SK102798A3 - Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy - Google Patents

Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy Download PDF

Info

Publication number
SK102798A3
SK102798A3 SK1027-98A SK102798A SK102798A3 SK 102798 A3 SK102798 A3 SK 102798A3 SK 102798 A SK102798 A SK 102798A SK 102798 A3 SK102798 A3 SK 102798A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
azabicyclo
compound
ester
octan
Prior art date
Application number
SK1027-98A
Other languages
English (en)
Inventor
John Macor
Edwin Wu
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SK102798A3 publication Critical patent/SK102798A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Azabicyklické estery karbamidových kyselín užitočných v terapii
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových azabicyklických esterov karbamidových kyselín alebo ich farmaceutický prijateľných solí, postupu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, a ich použitia v terapii. Ďalším cieľom je poskytnutie aktívnych zlúčenín, ktoré sú silnými ligandmi pre nikotínové acetylcholínové receptory (nAChR).
Doterajší stav techniky
Použitie zlúčenín, ktoré viažu nikotínové acetylcholínové receptory, v liečbe viacerých porúch spojených so zníženou cholinergickou funkciou, ako je napríklad Alzheimerova choroba, kognitívne poruchy alebo poruchy pozornosti, anxieta, depresia, odvykanie od fajčenia, neuroprotekcia, schizofrénia, analgézia, Tourettov syndróm a Parkinsonova choroba, sa diskutovalo v „Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology“, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, zväzok 30, strany 41 - 50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995) a v „Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors“, Drug News & Perspectives, zväzok 7, strany 205 - 223 (1994).
Americký patent 5,468,875 uvádza 1-azabicyklo[2.2.1]hept-3-ylestery Nalkylkarbamidovej kyseliny, ktoré sú centrálne aktívnymi muskarínovými činidlami užitočnými v liečbe Alzheimerovej choroby a iných porúch.
1-Azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl estery kyseliny N-(2-alkoxyfenyl)karbamidovej sú uvedené v Pharmazie, 48, 465-466 (1993) spolu s ich lokálnoanestetickou aktivitou.
1-Azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl estery kyseliny N-fenylkarbamidovej substituované v orto polohe na fenylovom kruhu sú opísané ako lokálne anestetiká v Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).
-2Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina vzorca I
XjeOaleboS;
Y je O alebo S;
G a D sú nezávisle dusík alebo uhlík s tým, že iba jeden z G, D alebo E je dusík; E je N alebo C-R4;
Ri je vodík alebo metyl;
R2 je vodík alebo fluór;
R3 je vodík, halogén, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov: halogén, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN alebo -OCH3;
R4 je vodík, halogén, C1 až C3 alkyl, -ORs, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov: halogén, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN alebo -OCH3;
alebo R2 a R3 alebo R3 a R4 môžu spolu predstavovať premostený fenylový kruh voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich substituentov: halogén, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN alebo -OCH3;
R5 a Re sú nezávisle vodík alebo Ci až (½ alkyl;
alebo ich enantiomér a ich farmaceutický prijateľné soli.
-3Zlúčeniny vzorca I sú silnými ligandmi pre nikotínové acetylcholínové receptory.
Ak nie je uvedené inak, pojem „C1-C3 alkyl“ tu uvádzaný označuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cyklickú alkylovú skupinu s troma atómami uhlíka. Medzi príklady na také skupiny patrí metyl, etyl, npropyl a cyklopropyl.
Ak nie je uvedené inak, pojem „halogén“ tu uvádzaný označuje fluór, chlór, bróm alebo jód.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde A je vzorec II alebo IV; R2 je vodík; X a Y sú kyslíky a G, D a E sú uhlíky.
Medzi osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria nasledujúce:
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-brómfenyi)karbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-metylfenyl)karbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-metoxyfenyl)karbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3,4-dichlórfenyl)karbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-kyanofenyl)karbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-yi ester kyseliny N-fenylkarbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3-metoxyfenyl)karbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenyltiokarbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(2-pyridyl)karbamidovej; 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(1-naftyl)karbamidovej; (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej; (3S)-1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-pyridyl)karbamidovej; 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamidovej; 1-azabicyklo[2.2.2joktán-3-yl ester kyseliny N-(3-chinolinyl)karbamidovej.
Medzi ešte výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu patria nasledujúce:
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-brómfenyl)karbamidovej;
-41-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-metylfenyI)karbamidovej;
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3,4-dichlórfenyl)karbamidovej; 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamidovej;
Medzi ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu patria:
1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(2-fluórfenyl)karbamidovej;
-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3-fluórfenyl)karbamidovej;
1-azabicykio[2.2.2]oktán-3-yI ester kyseliny N-(4-fluórfenyl)karbamidovej; 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-ch!órfenyl)karbamidovej; 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3-chIórfenyl)karbamidovej; 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3-brómfenyl)karbamidovej; 1-azabicykio[2.2.2]oktán-3-yI ester kyseliny N-(3-chIór-4-fluórfenyl)karbamidovej; 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-chIór-3-fluórfenyl)karbamidovej.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I, jej enantiomérov a jej farmaceutický prijateľných solí.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny vzorca I možno pripraviť podľa spôsobov schémy 1, schémy 2 a schémy 3. V reakčných schémach a texte, ktoré nasledujú, je A, X, Y, G, D, E, Rb R2, R3, R4, Rs a Re podľa vyššie uvedenej definície pre vzorec I, ak nie je uvedené inak.
Spôsob a)
Schéma 1
A-XH +
VI
Y n
c
vn I
Zlúčeniny vzorca I možno pripraviť kondenzáciou zlúčeniny vzorca IV s izokyanátom alebo izotiokyanátom vzorca VII v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patria étery,
A
-5napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán; acetonitril, toluén, N,Ndimetylformamid a N-metyIpyrolidín-2-ón. Výhodné rozpúšťadlo je acetonitril. Medzi vhodné katalyzátory patria terciárne amíny, ako sú triaikylamíny, napríklad trietylamin; 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non5-én (DBN), s výhodou trietylamin alebo dibutylcíndilaurát. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od asi 25 °C do asi 154°C, s výhodou asi 25 °C až asi 85 °C a pri tlaku od asi jednej do asi troch atmosfér, s výhodou pri tlaku prostredia (asi jedna atmosféra).
Spôsob bj
Alternatívne možno zlúčeninu vzorca I pripraviť podľa schémy 2.
Schéma 2
IX I
Zlúčeninu vzorca I možno pripraviť zo zlúčeniny vzorca IX odstránením boránového komplexu v zlúčenine vzorca IX pomocou kyseliny v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné kyseliny patria minerálne kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková a bromovodíková; s výhodou kyselina chlorovodíková. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patria Ci až C4 alkoholy a acetón; s výhodou acetón. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od asi -10 °C do asi 50 °C, s výhodou od asi 0 °C do asi 25 °C.
Zlúčeniny vzorca IX sú nové a možno ich pripraviť kondenzáciou zlúčeniny vzorca VIII s izokyanátom alebo izotiokyanátom vzorca VII v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora. Vhodné inertné rozpúšťadlá a katalyzátory a reakčné *
-6podmienky sú rovnaké ako pre spôsob a) uvedený vyššie pre kondenzáciu zlúčeniny vzorca VI so zlúčeninou vzorca VII.
Zlúčeniny vzorca VIII, ktoré sú boránovým komplexom zlúčeniny vzorca VI, sú nové a možno ich pripraviť pôsobením ekvimolárneho množstva boránu na zlúčeninu vzorca VI v tetrahydrofuráne pri asi -10 °C až asi 25 °C, výhodne pri asi 0 °C. Spracovaním extrakciou sa získa zlúčenina vzorca VIII, ktorá sa väčšinou použije v ďalšom stupni reakčnej postupnosti.
Zlúčeniny vzorca VIII možno použiť ako východiskové látky v kondenzačných reakciách a tiež ako východiskové látky v syntéze ligandu pre nikotínové acetylcholínové receptory.
Spôsob c)
Alternatívne možno zlúčeniny vzorca l pripraviť podľa schémy 3.
Schéma 3
Zlúčeninu vzorca I možno pripraviť postupnou reakciou zlúčeniny vzorca XI s donorom karbonylu - zlúčeninou vzorca XII, kde Y má vyššie uvedený význam a L je odchádzajúca skupina, napríklad chlorid alebo imidazol, po čom nasleduje okamžitá reakcia získanej zmesi so zlúčeninou vzorca VI, pričom všetko sa robí v prítomnosti bázického katalyzátora v inertnom rozpúšťadle. Výhodnou zlúčeninou vzorca XII je karbonyldiímidazol. Medzi vhodné bázy patria trialkylamíny, napríklad trietýiamín; 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non5-én (DBN); s výhodou trietýiamín. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí N,Ndimetylformamid, acetonitril, étery, napríklad tetrahydrofurán a dioxán, a acetón; s výhodou acetonitril. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od asi 25 °C do
-7asi 154 °C, s výhodou asi 25 °C až asi 85 °C a pri tlaku od asi jednej do asi troch atmosfér, s výhodou pri tlaku prostredia (asi jedna atmosféra).
Zlúčeniny vzorcov VI, VII, XI a XII sú buď komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť spôsobmi známymi odborníkom.
Zlúčeniny podľa vynálezu a intermediáty možno izolovať z reakčných zmesí a v prípade potreby ďalej čistiť pomocou štandardných techník.
Medzi kyselinové adičné soli zlúčenín vzorca I, ktoré možno spomenúť, patria soli minerálnych kyselín, napríklad hydrochloridové a hydrobromidové soli; a soli tvorené s organickými kyselinami ako mravčany, octany, maleáty, benzoáty a fumaráty.
Kyselinové adičné soli zlúčenín vzorca I možno vytvoriť reakciou voľnej bázy alebo soli, enantioméru alebo jeho chráneného derivátu s jedným alebo viacerými ekvivalentmi príslušnej kyseliny. Reakciu možno uskutočniť v rozpúšťadle alebo prostredí, v ktorom je soľ nerozpustná, alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, napríklad vo vode, dioxáne, etanole, tetrahydrofuráne alebo dietyléteri alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktoré možno odstrániť vo vákuu alebo vymrazením. Reakcia môže byť podvojným procesom, alebo ju možno uskutočniť na ionexe.
Zlúčeniny, vzorca I existujú v tautomérnych alebo enantiomérnych formách, ktoré sú všetky zahrnuté do rozsahu vynálezu. Rôzne optické izoméry možno izolovať rozdelením racemickej zmesi zlúčenín pomocou konvenčných techník, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chirálnou HPLC. Alternatívne možno pripraviť jednotlivé enantioméry reakciou príslušných opticky aktívnych východiskových látok za reakčných podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu.
Aj intermediáty existujú v enantiomérnych formách a možno ich použiť ako vyčistené enantioméry, racemáty alebo zmesi.
-8Použitie
Zlúčeniny vzorca I sú agonistami nikotínových acetylcholínových receptorov [„Nicotinic Acetylchoiine Receptors: Molecular Biology, Chemistry, and Pharmacology“, kapitola 5 v Annual Reports in Medicinal Chemistry, zväzok 30, strany 41 - 50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995)]. Bez toho, aby bol rozsah vynálezu obmedzený teóriou, predpokladá sa, že agonisti subtypu ct7 nAChR (nikotínový acetylcholínový receptor) by mali byť užitočné v liečbe alebo profylaxii psychotických porúch a porúch intelektu a majú výhody oproti zlúčeninám, ktoré sú, alebo sú tiež agonistami subtypu a4 nAChR. Preto sa uprednostňujú zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre subtyp a7 nAChR. Zlúčeniny podľa vynálezu sú indikované ako liečivá, najmä v liečbe alebo profylaxii psychotických porúch a porúch intelektu. Medzi príklady na psychotické poruchy patrí schizofrénia, mánia, manická depresia a anxieta. Medzi príklady na poruchy intelektu patrí Alzheimerova choroba, poruchy učenia, kognitívne poruchy, poruchy pozornosti, strata pamäti, autizmus a porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou. Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť aj ako analgetiká v liečbe bolesti (vrátane chronickej bolesti) a v liečbe alebo profylaxii Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, Tourettovho syndrómu, amyotrofnej laterálnej sklerózy a neurodegeneratívnych porúch, v ktorých ide o dysfunkciu cholinergického systému. Tieto zlúčeniny môžu byť ďalej indikované pri liečbe alebo profylaxii pásmovej choroby, na použitie pri indukovaní odvykania od fajčenia a na liečbu alebo profylaxiu nikotínovej závislosti (vrátane závislosti pochádzajúcej z pôsobenia produktov obsahujúcich nikotín).
Predpokladá sa tiež, že zlúčeniny vzorca I môžu byť užitočné na liečenie a profylaxiu zápalových črevných chorôb, napríklad vredovej kolitídy.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu uvádzame zlúčeninu vzorca I, alebo jej enantiomér, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, na použitie ako liečivo.
Ďalším aspektom vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca I, jej enantioméru alebo farmaceutický prijateľnej soli vo výrobe lieku na liečbu alebo profylaxiu jednej z vyššie uvedených chorôb alebo stavov; a spôsob liečby alebo profylaxie jednej
-9z vyššie uvedených chorôb alebo stavov, ktorý pozostáva z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej enantioméru alebo farmaceutický prijateľnej soli osobe trpiacej alebo náchylnej na takú chorobu alebo stav.
Pre vyššie uvedené terapeutické použitia sa bude podaná dávka samozrejme meniť podľa použitej zlúčeniny, režimu podávania a požadovanej liečby. Vo všeobecnosti sa však uspokojivé výsledky dosahujú, keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podajú v dennej dávke od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kg hmotnosti zvieracieho tela, s výhodou podané v rozdelených dávkach od 1 do 4 dávok denne, alebo vo forme stáleho uvoľňovania. Pre človeka sa celková denná dávka pohybuje od 5 mg do 1,400 mg, s výhodou od 10 mg do 100 mg, a jednotkové liekové formy vhodné na orálne podávanie obsahujú od 2 mg do 1400 mg zlúčeniny voliteľne zmiešanej s tuhým alebo kvapalným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Farmaceutické kompozície
Zlúčeniny vzorca I a ich enantioméry a farmaceutický prijateľné soli možno použiť samotné alebo vo forme vhodných medicinálnych kompozícií. Podanie sa môže uskutočniť okrem iného enterálnymi (vrátane orálnych, sublingválnych alebo rektálnych), intranasálnymi, lokálnymi alebo parenterálnymi cestami. Konvenčné postupy na výber a prípravu vhodných farmaceutických kompozícií sú opísané napríklad v „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs“, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície na liečenie alebo prevenciu stavu alebo poruchy, ktorých príklady sú uvedené vyššie, pochádzajúcich z dysfunkcie neurotransmisie nikotínového acetylcholínového receptoru u cicavca, s výhodou človeka, obsahujúca určité množstvo zlúčeniny I, jej enantioméru alebo farmaceutický prijateľnej soli účinnej v liečbe alebo prevencii takej poruchy alebo stavu a voliteľne inertný farmaceutický prijateľný nosič.
Podľa vynálezu farmaceutická kompozícia obsahuje s výhodou menej ako 80 % hmotnostných a ešte výhodnejšie menej ako 50 % hmotnostných zlúčeniny
-10podľa vynálezu voliteľne v zmesi s inertným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Medzi príklady na riedidlá a nosiče patrí: pre tabletky a dražé: laktóza, škrob, mastenec, kyselina stearová; pre kapsule: kyselina vínna alebo laktóza; pre injektovateľné roztoky: voda, alkoholy, glycerín, zeleninové oleje; pre supozitóriá: prírodné alebo stužené oleje alebo vosky.
Medzi kompozície vo forme vhodnej na orálne, t.j. ezofágové podanie patria: tabletky, kapsule, sirupy a dražé; medzi kompozície s trvalým uvoľňovaním patria tie, v ktorých je aktívna zložka viazaná na iónovýmennú živicu, ktorá je voliteľne potiahnutá bariérou difúzie na modifikovanie uvoľňovacích vlastností živice.
Poskytuje sa aj postup na prípravu takej farmaceutickej kompozície, ktorá pozostáva z miešania zložiek.
Farmakológia
Farmakologickú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu možno merať pomocou nižšie uvedených testov:
Test A - skúška afinity voči a.7 nAChR subtypu
Viazanie [125l]-a-bungarotoxínu (BTX) na hipokampálne membrány potkana
Hipokampy potkana boli homogenizované v 20 jednotkách studeného homogenizačného tlmivého roztoku (HB: koncentrácie zložiek (mM): tris(hydroxymetyl)aminometán 50; MgCI2 1; NaCI 120; KCI 5; pH 7,4). Homogenát sa centrifugoval počas 5 minút pri 1000 g, supernatant bol odložený a koláč reextrahovaný. Spojené supernatanty sa centrifugovali 20 minút pri 12 000 g, premyli a resuspendovali v HB. Membrány (30 - 80 pg) boli inkubované 5 nM [125la-BTX, 1 mg/ml BSA (bovine sérum albumín - albumín hovädzieho séra), testovaným liečivom a buď 2 mM CaCI2 alebo 0,5 mM EGTA [etylénglykol-bis(paminoetyl)éter] počas 2 hodín pri 21 °C a potom sa prefiltrovali a premyli 4 krát cez <4
-11 filtre zo sklenených vláken Whatman (hrúbka C) s použitím Brandelovho zberača buniek. Predchádzajúce namočenie filtrov počas 3 hodín v 1 % (BSA/0,01 % PEI (polyetylénimín)) vo vode bolo dôležité pre nízkofiltrové slepé vzorky (0,07 % celkových počtov za minútu). Nešpecifické viazanie bolo popísané 100 μΜ (-)nikotínom a špecifické viazanie bolo väčšinou 75 %.
Test B - skúška na afinitu voči subtypu a4 nAChR
Viazanie [3H]-(-)-nikotínu
Použitím postupu modifikovaným podľa Martino-Barrows a Kellar, Mol. Pharm., 31, 169-174 (1987), ktorého obsah sa týmto zahŕňa odkazom, mozog potkana (kortex a hipokampus) sa homogenizoval ako v skúške na viazanie [125ljα-BTX, centrifugoval sa počas 20 minút pri 12 000 g, dvakrát sa premyl a potom resuspendoval v HB obsahujúcom 100 μΜ diizopropylfluórfosfátu. Po 20 minútach pri 4 °C boli membrány (približne 0,5 mg)) inkubované s 3 nM [3H]-(-)-nikotínu, testovaným liečivom, 1 μΜ atropínu a buď 2 mM CaCI2 alebo 0,5 mM EGTA počas 1 hodiny pri 4 °C a potom sa prefiltrovali cez filtre zo sklenených vláken Whatman (hrúbka B) (namočené 1 hodinu v 0,5 % PEI) pomocou Brandelovho zberača buniek. Nešpecifické viazanie bolo popísané pomocou 100 μΜ karbacholu a špecifické viazanie bolo väčšinou 84 %.
Analýza dát viazania pre testy A a B
Hodnoty IC50 a pseudo Hillove koeficienty (nH) boli vypočítané pomocou programu na optimalizáciu nelineárnych kriviek ALLFIT [A. DeLean, P. J. Munson a D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235, E97-A102 (1977)]. Saturačné krivky boli optimalizované na model jedného miesta pomocou programu nelineárnej regresie ENZFITTER [R. J. Leatherbarrow (1987)], čím sa získali hodnoty KD 1,67 a 1,70 nM pre [125l]-a-BTX a [3H]-(-)-nikotínové ligandy. Hodnoty Kj boli odhadnuté pomocou všeobecnej Cheng-Prusoffovej rovnice:
Kj-[IC5O]/((2+([ligand]/[KD]n)1,n-1) *
-12kde hodnota n=1 bola použitá vždy, keď nH<1,5 a hodnota n=2 bola použitá, keď nH>1,5. Vzorky boli skúšané trojmo a reprodukovateľnosť bola väčšinou ±5%. Hodnoty Kj sa určili pomocou 6 alebo viacero koncentrácií liečiva. Zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny s väzobnými afinitami (K) menej ako 1000 nM buď v teste A alebo teste B, čo naznačuje, že by mali mať užitočnú terapeutickú aktivitu.
Pri porovnaní s inými zlúčeninami majú zlúčeniny podľa vynálezu výhodu, že môžu byť menej toxické, účinnejšie, môžu dlhodobejšie pôsobiť, môžu mať širšie spektrum aktivity, môžu byť potentnejšie, selektívnejšie pre ct7 nAChR subtyp, vyvolávať menej vedľajších účinkov, ľahšie sa absorbovať alebo mať iné užitočné farmakologické vlastnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ale žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu.
Všeobecné experimentálne postupy
Komerčné činidlá sa použili bez ďalšieho čistenia. NMR dáta sú uvedené v ppm (δ) a sú vztiahnuté na chemický posun tetrametylsilánu alebo deutériového zámku zo vzorkového rozpúšťadla a získali sa buď na prístroji Bruker 250 MHz alebo Bruker 500 MHz. Pri chromatografii (silikagélová filtrácia) sa použil silikagél 230-400 mesh. Teplota miestnosti znamená 20-25 °C.
*
-13Príklad 1
Všeobecná syntéza esterov kyseliny N-arylkarbamidovej, esterov kyseliny Nheteroarylkarbamidovej, esterov kyseliny N-aryltiokarbamidovej a esterov kyseliny N-heteroaryltiokarbamidovej
Zmes azabicykloalkylalkoholu (vzorec VI, 2,00 mmol), príslušného izokyanátu alebo izotiokyanátu (vzorec VII, 2,00 mmol), trietylamínu (20 mol %) a acetonitrilu (10 ml) sa zahrievala na reflux pod dusíkom počas 2 až 8 hodín, ak nie je uvedené inak. Potom sa pridal absolútny metanol (0,10 ml, 2,5 mmol) a reflux pokračoval 1 hodinu. Výsledná reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a akákoľvek vyzrážaná tuhá frakcia sa izolovala filtráciou. Ak táto tuhá látka nebola čistým esterom kyseliny karbamidovej,. ďalšie vyčistenie sa dalo dosiahnuť rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu (približne 50
g) a elúciou zmesou dichlórmetánu/metanolu/hydroxidu amónneho 9:1:0,1, čím sa získal čistý ester kyseliny karbamidovej.
Podľa tohto postupu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
A. 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-brómfenyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a 4-brómfenylizokyanát. Filtráciou vyzrážanej tuhej látky z ochladenej reakčnej zmesi sa získala titulná zlúčenina (60 %) ako biela tuhá látka: teplota topenia 217,5 - 219,5 °C; FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 328 (16), 327 ([MH+ s Br81], 100), 326 (16), 325 ([MH* s Br79], 100).
B. 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-metylfenyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a 4-toluylizokyanát. Filtráciou vyzrážanej tuhej látky z ochladenej reakčnej zmesi sa získala titulná zlúčenina (93 %) ako biela tuhá látka: teplota topenia 186,0-187,5 °C; FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 262 (21), 261 ([MH+], 100).
-14C. 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3,4-dichlórfenyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a 3,4-dichlórfenylizokyanát. Filtráciou vyzrážanej tuhej látky z ochladenej reakčnej zmesi sa získala titulná zlúčenina (60 %) ako biela tuhá látka: teplota topenia 181,0-184,0 °C; FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 319 ([MH+ s dvoma Cl37], 13), 318 (11), 317 ([MH+ s jedným Cl37], 71), 316 (18), 315 ([MH* s dvoma Cl35], 100).
D. 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-metoxyfenyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a 4-metoxyfenylizokyanát. Tuhá látka, ktorá sa vyzrážala z reakčnej zmesi, sa rekryštalizovala z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (43 %) ako biela tuhá látka: teplota topenia 159,5-160,5 °C; FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 277 (MH+, 16), 110 (100).
E. 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(2-fluórfenyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a 2-fluórfenylizokyanát. Reakčná zmes sa odparila za zníženého tlaku a zvyšná tuhá látka sa rekryštalizovala z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (79%) ako biela tuhá látka: teplota topenia 124,ΟΙ 26,0 °C; FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 265 (MH*, 22), 110 (100).
F. 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3-metoxyfenyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a 3,4-dichlórfenylizokyanát. Reakčná zmes sa odparila za zníženého tlaku a zvyšná tuhá látka sa rekryštalizovala z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina (60 %) ako biela tuhá látka: teplota topenia 130,5132,0 °C; FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 278 (18), 277 (MH*, 100).
G. 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenyltiokarbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a fenylizotiokyanát. Reakčná zmes sa zahrievala na reflux pod dusíkom počas 6 dní. Reakčná zmes sa chromatografovala na silikagéli elúciou 10% metanolu v dichlórmetáne a potom roztokom
-15dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny (9:1.0,1), čím sa získala biela pena. Táto pena sa rozpustila v zmesi etylacetát/éter (1:9, 10 ml/g peny) a výsledný zakalený roztok sa prefiltroval cez kremelinu. Získaný filtrát sa odparil pod zníženým tlakom a zvyšná pena sa kryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexány (1:3), čím sa získala titulná zlúčenina (29 %) ako biela tuhá látka: teplota topenia 132,0-133,0 °C; FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 236 (MH*, 14), 110 (100).
Príklad 2
Všeobecná syntéza esterov kyseliny N-aryikarbamidovej, esterov kyseliny Nheteroarylkarbamidovej, N-aryltiokarbamidovej a N-heteroaryltiokarbamidovej
Do miešaného roztoku príslušného anilínu (vzorec XI, 10,00 mmol) a trietylamínu (20 mol %) v bezvodom acetonitrile (50 ml) sa pridal karbonyldiimidazol (1,622 g, 10,00 mmol) a získaná reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti pod dusíkom cez noc (16 hodín). Potom sa pridal alkohol vzorca VI (10,00 mmol) a výsledná reakčná zmes sa zahrievala na reflux pod dusíkom počas 48 hodín. Získaná reakčná zmes sa odparila za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (150 ml) a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (150 ml). Vodná vrstva sa oddelila a vrstva etylacetátu sa premyla nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (4 x 100 ml). Etylacetátová vrstva sa vysušila (MgSO4) a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval elúciou 5 až 20 % metanolu nasýteného amoniakom v chloroforme, čím sa získala titulná zlúčenina. V prípade potreby možno rekryštalizáciou získať čistejšiu titulnú zlúčeninu.
Podľa tohto postupu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
A. 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-kyanofenyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinoI a 4-aminobenzonitril. ehromatografiou sa získal materiál, ktorý sa rozotrel v etylacetáte, čím sa získala titulná zlúčenina (11 %) ako biela tuhá látka: teplota topenia 180,0-182,0 °C; FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 273 (17), 272 (MH*, 100), 110 (52).
-16Β. 1 -azabicyklo(2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(2-pyridyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a 2-aminopyridín. Titulná zlúčenina sa izolovala ako biela tuhá látka (8 %): teplota topenia 166-167 °C; FAB LRMS m/z 248 (MH+).
Príklad 3
Všeobecná syntéza 1-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-yI esterov kyseliny Narylkarbamidovej a 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl esterov kyseliny Narylkarbamidovej
Do ľadovo chladnej suspenzie príslušného azabicykloalkoholu (vzorec VI,
13,3 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa po kvapkách pridal v priebehu 30 minút borán-tetrahydrofuránový komplex (1,0 M v THF, 13,3 ml, 13,3 mmol). Získaný roztok sa zahrial na teplotu miestnosti v priebehu 1 hodiny. Pridalo sa niekoľko kvapiek vody, potom soľanka (30 ml) a etylacetát (30 ml). Organická vrstva sa oddelila, vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (30 ml) a kombinované extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparili za zníženého tlaku, čím sa získal boránový komplex príslušného azabicykloalkoholu. Roztok boránového komplexu (2,48 mmol), arylizokyanátu (vzorec VII, 3,0 mmol) a trietylamínu (0,1 ml) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) sa miešal pod dusíkom pri teplote miestnosti počas 24 hodín a potom sa odparil za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal acetón (5 ml) a
2,5 N HCl (3 ml) a miešal sa pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom odparila za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa ďalej čistil podľa potreby.
Podľa tohto postupu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
A. 1 -azabicyklo[2.2.1 ]heptán-3-yI ester kyseliny N-fenylkarbamidovej
Použil sa 1-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-endo-ol [Helv. Chim. Acta, 75, 507 (1992)] a fenylizokyanát. Tuhý zvyšok získaný z vyššie uvedeného postupu sa dvakrát rekryštalizoval z izopropanolu, čím sa získala titulná zlúčenina (56 %) ako biela kryštalická látka: FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 233 ([MH+], 100).
-17Analýza vypočítaná pre Ci3H17N2O2CI: C, 58,10; H, 6,37; N, 10,42. Nájdené: C, 58,11; H, 6,40; N, 10,42%.
B. 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej
Použil sa 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-ol a fenylizokyanát. Tuhý zvyšok získaný z vyššie uvedeného postupu sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou metanolu a chloroformu 1:10, čím sa získala titulná zlúčenina (86 %) ako biela tuhá látka: NMR (CDCI3) δ 7,60-7,0 (m, 5H, Ph), 4,81 (m, 1H, CH-OCO), 3,27 (m, 1H, jeden z NCH2C-O), 2,9 (m, 5H, Ph), 4,81 (m, 1H, CH-OCO), 3,27 (m, 1H, jeden z NCH2C-O), 2,9 (m, 5H, N(CH2)2 a jeden z NCH2C-O), 2,1 (m, 1H, metín na C4), 2,05-1,30 (m, 4H, CH2 na C5 a C8); FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 247 ([MH+], 100).
C. 1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(1 -naftyl)karbamidovej
Použil sa 1-naftylizokyanát a 3-chinuklidinol. Titulná zlúčenina sa izolovala ako biela tuhá látka (34 %): teplota topenia 186-188 °C; FAB LRMS m/z 297 (MH+).
Príklad 4 (3R)-1-Azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej
Roztok (3Ŕ)-(-)-chinuklidin-3-olu (0,30 g, 2,36 mmol) [M. Langlois, C. Meyer a J. L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], trietylamínu (0,07 ml, 20 mol %) a fenylizokyanátu (0,28 ml, 2,58 mmol, 1,1 ekvivalentu) v bezvodom acetonitrile (5 ml) sa zahrieval na reflux počas 46 hodín. Pridala sa voda (25 ml) a získaná vodná zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml). Získané extrakty sa spojili, vysušili (MgSO4) a odparili za zníženého tlaku. Získaná pena sa kryštalizovala zo zmesi etylacetátu a hexánov (2:1), čím sa získala biela tuhá látka (0,42 g). Táto biela tuhá látka sa dala do 1N HCI (20 ml) a získaná vodná zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml). Tieto organické extrakty sa zlikvidovali. pH vodného roztoku sa upravilo na bázické (> 13) pomocou tuhého Na2CO3 a vodného 10 %
-18KOH. Získaný vodný roztok sa extrahoval etylacetátom (2 x 25 ml) a tieto extrakty sa spojili, vysušili (MgSO4) a odparili za zníženého tlaku. Získaná tuhá látka sa rozotrela v zmesi éteru a hexánov (3:1), čím sa získala titulná zlúčenina (0,100 g, 17 %) ako biela kryštalická látka: teplota topenia 131,0-132,0 °C, FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 247 (MH+, 41), 110 (100); [a]22D=+7,5° (c=0,9, MeOH).
Príklad 5 (3S)-1-Azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej
Roztok (3S)-(+)-chinuklidin-3-olu (0,50 g, 3,93 mmol) [M. Langlois, C. Meyer a J. L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], fenylizokyanátu (0,47 ml, 4,32 mmol, 1,1 ekvivalentu) a dibutylcíndilaurátu (0,013 ml, 0,08 mmol) v bezvodom toluéne (20 ml) sa zahrieval na reflux pod dusíkom počas 1 hodiny. Výsledná reakčná zmes sa odparila za zníženého tlaku a získaná tuhá látka sa dala do 1N HCI (25 ml). Získaná vodná zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 25 ml), pH sa upravilo na bázické na hodnotu 10 pomocou Na2CO3 a zmes sa extrahovala chloroformom (3 x 50 ml). Chloroformové extrakty sa spojili, vysušili (MgSO4) a odparili za zníženého tlaku. Získaná tuhá látka sa kryštalizovala z toluénu (5 ml), čím sa získala titulná látka (0,875 g, 90 %) ako biela tuhá látka: teplota topenia 129,0-130,0 °C, FAB LRMS m/z (relatívna intenzita, %) 247 (MH+, 39), 110 (100); [a]22D=-7,5° (c=1,0, MeOH).
Príklad 6
1-Azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-pyridyl)karbamidovej
3-Chinuklidinol a 4-(2,6-dichlórpyridyl)izokyanát sa použili na syntézu 1azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl esteru kyseliny N-[4-(2,6-díchlórpyridyl)]karbamidovej podľa spôsobu opísaného v príklade 3. Roztok 1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl esteru kyseliny N-[4-(2,6-dichlórpyridyl)]karbamidovej (0,5 g, 1,58 mmol), chloridu paládnatého (0,3 g) a octanu draselného (0,32 g) v metanole (10 ml) sa trepal pod vodíkovou atmosférou (3 atm). Reakčná zmes sa odfiltrovala a filtrát sa odparil za
-19zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi chloroform a nasýtený uhličitan sodný a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa ďalej extrahovala chloroformom. Chloroformové extrakty sa spojili, vysušili (MgSO4) a odparili, čím sa získala tuhá látka. Táto tuhá látka sa rozotrela v éteri, čím sa získala titulná zlúčenina (69 %) ako tuhá látka: teplota topenia 149-151 °C, FAB LRMS m/z 248 (MH+).
Príklad 7
Všeobecný spôsob prípravy esterov kyseliny N-arylkarbamidovej a esterov kyseliny N-heteroarylkarbamidovej
Do miešaného roztoku 3-chinuklidinolu (10 mmol) v bezvodom chloroforme (40 ml) pri 0 °C sa pridalo 1,93 M fosgénu v toluéne (5,2 ml, 10 mmol)’pod dusíkom a získaná zmes sa miešala pri 0 °C počas 1 hodiny, čím sa získala veľmi jemná suspenzia. Potom sa pridal príslušný arylamín alebo heteroarylamín (10 mmol) a trietylamín (11 mmol). Chladiaci kúpeľ sa po 30 minútach odstránil a výsledná reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom pridal chloroform (40 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného sa pridával dovtedy, kým roztok nebol bázický. Chloroformové vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa ďalej extrahovala chloroformom (30 ml). Organické vrstvy sa spojili, vysušili (MgSO4) a odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou Chromatografiou elúciou 3 až 5 % metanolom nasýteným amoniakom v chloroforme, čím sa získal čistý ester kyseliny karbamidovej.
Podľa tohto postupu sa syntetizovali nasledujúce zlúčeniny:
A. 1 -Azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a m-aminobifenyl a získala sa titulná zlúčenina (26 %) vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 203-204,5 °C, FAB LRMS m/z 323 (MH+).
*
-20B. 1-Azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3-chinolinyl)karbamidovej
Použil sa 3-chinuklidinol a 3-aminochinolín a získala sa titulná zlúčenina (46 %) ako tuhá látka: teplota topenia 135-137 °C, FAB LRMS m/z 298 (MH*).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    X je O alebo S;
    Y je O alebo S;
    G a D sú nezávisle dusík alebo uhlík s tým, že iba jeden z G, D alebo E je dusík;
    E je N alebo C-R4;
    R1 je vodík alebo metyl;
    R2 je vodík alebo fluór;
    R3 je vodík, halogén, C1 až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5Rs alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov: halogén, C1 až C3 alkyl, -NO2, -CN alebo -OCH3;
    *
    -22FL} je vodík, halogén, Ci až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov; halogén, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN alebo -OCH3;
    alebo R2 a R3 alebo R3 a R4 môžu spolu predstavovať premostený fenylový kruh voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich substituentov: halogén, C1 až C3 alkyl, -NO2, -CN alebo -OCH3;
    R5 a R6 sú nezávisle vodík alebo C1 až C3 alkyl;
    alebo ich enantiomér a ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde A je buď vzorec II alebo vzorec IV.
  3. 3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde R2 je vodík.
  4. 4. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde X a Y sú kyslíky.
  5. 5. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde G, D a E sú uhlíky.
  6. 6. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, kde A je buď vzorec II alebo vzorec IV, R2 je vodík, X a Y sú kyslíky a G, D a E sú uhlíky.
  7. 7. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, zvolená zo súboru, ktorý zahŕňa
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-brómfenyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-metylfenyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-metoxyfenyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3,4-dichlórfenyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-kyanofenyl)karbamidovej;
    -231 -azabicyklo[2.2.1 ]heptán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3-metoxyfenyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yi ester kyseliny N-fenyltiokarbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(2-pyridyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(1-naftyl)karbamidovej;
    (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej;
    (3S)-1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-fenylkarbamidovej
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-pyridyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3-chinolinyl)karbamidovej;
    alebo ich enantiomér a farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, zvolená zo súboru, ktorý zahŕňa
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-brómfenyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(4-metylfenyl)karbamidovej;
    1 -azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(3,4-dichlórfenyl)karbamidovej;
    1-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-yl ester kyseliny N-(m-bifenyl)karbamidovej;
    alebo ich enantiomér a farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, jej enantiomér alebo farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s inertným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
    -2410. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej enantiomér alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo.
  10. 11. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie.
  11. 12. Použitie podľa nároku 11, kde poruchou je Alzheimerova choroba, porucha učenia, kognitívna porucha, porucha pozornosti, strata pamäti, autizmus alebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou.
  12. 13. Použitie podľa nároku 11, kde stavom alebo poruchou je anxieta, schizofrénia, mánia alebo manická depresia.
  13. 14. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, Tourettovho syndrómu, amyotrofnej laterálnej sklerózy alebo neurodegeneratívnych porúch, v ktorých sa vyskytuje dysfunkcia cholinergického systému.
  14. 15. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu pásmovej choroby, na odvykanie od fajčenia, liečenie nikotínovej závislosti vrátane závislosti pochádzajúcej z pôsobenia produktov obsahujúcich nikotín, bolesti a zápalových črevných chorôb.
  15. 16. Spôsob liečby alebo profylaxie psychotických porúch alebo porúch intelektu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
  16. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že stav alebo porucha, ktorá sa má liečiť, je Alzheimerova choroba, porucha učenia, kognitívna porucha,
    -25porucha pozornosti, strata pamäti, autizmus alebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou.
  17. 18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že stav alebo porucha, ktorá sa má liečiť, je anxieta, schizofrénia, mánia alebo manická depresia.
  18. 19. Spôsob liečby alebo profylaxie Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, Tourettovho syndrómu, amyotrofnej laterálnej sklerózy alebo neurodegeneratívnych porúch, v ktorých sa vyskytuje dysfunkcia cholinergického systému, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
  19. 20. Spôsob liečby alebo profylaxie pásmovej choroby, odvykania od fajčenia, liečby nikotínovej závislosti vrátane závislosti pochádzajúcej z pôsobenia produktov obsahujúcich nikotín, bolesti a zápalových črevných chorôb, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
  20. 21. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) kondenzáciu zlúčeniny vzorca VI, kde A a X sú podľa nároku 1, s izokyanátom alebo izotiokyanátom vzorca VII, kde Y, G, D, E, R2 a R3 sú podľa nároku 1, v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátora, napríklad trietylamínu alebo dibutylcíndilaurátu:
    ^X. v
    A-XH
    VI alebo
    -26b) odstránenie boránu z komplexu vzorca IX, kde A, X, Y, G, D, E, R2 a R3 sú podľa nároku 1, pomocou kyseliny v inertnom rozpúšťadle:
    alebo
    c) postupná reakcia zlúčeniny vzorca XI, kde G, D, E, R2 a R3 sú podľa nároku 1, s donorom karbonylu vzorca XII, kde Y je podľa nároku 1 a L je odchádzajúca skupina, napríklad chlorid alebo imidazol, po čom nasleduje reakcia získanej zmesi so zlúčeninou vzorca VI, kde A a X sú podľa nároku 1, pričom všetko sa deje za prítomnosti bázického katalyzátora v inertnom rozpúšťadle:
    a v prípade potreby konverzia výslednej zlúčeniny vzorca I alebo jej enantioméru alebo jej kyselinovej adičnej soli na jej farmaceutický prijateľnú kyselinovú adičnú soľ alebo konverzia výslednej racemickej zmesi zlúčeniny vzorca I na jej enantiomér.
  21. 22. Zlúčenina vzorca IX
    Xje O alebo S;
    Y je O alebo S;
    G a D sú nezávisle dusík alebo uhlík s tým, že iba jeden z G, D alebo E je dusík;
    E je N alebo C-R«;
    R1 je vodík alebo metyl;
    R2 je vodík alebo fluór;
    R3 je vodík, halogén, C1 až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5l -NR5Re alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov: halogén, Ct až C3 alkyl, -NO2, -CN alebo -OCH3;
    R4 je vodík, halogén, C1 až C3 alkyl, -OR5, -CN, -CONH2, -CO2R5, -NR5R6 alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov: halogén, C1 až C3 alkyl, -NO2l -CN alebo -OCH3;
    alebo R2 a R3 alebo R3 a R4 môžu spolu predstavovať premostený fenylový kruh voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich substituentov: halogén, Ci až C3 alkyl, -NO2, -CN alebo -OCH3;
    <1
    -28R5 a R6 sú nezávisle vodík alebo Ci až C3 alkyl;
    alebo ich enantiomér.
SK1027-98A 1996-02-23 1997-02-21 Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy SK102798A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600683A SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
PCT/SE1997/000294 WO1997030998A1 (en) 1996-02-23 1997-02-21 Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK102798A3 true SK102798A3 (en) 1999-01-11

Family

ID=20401517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1027-98A SK102798A3 (en) 1996-02-23 1997-02-21 Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5998429A (sk)
EP (1) EP0885221B1 (sk)
JP (1) JP2000505452A (sk)
KR (1) KR19990087184A (sk)
CN (1) CN1063749C (sk)
AR (1) AR005876A1 (sk)
AT (1) ATE219081T1 (sk)
AU (1) AU706944B2 (sk)
BR (1) BR9707616A (sk)
CA (1) CA2246051A1 (sk)
CZ (1) CZ289110B6 (sk)
DE (1) DE69713295T2 (sk)
EE (1) EE9800250A (sk)
HK (1) HK1017357A1 (sk)
HU (1) HUP9901273A3 (sk)
ID (1) ID15969A (sk)
IL (2) IL125620A (sk)
IS (1) IS4830A (sk)
NO (1) NO983711L (sk)
NZ (1) NZ331145A (sk)
PL (1) PL328614A1 (sk)
RU (1) RU2172739C2 (sk)
SE (1) SE9600683D0 (sk)
SK (1) SK102798A3 (sk)
TR (1) TR199801642T2 (sk)
WO (1) WO1997030998A1 (sk)
ZA (1) ZA971082B (sk)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
FR2804430B1 (fr) * 2000-01-28 2002-03-22 Sanofi Synthelabo Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
WO2002016357A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
WO2002016356A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282874A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
WO2002017358A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
MXPA04000779A (es) * 2001-08-24 2004-04-20 Pharmacia & Up John Company 7-aza[2.2.1]bicicloheptanos sustituidos con arilo para el tratamiento de enfermedades.
CA2458375A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
JP2005527472A (ja) * 2001-09-12 2005-09-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療のための置換された７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
DK1432707T3 (da) * 2001-10-02 2012-06-11 Pharmacia & Upjohn Co Llc Azabicyklisk-substituerede kondenserede heteroarylforbindelser til behandling af sygdomme
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005511613A (ja) 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
US6951868B2 (en) 2001-11-09 2005-10-04 Pfizer Inc. Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds for treatment of disease
NZ533259A (en) 2001-12-14 2007-10-26 Targacept Inc Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
MXPA04007936A (es) 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
CA2476681A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6894042B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
MXPA04007083A (es) * 2002-02-20 2004-10-29 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
EP1542999A1 (en) 2002-08-01 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Company LLC 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
CA2495248A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
AU2003276919B2 (en) 2002-09-25 2013-05-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
JP2006506395A (ja) * 2002-11-01 2006-02-23 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ＣＮＳ疾患の治療のための、α７ニコチンアゴニスト活性及び５ＨＴ３アンタゴニスト活性を有する化合物
DK1949901T3 (da) 2002-12-06 2014-05-19 The Feinstein Inst Medical Res Fremgangsmåde til bestemmelse af en cholinerg agonist selektiv for en alfa-7-nikotinsk receptor
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
JP2006521345A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節剤
GB0310867D0 (en) 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
DE10334724A1 (de) 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
JP2007533641A (ja) 2003-10-15 2007-11-22 ターガセプト，インコーポレイテッド 疼痛緩和および中枢神経系障害治療のためのアザビシクロ化合物
RS20060391A (en) 2003-12-22 2008-11-28 Memory Pharmaceuticals Corporation, Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2- benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
US20050137217A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
JP2007534692A (ja) 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
RU2386633C2 (ru) 2004-05-07 2010-04-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1h-индазолы, бензотиазолы, 1, 2-бензоизоксазолы, 1, 2-бензоизотиазолы и хромоны и их получение и применения
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) * 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
CA2591817A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
EP2298410B1 (en) 2004-12-27 2013-10-09 The Feinstein Institute for Medical Research Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
BRPI0614874A2 (pt) 2005-08-22 2011-04-19 Targacept Inc diazatricicloalcanos substituìdos com heteroarila, métodos para sua preparação e uso dos mesmos
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI454262B (zh) * 2006-11-02 2014-10-01 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2008096870A1 (ja) 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. アザ架橋環化合物
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
MX2010003375A (es) 2007-10-01 2010-05-17 Comentis Inc Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
PT2254598E (pt) 2008-02-13 2013-10-16 Targacept Inc Combinação de agonistas nicotínicos alfa 7 e antipsicóticos
US9211409B2 (en) 2008-03-31 2015-12-15 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
PE20110029A1 (es) 2008-06-20 2011-02-11 Astrazeneca Ab Derivados de dibenzotiazepina
EP2355893B1 (en) 2008-11-18 2013-12-25 Setpoint Medical Corporation Devices for optimizing electrode placement for anti-inflamatory stimulation
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
EP2391628A4 (en) * 2009-01-28 2012-10-10 Astrazeneca Ab 2-AZA-BICYCLOÝ2.2.1¨HEPTANE COMPOUNDS AND USES THEREOF
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
WO2010144578A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
FR2948368B1 (fr) * 2009-07-21 2011-07-22 Servier Lab Nouveaux composes piperidiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2014169145A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
EP2515996B1 (en) 2009-12-23 2019-09-18 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
AR081402A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidrato
CA2808630A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Buck Institute For Age Research Methods of treating mild cognitive impairment (mci) and related disorders
WO2012154865A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
JOP20130273B1 (ar) * 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
US9593106B2 (en) 2013-02-07 2017-03-14 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic M4 receptor agonists
KR20150130386A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 젠자임 코포레이션 글루코실세라마이드 신타아제 저해제의 제조 방법
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
CN108882885A (zh) 2016-01-20 2018-11-23 赛博恩特医疗器械公司 迷走神经刺激的控制
EP3405255A4 (en) 2016-01-20 2019-10-16 Setpoint Medical Corporation IMPLANTABLE MICROSTIMULATORS AND INDUCTION RECHARGE SYSTEMS
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
DE102017210141A1 (de) 2017-06-16 2018-12-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Portion zur Bereitstellung tensidhaltiger Flotten
US11173307B2 (en) 2017-08-14 2021-11-16 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation pre-screening test
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
US20220402909A1 (en) * 2019-11-15 2022-12-22 Yuhan Corporation Novel derivatives having 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene moiety or pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20210059632A (ko) * 2019-11-15 2021-05-25 주식회사유한양행 신규의 2,3-다이하이드로-1h-인덴 또는 2,3-다이하이드로벤조퓨란 모이어티를 갖는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물
IL295255A (en) 2020-02-03 2022-10-01 Genzyme Corp Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
JP2023526080A (ja) 2020-05-21 2023-06-20 ザ・フェインステイン・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ 迷走神経刺激のためのシステムおよび方法
CA3186766A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Danielle Combessis Pharmaceutical compositions comprising venglustat
CA3216293A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 Dong-Hoon Kim Novel compounds having inhibitory activity against glucosylceramide synthase or pharmaceutically acceptable salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the sam
WO2024090919A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 Yuhan Corporation Improved processes for preparing dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene derivatives
KR20240057364A (ko) * 2022-10-24 2024-05-02 주식회사유한양행 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 신규 염 및 이의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3839385A1 (de) * 1988-11-22 1990-05-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3169188B2 (ja) * 1991-01-31 2001-05-21 杏林製薬株式会社 カルバミン酸誘導体及びその製造方法
US5468875A (en) * 1994-12-22 1995-11-21 American Home Products Corporation 1-azabicycloheptane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0885221A1 (en) 1998-12-23
HUP9901273A3 (en) 2000-06-28
JP2000505452A (ja) 2000-05-09
NZ331145A (en) 2000-02-28
HK1017357A1 (en) 1999-11-19
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23
IL125620A (en) 2001-09-13
AR005876A1 (es) 1999-07-21
RU2172739C2 (ru) 2001-08-27
IL125620A0 (en) 1999-04-11
CN1211983A (zh) 1999-03-24
DE69713295T2 (de) 2003-01-09
BR9707616A (pt) 1999-07-27
WO1997030998A1 (en) 1997-08-28
CA2246051A1 (en) 1997-08-28
CZ289110B6 (cs) 2001-11-14
IS4830A (is) 1998-08-20
US5998429A (en) 1999-12-07
CN1063749C (zh) 2001-03-28
ID15969A (id) 1997-08-21
HUP9901273A2 (hu) 1999-07-28
EP0885221B1 (en) 2002-06-12
US6054464A (en) 2000-04-25
PL328614A1 (en) 1999-02-01
ATE219081T1 (de) 2002-06-15
IL137585A0 (en) 2001-07-24
DE69713295D1 (de) 2002-07-18
CZ265998A3 (cs) 2000-02-16
EE9800250A (et) 1999-02-15
TR199801642T2 (xx) 1998-11-23
NO983711D0 (no) 1998-08-13
AU706944B2 (en) 1999-07-01
NO983711L (no) 1998-08-13
KR19990087184A (ko) 1999-12-15
ZA971082B (en) 1997-08-25
AU2238797A (en) 1997-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK102798A3 (en) Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
ES2204711T3 (es) Acrilamidas de quinuclidina.
ES2326638T3 (es) Compuestos heterociclicos.
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
ES2280836T3 (es) Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso.
ES2348282T3 (es) Compuestos de tienilo.
SK21697A3 (en) Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy
WO2001085727A1 (en) Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
SK11792002A3 (sk) Biarylkarboxamidy, spôsob ich prípravy a ich použitie
JP2007515479A (ja) ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
US20070244097A1 (en) Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands
ES2285514T3 (es) Nonanos de amidicos.
ES2352231T3 (es) Compuestos furilo.