CN1902204A - 烟碱性乙酰胆碱受体配体 - Google Patents

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Abstract

式I的乙酰胆碱受体配体，其中D，E和G如说明书所述，其非对映异构体、对映异构体、可药用盐、其制备方法、含有它们的药物组合物以及使用它们的方法。

Description

烟碱性乙酰胆碱受体配体
技术领域
本发明涉及二氮杂双环辛酰胺或其可药用盐，制备它们的方法，含有它们的药物组合物及它们在治疗中的用途。本发明还涉及作为烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)配体的化合物。
发明背景
下述文献中讨论了与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物用于治疗涉及胆碱能功能降低的一系列疾病如阿耳茨海默氏症、认知力或注意力障碍、焦虑症、抑郁症、戒烟、神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特氏综合症和帕金森氏症的用途：McDonald等人，(1995)“Nicotinic Acetylcholine Receptors：Molecular Biology，Chemistry and Pharmacology”，Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA；以及Williams等人，(1994)“Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors，”Drug News & Perspectives，vol.7，pp.205-223。
发明内容
本发明涉及对烟碱性乙酰胆碱受体具有活性的根据式I的化合物：
Figure A20048003823600051
其中：
D选自氧、硫或N(R1)2；
E选自-C(R1)2-C(R1)2-、-CR1＝CR1-、-C≡C-和-C(R1)2-O-；
G选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳环或杂芳环，或选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳环或杂芳环体系；
其中G是未取代的或具有1、2或3个选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；
R1、R2和R3在各种情况下均独立地选自氢、卤素、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或
R2和R3结合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4或化学键；
j是2、3或4；
k是0、1或2；
n是0、1或2，且
R4在各种情况下均独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
本发明还包括式I化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解前体和可药用盐，含有它们的药物组合物和制剂，单独或与其它具有治疗活性的化合物或物质组合治疗疾病和病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们作为药物的用途，它们在制备药物中的用途以及它们用于诊断和分析目的的用途。
本发明化合物是那些根据式I的化合物：
其中：
D选自氧、硫或N(R1)2；
E选自-C(R1)2-C(R1)2-、-CR1＝CR1-、-C≡C-或-C(R1)2-O-；
G选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳环或杂芳环，或选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳环或杂芳环体系；
其中G是未取代的或具有1、2或3个选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；
R1、R2和R3在各种情况下均独立地选自氢、卤素、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或
R2和R3结合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4或化学键；
j是2、3或4；
k是0、1或2；
n是0、1或2，且
R4在各种情况下均独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基，
及其立体异构体、对映异构体、体内可水解前体和可药用盐。
具体的化合物是那些式I的化合物，其中：
D是氧；
E选自-C(R1)2-C(R1)2-、-CR1＝CR1-、-C≡C-或-C(R1)2-O-；
G是苯基；
其中G是未取代的或具有1、2或3个选自-C1-C6烷基的取代基，且
R1在各种情况下均独立选自氢或卤素。
更具体的化合物是那些式I的化合物，其中：
D是氧；
E选自-C(R1)2-C(R1)2-、-CR1＝CR1-、-C≡C-或-C(R1)2-O-；
G是苯基；
其中G是未取代的或具有甲基取代基，且
R1在各种情况下均独立选自氢或氟。
本发明的具体化合物是本文所述的那些化合物及其可药用盐。
本发明另一方面包括根据式I的化合物，其中一个或多个原子是相同元素的放射性同位素。在本发明该方面的一个具体方案中，将式I的化合物用氚进行标记。通过引入放射性标记的起始物质或就氚标记而言，使用已知方法将氢置换成氚，来合成这些放射性标记的化合物。已知的方法包括：(1)亲电卤化，然后在氚源存在下还原该卤素，例如，在钯催化剂存在下用氚气进行氢化反应，或(2)在氚气和合适的有机金属(例如钯)催化剂存在下，将氢置换成氚。
用氚标记的本发明化合物用于开发与α7烟碱性乙酰胆碱受体结合并通过激动、部分激动或拮抗作用调节该受体活性的新药物化合物。上述氚标记的化合物可用于分析检测上述化合物的置换以评估与α7烟碱性乙酰胆碱受体结合的配体的结合力。
本发明另一方面涉及根据式I的化合物和它们在治疗中的用途以及含有它们的组合物。
本发明另一方面包括根据式I的化合物用于治疗由烟碱性乙酰胆碱受体作用介导的疾病中的用途。本发明更具体的一个方面涉及式I的化合物用于治疗由α7烟碱性乙酰胆碱受体作用介导的疾病中的用途。
本发明的另一方面包括治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有益的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物至患有所述疾病或病症的患者。
本发明该方面的一个实施方案是治疗或预防焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症疾病的方法。
本发明该方面的另一个实施方案是治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病(intellectual impairment disorders)的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明该方面的另一个实施方案是一种治疗或预防阿耳茨海默氏症、学习能力缺陷、认知能力缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失或注意力不集中的过度反应症(Attention Deficit Hyperactivity disorder)的方法。
本发明该方面的另一个实施方案是一种治疗或预防帕金森氏症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症或其中胆碱能突触丧失的神经变性疾病的方法。
本发明该方面的另一个实施方案是一种治疗或预防时差综合征(jetlag)、烟碱成瘾、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，其包括以治疗有效量的本发明化合物进行给药。
本发明该方面的又一个实施方案是一种诱导戒烟的方法，其包括以有效量的本发明化合物进行给药。
本发明该方面的另一个实施方案是包括本发明化合物和可药用稀释剂、润滑剂或载体的药物组合物。
本发明又一方面涉及用于在哺乳动物，优选人体中治疗或预防本发明中提及的由烟碱性乙酰胆碱受体神经传递机能障碍引发的病症或疾病的药物组合物，其包括有效治疗或预防所述疾病或病症的一定量的式I化合物，其对映异构体或可药用盐，以及可药用添加剂载体。
本发明该方面的另一个实施方案涉及本发明药物组合物用于治疗、改善或预防其中α7烟碱性受体的活化是有益的人体疾病或病症的用途。
本发明该方面的另一个实施方案是本发明药物组合物用于治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的用途。
本发明该方面的另一个实施方案是本发明药物组合物用于治疗或预防阿耳茨海默氏症、学习能力缺陷、认知能力缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失或注意力不集中的过度反应症、焦虑症、精神分裂症或躁狂症或躁狂抑郁症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症、其中胆碱能突触丧失的神经变性疾病、时差综合征、戒烟、包括由接触含烟碱的产品所导致的烟碱成瘾、成癖、疼痛和溃疡性结肠炎的用途。
本发明又一方面涉及根据本发明的化合物、其对映体或可药用盐在制备用于治疗或预防本发明所提及的疾病或病症的药物中的用途。
本发明该方面的另一个实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有益的人体疾病或病症的药物中的用途。
本发明该方面的另一个实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的药物中的用途。
本发明该方面的另一个实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防阿耳茨海默氏症、学习能力缺陷、认知能力缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失或注意力不集中的过度反应症的药物中的用途。
本发明该方面的另一个实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防焦虑症、精神分裂症或躁狂症或躁狂抑郁症的药物中的用途。
本发明该方面的另一个实施方案是本发明化合物在制备用于治疗或预防帕金森氏症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症或其中胆碱能突触丧失的神经变性疾病的药物中的用途。
本发明该方面的另一个实施方案是上述化合物在制备用于治疗或预防时差综合征、疼痛或溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明另一个方面涉及本发明化合物在制备有助于戒烟或治疗包括由接触含烟碱的产品所导致的烟碱成瘾或成癖的药物中的用途。
对于本发明所提及的各种用途、方法、药物和药物组合物，所用的化合物的量和给药剂量将必然随所使用的化合物、所需给药方式和治疗方式而变化。但是，一般当本发明化合物以约0.1mg～约20mg/kg动物体重的日剂量给药时能够得到满意的效果。这些剂量可以每日1～4次的分剂量或以缓释剂型的形式进行给药。对于人体，总日剂量范围在5mg～1,400mg，更优选10mg～100mg内，适于口服的单位剂型包括2mg～1,400mg所述化合物以及与之混合的固体或液体药用载体、润滑剂和稀释剂。
式I的化合物、其对映异构体及其可药用盐可以独立地或以合适的药物制剂形式肠道内或非肠道给药。根据本发明的又一方面提供了一种药物组合物，其包括优选少于80％重量，以及更优选少于50％重量的本发明化合物，以及与之混合的惰性可药用稀释剂、润滑剂或载体。
稀释剂、润滑剂和载体的实例为：
-用于片剂和糖衣剂：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；
-用于胶囊：酒石酸或乳糖；
-用于注射液：水、醇类、甘油、植物油；
-用于栓剂：天然油或硬化油或蜡类。
本发明还提供了制备这种药物组合物的方法，其包括将所述组分混合。
根据本发明的化合物是烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂。虽然不局限于理论，可信的是α7烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)亚型激动剂可用于治疗或预防神经疾病、精神疾病和智力缺陷疾病，并且比是或还是α4nAChR亚型激动剂的化合物更具有优势。因此，优选对α7nAChR亚型有选择性的化合物。本发明化合物可作为药物，特别是治疗或预防神经疾病、精神疾病和智力缺陷疾病的药物。精神疾病的实例包括精神分裂症、躁狂症和躁狂抑郁症，以及焦虑症。智力缺陷疾病的实例包括防阿耳茨海默氏症、学习能力缺陷、认知能力缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失和注意力不集中的过度反应症。本发明化合物也可用作治疗疼痛、慢性疼痛的镇痛药，以及用于治疗或预防帕金森氏症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症和其中胆碱能突触丧失的神经变性疾病。
本发明化合物可进一步用于治疗或预防时差综合征，用于诱导戒烟、戒癖，以及用于治疗或预防包括由接触含烟碱的产品所导致的烟碱成瘾。
还可信的是根据本发明的化合物可用于治疗和预防溃疡性结肠炎。
本发明的化合物具有如下优点，毒性更低、更有效、更长效、具有广谱活性、更强效、产生副作用更少、更易吸收，或具有其它有用的药理学性能。
式I的化合物存在互变异构体或对映异构体的形式，所有这些形式均包括在本发明的范围之内。通过使用常规技术，如分级结晶或手性HPLC，分离所述化合物的外消旋混合物，从而分离各种光学异构体。或者通过合适的光学活性起始原料在不导致外消旋化的反应条件下进行反应制备单一对映异构体。
除非另有标明，本发明中“C1-4烷基”包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基基团，无论单独地或作为另一基团的部分，C1-4烷基均可为直链的或支链的，且C3-4烷基包括环烷基基团环丙基和环丁基。
除非另有标明，本发明中“C2-4链烯基”包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
除非另有标明，本发明中“C2-4炔基”包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
除非另有标明，本发明中芳基指的是具有1、2或3个选自卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、CN、NO2和CF3取代基的苯环。
除非另有标明，本发明中杂芳基指的是具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳环或杂芳环，条件是杂芳环含有至少一个氮、氧或硫原子。
除非另有标明，本发明中卤素指的是氟、氯、溴或碘。
必要时，可使用如Greene和Wuts的标准文本“Protecting groups inOrganic Synthesis”，第3版(1999)中所述的保护基对羟基、氨基或其它反应性基团进行保护。
除非另有说明，反应在惰性气氛，优选在氮气氛下进行，并通常在约1个至约3个大气压的压力，优选于环境压力(约1个大气压)下进行。
本发明的化合物及其中间体可通过标准技术从它们的反应混合物中分离出来。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；以及与有机酸形成的盐如甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。
式I化合物的酸加成盐可通过游离碱或盐、对映异构体或其被保护的衍生物，与一当量或多当量的合适酸进行反应形成。该反应可在一种该盐不溶于其中的溶剂或介质中进行，或在该盐可溶于其中的溶剂中进行，如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚中，或在可被真空或被冷冻干燥除去的溶剂混合物中进行。该反应可是复分解方法或在离子交换树脂上进行。
式I的化合物存在互变异构体或对映异构体，所有这些形式均包括在本发明的范围之内。通过使用常规技术如分级结晶或手性HPLC，分离所述化合物的外消旋混合物，从而分离各种光学异构体。或者通过合适的光学活性起始原料在不导致外消旋化的反应条件下进行反应制备单一对映异构体。
药理学
本发明化合物的药理学活性可通过下列试验进行测试：
试验A-检测对α7nAChR亚型的亲合力
125I-α-银环蛇毒素(BTX)对大鼠海马膜的结合试验
将大鼠海马在20倍体积(20volumes)的冷匀浆缓冲液(HB：组分浓度(mM)：三(羟甲基)氨基甲烷50；MgCl2 1；NaCl 120；KCl 5：pH 7.4)中匀浆。将匀浆液1000×g下离心5分钟，保留上清液，再次提取沉淀物。合并的上清液以12000×g离心20分钟，洗涤，重悬于HB中。将膜(30-80μg)与5nM的[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、待测药物以及2mM CaCl2或0.5mM EGTA[乙二醇-二(β-氨基乙醚)]在21℃下孵育2小时，然后用Brandel细胞收集器在Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)上过滤并洗涤4次。用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺))的水溶液预处理滤器3小时，对于低的滤器空白值(每分钟总计数的0.07％)是十分关键的。用100μM的(-)-烟碱来测定非特异性结合，特异性结合一般为75％。
试验B-测定对α4nAChR亚型的亲合力
[3H]-(-)-烟碱结合
使用对Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31：169-174)改进的方法，如[125I]α-BTX结合试验将大鼠的脑(皮层和海马)匀浆，在12,000×g下离心20分钟，洗涤两次，然后重悬于含有100μM的氟磷酸二异丙酯的HB中。在4℃放置20分钟之后，将膜(大约0.5mg)与3nM[3H]-(-)-烟碱、待测药物、1μM阿托品、以及2mM CaCl2或0.5mM EGTA一起于4℃孵育1小时，然后用Brandel细胞收集器在Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)(用0.5％PEI预处理1小时)上过滤。用100μM的卡巴胆碱测定非特异性结合，特异性结合一般为84％。
试验A和B的结合数据分析
使用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和RodbardD(1977)Am.J.Physiol.，235：E97-E102)计算IC50值和伪(pseudo)Hill系数(nH)。用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))将饱和曲线拟合成单位点模型(one site model)，得到125I-α-BTX和[3H]-(-)-烟碱配体的KD值，分别为1.67和1.70nM。用常规的Cheng-Prusoff公式来计算Ki值：
Ki＝IC50/((2+([配体]/[KD])n)1/n-1)
其中当nH＜1.5时，n＝1；当nH≥1.5时，n＝2。样品采用一式三份进行试验，并且一般为±5％。用6个或更多个药物浓度来测定Ki值。本发明化合物在试验A或试验B中的结合亲合力(Ki)均小于10μM，表明它们可具有有用的治疗活性。
本发明的化合物具有如下优点，毒性更低、更有效、更长效、具有广谱活性、更强效、产生副作用更少、更易吸收，或具有其它有用的药理学性能。
中间体1：1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
a)3-氧代-哌嗪-2-基乙酸乙酯
Figure A20048003823600131
3-氧代-哌嗪-2-基乙酸乙酯是根据S.Gubert等人(J.Het.Chem.，30，1993，275-276)中所述方法制备的。
b)2-哌嗪-2-基-乙醇
N2下向3-氧代-哌嗪-2-基乙酸乙酯(2.0g，10.74mmol)在50mL无水THF中的冰浴冷却混合物中搅拌滴加LAH(1M溶液，在THF中，20.0mL，20.0mmol)。当滴加完成后(c.10分钟)，将所述反应混合物回流3小时，然后于冰浴中冷却。搅拌下小心地加入水(5mL)。搅拌小时后，用多孔漏斗(fritted funnel)过滤该混合物，收集的盐用热EtOH洗涤。合并滤液，通过MgSO4进行干燥，过滤并真空除去溶剂。用热CHCl3处理残余物，过滤并蒸除CHCl3，得到浅黄色油状物。得到定量收率的产品，无需进一步纯化继续使用。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ3.82-3.78(m，1H)，2.98-2.63(m，5H)，2.45-2.36(m，1H)，1.62-1.53(m，3H)，1.66(bs，2H)，1.13(bs，1H).
c)1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐
Figure A20048003823600141
标题化合物1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷的二盐酸盐是由2-哌嗪-2-基乙醇根据P.A.Sturn等人(J.Med.Chem.，20(10)，1977，1333-1337)中所述方法制得的。
实施例1：1-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-3-苯基-丙炔酮
Figure A20048003823600142
向苯基丙炔酸(32.0mg，0.22mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(tetramethyluronium tetrafluoroborate)TBTU(71.0mg，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(30.0mg，0.22mmol)在DMF(2mL)的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)。5分钟后，加入1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(40.0mg，0.22mmol)和0.1mL DIEA(0.1mL，0.59mmol)在DMF(1mL)中的混合溶液。该反应混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物随后在EtOAc和5％Na2CO3之中分离，分层并用EtOAc萃取水相。合并有机萃取物，通过MgSO4进行干燥，过滤并真空浓缩。残余物使用100∶0至95∶5 CHCl3∶MeOH的梯度在硅胶上进行色谱分析，得到薄膜状标题化合物。MS(APCI+)241[M+1]+.1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.55(tt，J＝8.3，1.6Hz，2H)，7.44-7.32(m，3H)，5.13(dd，J＝5.8，2.5Hz，0.5H)，4.94(dd，J＝5.7，2.6Hz，0.5H)，4.17(dt，J＝8.6，3.8Hz，0.5H)，4.07(dd，J＝13.6，5.5Hz，0.5H)，3.46(tt，J＝13.0，2.4Hz，1H)，3.04(m，3H)，2.95(d，J＝12.7Hz，1H)，2.83-2.73(m，1H)，2.62(t，J＝11.6Hz，1H)，2.15-1.83(m，2H).
实施例2：(Z)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮
通过实施例1所述的方法，二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与(Z)-2-氟-3-苯基丙烯酸反应，得到米白色固体状标题化合物。MS(APCI+)261[M+1]+.1HNMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.58(dd，J＝7.9，1.4Hz，2H)，7.37(q，J＝7.2Hz，3H)，6.60(d，J＝38.6Hz，1H)，4.88(bs，1H)，3.03(bs，1H)，3.39(bs，1H)，3.25-3.04(m，4H)，2.90(dd，J＝13.5，4.5Hz，1H)，2.78(d，J＝10.8Hz，1H)，2.20-1.98(m，2H).
实施例3：(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-3-邻-甲苯基-丙烯酮
Figure A20048003823600152
通过实施例1所述的方法，二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与(E)-3-邻-甲苯基丙烯酸反应，得到米白色固体状标题化合物。MS(APCI+)257(M+1)+.1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝15.2Hz，1H)，7.53(bs，1H)，7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.81(d，J＝14.9Hz，1H)，6.65(d，J＝14.9Hz，1H)，5.27(bs，1H)，4.67-4.17(m，1H)，3.80-3.37(m，1H)，3.09-2.98(m，4H)，2.85-2.74(m，1H)，2.65(d，J＝11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.14-1.97(m，2H).
实施例4：1-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2-苯氧基乙酮
Figure A20048003823600153
通过实施例1所述的方法，二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐与苯氧基乙酸反应，得到浅黄色固体状标题化合物。MS(APCI+)247[M+1]+.1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.34-7.26(m，2H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，5.07(d，J＝3.3Hz，0.5H)，4.71(s，1H)，4.63(d，J＝1.6Hz，1H)，4.08(m，0.5H)，3.65(dd，J＝5.0，13.5Hz，0.5H)，3.37(td，J＝13.0，5.0Hz，0.5H)，3.02-2.86(m，5H)，2.80-2.66(m，1H)，2.55(d，J＝11.6Hz，1H)，2.05-1.70(m，2H).

Claims (17)

1.根据式I的化合物：
Figure A2004800382360002C1
其中：
D选自氧、硫或N(R1)2；
E选自-C(R1)2-C(R1)2-、-CR1＝CR1-、-C≡C-或-C(R1)2-O-；
G选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳环或杂芳环，或选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合芳环或杂芳环体系；
其中G是未取代的或具有1、2或3个选自-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-S(O)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3、-CH2OR3或-CO2R4的取代基；
R1、R2和R3在各种情况下均独立地选自氢、卤素、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-C(O)NHR4、-CO2R4或-SO2R4，或
R2和R3结合为-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧、硫、NR4或化学键；
j是2、3或4；
k是0、1或2；
n是0、1或2，且
R4在各种情况下均独立地选自氢、-C1-C4烷基、芳基或杂芳基，
或其立体异构体、对映异构体、体内可水解前体或可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
D是氧；
E选自-C(R1)2-C(R1)2-、-CR1＝CR1-、-C≡C-或-C(R1)2-O-；
G是苯基；
其中G是未取代的或具有1、2或3个选自-C1-C6烷基的取代基，且
R1在各种情况下均独立选自氢或卤素。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
D是氧；
E选自-C(R1)2-C(R1)2-、-CR1＝CR1-、-C≡C-或-C(R1)2-O-；
G是苯基；
其中G是未取代的或具有甲基取代基，
且R1在各种情况下均独立选自氢或氟。
4.根据权利要求1的化合物，其选自：
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-3-苯基-丙炔酮；
(Z)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2-氟-3-苯基-丙烯酮；
(E)-1-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-3-邻-甲苯基-丙烯酮；或
1-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基)-2-苯氧基-乙酮，
或其立体异构体、对映异构体、体内可水解前体或可药用盐。
5.一种治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有益的疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物至患有所述疾病或病症的患者。
6.权利要求5的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症。
7.一种治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏症、学习能力缺陷、认知能力缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失、注意力不集中的过度反应症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症、其中胆碱能突触丧失的神经变性疾病、时差综合征、烟碱成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。
9.一种诱导戒烟的方法，其包括给药有效量的根据权利要求1的化合物。
10.药物组合物，其包括根据权利要求1的化合物和可药用稀释剂、润滑剂或载体。
11.一种治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有益的疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据权利要求10的药物组合物至患有所述疾病或病症的患者。
12.权利要求11的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症。
13.一种治疗或预防神经疾病、精神疾病或智力缺陷疾病的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求10的药物组合物。
14.权利要求13的方法，其中所述疾病是阿耳茨海默氏症、学习能力缺陷、认知能力缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失、注意力不集中的过度反应症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症、其中胆碱能突触丧失的神经变性疾病、时差综合征、烟碱成瘾、成癖、疼痛或溃疡性结肠炎。
15.一种诱导戒烟的方法，其包括给药有效量的根据权利要求10的药物组合物。
16.根据权利要求1的化合物、其对映异构体或其可药用盐在制备用于治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有益的人体疾病或病症的药物中的用途，其中该疾病或病症选自神经疾病、精神疾病、智力缺陷疾病、阿耳茨海默氏症、学习能力缺陷、认知能力缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失、注意力不集中的过度反应症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症或躁狂抑郁症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症、其中胆碱能突触丧失的神经变性疾病。
17.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防时差综合征、疼痛、或溃疡性结肠炎或有助于戒烟或治疗包括由接触含烟碱的产品所导致的烟碱成瘾或成癖的药物中的用途。
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