RU2172739C2 - Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения - Google Patents

Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2172739C2
RU2172739C2 RU98117804A RU98117804A RU2172739C2 RU 2172739 C2 RU2172739 C2 RU 2172739C2 RU 98117804 A RU98117804 A RU 98117804A RU 98117804 A RU98117804 A RU 98117804A RU 2172739 C2 RU2172739 C2 RU 2172739C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
azabicyclo
octan
acid ester
carbamic acid
Prior art date
Application number
RU98117804A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98117804A (ru
Inventor
Мейкор Джон
Ву Эдвин
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU98117804A publication Critical patent/RU98117804A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2172739C2 publication Critical patent/RU2172739C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34Tobacco-abuse
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02Boron compounds
    • C07F5/027Organoboranes and organoborohydrides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Описываются новые соединения общей формулы I, где X обозначает O; Y обозначает О или S; G и D, независимо, обозначают азот или углерод; Е обозначает азот или C-R4 при условии, что не более чем один из G, D или E представляет собой азот; R2 обозначает водород или фтор; R3 обозначает водород, галоген, C1-C3 алкил, -OR5, -CN; или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо; R5 обозначает водород, или C1-C3 алкил, или энантиомеры, или фармацевтически приемлемые соли. Вышеуказанные соединения является сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина и могут найти применение для лечения или профилактики психотических расстройств и нарушений со снижением умственной деятельности. Описываются также способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения. 6 с. и 7 з.п.ф-лы.
Figure 00000001

где А обозначает
Figure 00000002

Description

Область изобретения
Изобретение относится к новым азабициклическим сложным эфирам карбаминовых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их использованию в терапии. Следующей целью является обеспечение активных соединений, являющихся сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR's).
Предпосылки изобретения
Использование соединений, которые связывают никотиновые рецепторы ацетилхолина, в лечении ряда расстройств, включающих в себя пониженную холинергическую функцию, таких как болезнь Альцгеймера, расстройство познавательной способности или внимания, тревога, депрессия, прекращение курения, нейрозащита, шизофрения, анальгезия, болезнь Туретта и болезнь Паркинсона, обсуждалось в "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995) и в "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News and Perspectives, Volume 7, pp. 205-223 (1994).
В US Patent 5468875 описаны сложные эфиры 1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил N-алкилкарбаминовой кислоты, которые являются активными в центральной нервной системе мускариновыми агентами, применимыми в лечении болезни Альцгеймера и других расстройств.
Сложные эфиры 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2-алкоксифенил) карбаминовой кислоты описаны в Pharmazie, 48, 465-466 (1993) вместе с их местной анестезирующей активностью.
Сложные эфиры 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты, замещенные в орто-положении на фенильном кольце, описаны в качестве местных анестетиков в Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).
Описание изобретения
Согласно данному изобретению мы обеспечиваем соединение формулы:
Figure 00000007

где A обозначает
Figure 00000008

Figure 00000009

Figure 00000010

или
Figure 00000011

X обозначает О или S;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод при условии, что не более, чем один из G, D или E представляет собой азот;
E обозначает N или C-R4;
R1 обозначает водород или метил;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, C1-C3алкил, -OR5, -CN, - CONH2, -CO2R5, -NR5R6 или фенил, необязательно замещенный одним-тремя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
R4 обозначает водород, галоген, C1-C3алкил, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 или фенил, необязательно замещенный одним-тремя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя из следующих заместителей: галоген, C1-C3алкил, -NO2, -CN или -OCH3;
R5 и R6, независимо, обозначают водород или C1-C3алкил;
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I являются сильнодействующими лигандами для никотиновых рецепторов ацетилхолина.
Если нет других указаний, термин "C1-C3алкил" в применении здесь обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую 1-3 атома углерода, или циклическую алкильную группу, имеющую 3 атома углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил и циклопропил.
Если нет других указаний, термин "галоген" в применении здесь обозначает фтор, хлор, бром или иод.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы I, где A обозначает формулу II или IV;
R2 обозначает водород; X и Y обозначают кислород и G, D и E обозначают углерод.
Особенно предпочтительные соединения данного изобретения включают:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-цианофенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N- (3-метоксифенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилтиокарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(2-пиридил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир (3R)-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир (3S)-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хинолинил)карбаминовой кислоты.
Еще более предпочтительные соединения данного изобретения включают:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(N-бифенил)карбаминовой кислоты.
Другие соединения данного изобретения включают:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2-фтopфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил (N-4-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-хлорфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (3-хлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-бромфенил) карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хлор-4-фторфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-хлор-3-фторфенил)карбаминовой кислоты.
В соответствии с данным изобретением далее мы обеспечиваем способ получения соединений формулы I и их энантиомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
Способы получения
Соединения формулы I могут быть получены согласно способам схемы 1, схемы 2 и схемы 3. В этих схемах реакций и следующем за ними тексте A, X, Y, G, D, E, R1, R2, R3, R4, R5 и R6, если нет иных указаний, имеют определенные выше для формулы I значения.
Способ a)
Figure 00000012

Соединения формулы I могут быть получены конденсацией соединения формулы VI с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII в инертном растворителе в присутствии катализатора. Подходящие инертные растворители включают простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ацетонитрил, толуол, N, N-диметилформамид и N-метилпирролидин-2-он. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил. Подходящие катализаторы включают третичные амины, такие как триалкиламины, например триэтиламин; 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), предпочтительно триэтиламин или дилаурат дибутилолова. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 25oC до приблизительно 154oC, предпочтительно от приблизительно 25oC до приблизительно 85oC и при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 3 атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно 1 атмосфера).
Способ b)
Альтернативно, соединение формулы I может быть получено согласно схеме 2.
Figure 00000013

Соединение формулы 1 может быть получено из соединения формулы IX через удаление боранового комплекса в соединении формулы IX при помощи кислоты в инертном растворителе. Подходящие кислоты включают минеральные кислоты, например хлористоводородную и бромистоводородную кислоту, предпочтительно хлористоводородную кислоту. Подходящие инертные растворители включают C1-C4 спирты и ацетон, предпочтительно ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -10oC до приблизительно 50oC, предпочтительно от приблизительно 0oC до приблизительно 25oC.
Соединения формулы IX являются новыми и могут быть получены конденсацией соединения формулы VIII с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII в инертном растворителе в присутствии катализатора. Подходящие инертные растворители и катализаторы и условия реакции соответствуют описанным в способе а) выше для конденсации соединения формулы VI с соединением формулы VII.
Соединения формулы VIII, которые представляют собой комплекс борана и соединения формулы VI, являются новыми и могут быть получены обработкой соединения формулы VI эквимолярным количеством борана в тетрагидрофуране от приблизительно -10oC до приблизительно 25oC, предпочтительно при приблизительно 0oC. Экстракционная обработка дает соединение формулы VIII, которое обычно используют сразу же в следующей стадии последовательности реакций.
Соединения формулы VIII могут быть использованы в качестве исходного материала в реакциях конденсации, а также в качестве исходного материала в синтезе лиганда для никотиновых рецепторов ацетилхолина.
Способ с)
Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены, как представлено в схеме 3.
Figure 00000014

Соединение формулы I может быть получено путем последовательного взаимодействия соединения формулы XI с отдающим карбонил соединением формулы XII, где Y имеет данное выше значение и L является отщепляемой группой, например хлоридом или имидазолом, с последующим немедленным взаимодействием полученной смеси с соединением формулы VI, причем все выполняют в присутствии основного катализатора в инертном растворителе. Предпочтительным соединением формулы XII является карбонилдиимидазол. Подходящие основания включают триалкиламины, например триэтиламин, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон- 5-ен (DBN), предпочтительно триэтиламин. Подходящие инертные растворители включают N,N-диметилформамид, ацетонитрил, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, и ацетон, предпочтительно ацетонитрил. Взаимодействие обычно проводят при температуре от приблизительно 25oC до приблизительно 154oC, предпочтительно от приблизительно 25oC до приблизительно 85oC и при давлении от приблизительно 1 до приблизительно 3 атмосфер, предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно 1 атмосфера).
Соединения формул VI, VII, XI и XII либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными специалисту в данной области.
Соединения данного изобретения и промежуточные продукты могут быть выделены из их реакционных смесей и, если необходимо, дополнительно очищены при помощи стандартных способов.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые могут быть названы, включают соли минеральных кислот, например гидрохлоридные и гидробромидные соли; и соли, образованные с органическими кислотами, такие как формиат, ацетат, малеат, бензоат и фумарат.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть образованы путем взаимодействия свободного основания или соли, энантиомера или их защищенного производного с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты. Указанное взаимодействие можно проводить в растворителе или среде, в которых эта соль является нерастворимой, или в растворителе, в котором эта соль растворима, например в воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которые могут быть удалены в вакууме или при помощи лиофилизации. Данное взаимодействие может быть реакцией обмена или может проводиться на ионообменной смоле.
Соединения формулы I существуют в таутомерной или энантиомерной форме, все они включены в объем данного изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены разделением рацемической смеси соединений при помощи общепринятых способов, например фракционной кристаллизацией или при помощи хиральной ВЭЖХ. Альтернативно, индивидуальные энантиомеры могут быть получены взаимодействием соответствующих оптически активных исходных материалов при условиях реакции, которые не вызывают рацемизации.
Промежуточные продукты также существуют в энантиомерных формах и могут использоваться в виде очищенных энантиомеров, рацематов или смесей.
Применение
Соединения формулы I являются агонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина ["Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995)]. Хотя и без ограничений теорией, считают, что агонисты подтипа α 7 nAChR (никотинового рецептора ацетилхолина) должны быть применимыми в лечении или профилактике психотических нарушений и расстройств со снижением умственной (интеллектуальной) деятельности и имеют преимущества перед соединениями, которые являются или также являются агонистами подтипа α 4 nAChR. Следовательно, предпочтительны соединения, которые являются селективными в отношении подтипа α 7 nAChR. Соединения данного изобретения показаны в качестве фармацевтических средств, в частности, при лечении или профилактике психопатических нарушений и расстройств со снижением умственной деятельности. Примеры психотических нарушений включают шизофрению, манию, маниакально-депрессивный психоз и тревогу. Примеры расстройств со снижением умственной деятельности включают болезнь Альцгеймера, нарушение способности к обучению, нарушение познавательной способности, нарушение внимания, потерю памяти, аутизм и нарушение с гиперактивностью дефицита внимания (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Соединения данного изобретения могут быть также полезны в качестве анальгетических средств для лечения боли (в том числе хронической боли) и для лечения или профилактики болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Туретта, бокового амиотрофического склероза и нейродегенеративных расстройств, при которых имеет место дисфункция холинергической системы. Кроме того, эти соединения могут быть показаны для лечения или профилактики расстройства нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, проявляющегося в повышенной утомляемости (jet-lag), для использования в индуцировании прекращения курения и для лечения или профилактики привыкания к никотину (в том числе происходящего вследствие обращения с продуктами, содержащими никотин).
Также считают, что соединения формулы I могут быть ценными при лечении и профилактике воспалительных заболеваний кишечника, например язвенного колита.
Таким образом, в соответствии с дальнейшим аспектом данного изобретения мы обеспечиваем соединение формулы I, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве фармацевтического средства.
Согласно другому аспекту данного изобретения обеспечены использование соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики одного из вышеупомянутых заболеваний или состояний; и способ лечения или профилактики одного из вышеупомянутых заболеваний или состояний, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли лицу, страдающему от такого заболевания или состояния или восприимчивому к такому заболеванию или состоянию.
Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза, конечно, будет варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения и желательного лечения. Однако, как правило, удовлетворительные результаты получают, когда соединения данного изобретения вводят при суточной дозе от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг на кг веса тела животного, предпочтительно предоставляемой в виде разделенных доз 1-4 раза в день или в виде формы замедленного высвобождения. Для людей общая дневная доза находится в пределах от 5 мг до 1400 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг, и стандартные дозированные формы, пригодные для перорального введения, содержат от 2 мг до 1400 мг соединения, необязательно смешанного с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции
Соединения формулы I и их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли могут использоваться индивидуально или в форме соответствующих лекарственных композиций. Введение может быть (но не ограничивается этим) энтеральным (в том числе пероральным, сублингвальным или ректальным), интраназальным, местным или парентеральным. Общепринятые процедуры для выбора и приготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Согласно данному изобретению обеспечена фармацевтическая композиция для лечения и профилактики состояния или расстройства, таких как описаны выше, возникающих вследствие дисфункции нейротрансмиссии никотинового рецептора ацетилхолина у млекопитающего, предпочтительно у человека, содержащая количество соединения формулы I, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного при лечении или предотвращении такого нарушения или состояния, и необязательно инертный фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с дальнейшим аспектом данного изобретения обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая предпочтительно менее 80% по весу и более предпочтительно менее 50% по весу соединения данного изобретения необязательно в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Примерами разбавителей и носителей являются для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул: винная кислота или лактоза; для инъекционных растворов: вода, спирты, глицерин, растительные масла; для суппозиториев: природные или отверждаемые масла или воски.
Композиции в форме для перорального, то есть пищеводного, введения включают таблетки, капсулы, сиропы и драже; композиции с пролонгированным действием включают формы, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая необязательно покрыта диффузионным барьером для модификации свойств высвобождения смолы.
Обеспечен также способ приготовления такой фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание ингредиентов.
Фармакология
Фармакологическая активность соединений данного изобретения может быть измерена в тестах, изложенных ниже:
Тест A - Анализ аффинности в отношении подтипа α 7 nAChR. Связывание [1251]- α -Бунгаротоксина (ВТХ) с мембранами гиппокампа крыс
Гиппокампы крыс гомогенизируют в 20 объемах холодного буфера для гомогенизации (НВ: концентрации компонентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). Гомогенат центрифугируют в течение 5 минут при 1000 g, супернатант сохраняют и осадок повторно экстрагируют. Объединенные супернатанты центрифугируют в течение 20 минут при 120000 g, промывают и ресуспендируют в НВ. Мембраны (30-80 мкг) инкубируют с 5 нМ [1251] - α -ВТХ, 1 мг/мл БСА (бычьим сывороточным альбумином), тест-соединением и либо 2 мМ CaCl2, либо 0,5 мМ EGTA [бис( β -аминоэтил)овый эфир этиленгликоля] в течение 2 часов при 21oC и затем фильтруют и промывают 4 раза через фильтры Whatman из стекловолокна (толщина C) с использованием харвестера клеток Brandel. Предварительная обработка фильтров в течение 3 часов 1% БСА/0,01% PEI (полиэтиленимин) в воде была критической для низких слепых контролей на фильтры (0,07% общего числа импульсов в минуту). Неспецифическое связывание измеряют, используя 100 мкМ (-)-никотина, и специфическое связывание составляет в типичном случае 75%.
Тест В - Анализ аффинности в отношении подтипа α 4 nAChR. Связывание [3H]-(-)-никотина
При помощи модифицированной процедуры Martino-Barrows and Kellar, Mol. Pharm. , 31, 169-174 (1987), содержание которой включено здесь в качестве ссылки, мозг крыс (кору и гиппокамп) гомогенизируют, как в анализе связывания [125I]- α -BTX, центрифугируют в течение 20 минут при 12000 g, промывают дважды и затем ресуспендируют в НВ, содержащем 100 мкМ диизопропилфторфосфата. Спустя 20 минут при 4oC мембраны (приблизительно 0,5 мг) инкубируют с 3 нМ [3H] -(-)-никотином, тест-соединением, 1 мкМ атропином и либо 2 мМ CaCl2, либо 0,5 мМ EGTA в течение 1 часа при 4oC и затем фильтруют и промывают 4 раза через фильтры Whatman из стекловолокна (толщина В) (предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5% РЕ1) с использованием харвестера клеток Brandel. Неспецифическое связывание измеряют, используя 100 мкМ карбахола, и специфическое связывание составляет в типичном случае 84%.
Анализ данных связывания для Тестов A и B
Величины IC50 и псевдокоэффициенты Хилла (nH) рассчитывают с применением программы построения нелинейных кривых ALLFIT [A. DeLean, P.J. Munson and D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235, E97-E102 (1977)]. Кривые насыщения строят по односайтной модели с использованием программы нелинейной регрессии ENZFITTER [R.J. Leatherbarrow (1987)], получая величины КD 1,67 и 1,70 нМ для лигандов [125I] - α -ВТХ и [3H]-(-)-никотина соответственно. Величины K1 оценивают, применяя общее уравнение Cheng-Prusoff:
К1-[IC50]/((2+([лиганд]/[КD])n)1/n -1),
где используют величину n=1, когда nH < 1,5, и величину n=2, когда nH ≥ 1,5. Пробы анализируют в трех повторностях, и воспроизводимость обычно составляет ±5%. Величины Ki определяют с использованием 6 или более концентраций лекарственного средства. Соединения данного изобретения являются соединениями с аффиностями связывания (Кi) менее 1000 нМ как в тесте A, так и в тесте B, что указывает на то, что можно ожидать, что они имеют ценную терапевтическую активность.
При сравнении с другими соединениями соединения данного изобретения имеют преимущество, так как они могут быть менее токсичными, более сильнодействующими, более продолжительно активными, иметь более широкий диапазон активности, быть более селективными в отношении подтипа α 7 nAChR, давать меньшие побочные эффекты, являются более легко всасываемыми или имеют другие полезные фармакологические свойства.
Экспериментальная часть
Следующие далее примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения, но никаким образом не ограничивают объем данного изобретения.
Основные экспериментальные процедуры
Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Данные ЯМР приводятся в миллионных долях (δ) и относятся к химическому сдвигу тетраметилсилана и сигнала дейтерия из растворителя пробы и получаются на приборе Bruker 250 МГц или на приборе Bruker 500 МГц. Хроматографию (силикагель-фильтрацию) осуществляют на силикагеле 230-400 меш. Комнатная температура соответствует 20-25oC.
Пример 1. Общий синтез сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-арилтиокарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилтиокарбаминовой кислоты
Смесь азабициклоалкилового спирта (формулы VI, 2,00 ммоль), соответствующего изоцианата или изотиоцианата (формулы VII, 2,00 ммоль), триэтиламина (20 мол.%) и ацетонитрила (10 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2-8 часов, если нет других указаний. Затем добавляют абсолютный метанол (0,10 мл, 2,5 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают еще в течение 1 часа. Полученный реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и все осажденное твердое вещество выделяют фильтрованием. Если это твердое вещество не будет чистым сложным эфиром карбаминовой кислоты, дополнительной очистки можно достичь перекристаллизацией или колоночной хроматографией с использованием силикагеля (приблизительно 50 г), элюируя смесью 9:1:0,1 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, с получением чистого сложного эфира карбаминовой кислоты.
Согласно этой процедуре получают следующие соединения:
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бром-фенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-бромфенилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества; т. пл. 217,5-219,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 328 (16), 327 ([MH+ с Br81], 100), 326 (16), 325 ([MH+ c Br79], 100).
В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-метил- фенил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-толилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (93%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 186,0-187,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 262 (21), 261 ([MH+], 100).
C. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(3,4- дихлорфенил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 3,4-дихлорфенилизоцианат. Фильтрованием осажденного твердого вещества их охлажденной реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества: т.пл. 181,0-184,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 319 ([MH+ с двумя Cl37], 13), 318 (11), 317([MH+ с одним Cl37], 71), 316 (18), 315([MH+ с двумя Cl35], 100).
D. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-метоксифенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-метоксифенилизоцианат. Твердое вещество, осажденное из реакционной смеси, перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (43%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 159,5-160,5oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 277 (MH+, 16), 110 (100).
E. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (2-фторфенил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 2-фторфенилизоцианат. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (79%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 124,0-126,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 265 (MH+, 22), 110 (100).
F. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(3- метоксифенил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 3-метоксифенилизоцианат. Реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (60%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 130,5-132,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 278 (18), 277 (MH+, 100).
G. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- фенилтиокарбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и фенилизотиоцианат. Реакционный раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 дней. Реакционный раствор хроматографируют с использованием силикагеля, элюируя 10% метанолом в метиленхлориде и затем раствором метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (9: 1:0,1), с получением белой пены. Эту пену растворяют в смеси этилацетат/эфир (1:9, 10 мл/г пены) и полученный мутный раствор фильтруют через диатомовую землю. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении и оставшуюся пену кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны (1:3), получая указанное в заголовке соединение (29%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 132,0-133,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 263 (MH+, 14), 110 (100).
Пример 2. Общий синтез сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты, сложных эфиров N-арилтиокарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилтиокарбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору соответствующего анилина (формула XI, 10,00 ммоль) и триэтиламина (20 мол. %) в безводном ацетонитриле (50 мл) добавляют карбонилдиимидазол (1,622 г, 10,00 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи (16 часов). Затем добавляют спирт формулы VI (10,00 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (150 мл). Водный слой удаляют и этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (4 x 100 мл). Этилацетатный слой сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют с использованием 5-20% метанола, насыщенного аммиаком, в хлороформе, получая указанное в заголовке соединение. Если необходимо, перекристаллизацией можно получить более чистое указанное в заголовке соединение.
Согласно этой процедуре получают следующие соединения:
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N- (4-цианофенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 4-аминобензонитрил. Хроматография дает остаток, который растирают в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение (11%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 180,0-182,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 273 (17), 272 (MH+, 100), 110 (52).
В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(2- пиридил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 2-аминопиридин. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого вещества (8%): т. пл. 166-167oC; FAB LRMS m/z 248 (MH+).
Пример 3. Общий синтез сложных эфиров 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-арилкарбаминовой кислоты и сложных эфиров 1-азабицикло [2.2.2] октан-3-ил N-арилкарбаминовой кислоты
К охлажденной на льду суспензии соответствующего азабициклоалкилового спирта (формулы VI, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям на протяжении 30 минут комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М в ТГФ, 13,3 мл, 13,3 ммоль). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляют несколько капель воды и затем рассол (30 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (30 мл) и объединенные экстракты сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении с получением комплекса борана и соответствующего азабициклоалкилового спирта. Раствор боранового комплекса (2,48 ммоль), арилизоцианата (формулы VII, 3,0 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 часов и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают ацетоном (5 мл) и 2,5 N HCl (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают дополнительно, если требуется.
Согласно этой процедуре получают следующие соединения:
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты
Используют 1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-эндо-ол [Helv. Chim. Acta, 75, 507 (1992)] и фенилизоцианат. Оставшееся твердое вещество, полученное из вышеописанной процедуры, перекристаллизовывают дважды из изопропанола, получая указанное в заголовке соединение (56%) в виде белого кристаллического твердого вещества: FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 233 ([MH+], 100). Элементный анализ для C13H17N2O2Cl:
вычислено: C 58,10; H 6,37; N 10,42
найдено: C 58,11; H 6,40; N 10,42%
B. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N- фенилкарбаминовой кислоты
Используют 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ол и фенилизоцианат. Оставшееся твердое вещество, полученное из вышеописанной процедуры, очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 1:10 метанол : хлороформ, с получением указанного в заголовке соединения (86%) в виде белого твердого вещества:
ЯМР (CDCl3) δ 7,60-7,0 (m, 5H, Ph), 4,81 (m, 1H, CH-OCO), 3,27 (m, 1H, один из NCH2C-O), 2,9 (m, 5H, N(CH2)2 и один из NCH2C-O), 2,1 (m, 1H, метин в C4), 2,05-1,30 (m, 4H, CH2 в C5 и C8); FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 ([(MH+], 100).
C. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил) карбаминовой кислоты
Используют 1-нафтилизоцианат и 3-хинуклидинол. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого (34%): т. пл. 186-188oC; FAB LRMS m/z 297 (MH+).
Пример 4. Сложный эфир (3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты
Раствор (3R)-(-)-хинуклидин-3-ола (0,30 г, 2,36 ммоль) [M. Langlois, C. Meyer, and J.L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], триэтиламина (0,07 мл, 20 мол. %) и фенилизоцианата (0,28 мл, 2,58 ммоль, 1,1 экв.) в безводном ацетонитриле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 46 часов. Добавляют воду (25 мл) и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Полученные экстракты объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Полученную пену кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны (2:1), получая белое твердое вещество (0,42 г). Это белое твердое вещество помещают в 1 N HCl (20 мл) и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Эти органические экстракты выбрасывают. Водный раствор подщелачивают (pH > 13) твердым Na2CO3 и водным 10% КОН. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл) и эти экстракты объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают в смеси эфир/гексаны (3:1), получая указанное в заголовке соединение (0,100 г, 17%) в виде белого кристаллического твердого вещества: т. пл. 131,0-132,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 (MH+ 41), 110 (100); [α] 22 D =+7,5o (c = 0,9, MeOH).
Пример 5. Сложный эфир 3(S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты
Раствор (3S)-(+)-хинуклидин-3-ола (0,50 г, 3,93 ммоль) [М. Langlois, C. Meyer and J.L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], фенилизоцианата (0,47 мл, 4,32 ммоль, 1,1 экв.) и дилаурата дибутилолова (0,013 мл, 0,08 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество помещают в 1N HCl (25 мл). Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл), подщелачивают до pH 10 Na2CO3 и экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Экстракты в хлороформе объединяют, сушат (MgSO3) и выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают с использованием толуола (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,875 г, 90%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 129,0-130,0oC; FAB LRMS m/z (относительная интенсивность, %) 247 (MH+ 39), 110 (100), [α] 22 D = -7,5o (c = 1,0, MeOH).
Пример 6. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты
3-Хинуклидинол и 4-(2,6-дихлорпиридил)изоцианат используют для синтеза сложного эфира 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-[4-(2,6- дихлорпирилил)] карбаминовой кислоты согласно способу, описанному в примере 3. Раствор сложного эфира 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-[4-(2,6-дихлорпиридил)]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,58 ммоль), хлорида палладия (0,3 г) и ацетата калия (0,32 г) в метаноле (10 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм). Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между хлороформом и насыщенным раствором карбоната натрия и разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом. Экстракты в хлороформе объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают с получением твердого вещества. Это твердое вещество растирают в эфире, получая указанное в заголовке соединение (69%) в виде твердого вещества: т. пл. 149-151oC; FAB LRMS m/z 248 (MH+).
Пример 7. Общий способ получения сложных эфиров N-арилкарбаминовой кислоты и сложных эфиров N-гетероарилкарбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору 3-хинуклидинола (10 ммоль) в безводном хлороформе (40 мл) и при 0oC добавляют 1,93 М фосген в толуоле (5,2 мл, 10 ммоль) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа с получением очень мелкой суспензии. Затем добавляют соответствующий ариламин или гетероариламин (10 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (11 ммоль). Охлаждающую баню удаляют спустя 30 минут и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют хлороформ (40 мл) и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия пока смесь не станет щелочной. Слой хлороформа отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом (30 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя 3-5% метанолом, насыщенным аммиаком, в хлороформе, с получением чистого сложного эфира карбаминовой кислоты.
Согласно этой процедуре синтезируют следующие соединения:
A. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(м-бифенил) карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и м-аминобифенил, получая указанное в заголовке соединение (26%) в виде белых кристаллов: т. пл. 203-204,5oC; FAB LRMS m/z 323 (MH+).
В. Сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3- хинолинил)карбаминовой кислоты
Используют 3-хинуклидинол и 3-аминохинолин, получая указанное в заголовке соединение (46%) в виде твердого вещества: т. пл. 135-137oC; FAB LRMS m/z 298 (MH+).

Claims (13)

1. Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот общей формулы I
Figure 00000015

где А обозначает
Figure 00000016

или
Figure 00000017

Х обозначает О;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод;
Е обозначает азот или C-R4,
при условии, что не более, чем один из G, D или Е представляют собой азот;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, -OR5 или фенил;
R4 обозначает водород, галоген, C13 алкил, -OR5, -CN;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо;
R5 обозначает водород или C13 алкил,
или их энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I по п.1, где А обозначает либо формулу II, либо формулу IV.
3. Соединение формулы I по п.1, где R2 представляет собой водород.
4. Соединение формулы I по п.1, где Х и Y представляют собой кислород.
5. Соединение формулы I по п.1, где G, D и Е представляют собой углерод.
6. Соединение формулы I по п.1, где А обозначает либо формулу II, либо формулу IV, R2 представляет собой водород, Х и Y представляют собой кислород и G, D и Е представляют собой углерод.
7. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-цианофенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-метоксифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилтиокарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(2-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(1-нафтил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир (3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир (3S)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-фенилкарбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(4-пиридил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3-хинолинил)карбаминовой кислоты,
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой:
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-бромфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(4-метилфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил N-(3,4-дихлорфенил)карбаминовой кислоты;
сложный эфир 1-азабицикло[2.2.2] октан-3-ил N-(м-бифенил)карбаминовой кислоты,
или его энантиомер и его фармацевтически приемлемые соли.
9. Фармацевтическая композиция для связывания никотиновых рецепторов ацетилхолина, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1 - 8, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве в смеси с инертным фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
10. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы VI
А - ХН,
где А и Х имеют определенные в п.1 значения, подвергают конденсации с изоцианатом или изотиоцианатом формулы VII
Figure 00000018

где Y, G, D, E, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
в инертном растворителе в присутствиии катализатора - триэтиламина или дилаурата дибутилолова, и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I, или его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
11. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что из комплекса формулы IX
Figure 00000019

где А, X, Y, G, D, Е, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
удаляют боран с использованием минеральной кислоты в инертном растворителе и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I или, его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
12. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1 - 8, или их энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы ХI
Figure 00000020

где D, E, G, R2 и R3 имеют определенные в п.1 значения,
с соединением формулы XII
Figure 00000021

где Y имеет определенные в п. 1 значения и L обозначает отщепляемую группу, например хлорид или имидазол,
с последующим взаимодействием полученной смеси с соединением формулы IV
А - ХН,
где А и Х имеют определенные в п.1 значения,
в присутствии основного катализатора в инертном растворителе, и, если желательно, превращают полученное соединение формулы I, или его энантиомер, или его кислотно-аддитивную соль в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
13. Соединения формулы IХ
Figure 00000022

где А обозначает
Figure 00000023

или
Figure 00000024

X обозначает O;
Y обозначает О или S;
G и D, независимо, обозначают азот или углерод;
Е обозначает азот или C-R4,
при условии, что не более чем один из G, D или Е представляет собой азот;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, галоген, -OR5 или фенил;
R4 обозначает водород, галоген, C13 алкил, -OR5, -CN;
или R2 и R3, или R3 и R4 могут вместе обозначать конденсированное фенильное кольцо;
R5 обозначает водород или C13 алкил,
или их энантиомеры.
RU98117804A 1996-02-23 1997-02-21 Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения RU2172739C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600683-8 1996-02-23
SE9600683A SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
PCT/SE1997/000294 WO1997030998A1 (en) 1996-02-23 1997-02-21 Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98117804A RU98117804A (ru) 2000-08-20
RU2172739C2 true RU2172739C2 (ru) 2001-08-27

Family

ID=20401517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98117804A RU2172739C2 (ru) 1996-02-23 1997-02-21 Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5998429A (ru)
EP (1) EP0885221B1 (ru)
JP (1) JP2000505452A (ru)
KR (1) KR19990087184A (ru)
CN (1) CN1063749C (ru)
AR (1) AR005876A1 (ru)
AT (1) ATE219081T1 (ru)
AU (1) AU706944B2 (ru)
BR (1) BR9707616A (ru)
CA (1) CA2246051A1 (ru)
CZ (1) CZ289110B6 (ru)
DE (1) DE69713295T2 (ru)
EE (1) EE9800250A (ru)
HK (1) HK1017357A1 (ru)
HU (1) HUP9901273A3 (ru)
ID (1) ID15969A (ru)
IL (2) IL125620A (ru)
IS (1) IS4830A (ru)
NO (1) NO983711D0 (ru)
NZ (1) NZ331145A (ru)
PL (1) PL328614A1 (ru)
RU (1) RU2172739C2 (ru)
SE (1) SE9600683D0 (ru)
SK (1) SK102798A3 (ru)
TR (1) TR199801642T2 (ru)
WO (1) WO1997030998A1 (ru)
ZA (1) ZA971082B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
RU2448969C2 (ru) * 2006-11-02 2012-04-27 Таргасепт, Инк. Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием
RU2826099C1 (ru) * 2019-11-15 2024-09-03 Юхан Корпорейшн Новые производные, имеющие фрагмент 2,3-дигидро-1h-индена или 2,3-дигидробензофурана, или их фармацевтически приемлемая соль и содержащие их фармацевтические композиции

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
FR2804430B1 (fr) * 2000-01-28 2002-03-22 Sanofi Synthelabo Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
AU2001282873A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
US6492386B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1419161A1 (en) 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1425286B1 (en) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
NZ531786A (en) 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511613A (ja) 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
NZ533259A (en) 2001-12-14 2007-10-26 Targacept Inc Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2005523288A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−n−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
BR0307874A (pt) * 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
CA2495248A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
KR101129933B1 (ko) 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
WO2004039815A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
CN1735414A (zh) * 2002-12-06 2006-02-15 北岸长岛犹太人研究学院 用α7受体结合类胆碱激动剂抑制炎症
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
WO2004085433A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
GB0310867D0 (en) 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
AU2004282201A1 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Targacept, Inc. Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders
PL1697378T3 (pl) 2003-12-22 2008-04-30 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzoizoksazole i 1,2-benzoizotiazole oraz ich wytwarzanie i zastosowania
US20050137217A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
US20050234095A1 (en) 2004-03-25 2005-10-20 Wenge Xie Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
ATE487716T1 (de) 2004-04-22 2010-11-15 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
NZ551712A (en) 2004-05-07 2010-07-30 Memory Pharm Corp 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) * 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
CA2591817A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
JP2008525102A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ノース ショア−ロング アイランド ジューウィッシュ リサーチ インスティテュート 電気的な迷走神経刺激による炎症性障害の処置
US7732607B2 (en) 2005-08-22 2010-06-08 Anatoly Mazurov Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes and methods of use thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
JP5293192B2 (ja) * 2007-02-09 2013-09-18 アステラス製薬株式会社 アザ架橋環化合物
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
CA2701126A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
RS52941B (en) 2008-02-13 2014-02-28 Targacept Inc. A COMBINATION OF ALFA 7 NICOTINE AGONISTS AND ANTIPSYCHOTICS
US9211409B2 (en) 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
PT2307389E (pt) 2008-06-20 2013-03-28 Astrazeneca Ab Derivados de dibenzotiazepina e sua utilização
ES2452484T3 (es) 2008-11-18 2014-04-01 Setpoint Medical Corporation Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
EP2391628A4 (en) * 2009-01-28 2012-10-10 Astrazeneca Ab 2-AZA-BICYCLOÝ2.2.1¨HEPTANE COMPOUNDS AND USES THEREOF
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
EP2440284B1 (en) 2009-06-09 2018-09-12 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
FR2948368B1 (fr) * 2009-07-21 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux composes piperidiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2014169145A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
EP2515996B1 (en) 2009-12-23 2019-09-18 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
DK2605655T3 (en) 2010-08-19 2019-02-04 Buck Institute For Age Res METHODS OF TREATING SMALL COGNITIVE DISABILITY (MCI) AND RELATED DISORDERS
CN103619405B (zh) 2011-05-09 2015-11-25 赛博恩特医疗器械公司 用于治疗慢性炎症的胆碱能抗炎通路的单个脉冲激活
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
JP6478923B2 (ja) 2013-02-07 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドHeptares Therapeutics Limited ムスカリンm4受容体アゴニストとしてのピペリジン−1−イル及びアゼピン−1−イルカルボキシレート
EP2970251B1 (en) * 2013-03-15 2019-02-27 Genzyme Corporation Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors
AU2014282977B2 (en) 2013-06-21 2018-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3166940A4 (en) 2014-07-11 2018-04-25 Alpharmagen, LLC Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
WO2016126807A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US10695569B2 (en) 2016-01-20 2020-06-30 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10314501B2 (en) 2016-01-20 2019-06-11 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
DE102017210141A1 (de) 2017-06-16 2018-12-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Portion zur Bereitstellung tensidhaltiger Flotten
EP3668402B1 (en) 2017-08-14 2024-07-31 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation pre-screening test
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
CN114829361B (zh) * 2019-11-15 2024-07-16 柳韩洋行 具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受盐及含其的药物组合物
CN114746422B (zh) * 2019-11-15 2024-03-12 柳韩洋行 具有1,2,3,4-四氢萘部分的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物
AU2021215396A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
CA3178409A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Stavros ZANOS Systems and methods for vagus nerve stimulation
IL300090A (en) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT
JP2024518301A (ja) * 2021-05-11 2024-05-01 ユーハン・コーポレイション グルコシルセラミドシンターゼに対する阻害活性を有する新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物
WO2024090919A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 Yuhan Corporation Improved processes for preparing dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene derivatives
KR20240057364A (ko) * 2022-10-24 2024-05-02 주식회사유한양행 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3839385A1 (de) * 1988-11-22 1990-05-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3169188B2 (ja) * 1991-01-31 2001-05-21 杏林製薬株式会社 カルバミン酸誘導体及びその製造方法
US5468875A (en) * 1994-12-22 1995-11-21 American Home Products Corporation 1-azabicycloheptane derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.1, c.52-135. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448969C2 (ru) * 2006-11-02 2012-04-27 Таргасепт, Инк. Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием
RU2517693C2 (ru) * 2006-11-02 2014-05-27 Таргасепт, Инк. Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
RU2826099C1 (ru) * 2019-11-15 2024-09-03 Юхан Корпорейшн Новые производные, имеющие фрагмент 2,3-дигидро-1h-индена или 2,3-дигидробензофурана, или их фармацевтически приемлемая соль и содержащие их фармацевтические композиции

Also Published As

Publication number Publication date
AU706944B2 (en) 1999-07-01
CN1063749C (zh) 2001-03-28
SK102798A3 (en) 1999-01-11
IS4830A (is) 1998-08-20
IL125620A0 (en) 1999-04-11
US6054464A (en) 2000-04-25
US5998429A (en) 1999-12-07
EE9800250A (et) 1999-02-15
DE69713295D1 (de) 2002-07-18
HUP9901273A3 (en) 2000-06-28
IL137585A0 (en) 2001-07-24
KR19990087184A (ko) 1999-12-15
NO983711L (no) 1998-08-13
IL125620A (en) 2001-09-13
CN1211983A (zh) 1999-03-24
DE69713295T2 (de) 2003-01-09
EP0885221A1 (en) 1998-12-23
ATE219081T1 (de) 2002-06-15
TR199801642T2 (xx) 1998-11-23
ID15969A (id) 1997-08-21
WO1997030998A1 (en) 1997-08-28
PL328614A1 (en) 1999-02-01
HK1017357A1 (en) 1999-11-19
NZ331145A (en) 2000-02-28
ZA971082B (en) 1997-08-25
CZ265998A3 (cs) 2000-02-16
HUP9901273A2 (hu) 1999-07-28
EP0885221B1 (en) 2002-06-12
JP2000505452A (ja) 2000-05-09
CA2246051A1 (en) 1997-08-28
CZ289110B6 (cs) 2001-11-14
AU2238797A (en) 1997-09-10
BR9707616A (pt) 1999-07-27
AR005876A1 (es) 1999-07-21
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23
NO983711D0 (no) 1998-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2172739C2 (ru) Азабициклические сложные эфиры карбаминовых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения
RU2148058C1 (ru) Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты
US7001900B2 (en) Azabicyclic compounds for the treatment of disease
EP1499616B1 (en) Heterocyclic compounds
US6642246B1 (en) Quinuclidine acrylamides
KR20020058014A (ko) 신규 용도 및 신규 n-아자비시클로-아미드 유도체
WO2001085727A1 (en) Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
AU2001262257A1 (en) Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
AU2005225559A1 (en) Novel urea derivatives and their medical use
US7176198B2 (en) 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease
JP2007515479A (ja) ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
JP2007515480A (ja) ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
CN1914200A (zh) 烟碱性乙酰胆碱受体配件
US5686614A (en) Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution