RU2172739C2 - Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения - Google Patents
Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2172739C2 RU2172739C2 RU98117804A RU98117804A RU2172739C2 RU 2172739 C2 RU2172739 C2 RU 2172739C2 RU 98117804 A RU98117804 A RU 98117804A RU 98117804 A RU98117804 A RU 98117804A RU 2172739 C2 RU2172739 C2 RU 2172739C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- azabicyclo
- octan
- acid ester
- carbamic acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title abstract 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl N-phenylcarbamic acid ester Chemical class 0.000 claims description 77
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 description 7
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 101000783401 Bungarus multicinctus Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 0 CC*C1C(CC2)*N2C1 Chemical compound CC*C1C(CC2)*N2C1 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUNOBADFTHUUFG-UHFFFAOYSA-N 3-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MUNOBADFTHUUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Описываются новые соединения общей формулы I, где X обозначает O; Y обозначает О или S; G и D, независимо, обозначают азот или углерод; Е обозначает азот или C-R4 при условии, что не более чем один из G, D или E представляет собой азот; R2 обозначает водород или фтор; R3 обозначает водород, галоген, C1-C3 алкил, -OR5, -CN; или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо; R5 обозначает водород, или C1-C3 алкил, или энантиомеры, или фармацевтически приемлемые соли. Вышеуказанные соединения является сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина и могут найти применение для лечения или профилактики психотических расстройств и нарушений со снижением умственной деятельности. Описываются также способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения. 6 с. и 7 з.п.ф-лы.
где А обозначает
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым азабициклическим сложным эфирам карбаминовых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их использованию в терапии. Следующей целью является обеспечение активных соединений, являющихся сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR's).
Изобретение относится к новым азабициклическим сложным эфирам карбаминовых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их использованию в терапии. Следующей целью является обеспечение активных соединений, являющихся сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR's).
Предпосылки изобретения
Использование соединений, которые связывают никотиновые рецепторы ацетилхолина, в лечении ряда расстройств, включающих в себя пониженную холинергическую функцию, таких как болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности или внимания, тревога, депрессия, прекращение курения, нейрозащита, шизофрения, анальгезия, болезнь Туретта и болезнь Паркинсона, обсуждалось в "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995) и в "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News and Perspectives, Volume 7, pp. 205-223 (1994).
Использование соединений, которые связывают никотиновые рецепторы ацетилхолина, в лечении ряда расстройств, включающих в себя пониженную холинергическую функцию, таких как болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности или внимания, тревога, депрессия, прекращение курения, нейрозащита, шизофрения, анальгезия, болезнь Туретта и болезнь Паркинсона, обсуждалось в "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995) и в "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News and Perspectives, Volume 7, pp. 205-223 (1994).
В US Patent 5468875 описаны сложные эфиры 1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил N-алкилкарбаминовой кислоты, которые являются активными в центральной нервной системе мускариновыми агентами, применимыми в лечении болезни Альцгеймера и других расстройств.
Сложные эфиры 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2-алкоксифенил) карбаминовой кислоты описаны в Pharmazie, 48, 465-466 (1993) вместе с их местной анестезирующей активностью.
Сложные эфиры 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты, замещенные в орто-положении на фенильном кольце, описаны в качестве местных анестетиков в Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).
Описание изобретения
Согласно данному изобретению мы обеспечиваем соединение формулы:
где A обозначает
или
X обозначает О или S;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод при условии, что не более, чем один из G, D или E представляет собой азот;
E обозначает N или C-R4;
R1 обозначает водород или метил;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, C1-C3алкил, -OR5, -CN, - CONH2, -CO2R5, -NR5R6 или фенил, необязательно замещенный одним-тремя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
R4 обозначает водород, галоген, C1-C3алкил, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 или фенил, необязательно замещенный одним-тремя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
R5 и R6, независимо, обозначают водород или C1-C3алкил;
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
Согласно данному изобретению мы обеспечиваем соединение формулы:
где A обозначает
или
X обозначает О или S;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод при условии, что не более, чем один из G, D или E представляет собой азот;
E обозначает N или C-R4;
R1 обозначает водород или метил;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, C1-C3алкил, -OR5, -CN, - CONH2, -CO2R5, -NR5R6 или фенил, необязательно замещенный одним-тремя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
R4 обозначает водород, галоген, C1-C3алкил, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 или фенил, необязательно замещенный одним-тремя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
R5 и R6, независимо, обозначают водород или C1-C3алкил;
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I являются сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина.
Если нет других указаний, термин "C1-C3алкил" в применении здесь обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую 1-3 атома углерода, или циклическую алкильную группу, имеющую 3 атома углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил и циклопропил.
Если нет других указаний, термин "галоген" в применении здесь обозначает фтор, хлор, бром или иод.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, где A обозначает формулу II или IV;
R2 обозначает водород; X и Y обозначают кислород и G, D и E обозначают углерод.
R2 обозначает водород; X и Y обозначают кислород и G, D и E обозначают углерод.
Особенно предпочтительные соединения данного изобретения включают:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-цианофенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N- (3-метоксифенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилтиокарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(2-пиридил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир (3R)-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир (3S)-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хинолинил)карбаминовой кислоты.
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-цианофенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N- (3-метоксифенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилтиокарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(2-пиридил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир (3R)-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир (3S)-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хинолинил)карбаминовой кислоты.
Еще более предпочтительные соединения данного изобретения включают:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(N-бифенил)карбаминовой кислоты.
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(N-бифенил)карбаминовой кислоты.
Другие соединения данного изобретения включают:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2-фтopфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил (N-4-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-хлорфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (3-хлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-бромфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хлор-4-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-хлор-3-фторфенил)карбаминовой кислоты.
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2-фтopфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил (N-4-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-хлорфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (3-хлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-бромфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хлор-4-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-хлор-3-фторфенил)карбаминовой кислоты.
В соответствии с данным изобретением далее мы обеспечиваем способ получения соединений формулы I и их энантиомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
Способы получения
Соединения формулы I могут быть получены согласно способам схемы 1, схемы 2 и схемы 3. В этих схемах реакций и следующем за ними тексте A, X, Y, G, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 и R6, если нет иных указаний, имеют определенные выше для формулы I значения.
Соединения формулы I могут быть получены согласно способам схемы 1, схемы 2 и схемы 3. В этих схемах реакций и следующем за ними тексте A, X, Y, G, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 и R6, если нет иных указаний, имеют определенные выше для формулы I значения.
Способ a)
Соединения формулы I могут быть получены конденсацией соединения формулы VI с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII в инертном растворителе в присутствии катализатора. Подходящие инертные растворители включают простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ацетонитрил, толуол, N, N-диметилформамид и N-метилпирролидин-2-он. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил. Подходящие катализаторы включают третичные амины, такие как триалкиламины, например триэтиламин; 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), предпочтительно триэтиламин или дилаурат дибутилолова. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 25oC до приблизительно 154oC, предпочтительно от приблизительно 25oC до приблизительно 85oC и при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 3 атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно 1 атмосфера).
Соединения формулы I могут быть получены конденсацией соединения формулы VI с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII в инертном растворителе в присутствии катализатора. Подходящие инертные растворители включают простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ацетонитрил, толуол, N, N-диметилформамид и N-метилпирролидин-2-он. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил. Подходящие катализаторы включают третичные амины, такие как триалкиламины, например триэтиламин; 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), предпочтительно триэтиламин или дилаурат дибутилолова. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 25oC до приблизительно 154oC, предпочтительно от приблизительно 25oC до приблизительно 85oC и при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 3 атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно 1 атмосфера).
Способ b)
Альтернативно, соединение формулы I может быть получено согласно схеме 2.
Альтернативно, соединение формулы I может быть получено согласно схеме 2.
Соединение формулы 1 может быть получено из соединения формулы IX через удаление боранового комплекса в соединении формулы IX при помощи кислоты в инертном растворителе. Подходящие кислоты включают минеральные кислоты, например хлористоводородную и бромистоводородную кислоту, предпочтительно хлористоводородную кислоту. Подходящие инертные растворители включают C1-C4 спирты и ацетон, предпочтительно ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -10oC до приблизительно 50oC, предпочтительно от приблизительно 0oC до приблизительно 25oC.
Соединения формулы IX являются новыми и могут быть получены конденсацией соединения формулы VIII с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII в инертном растворителе в присутствии катализатора. Подходящие инертные растворители и катализаторы и условия реакции соответствуют описанным в способе а) выше для конденсации соединения формулы VI с соединением формулы VII.
Соединения формулы VIII, которые представляют собой комплекс борана и соединения формулы VI, являются новыми и могут быть получены обработкой соединения формулы VI эквимолярным количеством борана в тетрагидрофуране от приблизительно -10oC до приблизительно 25oC, предпочтительно при приблизительно 0oC. Экстракционная обработка дает соединение формулы VIII, которое обычно используют сразу же в следующей стадии последовательности реакций.
Соединения формулы VIII могут быть использованы в качестве исходного материала в реакциях конденсации, а также в качестве исходного материала в синтезе лиганда для никотиновых рецепторов ацетилхолина.
Способ с)
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены, как представлено в схеме 3.
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены, как представлено в схеме 3.
Соединение формулы I может быть получено путем последовательного взаимодействия соединения формулы XI с отдающим карбонил соединением формулы XII, где Y имеет данное выше значение и L является отщепляемой группой, например хлоридом или имидазолом, с последующим немедленным взаимодействием полученной смеси с соединением формулы VI, причем все выполняют в присутствии основного катализатора в инертном растворителе. Предпочтительным соединением формулы XII является карбонилдиимидазол. Подходящие основания включают триалкиламины, например триэтиламин, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон- 5-ен (DBN), предпочтительно триэтиламин. Подходящие инертные растворители включают N,N-диметилформамид, ацетонитрил, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, и ацетон, предпочтительно ацетонитрил. Взаимодействие обычно проводят при температуре от приблизительно 25oC до приблизительно 154oC, предпочтительно от приблизительно 25oC до приблизительно 85oC и при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 3 атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно 1 атмосфера).
Соединения формул VI, VII, XI и XII либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными специалисту в данной области.
Соединения данного изобретения и промежуточные продукты могут быть выделены из их реакционных смесей и, если необходимо, дополнительно очищены при помощи стандартных способов.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые могут быть названы, включают соли минеральных кислот, например гидрохлоридные и гидробромидные соли; и соли, образованные с органическими кислотами, такие как формиат, ацетат, малеат, бензоат и фумарат.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть образованы путем взаимодействия свободного основания или соли, энантиомера или их защищенного производного с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты. Указанное взаимодействие можно проводить в растворителе или среде, в которых эта соль является нерастворимой, или в растворителе, в котором эта соль растворима, например в воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которые могут быть удалены в вакууме или при помощи лиофилизации. Данное взаимодействие может быть реакцией обмена или может проводиться на ионообменной смоле.
Соединения формулы I существуют в таутомерной или энантиомерной форме, все они включены в объем данного изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены разделением рацемической смеси соединений при помощи общепринятых способов, например фракционной кристаллизацией или при помощи хиральной ВЭЖХ. Альтернативно, индивидуальные энантиомеры могут быть получены взаимодействием соответствующих оптически активных исходных материалов при условиях реакции, которые не вызывают рацемизации.
Промежуточные продукты также существуют в энантиомерных формах и могут использоваться в виде очищенных энантиомеров, рацематов или смесей.
Применение
Соединения формулы I являются агонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина ["Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995)]. Хотя и без ограничений теорией, считают, что агонисты подтипа α 7 nAChR (никотинового рецептора ацетилхолина) должны быть применимыми в лечении или профилактике психотических нарушений и расстройств со снижением умственной (интеллектуальной) деятельности и имеют преимущества перед соединениями, которые являются или также являются агонистами подтипа α 4 nAChR. Следовательно, предпочтительны соединения, которые являются селективными в отношении подтипа α 7 nAChR. Соединения данного изобретения показаны в качестве фармацевтических средств, в частности, при лечении или профилактике психопатических нарушений и расстройств со снижением умственной деятельности. Примеры психотических нарушений включают шизофрению, манию, маниакально-депрессивный психоз и тревогу. Примеры расстройств со снижением умственной деятельности включают болезнь Альцгеймера, нарушение способности к обучению, нарушение познавательной способности, нарушение внимания, потерю памяти, аутизм и нарушение с гиперактивностью дефицита внимания (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Соединения данного изобретения могут быть также полезны в качестве анальгетических средств для лечения боли (в том числе хронической боли) и для лечения или профилактики болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Туретта, бокового амиотрофического склероза и нейродегенеративных расстройств, при которых имеет место дисфункция холинергической системы. Кроме того, эти соединения могут быть показаны для лечения или профилактики расстройства нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, проявляющегося в повышенной утомляемости (jet-lag), для использования в индуцировании прекращения курения и для лечения или профилактики привыкания к никотину (в том числе происходящего вследствие обращения с продуктами, содержащими никотин).
Соединения формулы I являются агонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина ["Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995)]. Хотя и без ограничений теорией, считают, что агонисты подтипа α 7 nAChR (никотинового рецептора ацетилхолина) должны быть применимыми в лечении или профилактике психотических нарушений и расстройств со снижением умственной (интеллектуальной) деятельности и имеют преимущества перед соединениями, которые являются или также являются агонистами подтипа α 4 nAChR. Следовательно, предпочтительны соединения, которые являются селективными в отношении подтипа α 7 nAChR. Соединения данного изобретения показаны в качестве фармацевтических средств, в частности, при лечении или профилактике психопатических нарушений и расстройств со снижением умственной деятельности. Примеры психотических нарушений включают шизофрению, манию, маниакально-депрессивный психоз и тревогу. Примеры расстройств со снижением умственной деятельности включают болезнь Альцгеймера, нарушение способности к обучению, нарушение познавательной способности, нарушение внимания, потерю памяти, аутизм и нарушение с гиперактивностью дефицита внимания (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Соединения данного изобретения могут быть также полезны в качестве анальгетических средств для лечения боли (в том числе хронической боли) и для лечения или профилактики болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Туретта, бокового амиотрофического склероза и нейродегенеративных расстройств, при которых имеет место дисфункция холинергической системы. Кроме того, эти соединения могут быть показаны для лечения или профилактики расстройства нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, проявляющегося в повышенной утомляемости (jet-lag), для использования в индуцировании прекращения курения и для лечения или профилактики привыкания к никотину (в том числе происходящего вследствие обращения с продуктами, содержащими никотин).
Также считают, что соединения формулы I могут быть ценными при лечении и профилактике воспалительных заболеваний кишечника, например язвенного колита.
Таким образом, в соответствии с дальнейшим аспектом данного изобретения мы обеспечиваем соединение формулы I, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве фармацевтического средства.
Согласно другому аспекту данного изобретения обеспечены использование соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики одного из вышеупомянутых заболеваний или состояний; и способ лечения или профилактики одного из вышеупомянутых заболеваний или состояний, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли лицу, страдающему от такого заболевания или состояния или восприимчивому к такому заболеванию или состоянию.
Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза, конечно, будет варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения и желательного лечения. Однако, как правило, удовлетворительные результаты получают, когда соединения данного изобретения вводят при суточной дозе от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг на кг веса тела животного, предпочтительно предоставляемой в виде разделенных доз 1-4 раза в день или в виде формы замедленного высвобождения. Для людей общая дневная доза находится в пределах от 5 мг до 1400 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг, и стандартные дозированные формы, пригодные для перорального введения, содержат от 2 мг до 1400 мг соединения, необязательно смешанного с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции
Соединения формулы I и их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли могут использоваться индивидуально или в форме соответствующих лекарственных композиций. Введение может быть (но не ограничивается этим) энтеральным (в том числе пероральным, сублингвальным или ректальным), интраназальным, местным или парентеральным. Общепринятые процедуры для выбора и приготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Соединения формулы I и их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли могут использоваться индивидуально или в форме соответствующих лекарственных композиций. Введение может быть (но не ограничивается этим) энтеральным (в том числе пероральным, сублингвальным или ректальным), интраназальным, местным или парентеральным. Общепринятые процедуры для выбора и приготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Согласно данному изобретению обеспечена фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояния или расстройства, таких как описаны выше, возникающих вследствие дисфункции нейротрансмиссии никотинового рецептора ацетилхолина у млекопитающего, предпочтительно у человека, содержащая количество соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного при лечении или предотвращении такого нарушения или состояния, и необязательно инертный фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с дальнейшим аспектом данного изобретения обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая предпочтительно менее 80% по весу и более предпочтительно менее 50% по весу соединения данного изобретения необязательно в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Примерами разбавителей и носителей являются для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза; для инъекционных растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев: природные или отверждаемые масла или воски.
Композиции в форме для перорального, то есть пищеводного, введения включают таблетки, капсулы, сиропы и драже; композиции с пролонгированным действием включают формы, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая необязательно покрыта диффузионным барьером для модификации свойств высвобождения смолы.
Обеспечен также способ приготовления такой фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание ингредиентов.
Фармакология
Фармакологическая активность соединений данного изобретения может быть измерена в тестах, изложенных ниже:
Тест A - Анализ аффинности в отношении подтипа α 7 nAChR. Связывание [1251]- α -Бунгаротоксина (ВТХ) с мембранами гиппокампа крыс
Гиппокампы крыс гомогенизируют в 20 объемах холодного буфера для гомогенизации (НВ: концентрации компонентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). Гомогенат центрифугируют в течение 5 минут при 1000 g, супернатант сохраняют и осадок повторно экстрагируют. Объединенные супернатанты центрифугируют в течение 20 минут при 120000 g, промывают и ресуспендируют в НВ. Мембраны (30-80 мкг) инкубируют с 5 нМ [1251] - α -ВТХ, 1 мг/мл БСА (бычьим сывороточным альбумином), тест-соединением и либо 2 мМ CaCl2, либо 0,5 мМ EGTA [бис( β -аминоэтил)овый эфир этиленгликоля] в течение 2 часов при 21oC и затем фильтруют и промывают 4 раза через фильтры Whatman из стекловолокна (толщина C) с использованием харвестера клеток Brandel. Предварительная обработка фильтров в течение 3 часов 1% БСА/0,01% PEI (полиэтиленимин) в воде была критической для низких слепых контролей на фильтры (0,07% общего числа импульсов в минуту). Неспецифическое связывание измеряют, используя 100 мкМ (-)-никотина, и специфическое связывание составляет в типичном случае 75%.
Фармакологическая активность соединений данного изобретения может быть измерена в тестах, изложенных ниже:
Тест A - Анализ аффинности в отношении подтипа α 7 nAChR. Связывание [1251]- α -Бунгаротоксина (ВТХ) с мембранами гиппокампа крыс
Гиппокампы крыс гомогенизируют в 20 объемах холодного буфера для гомогенизации (НВ: концентрации компонентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). Гомогенат центрифугируют в течение 5 минут при 1000 g, супернатант сохраняют и осадок повторно экстрагируют. Объединенные супернатанты центрифугируют в течение 20 минут при 120000 g, промывают и ресуспендируют в НВ. Мембраны (30-80 мкг) инкубируют с 5 нМ [1251] - α -ВТХ, 1 мг/мл БСА (бычьим сывороточным альбумином), тест-соединением и либо 2 мМ CaCl2, либо 0,5 мМ EGTA [бис( β -аминоэтил)овый эфир этиленгликоля] в течение 2 часов при 21oC и затем фильтруют и промывают 4 раза через фильтры Whatman из стекловолокна (толщина C) с использованием харвестера клеток Brandel. Предварительная обработка фильтров в течение 3 часов 1% БСА/0,01% PEI (полиэтиленимин) в воде была критической для низких слепых контролей на фильтры (0,07% общего числа импульсов в минуту). Неспецифическое связывание измеряют, используя 100 мкМ (-)-никотина, и специфическое связывание составляет в типичном случае 75%.
Тест В - Анализ аффинности в отношении подтипа α 4 nAChR. Связывание [3H]-(-)-никотина
При помощи модифицированной процедуры Martino-Barrows and Kellar, Mol. Pharm. , 31, 169-174 (1987), содержание которой включено здесь в качестве ссылки, мозг крыс (кору и гиппокамп) гомогенизируют, как в анализе связывания [125I]- α -BTX, центрифугируют в течение 20 минут при 12000 g, промывают дважды и затем ресуспендируют в НВ, содержащем 100 мкМ диизопропилфторфосфата. Спустя 20 минут при 4oC мембраны (приблизительно 0,5 мг) инкубируют с 3 нМ [3H] -(-)-никотином, тест-соединением, 1 мкМ атропином и либо 2 мМ CaCl2, либо 0,5 мМ EGTA в течение 1 часа при 4oC и затем фильтруют и промывают 4 раза через фильтры Whatman из стекловолокна (толщина В) (предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5% РЕ1) с использованием харвестера клеток Brandel. Неспецифическое связывание измеряют, используя 100 мкМ карбахола, и специфическое связывание составляет в типичном случае 84%.
При помощи модифицированной процедуры Martino-Barrows and Kellar, Mol. Pharm. , 31, 169-174 (1987), содержание которой включено здесь в качестве ссылки, мозг крыс (кору и гиппокамп) гомогенизируют, как в анализе связывания [125I]- α -BTX, центрифугируют в течение 20 минут при 12000 g, промывают дважды и затем ресуспендируют в НВ, содержащем 100 мкМ диизопропилфторфосфата. Спустя 20 минут при 4oC мембраны (приблизительно 0,5 мг) инкубируют с 3 нМ [3H] -(-)-никотином, тест-соединением, 1 мкМ атропином и либо 2 мМ CaCl2, либо 0,5 мМ EGTA в течение 1 часа при 4oC и затем фильтруют и промывают 4 раза через фильтры Whatman из стекловолокна (толщина В) (предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5% РЕ1) с использованием харвестера клеток Brandel. Неспецифическое связывание измеряют, используя 100 мкМ карбахола, и специфическое связывание составляет в типичном случае 84%.
Анализ данных связывания для Тестов A и B
Величины IC50 и псевдокоэффициенты Хилла (nH) рассчитывают с применением программы построения нелинейных кривых ALLFIT [A. DeLean, P.J. Munson and D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235, E97-E102 (1977)]. Кривые насыщения строят по односайтной модели с использованием программы нелинейной регрессии ENZFITTER [R.J. Leatherbarrow (1987)], получая величины КD 1,67 и 1,70 нМ для лигандов [125I] - α -ВТХ и [3H]-(-)-никотина соответственно. Величины K1 оценивают, применяя общее уравнение Cheng-Prusoff:
К1-[IC50]/((2+([лиганд]/[КD])n)1/n -1),
где используют величину n=1, когда nH < 1,5, и величину n=2, когда nH ≥ 1,5. Пробы анализируют в трех повторностях, и воспроизводимость обычно составляет ±5%. Величины Ki определяют с использованием 6 или более концентраций лекарственного средства. Соединения данного изобретения являются соединениями с аффиностями связывания (Кi) менее 1000 нМ как в тесте A, так и в тесте B, что указывает на то, что можно ожидать, что они имеют ценную терапевтическую активность.
Величины IC50 и псевдокоэффициенты Хилла (nH) рассчитывают с применением программы построения нелинейных кривых ALLFIT [A. DeLean, P.J. Munson and D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235, E97-E102 (1977)]. Кривые насыщения строят по односайтной модели с использованием программы нелинейной регрессии ENZFITTER [R.J. Leatherbarrow (1987)], получая величины КD 1,67 и 1,70 нМ для лигандов [125I] - α -ВТХ и [3H]-(-)-никотина соответственно. Величины K1 оценивают, применяя общее уравнение Cheng-Prusoff:
К1-[IC50]/((2+([лиганд]/[КD])n)1/n -1),
где используют величину n=1, когда nH < 1,5, и величину n=2, когда nH ≥ 1,5. Пробы анализируют в трех повторностях, и воспроизводимость обычно составляет ±5%. Величины Ki определяют с использованием 6 или более концентраций лекарственного средства. Соединения данного изобретения являются соединениями с аффиностями связывания (Кi) менее 1000 нМ как в тесте A, так и в тесте B, что указывает на то, что можно ожидать, что они имеют ценную терапевтическую активность.
При сравнении с другими соединениями соединения данного изобретения имеют преимущество, так как они могут быть менее токсичными, более сильнодействующими, более продолжительно активными, иметь более широкий диапазон активности, быть более селективными в отношении подтипа α 7 nAChR, давать меньшие побочные эффекты, являются более легко всасываемыми или имеют другие полезные фармакологические свойства.
Экспериментальная часть
Следующие далее примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения, но никаким образом не ограничивают объем данного изобретения.
Следующие далее примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения, но никаким образом не ограничивают объем данного изобретения.
Основные экспериментальные процедуры
Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Данные ЯМР приводятся в миллионных долях (δ) и относятся к химическому сдвигу тетраметилсилана и сигнала дейтерия из растворителя пробы и получаются на приборе Bruker 250 МГц или на приборе Bruker 500 МГц. Хроматографию (силикагель-фильтрацию) осуществляют на силикагеле 230-400 меш. Комнатная температура соответствует 20-25oC.
Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Данные ЯМР приводятся в миллионных долях (δ) и относятся к химическому сдвигу тетраметилсилана и сигнала дейтерия из растворителя пробы и получаются на приборе Bruker 250 МГц или на приборе Bruker 500 МГц. Хроматографию (силикагель-фильтрацию) осуществляют на силикагеле 230-400 меш. Комнатная температура соответствует 20-25oC.
Пример 1. Общий синтез сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-арилтиокарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилтиокарбаминовой кислоты
Смесь азабициклоалкилового спирта (формулы VI, 2,00 ммоль), соответствующего изоцианата или изотиоцианата (формулы VII, 2,00 ммоль), триэтиламина (20 мол.%) и ацетонитрила (10 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2-8 часов, если нет других указаний. Затем добавляют абсолютный метанол (0,10 мл, 2,5 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 1 часа. Полученный реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и все осажденное твердое вещество выделяют фильтрованием. Если это твердое вещество не будет чистым сложным эфиром карбаминовой кислоты, дополнительной очистки можно достичь перекристаллизацией или колоночной хроматографией с использованием силикагеля (приблизительно 50 г), элюируя смесью 9:1:0,1 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, с получением чистого сложного эфира карбаминовой кислоты.
Смесь азабициклоалкилового спирта (формулы VI, 2,00 ммоль), соответствующего изоцианата или изотиоцианата (формулы VII, 2,00 ммоль), триэтиламина (20 мол.%) и ацетонитрила (10 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2-8 часов, если нет других указаний. Затем добавляют абсолютный метанол (0,10 мл, 2,5 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 1 часа. Полученный реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и все осажденное твердое вещество выделяют фильтрованием. Если это твердое вещество не будет чистым сложным эфиром карбаминовой кислоты, дополнительной очистки можно достичь перекристаллизацией или колоночной хроматографией с использованием силикагеля (приблизительно 50 г), элюируя смесью 9:1:0,1 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, с получением чистого сложного эфира карбаминовой кислоты.
Согласно этой процедуре получают следующие соединения:
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бром-фенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-бромфенилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества; т. пл. 217,5-219,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 328 (16), 327 ([MH+ с Br81], 100), 326 (16), 325 ([MH+ c Br79], 100).
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бром-фенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-бромфенилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества; т. пл. 217,5-219,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 328 (16), 327 ([MH+ с Br81], 100), 326 (16), 325 ([MH+ c Br79], 100).
В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-метил- фенил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-толилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (93%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 186,0-187,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 262 (21), 261 ([MH+], 100).
Используют 3-хинуклидинол и 4-толилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (93%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 186,0-187,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 262 (21), 261 ([MH+], 100).
C. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(3,4- дихлорфенил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 3,4-дихлорфенилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 181,0-184,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 319 ([MH+ с двумя Cl37], 13), 318 (11), 317([MH+ с одним Cl37], 71), 316 (18), 315([MH+ с двумя Cl35], 100).
Используют 3-хинуклидинол и 3,4-дихлорфенилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 181,0-184,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 319 ([MH+ с двумя Cl37], 13), 318 (11), 317([MH+ с одним Cl37], 71), 316 (18), 315([MH+ с двумя Cl35], 100).
D. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-метоксифенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-метоксифенилизоцианат. Твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (43%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 159,5-160,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 277 (MH+, 16), 110 (100).
Используют 3-хинуклидинол и 4-метоксифенилизоцианат. Твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (43%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 159,5-160,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 277 (MH+, 16), 110 (100).
E. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (2-фторфенил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 2-фторфенилизоцианат. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (79%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 124,0-126,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 265 (MH+, 22), 110 (100).
Используют 3-хинуклидинол и 2-фторфенилизоцианат. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (79%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 124,0-126,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 265 (MH+, 22), 110 (100).
F. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(3- метоксифенил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 3-метоксифенилизоцианат. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 130,5-132,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 278 (18), 277 (MH+, 100).
Используют 3-хинуклидинол и 3-метоксифенилизоцианат. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 130,5-132,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 278 (18), 277 (MH+, 100).
G. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- фенилтиокарбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и фенилизотиоцианат. Реакционный раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 дней. Реакционный раствор хроматографируют с использованием силикагеля, элюируя 10% метанолом в метиленхлориде и затем раствором метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (9: 1:0,1), с получением белой пены. Эту пену растворяют в смеси этилацетат/эфир (1:9, 10 мл/г пены) и полученный мутный раствор фильтруют через диатомовую землю. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении и оставшуюся пену кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны (1:3), получая указанное в заголовке соединение (29%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 132,0-133,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 263 (MH+, 14), 110 (100).
Используют 3-хинуклидинол и фенилизотиоцианат. Реакционный раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 дней. Реакционный раствор хроматографируют с использованием силикагеля, элюируя 10% метанолом в метиленхлориде и затем раствором метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (9: 1:0,1), с получением белой пены. Эту пену растворяют в смеси этилацетат/эфир (1:9, 10 мл/г пены) и полученный мутный раствор фильтруют через диатомовую землю. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении и оставшуюся пену кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны (1:3), получая указанное в заголовке соединение (29%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 132,0-133,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 263 (MH+, 14), 110 (100).
Пример 2. Общий синтез сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-арилтиокарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилтиокарбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору соответствующего анилина (формула XI, 10,00 ммоль) и триэтиламина (20 мол. %) в безводном ацетонитриле (50 мл) добавляют карбонилдиимидазол (1,622 г, 10,00 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи (16 часов). Затем добавляют спирт формулы VI (10,00 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (150 мл). Водный слой удаляют и этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (4 x 100 мл). Этилацетатный слой сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют с использованием 5-20% метанола, насыщенного аммиаком, в хлороформе, получая указанное в заголовке соединение. Если необходимо, перекристаллизацией можно получить более чистое указанное в заголовке соединение.
К перемешиваемому раствору соответствующего анилина (формула XI, 10,00 ммоль) и триэтиламина (20 мол. %) в безводном ацетонитриле (50 мл) добавляют карбонилдиимидазол (1,622 г, 10,00 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи (16 часов). Затем добавляют спирт формулы VI (10,00 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (150 мл). Водный слой удаляют и этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (4 x 100 мл). Этилацетатный слой сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют с использованием 5-20% метанола, насыщенного аммиаком, в хлороформе, получая указанное в заголовке соединение. Если необходимо, перекристаллизацией можно получить более чистое указанное в заголовке соединение.
Согласно этой процедуре получают следующие соединения:
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-цианофенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-аминобензонитрил. Хроматография дает остаток, который растирают в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение (11%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 180,0-182,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 273 (17), 272 (MH+, 100), 110 (52).
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-цианофенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-аминобензонитрил. Хроматография дает остаток, который растирают в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение (11%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 180,0-182,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 273 (17), 272 (MH+, 100), 110 (52).
В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2- пиридил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 2-аминопиридин. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого вещества (8%): т. пл. 166-167oC; FAB LRMS m/z 248 (MH+).
Используют 3-хинуклидинол и 2-аминопиридин. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого вещества (8%): т. пл. 166-167oC; FAB LRMS m/z 248 (MH+).
Пример 3. Общий синтез сложных эфиров 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-арилкарбаминовой кислоты и сложных эфиров 1-азабицикло [2.2.2] октан-3-ил N-арилкарбаминовой кислоты
К охлажденной на льду суспензии соответствующего азабициклоалкилового спирта (формулы VI, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям на протяжении 30 минут комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М в ТГФ, 13,3 мл, 13,3 ммоль). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляют несколько капель воды и затем рассол (30 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл) и объединенные экстракты сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении с получением комплекса борана и соответствующего азабициклоалкилового спирта. Раствор боранового комплекса (2,48 ммоль), арилизоцианата (формулы VII, 3,0 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 часов и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают ацетоном (5 мл) и 2,5 N HCl (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают дополнительно, если требуется.
К охлажденной на льду суспензии соответствующего азабициклоалкилового спирта (формулы VI, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям на протяжении 30 минут комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М в ТГФ, 13,3 мл, 13,3 ммоль). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляют несколько капель воды и затем рассол (30 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл) и объединенные экстракты сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении с получением комплекса борана и соответствующего азабициклоалкилового спирта. Раствор боранового комплекса (2,48 ммоль), арилизоцианата (формулы VII, 3,0 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 часов и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают ацетоном (5 мл) и 2,5 N HCl (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают дополнительно, если требуется.
Согласно этой процедуре получают следующие соединения:
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты
Используют 1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-эндо-ол [Helv. Chim. Acta, 75, 507 (1992)] и фенилизоцианат. Оставшееся твердое вещество, полученное из вышеописанной процедуры, перекристаллизовывают дважды из изопропанола, получая указанное в заголовке соединение (56%) в виде белого кристаллического твердого вещества: FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 233 ([MH+], 100). Элементный анализ для C13H17N2O2Cl:
вычислено: C 58,10; H 6,37; N 10,42
найдено: C 58,11; H 6,40; N 10,42%
B. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты
Используют 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ол и фенилизоцианат. Оставшееся твердое вещество, полученное из вышеописанной процедуры, очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 1:10 метанол : хлороформ, с получением указанного в заголовке соединения (86%) в виде белого твердого вещества:
ЯМР (CDCl3) δ 7,60-7,0 (m, 5H, Ph), 4,81 (m, 1H, CH-OCO), 3,27 (m, 1H, один из NCH2C-O), 2,9 (m, 5H, N(CH2)2 и один из NCH2C-O), 2,1 (m, 1H, метин в C4), 2,05-1,30 (m, 4H, CH2 в C5 и C8); FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 ([(MH+], 100).
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты
Используют 1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-эндо-ол [Helv. Chim. Acta, 75, 507 (1992)] и фенилизоцианат. Оставшееся твердое вещество, полученное из вышеописанной процедуры, перекристаллизовывают дважды из изопропанола, получая указанное в заголовке соединение (56%) в виде белого кристаллического твердого вещества: FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 233 ([MH+], 100). Элементный анализ для C13H17N2O2Cl:
вычислено: C 58,10; H 6,37; N 10,42
найдено: C 58,11; H 6,40; N 10,42%
B. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты
Используют 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ол и фенилизоцианат. Оставшееся твердое вещество, полученное из вышеописанной процедуры, очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 1:10 метанол : хлороформ, с получением указанного в заголовке соединения (86%) в виде белого твердого вещества:
ЯМР (CDCl3) δ 7,60-7,0 (m, 5H, Ph), 4,81 (m, 1H, CH-OCO), 3,27 (m, 1H, один из NCH2C-O), 2,9 (m, 5H, N(CH2)2 и один из NCH2C-O), 2,1 (m, 1H, метин в C4), 2,05-1,30 (m, 4H, CH2 в C5 и C8); FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 ([(MH+], 100).
C. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил) карбаминовой кислоты
Используют 1-нафтилизоцианат и 3-хинуклидинол. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого (34%): т. пл. 186-188oC; FAB LRMS m/z 297 (MH+).
Используют 1-нафтилизоцианат и 3-хинуклидинол. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого (34%): т. пл. 186-188oC; FAB LRMS m/z 297 (MH+).
Пример 4. Сложный эфир (3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты
Раствор (3R)-(-)-хинуклидин-3-ола (0,30 г, 2,36 ммоль) [M. Langlois, C. Meyer, and J.L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], триэтиламина (0,07 мл, 20 мол. %) и фенилизоцианата (0,28 мл, 2,58 ммоль, 1,1 экв.) в безводном ацетонитриле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 46 часов. Добавляют воду (25 мл) и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Полученные экстракты объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Полученную пену кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны (2:1), получая белое твердое вещество (0,42 г). Это белое твердое вещество помещают в 1 N HCl (20 мл) и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Эти органические экстракты выбрасывают. Водный раствор подщелачивают (pH > 13) твердым Na2CO3 и водным 10% КОН. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл) и эти экстракты объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают в смеси эфир/гексаны (3:1), получая указанное в заголовке соединение (0,100 г, 17%) в виде белого кристаллического твердого вещества: т. пл. 131,0-132,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 (MH+ 41), 110 (100); [α] =+7,5o (c = 0,9, MeOH).
Раствор (3R)-(-)-хинуклидин-3-ола (0,30 г, 2,36 ммоль) [M. Langlois, C. Meyer, and J.L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], триэтиламина (0,07 мл, 20 мол. %) и фенилизоцианата (0,28 мл, 2,58 ммоль, 1,1 экв.) в безводном ацетонитриле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 46 часов. Добавляют воду (25 мл) и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Полученные экстракты объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Полученную пену кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны (2:1), получая белое твердое вещество (0,42 г). Это белое твердое вещество помещают в 1 N HCl (20 мл) и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Эти органические экстракты выбрасывают. Водный раствор подщелачивают (pH > 13) твердым Na2CO3 и водным 10% КОН. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл) и эти экстракты объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают в смеси эфир/гексаны (3:1), получая указанное в заголовке соединение (0,100 г, 17%) в виде белого кристаллического твердого вещества: т. пл. 131,0-132,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 (MH+ 41), 110 (100); [α]
Пример 5. Сложный эфир 3(S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты
Раствор (3S)-(+)-хинуклидин-3-ола (0,50 г, 3,93 ммоль) [М. Langlois, C. Meyer and J.L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], фенилизоцианата (0,47 мл, 4,32 ммоль, 1,1 экв.) и дилаурата дибутилолова (0,013 мл, 0,08 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество помещают в 1N HCl (25 мл). Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл), подщелачивают до pH 10 Na2CO3 и экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Экстракты в хлороформе объединяют, сушат (MgSO3) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают с использованием толуола (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,875 г, 90%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 129,0-130,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 (MH+ 39), 110 (100), [α] = -7,5o (c = 1,0, MeOH).
Раствор (3S)-(+)-хинуклидин-3-ола (0,50 г, 3,93 ммоль) [М. Langlois, C. Meyer and J.L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], фенилизоцианата (0,47 мл, 4,32 ммоль, 1,1 экв.) и дилаурата дибутилолова (0,013 мл, 0,08 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество помещают в 1N HCl (25 мл). Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл), подщелачивают до pH 10 Na2CO3 и экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Экстракты в хлороформе объединяют, сушат (MgSO3) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают с использованием толуола (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,875 г, 90%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 129,0-130,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 (MH+ 39), 110 (100), [α]
Пример 6. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты
3-Хинуклидинол и 4-(2,6-дихлорпиридил)изоцианат используют для синтеза сложного эфира 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-[4-(2,6- дихлорпирилил)] карбаминовой кислоты согласно способу, описанному в примере 3. Раствор сложного эфира 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-[4-(2,6-дихлорпиридил)]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,58 ммоль), хлорида палладия (0,3 г) и ацетата калия (0,32 г) в метаноле (10 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм). Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором карбоната натрия и разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом. Экстракты в хлороформе объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают с получением твердого вещества. Это твердое вещество растирают в эфире, получая указанное в заголовке соединение (69%) в виде твердого вещества: т. пл. 149-151oC; FAB LRMS m/z 248 (MH+).
3-Хинуклидинол и 4-(2,6-дихлорпиридил)изоцианат используют для синтеза сложного эфира 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-[4-(2,6- дихлорпирилил)] карбаминовой кислоты согласно способу, описанному в примере 3. Раствор сложного эфира 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-[4-(2,6-дихлорпиридил)]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,58 ммоль), хлорида палладия (0,3 г) и ацетата калия (0,32 г) в метаноле (10 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм). Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором карбоната натрия и разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом. Экстракты в хлороформе объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают с получением твердого вещества. Это твердое вещество растирают в эфире, получая указанное в заголовке соединение (69%) в виде твердого вещества: т. пл. 149-151oC; FAB LRMS m/z 248 (MH+).
Пример 7. Общий способ получения сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору 3-хинуклидинола (10 ммоль) в безводном хлороформе (40 мл) и при 0oC добавляют 1,93 М фосген в толуоле (5,2 мл, 10 ммоль) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа с получением очень мелкой суспензии. Затем добавляют соответствующий ариламин или гетероариламин (10 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (11 ммоль). Охлаждающую баню удаляют спустя 30 минут и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют хлороформ (40 мл) и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия пока смесь не станет щелочной. Слой хлороформа отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом (30 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 3-5% метанолом, насыщенным аммиаком, в хлороформе, с получением чистого сложного эфира карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-хинуклидинола (10 ммоль) в безводном хлороформе (40 мл) и при 0oC добавляют 1,93 М фосген в толуоле (5,2 мл, 10 ммоль) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа с получением очень мелкой суспензии. Затем добавляют соответствующий ариламин или гетероариламин (10 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (11 ммоль). Охлаждающую баню удаляют спустя 30 минут и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют хлороформ (40 мл) и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия пока смесь не станет щелочной. Слой хлороформа отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом (30 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 3-5% метанолом, насыщенным аммиаком, в хлороформе, с получением чистого сложного эфира карбаминовой кислоты.
Согласно этой процедуре синтезируют следующие соединения:
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(м-бифенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и м-аминобифенил, получая указанное в заголовке соединение (26%) в виде белых кристаллов: т. пл. 203-204,5oC; FAB LRMS m/z 323 (MH+).
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(м-бифенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и м-аминобифенил, получая указанное в заголовке соединение (26%) в виде белых кристаллов: т. пл. 203-204,5oC; FAB LRMS m/z 323 (MH+).
В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3- хинолинил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 3-аминохинолин, получая указанное в заголовке соединение (46%) в виде твердого вещества: т. пл. 135-137oC; FAB LRMS m/z 298 (MH+).
Используют 3-хинуклидинол и 3-аминохинолин, получая указанное в заголовке соединение (46%) в виде твердого вещества: т. пл. 135-137oC; FAB LRMS m/z 298 (MH+).
Claims (13)
1. Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот общей формулы I
где А обозначает
или
Х обозначает О;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод;
Е обозначает азот или C-R4,
при условии, что не более, чем один из G, D или Е представляют собой азот;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, -OR5 или фенил;
R4 обозначает водород, галоген, C1-С3 алкил, -OR5, -CN;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо;
R5 обозначает водород или C1-С3 алкил,
или их энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли.
где А обозначает
или
Х обозначает О;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод;
Е обозначает азот или C-R4,
при условии, что не более, чем один из G, D или Е представляют собой азот;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, -OR5 или фенил;
R4 обозначает водород, галоген, C1-С3 алкил, -OR5, -CN;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо;
R5 обозначает водород или C1-С3 алкил,
или их энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I по п.1, где А обозначает либо формулу II, либо формулу IV.
3. Соединение формулы I по п.1, где R2 представляет собой водород.
4. Соединение формулы I по п.1, где Х и Y представляют собой кислород.
5. Соединение формулы I по п.1, где G, D и Е представляют собой углерод.
6. Соединение формулы I по п.1, где А обозначает либо формулу II, либо формулу IV, R2 представляет собой водород, Х и Y представляют собой кислород и G, D и Е представляют собой углерод.
7. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-цианофенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилтиокарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(2-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир (3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир (3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хинолинил)карбаминовой кислоты,
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-цианофенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилтиокарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(2-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир (3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир (3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хинолинил)карбаминовой кислоты,
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты,
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты,
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
9. Фармацевтическая композиция для связывания никотиновых рецепторов ацетилхолина, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1 - 8, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
10. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы VI
А - ХН,
где А и Х имеют определенные в п.1 значения, подвергают конденсации с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII
где Y, G, D, E, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
в инертном растворителе в присутствиии катализатора - триэтиламина или дилаурата дибутилолова, и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I, или его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
А - ХН,
где А и Х имеют определенные в п.1 значения, подвергают конденсации с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII
где Y, G, D, E, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
в инертном растворителе в присутствиии катализатора - триэтиламина или дилаурата дибутилолова, и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I, или его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
11. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что из комплекса формулы IX
где А, X, Y, G, D, Е, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
удаляют боран с использованием минеральной кислоты в инертном растворителе и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I или, его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
где А, X, Y, G, D, Е, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
удаляют боран с использованием минеральной кислоты в инертном растворителе и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I или, его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
12. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы ХI
где D, E, G, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
с соединением формулы XII
где Y имеет определенные в п. 1 значения и L обозначает отщепляемую группу, например хлорид или имидазол,
с последующим взаимодействием полученной смеси с соединением формулы IV
А - ХН,
где А и Х имеют определенные в п.1 значения,
в присутствии основного катализатора в инертном растворителе, и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I, или его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
где D, E, G, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
с соединением формулы XII
где Y имеет определенные в п. 1 значения и L обозначает отщепляемую группу, например хлорид или имидазол,
с последующим взаимодействием полученной смеси с соединением формулы IV
А - ХН,
где А и Х имеют определенные в п.1 значения,
в присутствии основного катализатора в инертном растворителе, и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I, или его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
13. Соединения формулы IХ
где А обозначает
или
X обозначает O;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод;
Е обозначает азот или C-R4,
при условии, что не более чем один из G, D или Е представляет собой азот;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, -OR5 или фенил;
R4 обозначает водород, галоген, C1-С3 алкил, -OR5, -CN;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо;
R5 обозначает водород или C1-С3 алкил,
или их энантиомеры.
где А обозначает
или
X обозначает O;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод;
Е обозначает азот или C-R4,
при условии, что не более чем один из G, D или Е представляет собой азот;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, -OR5 или фенил;
R4 обозначает водород, галоген, C1-С3 алкил, -OR5, -CN;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо;
R5 обозначает водород или C1-С3 алкил,
или их энантиомеры.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600683-8 | 1996-02-23 | ||
| SE9600683A SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| PCT/SE1997/000294 WO1997030998A1 (en) | 1996-02-23 | 1997-02-21 | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98117804A RU98117804A (ru) | 2000-08-20 |
| RU2172739C2 true RU2172739C2 (ru) | 2001-08-27 |
Family
ID=20401517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98117804A RU2172739C2 (ru) | 1996-02-23 | 1997-02-21 | Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5998429A (ru) |
| EP (1) | EP0885221B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000505452A (ru) |
| KR (1) | KR19990087184A (ru) |
| CN (1) | CN1063749C (ru) |
| AR (1) | AR005876A1 (ru) |
| AT (1) | ATE219081T1 (ru) |
| AU (1) | AU706944B2 (ru) |
| BR (1) | BR9707616A (ru) |
| CA (1) | CA2246051A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ289110B6 (ru) |
| DE (1) | DE69713295T2 (ru) |
| EE (1) | EE9800250A (ru) |
| HK (1) | HK1017357A1 (ru) |
| HU (1) | HUP9901273A3 (ru) |
| ID (1) | ID15969A (ru) |
| IL (2) | IL125620A (ru) |
| IS (1) | IS4830A (ru) |
| NO (1) | NO983711D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ331145A (ru) |
| PL (1) | PL328614A1 (ru) |
| RU (1) | RU2172739C2 (ru) |
| SE (1) | SE9600683D0 (ru) |
| SK (1) | SK102798A3 (ru) |
| TR (1) | TR199801642T2 (ru) |
| WO (1) | WO1997030998A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA971082B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009013535A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Astrazeneca Ab | 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor |
| RU2448969C2 (ru) * | 2006-11-02 | 2012-04-27 | Таргасепт, Инк. | Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием |
| RU2826099C1 (ru) * | 2019-11-15 | 2024-09-03 | Юхан Корпорейшн | Новые производные, имеющие фрагмент 2,3-дигидро-1h-индена или 2,3-дигидробензофурана, или их фармацевтически приемлемая соль и содержащие их фармацевтические композиции |
Families Citing this family (121)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977144A (en) * | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| US7214686B2 (en) | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| US6277870B1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| FR2804430B1 (fr) * | 2000-01-28 | 2002-03-22 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
| AU2001282873A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| JP2004506735A (ja) | 2000-08-18 | 2004-03-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物 |
| US6492386B2 (en) * | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| EP1311505A2 (en) * | 2000-08-21 | 2003-05-21 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands ) |
| WO2002015662A2 (en) * | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists |
| US6500840B2 (en) | 2000-08-21 | 2002-12-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP1419161A1 (en) | 2001-08-24 | 2004-05-19 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
| CA2455773A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease |
| EP1425286B1 (en) * | 2001-09-12 | 2007-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases |
| NZ531786A (en) | 2001-10-02 | 2006-10-27 | Upjohn Co | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
| JP2005511613A (ja) | 2001-11-08 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物 |
| BR0214016A (pt) | 2001-11-09 | 2004-10-13 | Upjohn Co | Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr |
| NZ533259A (en) | 2001-12-14 | 2007-10-26 | Targacept Inc | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| US6852716B2 (en) | 2002-02-15 | 2005-02-08 | Pfizer Inc | Substituted-aryl compounds for treatment of disease |
| AU2003217275A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| JP2005523288A (ja) * | 2002-02-19 | 2005-08-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド |
| BR0307874A (pt) * | 2002-02-20 | 2004-12-28 | Upjohn Co | Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7 |
| DE10211416A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Essig- und Propionsäureamide |
| DE10211415A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Bicyclische N-Biarylamide |
| WO2004013137A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity |
| CA2495248A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| KR101129933B1 (ko) | 2002-09-25 | 2012-03-23 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도 |
| WO2004039815A2 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases |
| CN1735414A (zh) * | 2002-12-06 | 2006-02-15 | 北岸长岛犹太人研究学院 | 用α7受体结合类胆碱激动剂抑制炎症 |
| US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| WO2004085433A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| GB0310867D0 (en) | 2003-05-12 | 2003-06-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10334724A1 (de) * | 2003-07-30 | 2005-02-24 | Bayer Healthcare Ag | N-Biarylamide |
| AU2004282201A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Targacept, Inc. | Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders |
| PL1697378T3 (pl) | 2003-12-22 | 2008-04-30 | Memory Pharm Corp | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzoizoksazole i 1,2-benzoizotiazole oraz ich wytwarzanie i zastosowania |
| US20050137217A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Jianguo Ji | Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives |
| US20050234095A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-10-20 | Wenge Xie | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
| ATE487716T1 (de) | 2004-04-22 | 2010-11-15 | Memory Pharm Corp | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen |
| NZ551712A (en) | 2004-05-07 | 2010-07-30 | Memory Pharm Corp | 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof |
| AR049401A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Aza-biciclononanos |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0424564D0 (en) * | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2591817A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof |
| US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
| JP2008525102A (ja) | 2004-12-27 | 2008-07-17 | ノース ショア−ロング アイランド ジューウィッシュ リサーチ インスティテュート | 電気的な迷走神経刺激による炎症性障害の処置 |
| US7732607B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-06-08 | Anatoly Mazurov | Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes and methods of use thereof |
| US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CL2008000119A1 (es) | 2007-01-16 | 2008-05-16 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia. |
| JP5293192B2 (ja) * | 2007-02-09 | 2013-09-18 | アステラス製薬株式会社 | アザ架橋環化合物 |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| WO2009029614A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
| CA2701126A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Comentis, Inc. | 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof |
| RS52941B (en) | 2008-02-13 | 2014-02-28 | Targacept Inc. | A COMBINATION OF ALFA 7 NICOTINE AGONISTS AND ANTIPSYCHOTICS |
| US9211409B2 (en) | 2008-03-31 | 2015-12-15 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity |
| US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
| PT2307389E (pt) | 2008-06-20 | 2013-03-28 | Astrazeneca Ab | Derivados de dibenzotiazepina e sua utilização |
| ES2452484T3 (es) | 2008-11-18 | 2014-04-01 | Setpoint Medical Corporation | Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| EP2391628A4 (en) * | 2009-01-28 | 2012-10-10 | Astrazeneca Ab | 2-AZA-BICYCLOÝ2.2.1¨HEPTANE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
| US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| EP2440284B1 (en) | 2009-06-09 | 2018-09-12 | Setpoint Medical Corporation | Nerve cuff with pocket for leadless stimulator |
| FR2948368B1 (fr) * | 2009-07-21 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux composes piperidiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2014169145A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
| US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
| EP2515996B1 (en) | 2009-12-23 | 2019-09-18 | Setpoint Medical Corporation | Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation |
| BR112012029237A2 (pt) | 2010-05-17 | 2016-11-29 | Envivo Pharmaceuticals Inc | forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado |
| DK2605655T3 (en) | 2010-08-19 | 2019-02-04 | Buck Institute For Age Res | METHODS OF TREATING SMALL COGNITIVE DISABILITY (MCI) AND RELATED DISORDERS |
| CN103619405B (zh) | 2011-05-09 | 2015-11-25 | 赛博恩特医疗器械公司 | 用于治疗慢性炎症的胆碱能抗炎通路的单个脉冲激活 |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
| RU2635522C2 (ru) | 2012-05-08 | 2017-11-13 | Форум Фармасьютикалз, Инк. | Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции |
| GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| MA37975B2 (fr) | 2012-09-11 | 2021-03-31 | Genzyme Corp | Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide |
| JP6478923B2 (ja) | 2013-02-07 | 2019-03-06 | ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート |
| EP2970251B1 (en) * | 2013-03-15 | 2019-02-27 | Genzyme Corporation | Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors |
| AU2014282977B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
| GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
| GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| EP3166940A4 (en) | 2014-07-11 | 2018-04-25 | Alpharmagen, LLC | Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity |
| US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
| WO2016126807A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
| US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
| US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
| US10695569B2 (en) | 2016-01-20 | 2020-06-30 | Setpoint Medical Corporation | Control of vagal stimulation |
| US10314501B2 (en) | 2016-01-20 | 2019-06-11 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
| US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
| US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
| GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
| GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
| DE102017210141A1 (de) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Portion zur Bereitstellung tensidhaltiger Flotten |
| EP3668402B1 (en) | 2017-08-14 | 2024-07-31 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation pre-screening test |
| US11660443B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-30 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation |
| US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
| CN114829361B (zh) * | 2019-11-15 | 2024-07-16 | 柳韩洋行 | 具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受盐及含其的药物组合物 |
| CN114746422B (zh) * | 2019-11-15 | 2024-03-12 | 柳韩洋行 | 具有1,2,3,4-四氢萘部分的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物 |
| AU2021215396A1 (en) | 2020-02-03 | 2022-09-29 | Genzyme Corporation | Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
| CA3178409A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Stavros ZANOS | Systems and methods for vagus nerve stimulation |
| IL300090A (en) | 2020-07-24 | 2023-03-01 | Genzyme Corp | Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT |
| JP2024518301A (ja) * | 2021-05-11 | 2024-05-01 | ユーハン・コーポレイション | グルコシルセラミドシンターゼに対する阻害活性を有する新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物 |
| WO2024090919A1 (en) * | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Yuhan Corporation | Improved processes for preparing dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene derivatives |
| KR20240057364A (ko) * | 2022-10-24 | 2024-05-02 | 주식회사유한양행 | 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3839385A1 (de) * | 1988-11-22 | 1990-05-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP3169188B2 (ja) * | 1991-01-31 | 2001-05-21 | 杏林製薬株式会社 | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 |
| US5468875A (en) * | 1994-12-22 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | 1-azabicycloheptane derivatives |
-
1996
- 1996-02-23 SE SE9600683A patent/SE9600683D0/xx unknown
-
1997
- 1997-02-10 ZA ZA9701082A patent/ZA971082B/xx unknown
- 1997-02-17 AR ARP970100618A patent/AR005876A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-20 ID IDP970487A patent/ID15969A/id unknown
- 1997-02-21 US US08/836,143 patent/US5998429A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 KR KR1019980706579A patent/KR19990087184A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 AU AU22387/97A patent/AU706944B2/en not_active Ceased
- 1997-02-21 EE EE9800250A patent/EE9800250A/xx unknown
- 1997-02-21 HU HU9901273A patent/HUP9901273A3/hu unknown
- 1997-02-21 TR TR1998/01642T patent/TR199801642T2/xx unknown
- 1997-02-21 CN CN97192461A patent/CN1063749C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 AT AT97905544T patent/ATE219081T1/de active
- 1997-02-21 CZ CZ19982659A patent/CZ289110B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 WO PCT/SE1997/000294 patent/WO1997030998A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-21 CA CA002246051A patent/CA2246051A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-21 RU RU98117804A patent/RU2172739C2/ru active
- 1997-02-21 NZ NZ331145A patent/NZ331145A/en unknown
- 1997-02-21 EP EP97905544A patent/EP0885221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 BR BR9707616A patent/BR9707616A/pt unknown
- 1997-02-21 JP JP9530075A patent/JP2000505452A/ja not_active Ceased
- 1997-02-21 IL IL12562097A patent/IL125620A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 DE DE69713295T patent/DE69713295T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 PL PL97328614A patent/PL328614A1/xx unknown
- 1997-02-21 SK SK1027-98A patent/SK102798A3/sk unknown
-
1998
- 1998-08-13 NO NO983711A patent/NO983711D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-08-20 IS IS4830A patent/IS4830A/is unknown
-
1999
- 1999-03-26 US US09/276,689 patent/US6054464A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-09 HK HK99102514A patent/HK1017357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-30 IL IL13758500A patent/IL137585A0/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.1, c.52-135. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448969C2 (ru) * | 2006-11-02 | 2012-04-27 | Таргасепт, Инк. | Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием |
| RU2517693C2 (ru) * | 2006-11-02 | 2014-05-27 | Таргасепт, Инк. | Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов |
| WO2009013535A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Astrazeneca Ab | 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor |
| RU2826099C1 (ru) * | 2019-11-15 | 2024-09-03 | Юхан Корпорейшн | Новые производные, имеющие фрагмент 2,3-дигидро-1h-индена или 2,3-дигидробензофурана, или их фармацевтически приемлемая соль и содержащие их фармацевтические композиции |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2172739C2 (ru) | Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения | |
| RU2148058C1 (ru) | Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты | |
| US7001900B2 (en) | Azabicyclic compounds for the treatment of disease | |
| EP1499616B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US6642246B1 (en) | Quinuclidine acrylamides | |
| KR20020058014A (ko) | 신규 용도 및 신규 ｎ-아자비시클로-아미드 유도체 | |
| WO2001085727A1 (en) | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| AU2001262257A1 (en) | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| AU2005225559A1 (en) | Novel urea derivatives and their medical use | |
| US7176198B2 (en) | 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease | |
| JP2007515479A (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド | |
| JP2007515480A (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド | |
| CN1914200A (zh) | 烟碱性乙酰胆碱受体配件 | |
| US5686614A (en) | Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution |