化合物が、経口投与さ
れた後に効果的に吸収されること；及び（ｅ）化合物
が、血液脳関門を効果的に通過すし、効果的に脳のＭＡ
Ｏを阻害することを示している。［Ｒ］（＋）ＰＡＩが
ＭＡＯ−Ｂの阻害に対してラセミ化合物よりも約２倍活
性であるという事実は、ＭＡＯ−Ｂの阻害に対して
［Ｓ］（−）ＰＡＩが非常に低い活性であることの反映
である。

【０１４８】

【表２】 例２４ in vivoにおけるＭＡＯ活性の阻害：長期治療 実験プロトコール ラット（例２３で特定したとおりのもの、各投与量レベ
ルに対して４匹）を、経口投与で１日毎に一回投与量で
２１日間３種類の投与量レベル（０．０５、０．１及び
０．５mg/kg）で［Ｒ］（＋）ＰＡＩ又はラセミ混合物
で処理し、最後の投与の後２時間で断頭した。ＭＡＯタ
イプＡ及びＢの活性を脳及び肝臓で例２３で説明したよ
うに決定した。

【０１４９】結果 化合物［Ｒ］（＋）ＰＡＩの０．１mg/kgの一日あたり
の投与量で、良好な程度の選択的阻害がもたらされた。
これは、脳ＭＡＯ−Ｂに対して８０％以上の阻害であ
り、脳ＭＡＯ−Ａに対しては２０％以下の阻害であっ
た。一日あたり０．５mg/kgのより高い投与量では、Ｍ
ＡＯ−Ａはまだ５０％以下の阻害であった（図１２及び
１３）。肝臓ＭＡＯは、同程度の選択的阻害を示した
（図１４及び１５）。化合物［Ｒ］（＋）ＰＡＩは、更
に約２倍のファクターによってラセミ混合物よりも強力
であった。脳ＭＡＯの場合、［Ｒ］（＋）ＰＡＩはＭＡ
Ｏ−Ｂの阻害に対してラセミ混合物よりもよりよい程度
の選択性を有していた。

【０１５０】例２５ ＭＡＯ阻害の不可逆性 実験プロトコール 化合物［Ｒ］（＋）ＰＡＩ（１mg/kg）の一回投与量を
ｉ．ｐ．注射により４匹のラットのグループに投与し、
この動物を２、６、１８、２４、４８及び７２時間後に
殺した。ＭＡＯ−Ｂの活性を先に開示したように全脳組
織で決定した。

【０１５１】結果 結果を図１６に示す。ＭＡＯ−Ｂの最大阻害には、注射
の後６時間で到達した。ＭＡＯ活性は、注射の後７２時
間で対照の活性の３０％まで戻ったのみであった。この
実験は、［Ｒ］（＋）ＰＡＩによるＭＡＯの阻害の不可
逆性を示す。

【０１５２】例２６ 意識のあるラットにおけるチラミンの昇圧効果の強さ 実験プロトコール ラットを、ペントバルビタール（３０mg/kg）及びクロ
ラール水和物（１２０mg/kg）の混合物を腹腔内投与に
より麻酔にかけた。左頚動脈及び頚静脈に細いポリテン
管（動脈）又はポリエチレン管に接続された細いシリコ
ンゴム管（静脈）をカニューレ挿入し、その遠位末端を
皮下で首の後ろの固定位置に導いた。該管をヘパリン化
した生理食塩水で見たし、細いスチール製の棒で栓をし
た。動物を筋肉内注射によってクロラムフェニコールで
処理し、手術から一夜回復させた。次の日に、ラットを
自由に動くことができる高い壁の容器に置いた。静脈内
のカテーテルを、１００cmの長さの、生理食塩水を満た
した細い穴のあいたポリエチレン管を介して圧力変換器
に接続し、静脈内のカテーテルを同じ長さの管を介して
１mlのシリンジに接続した（シリンジを含めた該管には
チラミン塩酸塩の塩水溶液（１mg/ml）が含まれ
る。）。３０から４０分間の平衡化の後、チラミン注射
物（５０又は１００μｇ）を注入し、血圧の応答を記録
した。対照の値に血圧が戻った後、注射の間に少なくと
も１５分のインターバルを確保した。対照の圧力応答を
確認し、次いで１の薬剤を腹腔内的に注射し、チラミン
の応答を次の４時間にわたって記録した。血圧応答曲線
に従って領域を評価し、治療前、及び化合物を注射した
後１から３時間までに対する治療後のこの領域の比を、
対照の期間で得られた３から４つの値の平均を用いて決
定した。

【０１５３】結果 結果を表３に示した。１mg/kgの投与量（これは脳及び
肝臓でＭＡＯ−Ｂの完全な阻害を起こし、これらの組織
でＭＡＯ−Ａの４０から５０％の阻害を起こす。）で化
合物［Ｒ］（＋）ＰＡＩはチラミンの昇圧応答の十分な
増加を起こさなかった。［Ｒ］（＋）ＰＡＩのより高い
投与量である５mg/kg（これは脳及び抹消でＭＡＯ−Ａ
のより広範な阻害を起こす。）では、チラミンの昇圧応
答の十分な増加があった。これは、程度としては、デプ
レニルの同じ投与量でもたらされるものと同様であり、
クロルギリン（肝臓ＭＡＯ−Ａ活性を８５％以上阻害す
る投与量において）によって誘導されるものよりも低
い。

【０１５４】

【表３】 この実験から、化合物［Ｒ］（＋）ＰＡＩが、ＭＡＯ−
Ｂを効果的に阻害する投与量でチラミンの昇圧効果を強
める原因とならないことが結論づけられ得る。

【０１５５】例２７ ［Ｒ］（＋）ＰＡＩによるＭＰＡＩで誘導されるドーパ
ミン作用性毒性の抑制 １−メチル−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン（ＭＰＴＰ）は、マウスを含めた幾つかの哺乳
動物種において黒質線状体ドーパミン作動性ニューロン
を損傷する神経毒であり、ヒト及び霊長類のパーキンソ
ン症候群を引き起こす。その神経毒性のメカニズムにお
ける重要な初期段階には、ＭＰＴＰの、その毒性代謝物
である１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン
（ＭＰＰ＋）への変換が含まれる。この反応は、酵素Ｍ
ＡＯ−Ｂによって触媒され、おそらく、ドーパミン作動
性ニューロンの外側、主にグリアで起こる。ＭＰＴＰ
が、ＭＡＯ−Ｂの基質及び不可逆的な阻害剤の両方であ
ることが知られている。デプレニル若しくはパルギリン
のようなＭＡＯ−Ｂ阻害剤で実験動物を予め処理するこ
とにより、ＭＰＴＰのＭＰＰ＋への酸化的変換がブロッ
クされるので黒質線状体ニューロンが保護され、ＭＰＴ
Ｐにより誘導される黒質線状体ニューロンの損傷が防止
される。パーキンソン症における進行性の黒質線状体の
退化は、環境によって誘導される外来性のＭＰＴＰ様の
神経毒にさらされることに起因する。このような場合
に、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤での持続的な治療がこのような未
だ推定のＭＰＴＭ毒性のダメージ効果を緩和し、これに
より病気の進行を抑えるか、又は遅らせるであろうこと
を期待して、パーキンソン症のかなり初期の段階からＭ
ＡＯ−Ｂ阻害剤で持続的な治療を開始することが特に強
く指摘されている。有効なＭＡＯ−Ｂ阻害薬は現在、in
vivoでの黒質線状体ドーパミン作動性ニューロンのＭ
ＰＴＰにより誘導される損傷をブロックする該医薬の能
力によって判定されている。従って、ＰＡＩの（−）及
び（＋）エナンチオマーを、マウスにおいてＭＴＰＴで
誘導される線状体のドーパミンの消耗を防止するか、又
は低下させるこれらの能力に対して試験した。

【０１５６】実験プロトコール 雄Ｃ５７黒色マウス（２０〜２５ｇ重量）に、（ａ）Ｍ
ＰＴＰ−ＨＣｌ（３０mg/kgを蒸留水で溶解したもの、
ｓ．ｃ．）若しくはビヒクルのみを注射するか、又はＰ
ＡＩの（−）若しくは（＋）異性体（２．５mg/kg、
ｉ．ｐ．）若しくはデプレニル（５mg/kg、ｉ．ｐ．）
で前処理した後１時間にこれらを注射し、（ｂ）５日後
に断頭した。脳を取り出し、氷で冷却したガラスプレー
ト上で死体の線状体を切り裂き、ドライアイスで凍結し
た。線状体組織を０．１Ｍ過塩素酸中でホモジネート
し、内部標準としてジヒドロキシベンジルアミンを含有
するタンパクを取り除いたアリコートを、ＨＰＬＣを用
いて電気化学的な検出によりドーパミン及びその主要代
謝物である３，４−ジヒドロキシ−フェニル酢酸（ＤＯ
ＰＡＣ）に対してアッセイした。

【０１５７】結果 表４にこの実験結果を示した。ＭＰＴＰでの治療は、線
条体ドーパミン（ＤＡ）及びＤＯＰＡＣの注目すべき消
耗をもたらした。ＰＡＩの（−）及び（＋）エナンチオ
マー、又はデプレニルでの処置は、洗浄ＤＡの濃度に影
響しなかった。ＰＡＩの（−）異性体での処理は、ＭＰ
ＴＰで誘導される線条でのＤＡ及びＤＯＰＡＣレベルに
影響を及ぼさなかった。ＭＰＴＰの前に与えられたＰＡ
Ｉの（＋）−異性体は、該トキシンによってもたらされ
る線条のＤＡ及びＤＯＰＡＣレベルの減少を完全に停止
させた。２．５mg/kgの投与量で、（＋）ＰＡＩは、そ
の保護効果が（−）デプレニル（５mg/kg）と等しかっ
た。

【０１５８】

【表４】 ＤＡ及びＤＯＰＡＣに対する上記の値は、平均±S.E.M.
として表され、ラットの数は各グループでｎ＝７〜１１
である。

【０１５９】これらの結果は、［Ｒ］（＋）ＰＡＩが、
in vivoで優れたＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、パーキンソ
ン症の治療に特に大きな可能性を有していることを示し
ている。

【０１６０】本発明は上記の例及び付随した表と図に関
連して説明されるが、これらに限定されない。

【０１６１】例２８ 老齢のラットにおいてアンフェタミンで誘導されるステ
レオタイプな挙動に関するＰＡＩエナンチオマーの影響 アンフェタミンは、内因性のドーパミンの代謝によって
ステレオタイプな挙動を誘導することが知られている
（Sulser, F., and Sanders-Bush, E., Ann. Rev. Phar
macol., 11, 209-230 (1971)）。アンフェタミンはＭＡ
Ｏ−Ｂで代謝されない。効果的な阻害剤及びアンフェタ
ミンの投与によるＭＡＯ−Ｂの阻害は、阻害されたＭＡ
Ｏ−Ｂによって分解を受けないドーパミンの遊離を引き
起こす。従って、シナプスのドーパミンの増加は、アン
フェタミンの影響によるステレオタイプの挙動を起こす
薬効の増加を導くアンフェタミン及び効果的なＭＡＯ−
Ｂ阻害剤の投与の後に期待される。広範囲のこの挙動
は、１分間に頭を横方向に動かした数によって評価し
た。

【０１６２】実験プロトコール 試験化合物を、低酸素症を課す（９２％窒素＋８％酸素
で６時間）２４時間前に飲料水に０．５mg/kg/日の投与
量で投与した。この後、アンフェタミンを０．５mg/kg
の投与量でs.c.で注射した。４５分後横方向の頭の移動
をカウントした。

【０１６３】結果 これらの実験の結果を表５に示した。

【０１６４】

【表５】 表５の結果は、（＋）ＰＡＩが、低酸素傷害されたラッ
ト及び対照ラットの両方でアンフェタミンにより誘導さ
れるステレオタイプな挙動を十分に増強させた。（−）
ＰＡＩはこの点では全体として不活性である。これらの
in vivoでの挙動の結果は、（＋）ＰＡＩが脳において
ＭＡＯ−Ｂの活性な阻害剤であるが、（−）ＰＡＩがこ
れに関して不活性であるという先の生物学的所見を補強
するものである。

【０１６５】例２９ 記憶の改善若しくは回復に関する［Ｒ］（＋）ＰＡＩの
効果 生まれたてのラットの子を短時間無酸素症の症状にか
け、次いで長期間永続する記憶障害を発現する通常の方
法でこれらを成長させた（Speiser, et al., Behav. Br
ain Res., 30, 89-94 (1988)）。この記憶障害は受動回
避試験で劣った能力として表される。

【０１６６】記憶の改善若しくは回復に関する［Ｒ］
（＋）及び［Ｓ］（−）ＰＡＩの効果を、受動回避試験
で試験した。薬物が効果的であれば、暗室若しくは、試
験されるラットが先に電気ショックを経験している部屋
には入り込むという応答の潜伏期が長くなる。最大応答
の潜伏期は３００秒である。

【０１６７】実験プロトコール 若年のラットを出生後に例２７で説明したように無酸素
症に罹らせた。［Ｒ］（＋）ＰＡＩ及び［Ｓ］（−）Ｐ
ＡＩを以下のプロトコールの１つに従って投与した。

【０１６８】プロトコールＡ 養母に飲料水中で各異性体を１〜１．５mg/kg/日の投与
量で２１日に乳離れするまで与えた。この後、乳離れし
た子供を直接同じ投与量で２０日間処置した。処置を４
０日でやめ、試験を６０日目、即ち薬物の最後の投与の
後２０日目に行った。

【０１６９】プロトコールＢ 投与量を０．５mg/kg/日に減少し、これを２１日に乳離
れするまで養母に投与し、次いで試験が行われる６０日
目まで若いラットに直接に投与した。

【０１７０】受動回避試験 装置は、暗室を隣接した明るい部屋と２つの部屋を分離
するスライドするドアーよりなる。訓練では、ラットを
明るい部屋に３０秒置き、次いでドアーを開く。ラット
が潜伏期で暗室に移動し、この潜伏期を記録する。暗室
にラットが入ったときにドアーを閉め０．３mAのフット
ショックを３秒間送る。

【０１７１】４８時間後の回復（記憶）を試験を繰り返
し、明所から暗所へのステップスルーの潜伏期間を３０
０秒の仮の最大値に対して記録することによって測定し
た。

【０１７２】結果 これらの実験の結果を表６に示す。

【０１７３】

【表６】 実験結果は、（−）ＰＡＩではなく、（＋）ＰＡＩが無
酸素傷害ラット及び対照ラットの記憶を改善するのに効
果があることを示している。この試験での薬剤の活性
は、記憶障害の疾患、痴呆、及び特にアルツハイマータ
イプの老人性痴呆に可能性として有効であると考えられ
る。

【０１７４】例３０ 子供のラットにおける無酸素症で誘導される運動高進症
候群の［Ｒ］（＋）ＰＡＩの効果 出生後無酸素にさらされ、次いで通常の条件で育てられ
たたラットは、１０〜４２日齢に開放された場所で運動
の活発さが増加することが示される（Hertshkowitz, et
al., Dev. Brain Res., 7, 145-155 (1983)）。

【０１７５】［Ｒ］（＋）ＰＡＩ及び［Ｓ］（−）ＰＡ
Ｉのこのような運動高進症候群に関する効果を試験し
た。

【０１７６】実験プロトコール 出生後すぐにラットの子供を無酸素状態にした。ラット
の子供をガラス製の容器に入れ、１００％窒素に２５分
間さらした。胸部に間欠マッサージを緩やかに加えるこ
とによって該ラットを甦生させ、次いで該ラットのそれ
ぞれの母親に戻した。対照のラットを、窒素の代わりに
空気を用いて同様に処置した。

【０１７７】［Ｒ］（＋）ＰＡＩ又は［Ｓ］（−）ＰＡ
Ｉ（０．５mg/kg/日）を飲料水中で養母に投与し、これ
によって母乳を通して乳児に該薬剤を与えた。４cmの間
隔の格子状の赤外線ビームを横切ると、電気的な刺激が
伝わり、これが計測器に送られる。運動の活発さの記録
を１５日齢と２０日齢で１５分間にわたって行った。

【０１７８】結果 実験結果を表７に示す。

【０１７９】

【表７】 これらの結果は、養母に投与された０．５mg/kgの投与
量で［Ｒ］（＋）ＰＡＩで長期間経口的処置され、母乳
が与えられたこともに到達することにより十分に運動高
進症候群が改善される。従って、［Ｒ］（＋）ＰＡＩ
は、子供の運動高進症候群の治療のための可能性として
有効な医薬である。

【０１８０】例３１ １０種類のＰＡＩの塩の安定性の差 安定性は、治療薬として最適な塩を選択する場合の重要
なファクターである。種々の塩は、医薬の物理化学的及
び生物学的特性を変化し得、その全体としての特性に劇
的な影響を有する。（Berge. S.M., et al., J. Pharm.
Sci. 66, 1 (1977); Gould, P.L., Int. J. Pharmaceu
tics, 33, 201 (1986)）。

【０１８１】実験 ＰＡＩ塩の合成 適切な酸（１mol等量）の２−プロパノール溶液を、Ｐ
ＡＩ（１mol等量）の２−プロパノール溶液に撹拌しな
がら加えた（Ａｒ、ＢＨＴ）。生成した塩を、濾過し、
２−プロパノール及びエーテルで洗浄し、低圧下に乾燥
した。収率は７０から９０％であった。ＰＡＩアセテー
トを製造する場合の以外には、溶媒としてエーテルを使
用することが含まれる。

【０１８２】分析方法 Lichrosphere 60 RP セレクト B 5m 125×4mm（メルク）の
カラム、２１０nmにセットしたＬ−４２００ＵＶ−Ｖｉ
ｓ検出器（メルク−日立）を備えたＨＰＬＣ（Jasco BI
P-1）、及びＤ−２５００クロマト積分計（メルク−日
立）を使用してクロマトグラフィーによる分離を行っ
た。溶出液及び希釈液は、８０％蒸留水／２０％アセト
ニトリル（ＨＰＬＣグレード）、及びアンモニア水でｐ
Ｈ２．５に調整された０．０７Ｍ過塩素酸よりなる。使
用した流速は、１ml/分であり、適切なＰＡＩ塩の溶液
の濃度は２５０μｇ／mlであり、溶液の２０μｌをクロ
マトグラフシステムに注入した。

【０１８３】融点の範囲は、自動装置（Mettler FP 8
0）で測定し、熱重量分析を、適用しうる範囲で１０℃
／分の速度でMettler TA 3000システムで行った。溶解
度は、ＰＡＩ塩の飽和水溶液から得た上清の適切な希釈
物で決定し、UVIKON 941（Kontron）UV-Vis分光光度計
で測定した。塩の形（モノ−若しくはジ−塩）を、Ｃ、
Ｈ、Ｎ及びＳを決定するための標準的な装置を用いて元
素分析によって得た。ｐＨはＰＡＩ塩の１％水溶液で測
定した。

【０１８４】結果 種々の塩の特性を表８にまとめた。

【０１８５】

【表８】 競争的な安定性試験を一連の幾つかの促進条件下で行っ
た。Ｉ）７２、９６又は１４４時間８０℃で加熱するこ
と；II）イソプロパノール中で３０時間還流すること。
生じた分解生成物は、ＨＰＬＣで測定し、ＴＬＣで確認
した。結果を相対的な保持時間（ＰＡＩのピークに対す
る；ＲＲＴ）と共に、積分されたピークの全領域に対す
る領域のパーセンテージとして表９に示した。

【０１８６】

【表９】 塩を、色及び形の視覚検査にかけた。所見を表１０に示
す。

【０１８７】

【表１０】 これらの試験は、硫酸塩、エシレート及びメシレート
が、溶解性及び化学的安定性がよいために、他の塩に比
較して十分有益であることを示している。これらの３種
類の塩のうち、メシレートが、破壊的な条件下でも優れ
た安定性であるため好ましい。

【０１８８】例３２ マウスにおけるハロペリドールで誘導されるカタレプシ
ーの回復 雄ＩＣＲマウス、各２５〜３０ｇを以下の薬剤での何れ
かで前処置した：生理食塩水、［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシ
レート、又はラセミ体ＰＡＩメシレート。全薬物は、
０．２mLの容積でi.p.で投与した。２時間後、ハロペリ
ドールを、０．１〜０．２mLの容積で、６mg/kgの投与
量で、s.c.で注射した。運動調整試験をハロペリドール
を投与した後３時間、即ち推定保護薬剤を投与した後５
時間で行った。

【０１８９】運動調整試験及び硬直は３つの異なったフ
ァクター、（ａ）所定の長さの水平な棒、８０cmの長さ
を歩く能力；（ｂ）顔を下にして垂直な棒、８０cmの長
さをはい降りる能力；（ｃ）マウスの腹部が「壁」に押
しつけられるような不自然に座った姿勢での静止の持続
に従って定量化した。ハロペリドールで処理していない
マウスと同様の完全な能力に対して、各試験で４点、即
ち全試験全てで１２点を与えた。能力の低いものは１か
ら３点を与えた。重要な評点を表９Ａに示した。ハロペ
リドールで誘導されるカタレプシーに拮抗する種々の薬
剤の効果は、表１１に示した。ハロぺりドールの投与の
後３時間で、［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートは５〜１５
mg/kgでハロペリドールに対する保護をもたらし、７．
５mg/kgであと作用のピークに達する（活性点数＝生理
食塩水対照の９４％）。ラセミ体のＰＡＩメシレート
は、７．５〜１５mg/kgの範囲で部分的な保護を付与
し、５mg/kgで活性ではなかった。図１７から、［Ｒ］
（＋）ＰＡＩメシレート又はラセミ体ＰＡＩの用量−効
果プロフィールは、１０mg/kgを越える投与量の増加が
効果の減少を伴うが、ラセミ混合物は全体として強さが
低いというようなものであることがわかる。これは、ラ
セミ体のＰＡＩメシレートが、［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシ
レートの２度にわたる投与量で、常に（Ｒ）エナンチオ
マーよりも活性が低くなるであろうことを意味する。

【０１９０】α−ＭｐＴで誘導される運動低下のラット
における回復 薬剤、α−ＭｐＴはチロシンからのＬ−ドーパの生成、
そして結果として、ドーパミン自身の形成を阻害すると
仮定されている。ＣＮＳドーパミンの欠如は活動低下と
して現れる。６月齢の雄Wistarラット（Harlan Orkack,
UKより入手）を飽和食塩水、［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシ
レート又はＲａｃＰＡＩメシレートで、指示された投与
量で前処理した。２時間後、該マウスにi.p.でα−Ｍｐ
Ｔを０．３〜０．５mL中１００mg/kgの投与量で投与し
た。この後、１０時間コンピュータを導入した活動かご
（active cage）内で運動活性を記録した。結果を表１
２及び図１８に示した。２mg/kgで［Ｒ］（＋）ＰＡＩ
メシレートは飽和食塩水で処理されたラットの約９０％
まで活性のレベルを回復した。いずれの場合にも、用量
−効果曲線のプロフィールはベル型であり、これは２〜
５mg/kgのピークを越えて投与量が増加するにつれて効
果が減少することを示唆する。５mg/kgでＲａｃＰＡＩ
メシレートは、２mg/kgでの［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレ
ートの活性のレベルに比較しうる活性のレベルを顕在化
し得ない。

【０１９１】これらの測定から、［Ｒ］（＋）ＰＡＩメ
シレート及びＲａｃＰＡＩメシレートは、ハロペリドー
ルで処理されたマウス及びα−ＭｐＴで処理されたラッ
トの正常動揺病の回復において同様の活性パターンにな
らない。試験された全ての投与量で、［Ｒ］（＋）ＰＡ
Ｉメシレートは、通常対応する投与量のＲａｃＰＡＩメ
シレートよりも強力である。また、与えられた投与量で
ＲａｃＰＡＩメシレートは、常に同じ投与量の半分で
［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートより効果が低い。［Ｒ］
（＋）ＰＡＩメシレートに対してＲａｃＰＡＩメシレー
トの投与量を倍にしても、［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレー
トの効果と等しい効果にはならない。

【０１９２】薬理学的には、ＲａｃＰＡＩメシレート
は、５０％の活性成分（これは［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシ
レートである。）と５０％の希釈剤のような不活性物質
より成ると考えることはできない。ＲａｃＰＡＩメシレ
ート内での［Ｓ］（−）ＰＡＩの存在が［Ｒ］（＋）Ｐ
ＡＩの活性に関して反対の効果を有し、２倍以上の強さ
の低下を引き起こす。この低下は、挙動パラメータに関
する［Ｓ］（−）ＰＡＩの直接の逆効果に起因しうる。

【０１９３】表１１ ［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレート及
びラセミ体メシレートを用いるマウスにおけるハロペリ
ドールで誘導されるカタレプシーの回復 マウスに、各試験薬物をi.p.で示された投与量で与え
た。２時間後これらにハロペリドールを本文で示したよ
うに与えた。示された投与量は遊離の塩基に対するもの
である。

【０１９４】

【表１１】 ハロペリドール単独に対する統計的優位性：Student's
「ｔ」試験により＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１；
＊＊＊ｐ≦０．００１である。

【０１９５】［Ｒ］（＋）ＰＡＩに対する点数は、ラセ
ミ体のＰＡＩのそれとは有意に異なっていた。これは５
mg/kgでｐ≦０．０５；１０mg/kgでｐ≦０．０１；及び
１５mg/kgでｐ≦０．０５であった。

【０１９６】

【表１１Ａ】 表１２ １００mg/kg i.pでα−メチル−ｐ−チロシン
（α−ＭｐＴ）で処理されたラットの運動活性の回復 ラットに、試験薬物をi.p.で示された投与量で与えた。
２時間後これらにハロペリドールを与え、活動かごに迅
速においた。全運動活性を本文で示したように１０時間
自動的に記録した。

【０１９７】

【表１２】 Student's「ｔ」試験による統計的優位性：α−ＭｐＴ
単独対試験薬剤＋α−ＭｐＴに対して＊ｐ≦０．０１；
＊＊＊ｐ≦０．００１である。

【０１９８】ラセミ体のＰＡＩに対する ［Ｒ］（＋）
ＰＡＩの点数は、２mg/kgで有意に異なっていた。

【０１９９】例３３ 頭の傷をふさいだ後のラットにおけ［Ｒ］（＋）ＰＡＩ
メシレートの効果 方法 １．外傷の誘導 頭部の外傷を、左大脳半球、即ち中央冠平面内の１〜２
mmの側部から中線までを覆う露出した頭蓋骨上に落とす
ようによく較正された重り落下装置によって、エーテル
麻酔下で雄ラットに誘導した。

【０２００】２．運動機能の評価 外傷の誘導の後１時間に、これらの精神医学的な結果を
評価する一連の基準によって該ラットを試験した（基準
は、Shohami, et al., J. Neurotrauma, 10, 113 (199
3)に開示されている）。精神医学的な重篤度スコア（Ｎ
ＳＳ；Neurological Severity Score）と呼ばれるこれ
らの基準は、一連の反射作用及び運動機能より成る。ポ
イントをこれらの基準の欠損を下に与えた。２４時間で
ラットを再評価した。

【０２０１】３．脳浮腫の評価 脳を、運動機能の２回目の評価の後取り除き、組織の一
片（〜２０mg）を秤量し、湿重量（ＷＷ）を得た。２４
時間９５℃でデシケータオーブン内で乾燥した後、再度
秤量し、乾燥重量（ＤＷ）を得た。組織内の水のパーセ
ンテージを（ＷＷ−ＤＷ）×１００／ＷＷとして計算し
た。

【０２０２】４．薬剤治療 ［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートを水に溶解し、ラットに
０．１mg/kgの投与量で頭部の外傷の誘導の後０、４、
８及び１２時間で腹腔内投与した。対照のラットを同じ
時間水で処置した。

【０２０３】結果 ラットの「臨床状態」を測定するＮＳＳは、頭部の外傷
の後３時間で処置及び未処置のグループでほぼ同一であ
ったが、［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートで処理されたラ
ットでは２４時間で十分に低下した（表１３）。これら
の結果は、ＰＡＩメシレートが、ラットの頭部外傷をと
じた後の運動機能の回復を改善するのに効果がある。

【０２０４】外傷の後２４時間で、主要な浮腫が左半球
に見られた（未損傷の脳組織で７８．５％水対し、対照
ラットの脳では８５．４％水）。ＰＡＩメシレートは、
水のパーセンテージに関するその効果によって確認され
る浮腫の減少に効果的である。

【０２０５】結果として、ここで報告した結果は、
［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートが、同様のヒト神経外傷
及び閉じられら頭蓋骨に外傷を誘導することに向けられ
たモデルで神経保護特性を有することを示す。

【０２０６】

【表１３】 例３４ 小脳細胞培養物のＮＭＤＡで誘導される細胞死の霜害に
関するＰＡＩメシレートの効果 手順：機械的に解離された新生児ラットの小脳の培養物 ６又は７日齢のラットの子供から小脳を無菌で解離し、
３mlの富化培地（該培地は、高グルコース濃度（１g/
l）、２mM(v/v)Ｌ−グルタミン、抗生物質の細胞分裂阻
止性の混合物を含有し、１５％(v/v)の熱で不活性化し
たウシ胎児血清で富化されたのダルベッコの修飾イーグ
ル培地（ＤＭＥＭ)で構成される。）を含有する１５ml
の無菌のプラスチック製の円錐形の管に置いた。次に、
４５μｍの孔径のナイロン製のふるいを挿入した５mlの
シリンジに取り付けられた無菌の１３ゲージの１０cmの
長さのステンレス鋼製の針に２０〜２５個通した後、小
脳を解離した。解離された細胞を２００ｇで５分間遠心
し、上清を捨て、細胞を富化培地に再懸濁させた。該細
胞の生育力をトリパンブルー排除試験によって決定し
た。次に該細胞を、ポリＬ−リジンでコートされた表面
（ポリＬ−リジンコートされたガラスのカバーガラス
を、１５μｇ/mlのポリ−Ｌ−リジンを含有する無菌の
蒸留水溶液中に浸漬し、使用直前に無菌の水で洗浄し、
乾燥することによって、プレート化する前の少なくとも
１時間に調製した。）上に２００mm²の密度で置き、富
化培地で覆い、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下及び１００
湿度において３７℃でインキュベートした。培養の４日
後に、培地を所望の試験化合物を含有する培地に置き換
えた。実験を全く同一に行い、２又は３回繰り返した。
試験化合物の毒性用量−応答を決定した後、４つのグル
ープを比較した。（Ｉ）対照（富化培地のみ）、（II）
試験化合物（各濃度に対して１のサブグループ（２種類
の濃度を試験した。））、（III）細胞毒性抗原投与と
してＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ、１mM
の濃度に３時間さらした。)、（IV）試験化合物とＮＭ
ＤＡ（２種類の濃度の試験化合物の各々に対して１のサ
ブグループ）、（Ｖ)溶媒（これには試験化合物が溶解
される。）の影響を試験するための対照グループ、及び
（VI）スペルミン（培養培地に０．０１μＭで溶解）と
ＮＭＤＡの追加の「陽性対照」グルプ。神経細胞の生存
率を、２４時間後に位相差顕微鏡及びトリパンブルー染
色により評価した。

【０２０７】結果 グルタミン酸（Ｇｌｕ）が、癲癇及び発作を含めた幾つ
かの神経医学的な疾患、並びに最も適切には、パーキン
ソン症、アルツハイマー症及び外傷性の脳傷害のような
脳の神経退化症において発現される神経毒性を有するこ
とがうまく確立された。Ｇｌｕの神経毒性効果は、膜に
結合したＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）
受容体のようなＧｌｕ受容体によって媒介される。

【０２０８】表１４に示された結果は、１０μＭの
［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートが、１μＭのＮＭＤＡに
さらした後に、小脳細胞の生存率を２７％増加すること
を示す。これらのin vitroの結果は、例３３及び３５で
示された［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートのin vivoでの
効果を指示し、該薬剤が、ＮＭＤＡの神経毒濃度に対し
て神経保護特性を有することを示している。

【０２０９】

【表１４】 未処理の対照に対するパーセントとして表わされる値
は、培養実験に対する全く同一の２つの実験の平均及び
虚欠に対する４匹の動物の平均±ＳＥＭを表す。パーセ
ント保護の値は、溶媒の効果を差し引いた後の試験化合
物の効果である。

【０２１０】例３５ ラット視神経の段階的な挫傷後の［Ｒ］（＋）ＰＡＩメ
シレートの効果 ［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートの神経保護効果を、生育
したラットの視神経の圧挫傷害の後迅速に適用するため
に決定した。短期間の効果は代謝的に測定され、長期の
効果は電気生理学的に測定された。

【０２１１】方法 １．代謝測定 ａ）一般 方法は、Yoles, et al., Investigative Ophthalmology
& Visual Science, 33, 3586-91 (1992)に開示されて
いる。短期間で、代謝測定は、電子伝達系の活性に依存
するミトコンドリアのＮＡＤＨ／ＮＡＤ比によってモニ
ターされ、これによってエネルギー産生のレベルが示さ
れる。傷害の結果としてエネルギーを産生する神経の能
力の変化は、傷害の前後での人工的な一時的無酸素傷害
に対する応答において、ＮＡＤＨのレベルを比較するこ
とによって決定される。

【０２１２】ｂ）表面蛍光測定法−再蛍光測定法 ミトコンドリア内のＮＡＤＨレドックス状態のモニター
は、酸化された形態ＮＡＤ^＋と異なり、ＮＡＤＨが蛍光
を発し、この時４５０nmの光を発するという事実に基づ
く。光ファイバーのフレキシブルなＹ字型の束（光ガイ
ド）を使用し、視神経への光と視神経からの光を伝達し
た。神経から放出される光を２種類の波長：３６６nm
（反射光）及び４５０nm（蛍光）で測定した。反射光の
変化を血流力学的効果、及び動脈血圧及び神経容積を変
化する二次視神経の変動に起因する組織の吸収の変化で
補正した。蛍光測定は、蛍光（１：１の比）から反射光
（３６６nm）を差し引き、補正された蛍光シグナルを得
ることによるＮＡＤＨレドックス状態の測定に対して十
分に正確であることが見出されている。

【０２１３】ｃ）動物の調製 動物の利用は、研究における動物の使用に関するARVO R
esolutionに従った。３００〜４００ｇの体重の雄Spra-
gue-Dawley (SPD)ラットをナトリウムペンタバルビトン
（５０mg/kg、腹腔的）で麻酔した。動物の頭をヘッド
ホルダーによって適切に保持し、側部外眼角切開を双眼
手術顕微鏡化で行い、結膜を、結膜に対して側部に切り
込みを入れた。後引筋肉芽細胞を分離した後、視神経を
確認し、３〜３．５mmの長さをおおまかに切開して（bl
unt dissection）眼球の近傍に露出させた。硬膜を無傷
で残し、神経を傷つけないように注意した。特別な光ガ
イドホルダーを、該ライトガイドが傷害部位に対して視
神経の１mm遠位の表面に位置するように視神経の回りに
移植した。麻酔したままで、動物を外科手術から回復さ
せ、次いで無酸素条件にさらした。無酸素状態は、１０
０％窒素の雰囲気で２分間ラットを呼吸させ、この後空
気中に戻すことによって達成した。視神経の代謝活性を
評価するために、無酸素に対する応答での反射光及び蛍
光強度の相対的変化を挫傷の前後で測定した。

【０２１４】ｄ）挫傷及び代謝測定のための実験プロト
コール 目盛りのついた横断鉗子（cross section forceps）で
補助して、１２０ｇに対応する圧力で３０秒間、目と光
ガイドホルダーの間の視神経に適度な挫傷を負わせた。
障害を負わせたすぐ後に、動物に［Ｒ］（＋）ＰＡＩメ
シレート（２mg/kg）を含む水及びこれを含まない水を
腹腔内注射した。エネルギー生成システムの活性を評価
するために、２分間の無酸素に対するＮＡＤＨ応答を、
傷害の前、傷害の３０分後、及びこれ以後は４時間まで
の１時間間隔で全ての動物について測定した（図１９参
照）。

【０２１５】２．電気生理学的測定 この方法は、Assia, et al., Brain Res., 476, 205-21
2 (1989)に開示されている。動物の調製及び視神経の損
傷は、代謝試験と同様であることが好ましい。損傷の後
すぐに、動物に［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレート（０．５
mg/kg）を含む水及びこれを含まない水を一回注射し
た。損傷及び処置の後１４日目に視神経を摘出し、電気
生理学的に測定した。電気生理学的な測定のための視神
経の除去の前に、ラットを、７０mg/kgのペンタバルビ
トンで深い麻酔にかけた。皮膚を頭蓋骨から除き、視神
経を眼球から引き剥がした。ほぼ全体の断頭を行い、頭
蓋骨を骨鉗子で開いた。大脳を横に置き換え、視神経の
頭蓋内の部分を露出させた。切開は神経のレベルであ
り、該神経を、ＮａＣｌ（１２６mM）、ＫＣｌ（３m
M）、ＮａＨ_２ＰＯ_４（１．２５mM）、ＮａＨＣＯ
_３（２６mM）、ＭｇＳＯ_４（２mM）、ＣａＣｌ_２（２m
M）、及びＤ−グルコース（１０mM）よりなる新鮮な塩
溶液を含むバイアルに移し、室温で９５％Ｏ_２及び５％
ＣＯ_２にさらした。神経をこの溶液に保持した。ここ
で、電気的な活性は少なくとも３〜４時間安定なままで
ある。室温で採集から０．５時間の後、電気生理学的な
記録を挫傷領域に対して遠位の視神経から得た。次に、
神経末端を、３７℃で浸漬溶液に浸漬した２つの吸引Ａ
ｇ−ＡｇＣｌ電極に接続した。刺激パルスを最も近い端
で電極から加え、活動電位を遠位の電極で記録した。Gr
ass SD9刺激機を超最大電気刺激に使用した。測定され
たシグナルは、Modelec PA36予備増幅器、次いで筋電計
（MedelecMS7, AA7T増幅器）に伝達される。８つの平均
された化合物の活動電位（ＣＡＰｓ）の最大増幅が記録
され、ポラロイド（登録商標）カメラで写真に撮った。
ＣＡＰ値は、参照として提供される反対側の損傷されて
いない神経で測定した。

【０２１６】結果 結果は、視神経の傷害の後に迅速に適用された［Ｒ］
（＋）ＰＡＩメシレートが、傷害で誘導されるエネルギ
ー生成の減少をブロックすることを示している。［Ｒ］
（＋）ＰＡＩメシレートはまた、電気生理学的なモニタ
ーで測定される長期間の効果を有する。

【０２１７】ＣＡＰ（化合物活動電位、compound actio
n potentials）の大きさは、神経の試験された部分にお
いて処理した線維の数に直接相関した。

【０２１８】［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートは、傷害さ
れた神経の遠位の部分での、傷害によって誘導されるロ
スを有意に緩和する。このことは、［Ｒ］（＋）ＰＡＩ
メシレートが神経保護薬であるか、又は少なくとも退化
を遅らせることを示している。

【０２１９】

【表１５】 例３６ ［Ｒ］（＋）ＰＡＩ及び［Ｓ］（−）ＰＡＩの塩の抗痙
攣特性の比較 ［Ｒ］（＋）ＰＡＩ及び［Ｓ］（−）ＰＡＩのＨＣｌ塩
の両方とも、有為な抗痙攣活性を有する。最大電気ショ
ック試験（ＭＥＳ試験）においてマウス（i.p.投与）
で、［Ｓ］（−）ＰＡＩＨＣｌは［Ｒ］（＋）ＰＡＩＨ
Ｃｌ（ＥＤ₅₀＝７９mg/kg）よりも大きい抗痙攣活性
（ＥＤ₅₀＝５７mg/kg）を有していた。同様の結果がラ
ットで観測された（p.o.投与）。４匹のラットのうち４
匹が、５０mg/kgの［Ｓ］（−）ＰＡＩＨＣｌを投与さ
れたときＭＥＳ試験での発作から防御された。一方、同
量の［Ｒ］（＋）ＰＡＩＨＣｌの投与の後、４匹のマウ
ス内３匹のが防御された。パーキンソン症に対する効果
に関して、増強された抗痙攣活性は、有害な副作用であ
る。同様な傾向が、メシレート塩で起こる。［Ｓ］
（−）ＰＡＩメシレートは、ＭＥＳ試験で［Ｒ］（＋）
ＰＡＩメシレートよりも大きな抗痙攣活性を有する。１
００mg/kgの投与量で、［Ｓ］（−）ＰＡＩメシレート
は、３匹のマウスのうち３匹を防御し、一方、３匹のマ
ウスのうち１匹のみが［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートで
防御された。

【０２２０】ＭＥＳ試験は、ヒトの部分的及び全身的発
作に対する薬効を指示する古典的なモデルである。薬剤
の作用メカニズムは、発作の広がりを防止するこれらの
能力を媒介する。しかし、発作の広がりを防止する幾つ
かの薬剤は、発作の閾値を低下させる副作用を有する。
従って、これらの薬剤は、痙攣前の副作用及び抗痙攣の
副作用の両方を有する。

【０２２１】ここでの結果は、［Ｓ］（−）ＰＡＩメシ
レートが痙攣前の活性を有することを示している。「メ
トラゾールの時間静脈内注入試験」において、１４１mg
/kgの［Ｓ］（−）ＰＡＩメシレートは、時間、従っ
て、最初の焦点発作（forcal seizure）及びクローヌス
の開始の両方の様相を誘導するのに必要なメトラゾール
の量を減少する。フェニトイン及びカルバマゼピンのよ
うな部分的及び全身性の発作に古典的に使用される他の
試薬はこの効果を示さない。（H. J. Kupferberg, Epil
epsia, 30, s51-s56 (1989)）。同様に、［Ｓ］（−）
ＰＡＩメシレートは、［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートよ
りも十分高い急性神経毒性を示す。３００mg/kgで、
［Ｒ］（＋）ＰＡＩメシレートは、ローターロッド運動
失調試験（rotorod ataxia test）においてマウスでい
ずれの神経毒性を示さなかたった。［Ｓ］（−）ＰＡＩ
メシレートでは、４匹のマウスのうち４匹が神経毒性及
び痙攣性を示した。

【０２２２】方法 ＴＤ50（中央毒性投与量） 本試験はローターロッド運動失調試験によって精神医学
的欠損を測定する。マウスを６ｒｐｍで回転するギザキ
ザをつけた棒に置きいた。次に、マウスがその平衡を維
持する能力を有するか否か、及び３回の試験の各々で１
分間棒上に止まることができるか否かを決定する。

【０２２３】メトラゾールの時間静脈内注入試験 本試験は、各動物の最小の発作の閾値を測定する。メト
ラゾールを０．１８５mg/mlでマウスの尾静脈に注入し
た。次に、注入の開始から最初のひきつり（最初の焦点
発作）及びクローヌスの開始（間代性の発作）の様相ま
で時間を記録した。痙攣前は、これらの徴候を引き起こ
すのにより少ないメトラゾールを必要とし、従ってより
短い時間で終点を示す。

【０２２４】例３７ 腸平滑筋調製物の収縮に関する［Ｒ］（＋）ＰＡＩ及び
［Ｓ］（−）ＰＡＩの抹消効果 ＰＡＩのエナンチオマーの塩酸塩の抹消効果を、単離さ
れたウサギ又は天竺ネズミの小腸で決定した。これらの
観測は、ヒトにおけるこれらの相対的抹消副作用に関す
る有益な情報を提供する。経口投与された薬剤と患者の
最初の接点は、胃腸間であり、この場所で、薬剤の濃度
は吸収及び分布の後よりも高くなる。ＰＡＩ塩酸塩（Ｍ
Ｗ＝２０８）の場合は、約１００mlの液体容積内に含ま
れる１０mgの経口投与量は、約０．５mMの濃度に等し
い。対照的に、［Ｒ］（＋）ＰＡＩ塩酸塩の治療の血漿
濃度はナノモルオーダーである。

【０２２５】単離されたウサギ空腸及び天竺ネズミ回腸
におけるＰＡＩのエナンチオマーの効果が決定され、こ
の結果から［Ｒ］（＋）ＰＡＩと供に［Ｓ］（−）ＰＡ
Ｉの取り込み（ラセミ体のＰＡＩで見出されるようなも
の）が、純粋な［Ｒ］（＋）ＰＡＩの投与では存在しな
い副作用をもたらすか否かがわかる。［Ｒ］（＋）ＰＡ
Ｉは、酵素のこの形態に対するその強さ及び高い選択性
によって、脳においてＭＡＯ−Ｂの阻害のための好まし
いエナンチオマーである。［Ｓ］（−）ＰＡＩは、この
点において［Ｒ］（＋）ＰＡＩよりも強さが低く、ＭＡ
Ｏ−Ｂに対して選択的でもない。基本的には、［Ｓ］
（−）ＰＡＩが［Ｒ］（＋）ＰＡＩの推奨される投与量
で不活性であるという条件で、ＰＡＩのラセミ体でのそ
の存在が許容され、見逃される。表１６〜１９に示され
た結果は、［Ｓ］（−）ＰＡＩが不活性な物質であるこ
とを示している。反対に、天竺ネズミの回腸では、これ
は［Ｒ］（＋）ＰＡＩよりも強力な弛緩剤である。従っ
て、その抹消効果は、無視できるとして割り引いて考慮
することができない。これらのデータは、純粋な［Ｒ］
（＋）ＰＡＩの投与での抹消の副作用が、［Ｒ］（＋）
ＰＡＩに等しい投与量を含有するラセミ体のＰＡＩの投
与におけるよりも小さくなるであろうことを示してい
る。

【０２２６】表１６ 水に漬けた空腸調製物におけるＰ
ＡＩの２種類のエナンチオマーの各々によるチラミンの
増強 ウサギ空腸の伸張物を器官浴にマウントし、ノルエピネ
フリンで阻害されるが、チラミンでは阻害されない周期
的な収縮を観測した。しかし、空腸がＰＡＩのようなモ
ノアミンオキシダーゼ阻害剤で前処理されると、チラミ
ンは自発的な収縮の弛緩を起こす。弛緩の程度は、阻害
剤の相対的な強さと相関しうる。

【０２２７】

【表１６】 結果 ［Ｓ］（−）ＰＡＩは、脳ＭＡＯ−Ｂの阻害剤として
は、［Ｒ］（＋）ＰＡＩよりも強さが非常に低い。従っ
て、［Ｓ］（−）ＰＡＩは脳のドーパミンの分解を阻害
するための有効な薬剤ではないが、小腸においてチラミ
ンで喚起されるノルエピネフリンの放出を強めることが
できる。小腸におけるその活性は、分解されないチラミ
ンの吸収と作用を増強することが予想されるので、望ま
ない副作用でである。従って、［Ｓ］（−）ＰＡＩは、
これが［Ｒ］（＋）ＰＡＩと供に用いられる場合、ラセ
ミ体のＰＡＩで見出されるような不活性な物質ではな
い。

【０２２８】表１７ ４００μＭのＰＡＩＨＣｌの２種
類のエナンチオマーの各々の存在下における天竺ネズミ
の回腸調製物の、ベタネコールで誘導される収縮の拮抗
作用 器官浴の生理学的溶液中でマウントされた天竺ネズミの
回腸の伸張物は、天然の胃腸管神経伝達物質であるアセ
チルコリンの酵素的に安定な類似体であるベタネコール
（bethane-chol）で処理したとき、投与量依存的に収縮
する。これらの収縮は、ＰＡＩの存在下で弱められる。
データはグラム−伸張（gram-tension）で表した。

【０２２９】

【表１７】 結果 ［Ｓ］（−）ＰＡＩは、［Ｒ］（＋）に関してＭＡＯ−
Ｂ阻害剤としてほとんど不活性である。従って、脳のド
ーパミンの分解を阻害することについて効果的でない。
しかし、これは、ベタネコールで誘導される小腸の収縮
の阻害に関して［Ｒ］（＋）ＰＡＩよりも効果的であ
る。従って、［Ｓ］（−）ＰＡＩは、これが［Ｒ］
（＋）ＰＡＩと共に使用された場合、ラセミ体のＰＡＩ
で見出されるように不活性な物質ではない。

【０２３０】表１８ ＰＡＩＨＣｌの２種類のエナンチ
オマーの各々による天竺ネズミの回腸調製物のヒスタミ
ンで誘導される収縮の拮抗作用 ヒスタミンの固定した投与量（４０μＭ）は、器官浴の
生理学的溶液中にマウントされた天竺ネズミの回腸の伸
張物の持続的な収縮を起こす。ＰＡＩＨＣｌの２種類の
エナンチオマーの各々を増加して添加すると、筋の投与
量依存性の弛緩を起こす。結果を、ヒスタミンの添加前
のベースライン（これを１００％弛緩とした。）に関し
てのパーセント弛緩として表した。

【０２３１】

【表１８】 結果 ［Ｓ］（−）ＰＡＩは、脳においてＭＡＯ−Ｂの阻害剤
として［Ｒ］（＋）ＰＡＩに関して不活性である。従っ
て、脳のドーパミンの分解を阻害するためには有効でな
いが、腸平滑筋の弛緩を起こす（Ｒ）異性体よりも活性
である。従って、［Ｓ］（−）ＰＡＩは、（Ｒ）異性体
と供に摂取される場合、ラセミ体のＰＡＩで見出される
ような不活性な物質ではない。

【０２３２】表１９ ＰＡＩＨＣｌの２種類のエナンチ
オマーの各々による天竺ネズミの回腸調製物のベタネコ
ールで誘導される収縮の拮抗作用 ベタネコールの固定した投与量（０．８μＭ）は、器官
浴の生理学的溶液中にマウントされた天竺ネズミの回腸
の伸張物の持続的な収縮を起こす。ＰＡＩＨＣｌの２種
類のエナンチオマーの各々を増加して添加すると、筋の
投与量依存性の弛緩を起こす。結果を、ヒスタミンの添
加前のベースライン（これを１００％弛緩とした。）に
関してのパーセント弛緩として表した。

【０２３３】

【表１９】 結果 ［Ｓ］（−）ＰＡＩは、脳においてＭＡＯ−Ｂの阻害剤
として［Ｒ］（＋）ＰＡＩに関して不活性である。従っ
て、脳のドーパミンの分解を阻害するためには有効でな
いが、腸平滑筋の弛緩を起こす（Ｒ）異性体よりも活性
である。従って、［Ｓ］（−）ＰＡＩは、（Ｒ）異性体
と供に摂取される場合、ラセミ体のＰＡＩで見出される
ような不活性な物質ではない。

【図面の簡単な説明】

【図１】in vitroでのＭＡＯ−Ａ阻害活性を示す例２２
に従った結果をグラフで表したものである。

【図２】in vitroでのＭＡＯ−Ｂ阻害活性を示す例２２
に従った結果をグラフで表したものである。

【図３Ａ】ヒト皮質組織におけるＭＡＯ活性を示す例２
２に従った結果をグラフで表したものである。基質は¹⁴
Ｃで標識されたフェニルエチルアミン（ＰＥＡ）であ
る。

【図３Ｂ】ヒト皮質組織におけるＭＡＯ活性を示す例２
２に従った結果をグラフで表したものである。基質は¹⁴
Ｃで標識された５−ヒドロキシトリプタミン（５−Ｈ
Ｔ）である。

【図４】脳におけるＭＡＯ−Ａの短期阻害（ｉ．ｐ．）
を示す例２３に従った結果をグラフで表したものであ
る。

【図５】脳におけるＭＡＯ−Ｂの短期阻害（ｉ．ｐ．）
を示す例２３に従った結果をグラフで表したものであ
る。

【図６】肝臓におけるＭＡＯ−Ａの短期阻害（ｉ．
ｐ．）を示す例２３に従った結果をグラフで表したもの
である。

【図７】肝臓におけるＭＡＯ−Ｂの短期阻害（ｉ．
ｐ．）を示す例２３に従った結果をグラフで表したもの
である。

【図８】脳におけるＭＡＯ−Ａの短期阻害（per os）を
示す例２３に従った結果をグラフで表したものである。

【図９】脳におけるＭＡＯ−Ｂの短期阻害（per os）を
示す例２３に従った結果をグラフで表したものである。

【図１０】肝臓におけるＭＡＯ−Ａの短期阻害（per o
s）を示す例２３に従った結果をグラフで表したもので
ある。

【図１１】肝臓におけるＭＡＯ−Ｂの短期阻害（per o
s）を示す例２３に従った結果をグラフで表したもので
ある。

【図１２】脳におけるＭＡＯ−Ａの長期阻害（per os）
を示す例２４に従った結果をグラフで表したものであ
る。

【図１３】脳におけるＭＡＯ−Ｂの長期阻害（per os）
を示す例２４に従った結果をグラフで表したものであ
る。

【図１４】肝臓におけるＭＡＯ−Ａの長期阻害（per o
s）を示す例２４に従った結果をグラフで表したもので
ある。

【図１５】肝臓におけるＭＡＯ−Ｂの長期阻害（per o
s）を示す例２４に従った結果をグラフで表したもので
ある。

【図１６】［Ｒ］（＋）ＰＡＩのｉ．ｐ．投与後の時間
の関数として、ラット脳におけるＭＡＯ−Ｂ活性を示す
例２５に従った結果をグラフで表したものである。

【図１７】ハロペリドール６mg/kg s.c.を投与されたマ
ウスにおける正常動揺病（normokinesia）の回復を示す
例３２に従った結果をグラフで表したものである。マウ
スは、各試験薬物をｉ．ｐ．で示された投与量で投与さ
れた。２時間後、これらにハロペリドールを投与した。
ハロペリドールの後３時間で動力学的な評点を取った。
これらの評点は、棒に沿って水平に動く能力、垂直な棒
を降りる能力、及びカタレプシーの短縮よりなる。ハロ
ペリドールが存在しない場合、最大の評点は１２であ
り、ハロペリドール単独で６．８±０．０３である。統
計的な優位性はStudent'sの「ｔ」試験で計算した。こ
れらは、ハロペリドール単独に対して＊ｐ≦０．０５；
＊＊ｐ≦０．０１；＊＊＊ｐ≦０．００１である。
［Ｒ］（＋）ＰＡＩの評点は、５mg/kg（ｐ≦０．０
５）、１０mg/kg（ｐ≦０．０１）、及び１５mg/kg（ｐ
≦０．０５）（ｎ＝５．６）でラセミ体のＰＡＩの評点
と有意に異なっている。示された投与量は、ＰＡＩの遊
離の塩基に対するものである（メシレート塩のものでは
ない。）。

【図１８】１００mg/kg ｉ．ｐ．においてα−メチル−
ｐ−チロシンで処理されたラットの運動活性の回復を示
す例３２に従った結果をグラフで表したものである。ラ
ットは、示された投与量で、ｉ．ｐ．により試験化合物
を投与された。２時間後、これらにα−Ｍｐｔを投与
し、迅速に活動用のかごに置いた。全運動活性を十時間
継続し記録した。生理食塩水で処理した対照のラットは
わずか１５，８６２＋１４２４を記録したのみであっ
た。α−Ｍｐｔ単独では、ラットは８，１０８±８１０
を記録した。Student'sの「ｔ」試験による統計的な優
位性は、α−Ｍｐｔに対して＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦
０．０１；＊＊＊ｐ≦０．００１である。［Ｒ］（＋）
ＰＡＩの評点は、２mg/kgでのラセミ体のＰＡＩと有意
に異なっている（ｐ≦０．０１）、（ｎ＝６）。示され
た投与量は、ＰＡＩの遊離の塩基に対するものであり、
メシレート塩ではない。

【図１９】傷害の後３０分、及びこの後３０分のインタ
ーバルで測定された２分間の無酸素症に対するＮＡＤＨ
応答を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (71)出願人 591002197 テクニオン リサーチ アンド デベロッ プメント ファウンデーション リミテッ ド ＴＥＣＨＮＩＯＮ ＲＥＳＥＡＲＣＨ Ａ ＮＤＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＦＯＵＮＤ ＡＴＩＯＮ ＬＩＭＩＴＥＤ イスラエル国、ハイファ 32000、テクニ オン シィティー、セネート ハウス（番 地なし) (72)発明者 マウサ・ビー・エイチ・ユーディム イスラエル国、ハイファ 32763、ハンキ ン・ストリート 18 (72)発明者 ジョン・ピー・エム・フィンバーグ イスラエル国、ティボン 3600、ベン・ツ ビ・ストリート 15 (72)発明者 ルス・レビイ イスラエル国、テル − アビブ 69415、 アルターマン・ストリート ７ (72)発明者 ジェフリー・スターリング イスラエル国、イェルサレム 97275、ラ モット 156／１ (72)発明者 デイビッド・ラーナー イスラエル国、イェルサレム 97241、イ ーガル・ストリート 27／４ (72)発明者 ターツア・バーガー − パスキン イスラエル国、ラーナ 43262、アキバ・ ストリート 16 (72)発明者 ハイム・イエリン イスラエル国、ラマット − ガン 52333、ハイアーデン・ストリート 45 (72)発明者 アレックス・ベインバーグ イスラエル国、レホボット 76281、アハ ロニ・ストリート ５ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 FA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZC20 ZC39

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミ
   ノインダン又はその薬学的に許容しうる塩を、脳虚血
   症、頭部の外傷性障害、脊髄の外傷性障害、精神分裂
   症、注意力欠損症、多発性硬化症、嗜癖物質からの禁断
   症状、又は視神経の構造上の損傷の治療のための活性化
   合物として含む薬学的組成物。
2. 【請求項２】 該嗜癖物質がコカイン又はアルコールで
   ある請求項１に記載の薬学的組成物。