JP2007515480A - ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド - Google Patents

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Abstract

式Ｉのアセチルコリンレセプターリガンド（ここで、Ｄ、Ｅ、およびＧは明細書に記載される通りである）、ジアステレオ異性体、エナンイオマー、薬学的に受容可能な塩、製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの使用方法。
【化１】

Description

本発明は、ジアザビシクロオクチルアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）のリガンドである化合物に関する。
低下したコリン作動性機能に関係するある範囲の障害（例えば、アルツハイマー病、認識障害もしくは注意障害、不安、うつ病、禁煙、神経保護、統合失調症、無痛覚症、トゥレット症候群、およびパーキンソン病）の処置における、ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合する化合物の使用は、ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９５）「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ｉｎ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３０，ｐｐ．４１−５０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；およびＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．（１９９４）「Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ．２０５−２２３に議論されている。
本発明は、以下の式Ｉ：
Figure 2007515480
 のニコチン性アセチルコリンレセプター活性化合物に関し、
ここで：
Ｄが、酸素、硫黄、またはＮ（Ｒ1）2から選択され；
Ｅが、−Ｃ（Ｒ1）2−Ｃ（Ｒ1）2−、−ＣＲ1＝ＣＲ1−、−Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ（Ｒ1）2−Ｏ−から選択され；
Ｇが、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され；
ここで、該Ｇは、非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3もしくは−ＣＯ2Ｒ4から選択される置換基を有し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩、それらを含有する医薬組成物および製剤、単独でまたは他の治療活性化合物もしくは物質との組み合わせで、疾患および状態を処置するためのそれらの使用方法、それらを製造するために使用される方法および中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、ならびに診断目的および分析目的のためのそれらの使用を包含する。
本発明の化合物は、以下の式Ｉ：
Figure 2007515480
 の化合物、ならびにそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、および薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｄが、酸素、硫黄、またはＮ（Ｒ1）2から選択され；
Ｅが、−Ｃ（Ｒ1）2−Ｃ（Ｒ1）2−、−ＣＲ1＝ＣＲ1−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｒ1）2−Ｏ−から選択され；
Ｇが、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され；
ここで、該Ｇは、非置換であるか、または１、２もしくは３個の以下：−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3もしくは−ＣＯ2Ｒ4から選択される置換基を有し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、各存在で、以下：水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
組合せのＲ2およびＲ3が−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
ｊが２、３、または４であり；
ｋが０、１、または２であり；
ｎが０、１、または２であり、そして
Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される。
特定の化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで：
Ｄが、酸素であり；
Ｅが、−Ｃ（Ｒ1）2−Ｃ（Ｒ1）2−、−ＣＲ1＝ＣＲ1−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｒ1）2−Ｏ−から選択され；
Ｇが、フェニルであり；
ここで、該Ｇは、非置換であるか、または１、２、または３個の−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される置換基を有し；そして
Ｒ1が、各存在で、水素またはハロゲンから独立して選択される。
より特定の化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで：
Ｄが、酸素であり；
Ｅが、−Ｃ（Ｒ1）2−Ｃ（Ｒ1）2−、−ＣＲ1＝ＣＲ1−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｒ1）2−Ｏ−から選択され；
Ｇが、フェニルであり；
ここで、該Ｇが、非置換であるか、またはメチル置換基を有し；そして
Ｒ1が、各存在で、水素またはフッ素から独立して選択される。
本発明の特定の化合物は、本明細書中に記載される化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物を包含し、ここで、１つまたはそれ以上の原子は、同じ元素の放射性同位体である。本発明のこの局面の特定の形態において、式Ｉの化合物は、トリチウムで標識される。このような放射標識化合物は、放射標識された出発物質を組み込むことにより、またはトリチウムの場合においては、公知の方法によって水素をトリチウムと交換することにより合成される。公知の方法としては、（１）求電子ハロゲン化し、次いで、トリチウム源の存在下ハロゲンを還元する工程（例えば、パラジウム触媒の存在下、トリチウムガスを用いる水素化）か、または（２）トリチウムガスおよび適切な有機金属（例えば、パラジウム）触媒の存在下において実施される水素をトリチウムと交換する工程が包含される。
トリチウムで標識された本発明の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合し、そしてアゴニズム、部分アゴニズム、およびアンタゴニズムによってα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性を調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。このようなトリチウム標識化合物を使用して、このような化合物の置換を測定するアッセイにおいて、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合するリガンドの結合を評価し得る。
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物および治療におけるそれらの使用、ならびにそれらを含有する組成物に関する。
別の局面において、本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターの作用を介して媒介される疾患の治療のための、式Ｉの化合物の使用を包含する。本発明のより特定の局面は、α７ニコチン性アセチルコリンレセプターの作用を介して媒介される疾患の治療のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の局面は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である疾患または状態の処置方法または予防方法を包含し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を前記疾患または状態を被る対象に投与する工程を包含する。
本発明のこの局面の１つの実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害の処置方法または予防方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明のこの局面の別の実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、または注意欠陥多動性障害である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、処置方法または予防方法であり、ここで、障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、および潰瘍性大腸炎の処置方法または予防方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、禁煙を促す方法であり、本方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明のこの局面の別の実施形態は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアを含有する医薬組成物である。
本発明のさらなる局面は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）においてニコチン性アセチルコリンレセプター神経伝達の機能不全から起こる本明細書に記載される状態または障害を処置または予防するのに有用な医薬組成物に関し、医薬組成物は、このような障害または状態を処置または予防するのに効果的な、ある量の式Ｉの化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能な付加的キャリアを含有する。
本発明のこの局面の別の実施形態は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益であるヒトの疾患または状態を処置、改善、または予防するための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防するための、本発明の医薬組成物の使用である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、または躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、禁煙、ニコチン中毒（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）、渇望、疼痛、および潰瘍性大腸炎を処置または予防するための、本発明の医薬組成物の使用である。
本発明のさらなる局面は、本明細書中に記載の疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益であるヒトの疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、または注意欠陥多動性障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、不安、統合失調症、または躁病もしくは躁うつ病を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、またはコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
本発明のこの局面の別の実施形態は、時差ボケ、疼痛、または潰瘍性大腸炎を処置または予防するための医薬の製造における、上記のような化合物の使用である。
本発明の別の局面は、禁煙を促進するための医薬の製造、またはニコチン中毒もしくは渇望（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）の処置における、本発明の化合物の使用に関する。
本明細書中に記載される使用、方法、医薬、および医薬組成物について、使用される化合物の量および投与量は、もちろん、利用される化合物、投与様式、および所望の処置によって変化する。しかし、一般的に、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日投与量で投与する場合、満足のいく結果が得られる。このような用量は、分割用量で１日に１〜４回、または徐放形態で与えられてもよい。男性について、全１日用量は、５ｍｇ〜１,４００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、そして経口投与に適切な単位投薬形態は、固体または液体の薬学的に受容可能なキャリア、滑沢剤、または希釈剤と混合した２ｍｇ〜１,４００ｍｇの化合物を含む。
式Ｉの化合物、それらのエナンチオマー、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、それら単独で使用することができ、または経腸投与または非経口投与のための適切な医薬製剤の形態で使用することができる。本発明のさらなる局面に従って、不活性な薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアと混合された、好ましくは８０質量％未満、およびより好ましくは５０質量％未満の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
希釈剤、滑沢剤、およびキャリアの例としては、以下がある：
−錠剤および糖衣錠のため：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸；
−カプセルのため：酒石酸またはラクトース；
−注射剤のため：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−坐剤のため：天然油もしくは硬化油、またはワックス。
このような医薬組成物の製造方法をもまた提供し、本方法は、成分を混合する工程を包含する。
本発明に従う化合物は、ニコチン性アセチルコリンレセプターのアゴニストである。理論によって限定されないが、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）サブタイプのアゴニストは、神経障害、精神異常、および知能障害を処置または予防するのに有用であり、そしてα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストである化合物、またはα４ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストでもある化合物よりも有利であると考えられている。従って、α７ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的である化合物が好ましい。本発明の化合物は、特に、神経障害、精神異常、および知能障害の処置または予防における医薬品として適応とされる。精神異常の例としては、統合失調症、躁病および躁うつ病、ならびに不安が挙げられる。知能障害の例としては、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、および注意欠陥多動性障害が挙げられる。本発明の化合物はまた、疼痛、慢性疼痛の処置における、ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、およびコリン作動性シナプスが損失する神経変性障害の処置または予防における鎮痛剤として有用であり得る。
本発明の化合物は、さらに、時差ボケの処置または予防に、禁煙の促進、渇望における使用に、ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含むニコチン中毒の処置または予防に有用であり得る。
本発明に従う化合物は、潰瘍性大腸炎の処置および予防に有用であることもまた考えられる。
本発明の化合物は、毒性がより少なく、効力がより高く、より長期間活性であり、より広範囲の活性を有し、より強力であり、副作用がより少ないか、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を有する。
式Ｉの化合物は、互変異性体形態またはエナンチオマー形態で存在し、それらの全ては本発明の範囲に包含される。従来技術（例えば、分別結晶またはキラルＨＰＬＣ）を使用する化合物のラセミ混合物の分離により、種々の光学異性体を単離し得る。あるいは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下、適切な光学活性出発物質の反応により、個々のエナンチオマーを製造し得る。
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、「Ｃ1-4アルキル」としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル部分が挙げられ、それ自体または他の基の一部であろうと、Ｃ1-4アルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよく、そしてＣ3-4アルキル基としては、環状アルキル部分のシクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、「Ｃ2-4アルケニル」としては、これらに限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニルが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、「Ｃ2-4アルキニル」としては、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、アリールとは、１、２、または３個の以下：ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3から選択される置換基を有していてもよいフェニル環をいう。
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、ヘテロアリールとは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環または複素環式芳香族環をいい、ただし、複素環式芳香族環は、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む。
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
必要な場合、ヒドロキシル基、アミノ基、または他の反応基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる標準的教科書の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）に記載されるような保護基を使用して保護し得る。
他に述べられない限り、反応は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行われ、そして通常、約１〜約３気圧、好ましくは大気圧（約１気圧）で行われる。
本発明の化合物および中間体は、それらの反応混合物から標準的技術によって単離され得る。
言及され得る式Ｉの化合物の酸付加塩としては、無機酸の塩（例えば、塩酸および臭化水素酸の塩）；および有機酸により形成される塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、およびフマル酸塩が挙げられる。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基または塩、それらのエナンチオマー、または保護誘導体を、１当量またはそれ以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。この反応は、塩が溶解しない溶媒または媒体、または塩が溶解する溶媒（例えば、水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、もしくはジエチルエーテル）、または溶媒混合物中で行われ得、この溶媒は、真空でまたは凍結乾燥によって除去し得る。この反応は、複分解（ｍｅｔａｔｈｅｔｉｃａｌ）方法であり得るか、またはイオン交換樹脂で行い得る。
式Ｉの化合物は、互変異性体形態またはエナンチオマー形態で存在し、それらの全ては本発明の範囲に包含される。従来技術（例えば、分別結晶またはキラルＨＰＬＣ）を使用する化合物のラセミ混合物の分離により、種々の光学異性体を単離し得る。あるいは、ラセミ化を引き起こさない反応条件下、適切な光学活性出発物質の反応により、個々のエナンチオマーを製造し得る。
薬理学
本発明の化合物の薬理学的活性は、以下に示される試験で測定され得る：
試験Ａ−α7ｎＡＣｈＲサブタイプでの親和性アッセイ
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合
ラット海馬を、２０容積の冷均質化緩衝液（ＨＢ：成分濃度（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン５０；ＭｇＣｌ2 １；ＮａＣｌ １２０；ＫＣｌ ５：ｐＨ７.４）中で均質化する。均質化物を１０００×ｇで５分間遠心分離し、上清を保存し、そしてペレットを再抽出する。プールした上清を、１２０００×ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢに再懸濁する。膜（３０〜８０μｇ）を、５ｎＭ［125Ｉ］−α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬物、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］のいずれかと共に２１℃にて２時間インキュベートし、次いで濾過し、そしてＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用してＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で４回洗浄する。水中１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン））を用いる３時間のフィルターの前処理は、低フィルターブランク（１分あたり全カウントの０.０７％）のために重要である。非特異的結合を１００μＭの（−）−ニコチンによって記載し、そして特異的結合は典型的に７５％である。
試験Ｂ−α4ｎＡＣｈＲサブタイプに対する親和性アッセイ
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合
Ｍａｒｔｉｎｏ−ＢａｒｒｏｗｓおよびＫｅｌｌａｒ（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ（１９８７）３１：１６９−１７４）を修正した手順を使用して、ラット脳（皮質および海馬）を、［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイのように均質化し、１２,０００×ｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄し、次いで１００μＭのジイソプロピルフルオロホスフェートを含むＨＢに再懸濁する。４℃にて２０分後、膜（約０.５ｍｇ）を、３ｎＭの［3Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬物、１μＭのアトロピン、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡのいずれかと共に４℃で１時間インキュベートし、次いでＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用してＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩで１時間前処理した）で濾過する。非特異的結合を１００μＭのカルバコールにより記載し、そして特異的結合は典型的に８４％である。
試験ＡおよびＢについての結合データの分析
ＩＣ５０値および偽Ｈｉｌｌ係数（ｎH）を、非線形曲線フィッティングプログラムＡＬＬＦＩＴ（ＤｅＬｅａｎ Ａ，Ｍｕｎｓｏｎ Ｐ Ｊ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ（１９７７）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２３５：Ｅ９７−Ｅ１０２）を用いて計算する。飽和曲線を、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ（Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｒ．Ｊ．（１９８７））を用いて一部位モデルに適合させ、それぞれ、125Ｉ−α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−ニコチンリガンドについて、１.６７および１.７０ｎＭのＫD値を得る。Ｋi値は、一般的なＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて評価する：
Ｋi＝［ＩＣ50］／（（２＋（［リガンド］／ＫD）n）1/n−１）
ここで、ｎH＜１.５の場合は常に、ｎ＝１の値を使用し、そしてｎH≧１.５の場合は、ｎ＝２の値を使用する。サンプルを３連でアッセイし、そして典型的に±５％である。Ｋi値を、６種またはそれ以上の薬物濃度を使用して測定する。本発明の化合物は、試験Ａまたは試験Ｂのいずれにおいても１０μＭ未満の結合親和性（Ｋi）を有する化合物であり、それらが有用な治療活性を有することが予想されることを示す。
本発明の化合物は、毒性がより少なく、効力がより高く、より長期間活性であり、より広範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じ得るか、より容易に吸収されるか、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を有する。
〔実施例〕
中間体１：１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
ａ）３−オキソ−ピペラジン−２−イル−酢酸エチルエステル
Figure 2007515480
 ３−オキソ−ピペラジン−２−イル−酢酸エチルエステルを、Ｓ．Ｇｕｂｅｒｔ，ｅｔ．ａｌ．（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３０，１９９３，２７５−２７６）によって記載される手順に従って製造した。
ｂ）２−ピペラジン−２−イル−エタノール
Figure 2007515480
 氷浴中で冷却した乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−オキソ−ピペラジン−２−イル−酢酸エチルエステル（２.０ｇ、１０.７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2下、撹拌しながら、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２０.０ｍＬ、２０.０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した場合（約１０分）、この反応混合物を３.５時間還流させ、次いで氷浴中で冷却した。撹拌しながら、水（５ｍＬ）を慎重に添加した。０.５時間撹拌した後、この混合物をフリット漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ）に通して濾過し、そして回収した塩を熱ＥｔＯＨで洗浄した。この濾液を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で溶媒を除去した。この残留物を熱ＣＨＣｌ3で処理し、濾過し、そしてＣＨＣｌ3をエバポレートし、淡黄色油状物を得た。この生成物を定量的な収率で得、そしてさらに精製することなく次を行った。1Ｈ ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３.８２−３.７８（ｍ，１Ｈ），２.９８−２.６３（ｍ，５Ｈ），２.４５−２.３６（ｍ，１Ｈ），１.６２−１.５３（ｍ，３Ｈ），１.６６（ｂｓ，２Ｈ），１.１３（ｂｓ，１Ｈ）。
ｃ）１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
Figure 2007515480
 表題化合物（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）を、Ｐ．Ａ．Ｓｔｕｒｎ ｅｔ．ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（１０），１９７７，１３３３−１３３７）によって記載された手順に従って、２−ピペラジン−２−イル−エタノールから二塩酸塩として製造した。
実施例１：１−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−３−フェニル−プロピノン
Figure 2007515480
 フェニルプロピン酸（３２.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートＴＢＴＵ（７１.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（４０.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.１ｍＬ、０.５９ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと５％ Ｎａ2ＣＯ3との間で分配した。これらの層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、１００：０〜９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨの勾配を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに供し、フィルム状物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４１［Ｍ＋１］＋。1Ｈ ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.５５（ｔｔ，Ｊ＝８.３，１.６Ｈｚ，２Ｈ），７.４４−７.３２（ｍ，３Ｈ），５.１３（ｄｄ，Ｊ＝５.８，２.５Ｈｚ，０.５Ｈ），４.９４（ｄｄ，Ｊ＝５.７，２.６Ｈｚ，０.５Ｈ），４.１７（ｄｔ，Ｊ＝８.６，３.８Ｈｚ，０.５Ｈ），４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１３.６，５.５Ｈｚ，０.５Ｈ），３.４６（ｔｔ，Ｊ＝１３.０，２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.０４（ｍ，３Ｈ），２.９５（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ），２.８３−２.７３（ｍ，１Ｈ），２.６２（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ），２.１５−１.８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：（Ｚ）−１−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−２−フルオロ−３−フェニル−プロペノン
Figure 2007515480
 実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を（Ｚ）−２−フルオロ−３−フェニル−アクリル酸と反応させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２６１［Ｍ＋１］＋。1Ｈ ＮＭＲ（３００.１３２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.４Ｈｚ，２Ｈ），７.３７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝３８.６Ｈｚ，１Ｈ），４.８８（ｂｓ，１Ｈ），３.０３（ｂｓ，１Ｈ），３.３９（ｂｓ，１Ｈ），３.２５−３.０４（ｍ，４Ｈ），２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１３.５，４.５Ｈｚ，１Ｈ），２.７８（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ），２.２０−１.９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：（Ｅ）−１−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロペノン
Figure 2007515480
 実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を（Ｅ）−３−ｏ−トリル−アクリル酸と反応させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２５７［Ｍ＋１］＋。1Ｈ ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.９５（ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｂｓ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２２−７.１６（ｍ，１Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.２７（ｂｓ，１Ｈ），４.６７−４.１７（ｍ，１Ｈ），３.８０−３.３７（ｍ，１Ｈ），３.０９−２.９８（ｍ，４Ｈ），２.８５−２.７４（ｍ，１Ｈ），２.６５（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），２.４３（ｓ，３Ｈ），２.１４−１.９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：１−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−２−フェノキシ−エタノン
Figure 2007515480
 実施例１に記載の方法によって、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩をフェノキシ酢酸と反応させ、淡黄色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４７［Ｍ＋１］＋。1Ｈ ＮＭＲ（３００.１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.３４−７.２６（ｍ，２Ｈ），６.９９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９８−６.９１（ｍ，２Ｈ），５.０７（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，０.５Ｈ），４.７１（ｓ，１Ｈ），４.６３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｍ，０.５Ｈ），３.６５（ｄｄ，Ｊ＝５.０，１３.５Ｈｚ，０.５Ｈ），３.３７（ｔｄ，Ｊ＝１３.０，５.０Ｈｚ，０.５Ｈ），３.０２−２.８６（ｍ，５Ｈ），２.８０−２.６６（ｍ，１Ｈ），２.５５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ），２.０５−１.７０（ｍ，２Ｈ）。

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2007515480
     〔式中、
    Ｄが、酸素、硫黄、またはＮ（Ｒ1）2から選択され；
    Ｅが、−Ｃ（Ｒ1）2−Ｃ（Ｒ1）2−、−ＣＲ1＝ＣＲ1−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｒ1）2−Ｏ−から選択され；
    Ｇが、０、１もしくは２個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、５員もしくは６員の芳香族環もしくは複素環式芳香族環から選択されるか、または０、１、２もしくは３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、および０もしくは１個の硫黄原子を有する、８員、９員もしくは１０員の縮合芳香族環系もしくは縮合複素環式芳香族環系から選択され；
    ここで、Ｇは、非置換であるか、または、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、−ＮＲ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3、−ＯＲ3、−ＣＨ2ＯＲ3もしくは−ＣＯ2Ｒ4から選択される１、２もしくは３個の置換基を有し；
    Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、各存在で、水素、ハロゲン、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＣＯ2Ｒ4もしくは−ＳＯ2Ｒ4から独立して選択されるか、または
    Ｒ2およびＲ3は組み合わさって−（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）k−であり、ここでＧは、酸素、硫黄、ＮＲ4、または結合であり；
    ｊが２、３、または４であり；
    ｋが０、１、または２であり；
    ｎが０、１、または２であり、そして
    Ｒ4が、各存在で、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される〕
    で表わされる化合物、またはそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、もしくは薬学的に受容可能な塩。
  2. 式Ｉ中、
    Ｄが、酸素であり；
    Ｅが、−Ｃ（Ｒ1）2−Ｃ（Ｒ1）2−、−ＣＲ1＝ＣＲ1−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｒ1）2−Ｏ−から選択され；
    Ｇが、フェニルであり；
    ここで、Ｇは、非置換であるか、または、−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有し；そして
    Ｒ1が、各存在で、水素またはハロゲンから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉ中、
    Ｄが、酸素であり；
    Ｅが、−Ｃ（Ｒ1）2−Ｃ（Ｒ1）2−、−ＣＲ1＝ＣＲ1−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｒ1）2−Ｏ−から選択され；
    Ｇが、フェニルであり；
    ここで、Ｇが、非置換であるか、またはメチル置換基を有し；そして
    Ｒ1が、各存在で、水素またはフッ素から独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  4. 以下：
    １−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−３−フェニル−プロピノン；
    （Ｚ）−１−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−２−フルオロ−３−フェニル−プロペノン；
    （Ｅ）−１−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロペノン；または
    １−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）−２−フェノキシ−エタノン
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前躯体、もしくは薬学的に受容可能な塩である。
  5. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、疾患または状態を罹患している患者に投与することを包含する、該疾患または状態を処置または予防する方法。
  6. 疾患または状態が、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である、請求項５に記載の方法。
  7. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防する方法。
  8. 障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、または潰瘍性大腸炎である、請求項７に記載の方法。
  9. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含する、禁煙を促す方法。
  10. 請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、滑沢剤、またはキャリアを含有する、医薬組成物。
  11. 治療有効量の請求項１０に記載の医薬組成物を、α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、疾患または状態を罹患している患者に投与することを包含する、該疾患または状態を処置または予防する方法。
  12. 疾患または状態が、不安、統合失調症、躁病、または躁うつ病である、請求項１１に記載の方法。
  13. 治療有効量の請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを包含する、神経障害、精神異常、または知能障害を処置または予防する方法。
  14. 障害が、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意
    欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害、時差ボケ、ニコチン中毒、渇望、疼痛、または潰瘍性大腸炎である、請求項１３に記載の方法。
  15. 有効量の請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを包含する、禁煙を促す方法。
  16. α７ニコチン性レセプターの活性化が有益である、ヒトの疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、それらのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態が、神経障害、精神異常、知能障害、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意力欠損、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変性障害から選択される、上記使用。
  17. 時差ボケ、疼痛もしくは潰瘍性大腸炎の処置もしくは予防のための、もしくは禁煙を促進するための医薬の製造における、またはニコチン中毒もしくは渇望（ニコチンを含有する製品への暴露から生じるものを含む）の処置における、請求項１に記載の化合物の使用。
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