SK11792002A3 - Biarylkarboxamidy, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

Biarylkarboxamidy, spôsob ich prípravy a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK11792002A3
SK11792002A3 SK1179-2002A SK11792002A SK11792002A3 SK 11792002 A3 SK11792002 A3 SK 11792002A3 SK 11792002 A SK11792002 A SK 11792002A SK 11792002 A3 SK11792002 A3 SK 11792002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azabicyclo
oct
carboxamide
furan
okt
Prior art date
Application number
SK1179-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Eifion Phillips
Richard Schmiesing
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK11792002A3 publication Critical patent/SK11792002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových biarylkarboxamidov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobov ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri liečení. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť účinné zlúčeniny, ktoré sú možnými ligandmi pre nikotínové acetylcholínové receptory (nAChR).
Doterajší stav techniky
Použitie zlúčenín, ktoré viažu nikotínové acetylcholínové receptory pri liečení celej škály ochorení, zahrňujúcich zníženú cholínergnú funkciu, ako je Alzheimerova choroba, kognitívne poruchy alebo poruchy pozornosti, úzkosť, depresia, prerušenie fajčenia, neuroprotekcia, schizofrénia, analgézia, Touretteov syndróm a Parkinsonova choroba, boli rozdiskutované v práci McDonalda a kol. (1995) Nicoťmic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology, Chapter 5 v: Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, str. 41 - 50, Academic Press Inc., San Diego, CA; a v: Williams a kol. (1994) Neuronal Nicoťmic Acetylcholine Receptors, Drug News & Perspectives, vol. 7, str. 205 223.
Podstata vynálezu
Podľa predloženého vynálezu sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
A predstavuje (I )
D predstavuje kyslík alebo síru;
E znamená jednoduchú väzbu, kyslík, síru alebo NR10;
R predstavuje vodík alebo metyl;
Ar1 znamená 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry;
Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry; alebo
8-, 9- alebo 10-členný kondenzovaný aromatický alebo heteroaromatický kruhový systém obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry;
pričom ak Ar2 znamená nesubstituovaný fenyl, Ar1 neznamená pyrazolyl;
aromatické kruhy Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované s jedným až tromi substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej: halogén, Ci^-alkylovú skupinu, C2-4-alkenylovú skupinu, C2-4-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 a CF3; ale ak Ar1 znamená fenyl a Ar2 predstavuje chinolinyl, potom Ar2 je substituovaný s 0, 1,2 alebo 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej C^-alkylovú skupinu, C2-4-alkenylovú skupinu, C2-4-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3 a CO2R4;
-3R1, R2 a R3, navzájom nezávisle, znamenajú CM-alkylovú skupinu, aryl, heteroaryl, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8; alebo R1 a R2 môžu spolu znamenať (CH2)jG(CH2)k, pričom G znamená kyslík, síru, NR9 alebo väzbu;
j znamená 2 až 4;
k predstavuje 0 až 2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10, navzájom nezávisle, znamenajú C-M-alkylovú skupinu, aryl, alebo heteroaryl;
alebo ich enantiomér a ich farmaceutický prijateľné soli, pod podmienkou, že:
ak D predstavuje kyslík, E znamená jednoduchú väzbu a A predstavuje:
II a buď Ar1 alebo Ar2 znamená pyrazolový kruh, potom všetky prípadné substituenty na pyrazolovom kruhu budú znamenať vodík; a ak Ar1 predstavuje pyridínový kruh, Ar2 znamená arylový kruh a A predstavuje:
(ll) potom všetky prípadné substituenty na pyridínovom kruhu budú znamenať vodík; a vzorec I neznamená:
sú účinnými ligandmi pre nikotínové acetylcholínové receptory.
Pokiaľ nie je uvedené inak, tu uvedené C^-alkylové skupiny, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, /-propyl, /-butyl, ŕerc-butyl, sek-butyl, či už samotné alebo ako časť inej skupiny, môžu mať lineárny alebo rozvetvený reťazec, a C^-alkylové skupiny môžu byť tiež cyklické, ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl. Všetky tu uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované s jedným až tromi atómami halogénu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, aryl odkazuje na fenylový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný s jedným až tromi z nasledujúcich substituentov, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej: halogén, C^-alkylovú skupinu, C2.4-alkenylovú skupinu, C2^-alkinylovú skupinu, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, CN, NO2, a CF3.
Pokiaľ nie je uvedené inak, heteroaryl odkazuje na 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiadny až tri atómy dusíka, žiadny alebo jeden atóm kyslíka a žiadny alebo jeden atóm síry, pod podmienkou, že kruh obsahuje najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry, pričom môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej: halogén, Ci_4-alkylovú skupinu, C2^-alkenylovú skupinu, C2^alkinylovú skupinu, NR1 R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, CN, NO2 a CF3.
Pokiaľ nie je uvedené inak, halogén odkazuje na fluór, chlór, bróm alebo jód.
Farmaceutický prijateľné deriváty zahrňujú solváty a soli. Napríklad, zlúčeniny vzorca I môžu tvoriť kyslé adičné soli s kyselinami, ako sú konvenčné farmaceutický prijateľné kyseliny, napríklad kyselina maleínová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová,
-5kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina mandľová, kyselina vínna a kyselina metansulfónová.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, v ktorom A predstavuje:
(II) alebo ich enantiomér a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík; alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom E predstavuje jednoduchú väzbu; alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom E predstavuje kyslík alebo NR10; alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden alebo jeden atóm dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry; alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli. Spomedzi nich sú predovšetkým výhodné zlúčeniny, v ktorých Ar1 predstavuje benzénový kruh, furánový kruh alebo tiofénový kruh.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síra; alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli. Spomedzi nich sú predovšetkým výhodné zlúčeniny,
-6v ktorých Ar2 predstavuje benzénový kruh, furánový kruh, tiofénový kruh alebo pyridínový kruh.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom aromatický kruh Ar1 je substituovaný skupinou -EAr2 a karboxamidovou alebo tiokarboxamidovou skupinou, C(=D)NHA, ale nie ďalšími substituentmi; alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny, v ktorých substituenty -EAr2 a karboxamidová alebo tiokarboxamidová skupina, C(=D)NHA, na Ar1 sú umiestnené vo vzájomnej polohe 1,3 alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom Ar1 alebo Ar2 je substituovaný so žiadnym alebo s jedným substituentom, zvoleným zo skupiny zahrňujúcej: halogén, C^-alkylovú skupinu, C2-4-alkenylovú skupinu, C2^-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, a CF3; alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predovšetkým výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom A predstavuje:
(11)
D znamená kyslík;
E predstavuje jednoduchú väzbu;
Ar1 znamená 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden alebo jeden atóm dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry a predovšetkým výhodne predstavuje benzénový kruh, furánový kruh alebo tiofénový kruh;
-7Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry;
Aromatický kruh Ar1 je substituovaný s -EAr2 a karboxamidovou skupinou, C(=O)NHA, avšak žiadnymi ďalšími substituentmi, a tieto substituenty na Ar1 sú predovšetkým výhodne umiestnené vo vzájomnej polohe 1,3;
Ar2 je substituovaný žiadnym alebo s jedným zo substituentov zvolených zo skupiny zahrňujúcej: halogén, CM-alkylovú skupinu, C2-4-alkenylovú skupinu, C2-4alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 a CF3;
alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predovšetkým výhodné uskutočnenia podľa vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom A predstavuje:
D . znamená kyslík;
E predstavuje kyslík alebo NH;
Ar1 znamená 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden alebo jeden atóm dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry, a predovšetkým výhodne predstavuje benzénový kruh, furánový kruh alebo tiofénový kruh;
Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry;
-8Aromatický kruh Ar1 je substituovaný s -EAr2 a karboxamidovou skupinou, C(=O)NHA, avšak so žiadnymi ďalšími substituentmi, a tieto substituenty na Ar1 sú predovšetkým výhodne umiestnené vo vzájomnej polohe 1,3;
Ar2 je substituovaný so žiadnym alebo s jedným zo substituentov zvolených zo skupiny zahrňujúcej: halogén, C^-alkylovú skupinu, C2_4-alkenylovú skupinu, C2-4-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1 R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 a CF3;
alebo ich enantiomér, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu zahrňujú zlúčeniny vzorca I, v ktorom A predstavuje:
(II ) a konfigurácia atómu uhlíka v chinuklidíne, ku ktorému je amidový dusík pripojený je (R), a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú nasledujúce zlúčeniny:
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okV3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-tienyl)benzamid);
/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metoxyfenyl)benzamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-metoxyfenyl)benzamid);
-9A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-(/V-acetylamino)fenyl)benzamid);
Λ/-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-fluórfenyl)benzamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metylfenyl)benzamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-tienyl)benzamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3,5-dichlórfenyl)benzamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-naftyl)benzamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(4-fluórfenyl)benzamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-tienyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-tienyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metylfenyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
-10/7-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/-acetylamino)fenyl)furan-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifiuórmetylfenyl)furan-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/7-acetylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-etoxyfenyl)ťiofén-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)tiofén-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiazol-3-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiazol-3-karboxamid);
/7-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/7,/7-dimetylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
- 11 Λ/-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(8-chinolinyl)tiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-3-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-metylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridylamino)tiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(4-morfolinyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(aminometyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,/\/-dimetylamino)fenyl)furan-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-formylfenyl)tiofén-2-karboxamid); a /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid).
Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú nasledujúce zlúčeniny:
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxannid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-tienyl)benzamid);
(Rý-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
(Rý-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid);
-12(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
(Rj-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metoxyfenyl)benzamid);
(/^-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-metoxyfenyl)benzamid);
(/?J-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-(/V-acetylamino)fenyl)benzamid);
(F?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-fluórfenyl)benzamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metylfenyl)benzamid);
(f?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-tienyl)benzamid);
(/?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3,5-dichlórfenyl)benzamid);
(F?^-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-naftyl)benzamid);
(R)-N-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(4-fluórfenyl)benzamid);
(/^-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid);
(/?>)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-tienyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid);
(7?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-tienyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
(/?J-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid);
(f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metylíenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-karboxamid);
-13(R)-N-('\ -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid);
(RJ-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(f?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(RJ-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(RJ-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(/?//V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(/?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/-acetylamino)fenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-acetylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
ff?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(Rj-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-etoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[ 5-(4-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
-14(R)-N-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiazol-3-karboxamid);
(R)-N-(A-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiazol-3-karboxamid);
(R//V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/,/V-dimetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
(R) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(8-chinolinyl)tiofén-2-karboxamid);
(S) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(S)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(S}-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(S)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-3-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid);
(f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-metylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridylamino)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(4-morfolinyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(aminometyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,/V-dimetylamino)fenyl)furan-2karboxamid);
-15(R)-N-(1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-formylfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(ŕ?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Spomedzi týchto zlúčenín sú nasledujúce zlúčeniny podľa vynálezu predovšetkým výhodné:
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-tienyl)benzamid);
(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
(f?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
(ŕ?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-(/\/-acetylamino)fenyl)benzamid);
(/?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-tienyl)benzamid);
(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-tienyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid);
(F?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid);
(ŕ?^-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-tienyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
(ŕ?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
(7?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid);
(7?}-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metylfenyl)furan-2-karboxamid);
fŕ?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-karboxamid);
-16(R)-N-(p -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamÍd);
(R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(7?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-acetylamino)fenyl)furan-2-karboxamid);
(f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
(/?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/-acetylamino)fenyl)tiofén-2-karboxarnid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(ŕ?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(ŕ?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-etoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R) -/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)tiofén-2karboxamid);
(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid);
(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid);
(f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)[ 5-(4-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
(P)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,A/-dimetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(8-chinolinyl)tiofén-2-karboxamid);
(S) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
- 17(S)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(S)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(S)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
(7?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-3-karboxamid);
(f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid);
(/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-metylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
(ŕ?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridylamino)tiofén-2-karboxamid);
(f?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(4-morfolinyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
(/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(aminometyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid);
(/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid) ;
(/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/,/V-dimetylamino)fenyl)furan-2karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Spomedzi týchto zlúčenín sú najvýhodnejšie nasledujúce zlúčeniny podľa predloženého vynálezu:
(f?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
(f?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid);
(F?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid);
-18(ŕ?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
(7?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-kärboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-acetylamino)fenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
(/?}-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-acetylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid);
(ŕ?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid);
(S) -A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(S)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid);
(/?j-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid);
(ŕ?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid);
(R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid);
(/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Spôsoby prípravy
-19Na reakčných schémach a v nasledujúcom texte, A, E, Ar1 a Ar2, pokiaľ nie je uvedené inak, majú významy definované vo vzorci I.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom E predstavuje jednoduchú pripraviť podľa spôsobu , ktorý je znázornený na schéme 1.
väzbu sa môžu
Ar-—αΛ
H
Α'Νγ S (1)0=5, E=single bond
Schéma 1
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená jednoduchú väzbu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca VI, v ktorom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3 v polohe na kruhu Ar1, pri ktorej sa tvorí väzba ku kruhu Ar2, reakciou s vhodnou organokovovou zlúčeninou vzorca VII v prítomnosti vhodného organokovového katalyzátora a rozpúšťadla. Vhodné zlúčeniny vzorca VII zahrňujú kyseliny boronové, v ktorých M predstavuje B(OH)2 a organické zlúčeniny cínu, v ktorých M predstavuje vhodnú trialkylstanylovú skupinu, napríklad trimetylstanyl alebo tri-n-butylstanyl. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú komplexy paládia(O), napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) alebo kombináciu tris(dibenzylidénacetón)-dipaládia(O) a vhodného triarylfosfínového alebo triarylarzinového ligandu, napríklad trifenylfosfínu, tri(o-tolyl)fosfínu alebo trifenylarzinu. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú inertné éterové rozpúšťadlá, napríklad
1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, alebo alkoholy, ako je etanol, alebo ich zmesi. Ak zlúčeninou vzorca VII je kyselina boronová, potom je, okrem ďalších reakčných činidiel, výhodná prítomnosť vhodnej zásady. Vhodné zásady zahrňujú uhličitan sodný, uhličitan cézny a hydroxid barnatý. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 120 °C a výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená jednoduchú väzbu, sa môžu tiež pripraviť z organokovových zlúčenín vzorca VIII reakciou so zlúčeninou vzorca IX, v ktorej J predstavuje halogén alebo OSO2CF3, v prítomnosti vhodného organokovového katalyzátora a rozpúšťadla. Vhodné zlúčeniny vzorca VIII zahrňujú kyseliny boronové, v ktorých M predstavuje B(OH)2 a organické zlúčeniny cínu, v ktorých M predstavuje vhodnú trialkylstanylovú skupinu, napríklad trimetylstanyl alebo tri-n-butylstanyl. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú komplexy paládia(O), napríklad tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) alebo kombináciu tris(dibenzylidénacetón)-dipaládia(O) a vhodného triarylfosfínového alebo triarylarzínového ligandu, napríklad trifenylfosfínu, tri(o-tolyl)fosfínu alebo trifenylarzínu. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú inertné éterové rozpúšťadlá, napríklad
1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, alebo alkoholy, ako je etanol, alebo ich zmesi. Ak zlúčeninou vzorca VIII je kyselina boronová, je, okrem ďalších reakčných činidiel, výhodná prítomnosť vhodnej zásady. Vhodné zásady zahrňujú uhličitan sodný, uhličitan cézny a hydroxid barnatý. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 120 °C a výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená jednoduchú väzbu, sa môžu tiež pripraviť zo zlúčenín vzorca X, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca XI, v ktorej L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, s použitím vhodného acylačného postupu. Vhodné odstupujúce skupiny L zahrňujú: OH, halogén, Oalkyl, Oaryl, OCOalkyl, OCOaryl. Vhodný acylačný postup zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca XI pri teplote 0 až 120 °C vo vhodnom rozpúšťadle. Pre uskutočnenie reakcie môže byť tiež potrebná prítomnosť zásady, alebo, ak Y = OH, kopulačného činidla. Vhodné zásady na uskutočnenie reakcie zahrňujú: 4-(N,A/-dimetylamino)pyridín, pyridín, trietylamín, /V,N-diizopropyletylamín. Výhodnou zásadou je Λ/,/V-diizopropyletylamín. Vhodné kopulačné činidlá, v prípade ak L = OH, zahrňujú: karbodiimidy, napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
-21 alebo hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimidu; fosfóniové reakčné činidlá, ako napríklad hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfónia alebo hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytripyrolidinofosfónia; a uróniové reakčné činidlá, napríklad tetrafluórborát O-benzotriazol-1-yl-/V,A/,/\/',A/'-tetrametylurónia. Výhodným kopulačným činidlom je tetrafluórborát O-benzotriazol-1-yl-/V,/\/,/V',A/tetrametylurónia. Vhodné rozpúšťadlá na uskutočnenie reakcie zahrňujú N,Ndimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán alebo chloroform. Výhodným rozpúšťadlom je /V,/V-dimetylformamid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote 0 až 50 °C a predovšetkým výhodne pri teplote 20 až 30 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorých D predstavuje síru a E znamená jednoduchú väzbu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca I, v ktorých D predstavuje kyslík a E znamená jednoduchú väzbu, reakciou s vhodným sulfidom vo vhodnom rozpúšťadle. Výhodnými sulfidmi sú sulfidy fosforu, predovšetkým dimér 4metoxyfenyltionofosfínsulfidu (Lawessonovo reakčná činidlo) a pentasulfid fosforečný. Vhodné rozpúšťadlá na uskutočnenie reakcie zahrňujú arylové uhľovodíkové rozpúšťadlá, napríklad toluén alebo xylén. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 200 °C a výhodne pri teplote 50 až 180 °C.
Určité zlúčeniny vzorca VI, v ktorých J predstavuje halogén, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca VI, v ktorých J predstavuje vodík, reakciou s vhodným halogenačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodné halogenačné činidlá zahrňujú bróm. Vhodné rozpúšťadlami je kyselina octová. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri 0 až 50 °C a predovšetkým výhodne pri teplote 0 až 25 °C.
Zlúčeniny vzorca VI, v ktorých J predstavuje OSO2CF3) sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca VI, v ktorých J predstavuje OH, reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmetansulfónovej alebo iným trifluórmetansulfonylačným činidlom, v prítomnosti zásady a vhodného rozpúšťadla. Vhodné zásady zahrňujú pyridín a
2,6-di-terc-butylpyridín. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote -78 °C až 120 °C a predovšetkým výhodne pri teplote -78 °C až 0 °C.
Zlúčeniny vzorca VI, v ktorom J predstavuje vodík, halogén, OH alebo
OSO2CF3, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca X, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca XII, v ktorej L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu a J znamená vodík, halogén, OH alebo OSO2CF3, s použitím vhodného acylačného postupu. Vhodné odstupujúce skupiny L zahrňujú: OH, halogén, Oalkyl, Oaryl, OCOalkyl, OCOaryl. Vhodný acylačný postup zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca XII pri teplote 0 až 120 °C vo vhodnom rozpúšťadle. Na uskutočnenie reakcie môže byť tiež potrebná prítomnosť zásady, alebo, ak L = OH, kopulačného činidla. Vhodné zásady na uskutočnenie reakcie zahrňujú: 4-(A/,/V-dimetylamino)pyridin, pyridín, trietylamín, /V,A/-diizopropyletylamín. Výhodnou zásadou je N,Ndiizopropyletylamín. Vhodné kopulačné činidlá, v prípade ak Y = OH zahrňujú: karbodiimidy, napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo hydrochlorid 1-(3dimetylaminopropyl-3-etyl-karbodiimidu; fosfóniové reakčné činidlá, napríklad hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfónia alebo hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytripyrolidino-fosfónia; a uróniové reakčné činidlá, napríklad tetrafluórborát O-benzotriazol-1 -yl-Λ/,Ν,Λ/',Ν -tetrametylurónia. Výhodným kopulačným činidlom je tetrafluórborát O-benzotriazol-1 -yl-/V, N, N',N'tetrametylurónia. Vhodné rozpúšťadlá na uskutočnenie reakcie zahrňujú N,Ndimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, alebo chloroform. Výhodným rozpúšťadlom je /\/,/\/-dimetylformamid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote 0 až 50 °C a predovšetkým výhodne pri teplote 20 až 30 °C.
Zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom M predstavuje B(OH)2, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca VI, v ktorom J predstavuje vodík, halogén alebo OSO2CF3, s použitím postupov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Napríklad zlúčeniny vzorca VI, v ktorom J predstavuje vodík alebo halogén, sa môžu konvertovať na zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom M znamená B(OH)2, konverziou na zodpovedajúce aryllítiové alebo arylmagnéziové zlúčeniny a následne reakciou s trimetylborátom a potom hydrolýzou výsledného esteru borátu. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. Alternatívne sa zlúčeniny vzorca VI, v ktorom J predstavuje halogén alebo OSO2CF3, môžu konvertovať na zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom M znamená B(OH)2, reakciou s bis(pinakolato)diboritanom a organokovovým katalyzátorom, s následnou hydrolýzou výsledného esteru borátu. Typické postupy, ktoré sú účinné na uskutočnenie takýchto konverzií pozri napríklad Organic Syntheses, 1963, Coli. Vol. 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.
-23Zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom M predstavuje trialkylstanylovú skupinu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca VI, v ktorom J predstavuje vodík, halogén alebo OSO2CF3, s použitím spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Napríklad zlúčeniny vzorca VI, v ktorom J predstavuje vodík alebo halogén, sa môžu konvertovať na zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom M predstavuje trialkylstanylovú skupinu, konverziou na zodpovedajúce aryllítiové alebo arylmagnéziové zlúčeniny a následnou reakciou s vhodným trialkylstanylhalogenidom. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 78 °C až 20 °C, výhodne pri -78 °C až 0 °C. Alternatívne sa zlúčeniny vzorca VI, v ktorom J predstavuje halogén alebo OSO2CF3, môžu konvertovať na zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom M znamená trialkylstanylovú skupinu, reakciou s vhodným bis(trialkylcínom). Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, v prítomnosti vhodného organokovového katalyzátora, napríklad tetrakis(trifenylfosfínu). Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 °C až 150 °C, výhodne pri teplote 20 °C až 100 °C.
Zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom M predstavuje B(OH)2 alebo trialkylstanylovú skupinu, sa môžu pripraviť zlúčenín vzorca X, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca XIII, v ktorom L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, M znamená B(OH)2 alebo trialkylstanylovú skupinu, s použitím vhodného acylačného postupu. Vhodné odstupujúce skupiny L zahrňujú: OH, halogén, Oalkyl, Oaryl, OCOalkyl, OCOaryl. Vhodný acylačný postup zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca XIII pri teplote 0 až 120 °C, vo vhodnom rozpúšťadle. Na uskutočnenie reakcie môže byť tiež potrebná prítomnosť zásady alebo, ak L = OH, kopulačného činidla. Vhodné zásady na uskutočnenie reakcie zahrňujú: 4-(N,Ndimetylamino)pyridín, pyridín, trietylamín, Λ/,/V-diizopropyletylamín. Výhodnou zásadou je A/,/V-diizopropyletylamín. Vhodné kopulačné činidlá, ak L = OH, zahrňujú: karbodiimidy, napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo hydrochlorid 1(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbo-diimidu; fosfóniové reakčné činidlá, napríklad hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfónia alebo hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytripyrolidino-fosfóonia a uróniové reakčné činidlá, napríklad tetrafluórborát O-benzotriazol-1-yl-/V,/V,/V',/V-tetrametylurónia. Výhodným kopulačným činidlom je tetrafluórborát O-benzotriazol-1-yl-A/,A/,A/',/V-24tetrametyluronia. Vhodné rozpúšťadlá na uskutočnenie reakcie zahrňujú N,Ndimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán alebo chloroform. Výhodným rozpúšťadlom je Λ/,/V-dimetylformamid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote 0 až 50 °C a predovšetkým výhodne pri teplote 20 až 30 °C.
Zlúčeniny vzorca XI sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca XII, v ktorom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3 v polohe kruhu Ar1, pri ktorej sa tvorí väzba ku kruhu Ar2, reakciou s vhodnou organokovovou zlúčeninou vzorca Vil, v prítomnosti vhodného organokovového katalyzátora a rozpúšťadla. Vhodné zlúčeniny vzorca VII zahrňujú kyseliny boronové, v ktorých M predstavuje B(OH)2 a organocínové zlúčeniny, v ktorých M predstavuje vhodnú trialkylstanylovú skupinu, napríklad trimetylstanyl alebo tri-n-butylstanyl. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú komplexy paládia(O), napríklad tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) alebo kombináciu tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) a vhodného triarylfosfínového alebo triarylarzínového ligandu, napríklad trifenylfosfínu, tri(o-tolyl)fosfínu alebo trifenylarzínu. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú éterové rozpúšťadlá, napríklad 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, alebo alkoholy, ako je etanol, alebo ich zmesi. Ak zlúčeninou vzorca VII je kyselina boronová, je, okrem ďalších reakčných činidiel, výhodná prítomnosť vhodnej zásady. Vhodné zásady zahrňujú uhličitan sodný, uhličitan cézny a hydroxid barnatý. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 120 °C a výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Zlúčeniny vzorca XI sa môžu pripraviť z organokovových zlúčenín vzorca XIII, reakciou so zlúčeninou vzorca IX, v ktorom J predstavuje halogén alebo OSO2CF3, v prítomnosti vhodného organokovového katalyzátora a rozpúšťadla. Vhodné zlúčeniny vzorca XIII zahrňujú kyseliny boronové, v ktorých M predstavuje B(OH)2 a organocínové zlúčeniny, v ktorých M predstavuje vhodnú trialkylstanylovú skupinu, napríklad trimetylstanyl alebo tri-n-butylstanyl. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú komplexy paládia(O), napríklad tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) alebo kombináciu tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) a vhodného triarylfosfínového alebo triarylarzínového ligandu, napríklad trifenylfosfínu, tri(o-tolyl)fosfínu alebo trifenylarzínu.
Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú inertné éterové rozpúšťadlá, napríklad 1,2-25dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, alebo alkoholy, ako je etanol, alebo ich zmesi. Ak zlúčeninou vzorca VIII je kyselina boronová, je, okrem ďalších reakčných činidiel, výhodná prítomnosť vhodnej zásady. Vhodné zásady zahrňujú uhličitan sodný, uhličitan cézny a hydroxid barnatý. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 120 °C a výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Zlúčeniny vzorca VII a zlúčeniny vzorca XIII sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Pre odborníkov v odbore sú dobre známe predovšetkým postupy konverzie arylhalogenidov alebo heteroarylhalogenidov na kyseliny aryl- alebo heteroarylboronové alebo aryl- alebo heteroaryltrialkylstanyl, ktoré poskytujú postupy na konverziu zlúčenín vzorca IX, v ktorých J predstavuje halogén, na zlúčeniny vzorca VII a zlúčeniny vzorca XII, v ktorých J predstavuje halogén, na zlúčeniny vzorca XIII. Napríklad, kyseliny boronové sa môžu syntetizovať zarylalebo heteroarylhalogenidov konverziou na aryllítiové alebo arylmagnéziové zlúčeniny a následnou reakciou s trimetylborátom, alebo reakciou s bis(pinakolato)dibórom a organokovovým katalyzátorom, s následnou hydrolýzou výsledného esteru borátu (pozri napríklad, Organic Syntheses, 1963, Coli. Vol. 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508). Trialkylstanáty sa môžu syntetizovať zarylalebo heteroarylhalogenidov konverziou na aryllítiové alebo arylmagnéziové zlúčeniny s následnou reakciou s vhodným chlórtrialkylcínom, alebo reakciou s vhodným bis(trialkylcínom) a organokovovým katalyzátorom.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom E predstavuje kyslík, síru alebo NR10 sa môžu pripraviť podľa spôsobu znázorneného na schéme 2.
^ΝΗ. A
Schéma 2
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená NR10, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca VI, pričom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3, na polohe kruhu Ar1, pri ktorej sa tvorí väzba k dusíku, reakciou s vhodným amínom vzorca XIV, v ktorom EH predstavuje NHR10. Reakcia sa môže uskutočňovať zahrievaním v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej silnej zásady. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahrňujú éterové rozpúšťadlá, ako
-27napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxyetán alebo di(2-metoxyetyl)éter, uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako napríklad benzén alebo toluén, alebo amidové rozpúšťadlo, ako napríklad dimetylformamid, alebo /V-metyl-2-pyrolidinón. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Vhodné silné zásady zahrňujú alkoxid alkalického kovu alebo amidové zásady, ako napríklad ŕerc-butoxid sodný alebo ŕerc-butoxid draselný, bis(trimetylsilyl)amid lítny alebo diizopropylamid lítny. Výhodnou silnou zásadou je ŕerc-butoxid sodný. Reakcia môže vyžadovať, a výhodne sa uskutočňuje, v prítomnosti organokovového katalyzátora. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú komplexy paládia(O) s vhodným fosfínovým ligandom, výhodne triarylfosfínovým ligandom, a predovšetkým výhodne bidentátový triarylfosfínový ligand. Výhodné ligandy zahrňujú 2,2'bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftyl alebo 1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén. Katalyzátor sa môže syntetizovať kombináciou vhodné zdroja paládia(O), napríklad tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O), s fosfínovým ligandom, a môže sa buď vytvoriť vopred alebo sa tvoriť in situ začlenením zdroja paládia a fosfínového ligandu do reakčnej zmesi. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 150 °C a výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená NR10, sa môžu tiež pripraviť zo zlúčenín vzorca IX, pričom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3, na polohe kruhu Ar2, v ktorej sa tvorí väzba k dusíku, reakciou s vhodným amínom vzorca XV, v ktorom EH predstavuje NHR10. Reakcia sa môže uskutočňovať zahrievaním v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej silnej zásady. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahrňujú éterové rozpúšťadlá, ako napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxyetán alebo di(2-metoxyetyl)éter, uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako napríklad benzén alebo toluén, alebo amidové rozpúšťadlo, ako napríklad dimetylformamid, alebo A/-metyl-2-pyrolidinón. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Vhodné silné zásady zahrňujú alkoxid alkalického kovu alebo amidové zásady, ako napríklad ŕerc-butoxid sodný alebo ŕerc-butoxid draselný, bis(trimetylsilyl)amid lítny alebo diizopropylamid lítny. Výhodnou silnou zásadou je ŕerc-butoxid sodný. Reakcia môže vyžadovať, a výhodne sa uskutočňuje, v prítomnosti organokovového katalyzátora. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú komplexy paládia(O) s vhodným fosfínovým ligandom, výhodne triarylfosfínovým ligandom, a predovšetkým výhodne
-28bidentátový triarylfosfínový ligand. Výhodné ligandy zahrňujú 2,2'bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftyl alebo 1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén. Katalyzátor sa môže syntetizovať kombináciou vhodné zdroja paládia(O), napríklad tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O), s fosfínovým ligandom, a môže sa buď vytvoriť vopred alebo sa tvoriť in situ začlenením zdroja paládia a fosfinového Ugandu do reakčnej zmesi. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 150 °C a výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená kyslík alebo síru, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca VI, v ktorom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3, v polohe kruhu Ar1, pri ktorej sa tvorí väzba ku kyslíku, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca XIV, v ktorej EH predstavuje OH alebo SH. Reakcia sa môže uskutočňovať zahrievaním v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej zásady. Reakcia môže vyžadovať, a výhodne sa uskutočňuje, v prítomnosti katalyzátora. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahrňujú éterové rozpúšťadlá, ako napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxyetán alebo di(2-metoxyetyl)éter, amidové rozpúšťadlo, ako napríklad dimetylformamid alebo Nmetyl-2-pyrolidinón, alebo zásadité heterocyklické aromatické rozpúšťadlo, ako napríklad pyridín. Výhodným rozpúšťadlom je pyridín. Vhodné zásady zahrňujú alkoxidy alkalických kovov alebo uhličitany alkalických kovov, ako napríklad uhličitan draselný. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú meď alebo jej soli, výhodne meďné soli, a predovšetkým výhodne jodid meďný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 150 °C a výhodne pri teplote 100 až 150 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená kyslík alebo síru, sa tiež môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca IX, v ktorom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3 v polohe na kruhu Ar2, pri ktorej sa tvorí väzba k dusíku, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca XV, v ktorom EH predstavuje OH alebo SH. Reakcia sa môže uskutočňovať zahrievaním v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej zásady. Reakcia môže vyžadovať, a výhodne sa uskutočňuje, v prítomnosti katalyzátora. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahrňujú éterové rozpúšťadlá, ako napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxyetán alebo di(2-metoxyetyl)éter, amidové rozpúšťadlo, ako napríklad N,Ndimetylformamid alebo /V-metylpyrolidinón, alebo zásadité heterocyklické
-29aromatické rozpúšťadlo, ako napríklad pyridín. Výhodným rozpúšťadlom je pyridín. Vhodné zásady zahrňujú alkoxidy alkalických kovov alebo uhličitany alkalických kovov, ako napríklad uhličitan draselný. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú meď alebo jej soli, výhodne meďné soli a predovšetkým výhodne jodid meďný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 150 °C a výhodne pri teplote 100 až150°C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená kyslík, síru alebo NR10, sa môžu tiež pripraviť zo zlúčenín vzorca X, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca XVI, v ktorom E predstavuje kyslík, síru alebo NR10 a L znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, s použitím vhodného acylačného postupu. Vhodné odstupujúce skupiny L zahrňujú: OH, halogén, Oalkyl, Oaryl, OCOalkyl, OCOaryl. Vhodný acylačný postup zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca XI pri teplote 0 až 120 °C vo vhodnom rozpúšťadle. Pre uskutočnenie reakcie môže byť tiež potrebná prítomnosť zásady alebo, ak Y = OH, kopulovacieho činidla. Vhodné zásady na uskutočnenie reakcie zahrňujú: 4-(/V,/\/-dimetylamino)pyridín, pyridín, trietylamín, A/,/\/-diizopropyletylamín. Výhodnou zásadou je N,Ndiizopropyletylamín. Vhodné kopulačné činidlá, v prípade ak L = OH, zahrňujú: karbodiimidy, ako napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo hydrochlorid 1-(3dimetylaminopropyl-3-etyl-karbodiimidu; fosfóniové reakčné činidlá, ako napríklad hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfônia alebo hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytripyrolidino-fosfónia; a uróniové reakčné činidlá, ako napríklad tetrafluórborát O-benzotriazol-l-yl-A/.A/.A/'./V-tetrametylurónia. Výhodným kopulačným činidlom je tetrafluórborát O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'tetrametylurónia. Vhodné rozpúšťadlá na uskutočnenie reakcie zahrňujú N,Ndimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán alebo chloroform. Výhodným rozpúšťadlom je /V./V-dimetylformamid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote 0 až 50 °C a predovšetkým výhodne pri teplote 20 až 30 “C.
Zlúčeniny vzorca XV, v ktorom EH predstavuje OH, SH alebo NHR10, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca X, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca XVII, v ktorom L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu EH znamená OH, SH alebo NHR10, s použitím vhodného acylačného postupu. Vhodné odstupujúce skupiny L zahrňujú: OH, halogén, Oalkyl, Oaryl, OCOalkyl, OCOaryl. Vhodný acylačný postup
-30zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca XVII pri teplote 0 až 120 °C vo vhodnom rozpúšťadle. Pre uskutočnenie reakcie môže byť tiež potrebná prítomnosť zásady alebo, ak L = OH, kopulačného činidla. Vhodné zásady na uskutočnenie reakcie zahrňujú: 4-(/V,A/-dimetylamino)pyridín, pyridin, trietylamín, /V,/V-diizopropyletylamín. Výhodnou zásadou je Λ/,/V-diizopropyletylamín. Vhodné kopulačné činidlá, v prípade ak L = OH zahrňujú: karbodiimidy, ako napríklad 1,3dicyklohexylkarbodiimid alebo hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl-3etylkarbodiimidu; fosfóniové reakčné činidlá, ako napríklad hexafluórfosfát benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfónia alebo hexafluórfosfát benzotriazol-1yloxytripyrolidinofosfónia; a uróniové reakčné činidlá, ako napríklad tetrafluórborát O-benzotriazol-1-yl-/V,/V,/V',/\/-tetrametylurónia. Výhodným kopulačným činidlom je tetrafluórborát O-benzotriazol-1-yl-/\/,/V,/\/',A/-tetrametylurónia. Vhodné rozpúšťadlá na uskutočnenie reakcie zahrňujú /V,/V-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, alebo chloroform. Výhodným rozpúšťadlom je N,Ndimetylformamid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote 0 až 50 °C a predovšetkým výhodne pri teplote 20 až 30 °C.
Zlúčeniny vzorca I, XIV, XV alebo XVII, v ktorých E predstavuje NR10 a R10 znamená alkylovú skupinu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín zodpovedajúceho vzorca, v ktorom R10 predstavuje vodík, s použitím vhodného alkylačného postupu. Typické alkylačné postupy zahrňujú reakciu s vhodným alkylhalogenidom alebo sulfonátovým esterom a zásadou, ako je napríklad hydrid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad /V,A/-dimetylformamid, alebo redukčnú alkyláciu s použitím vhodného aldehydu alebo ketónu, spolu s vhodným redukčným činidlom, v prítomnosti kyslého katalyzátora v inertnom rozpúšťadle. Výhodným spôsobom je redukčná alkylácia. Vhodné redukčné činidlá zahrňujú hydridoboritan sodný a kyánhydridoboritan sodný. Výhodným redukčným činidlom je hydridoboritan sodný. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahrňujú vodu, metanol alebo etanol. Výhodným rozpúšťadlom je metanol. Vhodné kyslé katalyzátory zahrňujú kyselinu octovú alebo chlorid zinočnatý. Výhodným kyslým katalyzátorom je kyselina octová. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote 0 až 100 °C a predovšetkým výhodne pri teplote 20 až 65 °C.
-31 Zlúčeniny vzorca I, XIV, XV alebo XVII, v ktorých E predstavuje NR10 a R10 znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín zodpovedajúceho vzorca, v ktorom R10 predstavuje vodík, reakciou s vhodným aromatickým alebo heteroaromatickým halogenidom alebo trifluórmetansulfonátom. Reakcia sa môže uskutočniť zahrievaním v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej silnej zásady. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahrňujú éterové rozpúšťadlá, ako napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxyetán alebo di(2metoxyetyl)éter, uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako napríklad benzén alebo toluén, alebo amidové rozpúšťadlo, ako napríklad /V,/V-dimetylforrnamid alebo /V-metyl-2pyrolidinón. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Vhodné silné zásady zahrňujú alkoxid alkalického kovu alebo amidové zásady, ako napríklad tercbutoxid sodný alebo ŕerc-butoxid draselný, bis(trimetylsilyl)amid lítny alebo diizopropylamid lítny. Výhodnou silnou zásadou je terc-butoxid sodný. Reakcia môže vyžadovať a výhodne sa uskutočňuje v prítomnosti organokovového katalyzátora. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú komplexy paládia(O) s vhodným fosfínovým ligandom, výhodne triarylfosfínovým ligandom a predovšetkým výhodne bidentátovým triarylfosfínovým ligandom. Výhodné ligandy zahrňujú 2,2'-bis(difenylfosfino)-1 .ľ-binaftyl alebo 1,Tbis(difenylfosfino)ferocén. Katalyzátor sa môže syntetizovať kombináciou vhodného zdroja paládia(O), napríklad tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O), s fosfínovým ligandom, a môže sa buď vytvoriť vopred alebo sa tvoriť in situ začlenením zdroja paládia afosfínového ligandu do reakčnej zmesi. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 150 °C a výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje síru a E znamená kyslík alebo NR10, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca I, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená kyslík alebo NR10, reakciou s vhodným sulfidom vo vhodnom rozpúšťadle. Výhodnými sulfidmi sú sulfidy fosforité, predovšetkým dimér 4metoxyfenyltionofosfínsulfidu (Lawessonovo reakčné činidlo) a pentasulfid fosforečný. Vhodné rozpúšťadlá na uskutočnenie reakcie zahrňujú aryluhľovodíkové rozpúšťadlá, napríklad toluén alebo xylén. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 200 °C a predovšetkým výhodne pri teplote 50 až 180 °C.
-32Zlúčeniny vzorca XVI, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená NR10, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca XII, kde J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3 v polohe na kruhu Ar1, pri ktorej sa tvorí väzba k dusíku, reakciou s vhodným amínom vzorca XIV, v ktorom EH predstavuje NHR10, alebo alternatívne zo zlúčenín vzorca XVII, v ktorom EH predstavuje NHR10, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca IX, v ktorom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3 v polohe na kruhu Ar2, pri ktorej sa tvorí väzba s dusíkom. Reakcia sa môže uskutočňovať zahrievaním v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej silnej zásady. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahrňujú éterové rozpúšťadlá, ako napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxyetán alebo di(2-metoxyetyl)éter, uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako napríklad benzén alebo toluén, alebo amidové rozpúšťadlo, ako napríklad /V,A/-dimetylformamid, alebo /V-metyl-2-pyrolidinón. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Vhodné silné zásady zahrňujú alkoxidy alkalických kovov alebo amidové zásady, ako napríklad terc-butoxid sodný alebo terc-butoxid draselný, bis(trimetylsilyl)amid lítny alebo diizopropylamid lítny. Výhodnou silnou zásadou je terc-butoxid sodný. Reakcia môže vyžadovať, a výhodne sa uskutočňuje, v prítomnosti organokovového katalyzátora. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú komplexy paládia(O) s vhodným fosfínovým ligandom, výhodne triarylfosfínovým ligandom, a predovšetkým výhodne bidentátový triarylfosfínový ligand. Výhodné ligandy zahrňujú 2,2'bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftyl alebo 1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén. Katalyzátor sa môže syntetizovať kombináciou vhodného zdroja paládia(O), napríklad tris(dibenzylidénacetón)-dipaládia(O), s fosfínovým ligandom a môže sa buď vytvoriť vopred alebo sa tvoriť in situ začlenením zdroja paládia a fosfínového ligandu do reakčnej zmesi. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 150 °C a výhodne pri teplote 60 až 120 °C.
Zlúčeniny vzorca XVI, v ktorom D predstavuje kyslík a E znamená kyslík alebo síru, sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca XII, v ktorom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3 v polohe na kruhu Ar1, pri ktorej sa tvorí väzba ku kyslíku alebo síre, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca XIV, v ktorom EH predstavuje OH alebo SH, alebo alternatívne, zo zlúčenín vzorca XVII, v ktorom EH predstavuje OH alebo SH, reakciou s vhodnou zlúčeninou vzorca IX, v ktorom J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3, v polohe na kruhu Ar2 , pri ktorej
-33sa tvorí väzba ku kyslíku alebo síre. Reakcia sa môže uskutočňovať zahrievaním v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej zásady. Reakcia môže vyžadovať, a výhodne sa uskutočňuje, v prítomnosti katalyzátora. Vhodné inertné rozpúšťadlá zahrňujú éterové rozpúšťadlá, ako napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,2dimetoxyetán alebo di(2-metoxyetyl)éter, amidové rozpúšťadlo, ako napríklad N,Ndimetylformamid alebo /V-metyl-2-pyrolidinón, alebo zásadité heterocyklické aromatické rozpúšťadlo, ako napríklad pyridín. Výhodným rozpúšťadlom je pyridín. Vhodné zásady zahrňujú alkoxidy alkalických kovov alebo uhličitany alkalických kovov, ako napríklad uhličitan draselný. Vhodné organokovové katalyzátory zahrňujú meď alebo jej soli, výhodne meďné soli a predovšetkým výhodne jodid meďný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 150 °C a výhodne pri teplote 100 až 150 °C.
Zlúčeniny vzorca IX, X, a XII, XIV a XVII sú buď komerčne dostupné, známe z doteraz publikovanej literatúry alebo sa môžu pripraviť s použitím spôsobov, ktoré sú dobre známe pre odborníkov skúsených v odbore.
Odborník skúsený v odbore si musí uvedomiť, že určité prípadné aromatické substituenty v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu sa môžu zaviesť pomocou aromatických substitučných reakcií alebo transformácií funkčných skupín alebo ich pomocou ich kombinácií, aby sa modifikoval jestvujúci substituent. Takéto reakcie sa môžu uskutočňovať buď pred alebo bezprostredne po vyššie uvedenom spôsobe a sú zahrnuté do rozsahu spôsobu podľa predloženého vynálezu. Reakčné činidlá a reakčné podmienky pri takýchto postupoch sú z doterajšieho stavu techniky dobre známe. Špecifické príklady postupov, ktoré sa môžu použiť zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, zavedenie elektrofilných funkčných skupín na aromatický kruh, napríklad pomocou nitrácie, halogenácie alebo acylácie; transformácie nitroskupiny na aminoskupinu, napríklad redukciou, ako je katalytická hydrogenácia; acylácia, alkylácia, sulfonylácia aminoskupiny alebo hydroxylovej skupiny; nahradenie aminoskupiny inou funkčnou skupinou, pomocou konverzie na medziproduktovú diazóniovú soľ, s následnou nukleofilnou alebo voľnou radikálovou substitúciou diazóniovej soli; alebo nahradením halogénu alebo inej funkčnej skupiny, napríklad pomocou nukleofilných alebo substitučných reakcií katalyzovaných organokovovým katalyzátorom.
-34AK je to potrebné, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo iné reakčné skupiny sa môžu chrániť s použitím chrániacej skupiny, ako je opísané v štandardnom texte Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (1999) od autorov Greene and Wuts.
Vyššie opísané reakcie, pokiaľ nie je uvedené inak, sa zvyčajne uskutočňujú pri tlaku od jednej do troch atmosfér, výhodne pri tlaku prostredia (približne jednej atmosféry).
Pokiaľ nie je uvedené inak, vyššie opísané reakcie sa uskutočňujú pod inertnou atmosférou, výhodne pod dusíkovou atmosférou.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a medziprodukty sa môžu izolovať z reakčných zmesí s použitím štandardných postupov.
Kyslé adičné soli zlúčenín vzorca I, ktoré možno spomenúť, zahrňujú soli minerálnych kyselín, ako sú napríklad soli kyseliny chlorovodíkovej a kyseliny bromovodíkovej; a soli vytvorené s organickými kyselinami, ako sú soli kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny maleinovej, kyseliny benzoovej, kyseliny vínnej a kyseliny fumarovej.
Kyslé adičné soli zlúčenín vzorca I sa môžu tvoriť reakciou voľnej bázy alebo soli, enantioméru alebo chráneného derivátu, s jedným alebo viacerými ekvivalentmi vhodnej kyseliny. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle alebo v médiu, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, ako napríklad vo vode, dioxáne, etanole, tetrahydrofuráne alebo dietylétere, alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktoré sa môžu odstrániť vo vákuu alebo sušením vymrazovaním. Reakcia môže byť metatetickým procesom alebo sa môže uskutočňovať na iónomeničovej živici.
Zlúčeniny vzorca I jestvujú v tautomérnych alebo enantiomémych formách, z ktorých všetky sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu. Rozličné optické izoméry sa môžu izolovať rozdelením racemickej zmesi zlúčenín s použitím konvenčných postupov, napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie alebo chirálnej HPLC. Alternatívne sa jednotlivé enantioméry môžu pripraviť reakciou vhodných
-35opticky aktívnych východiskových materiálov pri reakčných podmienkach, ktoré nespôsobujú racemizáciu.
Medziprodukty
Predložený vynález sa v ďalšom týka medziproduktov. Zaujímavými spomedzi medziproduktov sú zlúčeniny vzorca VI na schéme 1. Tieto medziprodukty sú využiteľné pri syntéze zlúčenín vzorca I, avšak ich použitie nie je obmedzené na syntézu takýchto zlúčenín. Napríklad zlúčeniny vzorca VI sú účinné ako ligandy pre acetylcholínové receptory a teda sa podieľajú na opísanej využiteľnosti zlúčenín vzorca I.
Predložený vynález sa teda týka zlúčeniny všeobecného vzorca VI
H (VI) v ktorom
Ar1 predstavuje benzénový, furánový alebo tiofénový kruh;
J znamená halogén alebo OSO2CF3, pod podmienkou, že ak Ar1 predstavuje benzénový kruh, J môže znamenať len bróm, jód alebo OSO2CF3 v polohe metá- alebo para- ku karboxamidovej skupine; alebo jej enantiomér a jej farmaceutický prijateľné soli. ' . . . ·
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú nasledujúce zlúčeniny
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamid);
-36N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómbenzamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-jódbenzamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-jódbenzamid);
/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamid);
A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-3-karboxamid);
alebo ich enantiomér a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú nasledujúce zlúčeniny (R}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamid);
(f?J-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxaiTiid);
(Sj-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamid);
(ŕ?J-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamid);
(/?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómbenzamid);
(/?J-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-jódbenzamid);
(7?j-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-jódbenzamid);
(f?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamid);
(^-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2jokt-3-yl)(5-brómtiofén-3-karboxamid);
alebo ich enantiomér a ich farmaceutický prijateľné soli.
Medziprodukty zlúčenín môžu taktiež jestvovať v enantiomérnych formách a môžu sa použiť vo forme purifikovaných enantiomérov, racemátov alebo zmesí.
Farmaceutické kompozície
-37Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície na liečenie alebo prevenciu stavov alebo ochorení, ktorých príklady sú uvedené v ďalšom a ktoré sú dôsledkom dysfunkcie neurotransmisie nikotínového acetylcholínového receptora u cicavcov, predovšetkým u človeka, obsahujúcich množstvo zlúčeniny vzorca I, jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, účinnej pri liečení alebo prevencii takýchto ochorení alebo stavov, v zmesi s inertným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Pri vyššie uvedených použitiach bude podávaná dávka pochopiteľne varirovať v závislosti od použitej zlúčeniny, spôsobu podávania a požadovaného liečenia. Avšak vo všeobecnosti sa uspokojivé výsledky dosiahnu, ak sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávajú v dennej dávke od približne 0,1 mg do asi 20 mg na kg telesnej hmotnosti živočícha, výhodne podávané v rozdelených dávkach jedenkrát až štyrikrát denne alebo vo forme s trvalým uvoľňovaním. Pre človeka bude celková denná dávka v rozsahu od 5 mg do 1 400 mg, výhodnejšie v rozsahu od 10 mg do 100 mg, a jednotkové dávkové formy vhodné na orálne podávanie obsahujú od 2 mg do 1 400 mg zlúčeniny v zmesi s pevným alebo kvapalným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Zlúčeniny vzorca I, alebo ich enantiomér a ich farmaceutický prijateľné soli, sa môžu použiť buď samotné alebo vo forme vhodných liekových prípravkov na enterálne alebo parenterálne podávanie. Predložený vynález sa v ďalšom týka tiež farmaceutickej kompozície obsahujúcej výhodne menej ako 80 % a predovšetkým výhodne menej ako 50 % hmotnostných zlúčeniny podľa vynálezu v zmesi s inertným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Príkladmi riedidiel a nosičov sú:
- pre tablety a dražé: laktóza, škrob, mastenec, kyselina stearová; pre kapsule: kyselina vínna alebo laktóza;
- pre injektovateľné roztoky: voda, alkoholy, glycerín, rastlinné oleje; pre čipky: prirodzené alebo stužené oleje alebo vosky.
Vynález sa ďalej tiež týka spôsobu prípravy takej farmaceutickej kompozície, ktorá zahrňuje zmiešanie zložiek.
Využiteľnosť
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu jedného z nižšie uvedených ochorení alebo stavov; a spôsob liečenia alebo profylaxie jedného z jedného z vyššie uvedených ochorení alebo stavov, ktorý zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu, alebo jej enantioméru alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, pacientovi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú agonistami nikotínových acetylcholínových receptorov. Bez toho, aby sme sa obmedzovali na teóriu, predpokladá sa, že agonisty c? nAChR (nikotínového acetylcholínového receptora) podtypu by mohli byť využiteľné pri liečení alebo profylaxii psychotických ochorení a ochorení narušenia intelektu, a sú výhodnejšie v porovnaní so zlúčeninami, ktoré sú alebo sú tiež agonistami oj nAChR podtypu. Preto zlúčeniny, ktoré sú selektívne na q nAChR podtyp, sú výhodné. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú indikované ako liečivá, predovšetkým na liečenie alebo profylaxiu psychotických ochorení a ochorení narušenia intelektu. Príklady psychotických ochorení zahrňujú schizofréniu, mániu a manicko-depresívnu psychózu, a úzkosť. Príklady ochorení narušenia intelektu zahrňujú Alzheimerovu chorobu, poruchy učenia, kognitívne poruchy, poruchy pozornosti, Lewy Body demenciu, stratu pamäti a hyperaktivitné ochorenie straty pozornosti. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež využiteľné ako analgetiká pri liečení bolesti (vrátane chronickej bolesti) a pri liečení alebo profylaxii Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, Touretteovho syndrómu a neurodegeneratívnych ochorení, pri ktorých sa vyskytuje strata cholínergnej synapšie. Zlúčeniny môžu byť ďalej indikované na liečenie alebo profylaxiu jetlag, na použitie pri indukcii prerušenia fajčenia a pri liečení alebo profylaxii závislosti na nikotíne (vrátane závislosti, ktorá je dôsledkom vystavenia produktom obsahujúcim nikotín).
Taktiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú využiteľné pri liečení a profylaxii ulceratívnej kolitidy.
Farmakológia
-39Farmakologická aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa môže merať pomocou testov, ktoré sú uvedené nižšie:
Test A - Skúška pre afinitu k q nAChR podtypu
1251-ctBungarotoxin (BTX) viazaný k membránam hipokampu u potkanov. Hipokampy potkanov sa homogenizovali v 20 objemoch chladného homogenizačného pufra (HB: koncentrácie zložiek (mM):
tris(hydroxymetyl)aminometán 50; MgCI2 1; NaCl 120; KCI 5: pH 7,4). Homogenát sa centrifúgoval počas 5 minút pri 1000 g, supernatant sa zachytil a pelety sa opätovne extrahovali. Zachytené supernatanty sa centrifúgovali počas 20 minút pri 12000 g, premyli sa a znova sa suspendovali v HB. Membrány (30 až 80 μg) sa inkubovali s 5 nM [125l] a -BTX, 1 mg/ml BSA (albumín hovädzieho séra), testovaným liečivom a buď 2 mM CaCI2 alebo 0.5 mM EGTA [etylénglykol-bis(3aminoetyléter)] počas 2 hodín pri 21 °C a potom sa prefiltrovali a premyli sa štyrikrát cez Whatmanove filtre so skleneným vláknom (hrúbka C) s použitím zberača buniek Brandel. Predúprava filtrov počas 3 hodín s 1 % (BSA/0,01 % PEI (polyetylénimín) vo vode bola kritická pre vhodnú prípravu filtra (0,07 % celkových impulzov za minútu). Nešpecifická väzba bola opísaná pri 100 μΜ (-)-nikotínu a špecifická väzba typicky predstavovala 75 %.
Test B - Skúška pre afinitu k q nAChR podtypu [3H]-(-)-nikotínová väzba. S použitím modifikovaného postupu autorov Martino-Barrows and Kellar (Mol. Pharm. (1987) 3, 169 - 174), sa mozog potkanov (kortex a hipokampus) homogenizovali ako v [125l]a -BTX väzbovej skúške, centrifúgoval sa počas 20 minút pri 12 000 x g, dvakrát sa premyl a potom sa opätovne suspendoval v HB obsahujúcom 100 μΜ diizopropylfluórfosfátu. Po 20 minútach pri 4 °C sa membrány (približne 0,5 mg) inkubovali s 3 nM [3H]-(—)nikotínu, testovaným liečivom, 1 μΜ atropínu a buď 2 mM CaCI2 alebo 0,5 mM EGTA počas 1 hodiny pri teplote 4 °C a potom sa prefiltrovali cez Whatmanove filtre so skleneným vláknom (hrúbka C) (predupravovaných počas jednej hodiny s 0,5 % PEI) s použitím zberača buniek Brandel. Nešpecifická väzba bola opísaná pri 100 μΜ kabracholu a špecifická väzba typicky predstavovala 84 %.
-40Analýza údajov väzby pre testy A a B
Hodnoty IC50 a pseudo Hill koeficienty (nn) sa vypočítali s použitím programu zostrojenia nelineárnych kriviek ALLFIT (DeLean A., Munson P. J. and Rodbard D. (1977) Am. J. Physiol., 235. E97 - E102).Krivky nasýtenia sa zostrojili pre jednu stranový model, s použitím nelineárneho regresného programu ENZFITTER (Leatherbarrow, R. J. (1987)), pričom sa získali KD hodnota 1,67 nM pre 125l-aBTX ligand a Kd hodnota 1,70 nM pre [3H]-(-)-nikotínový ligand. Hodnoty K, sa stanovili s použitím všeobecnej Cheng-Prusoffovej rovnice:
Ki=[IC5o]/((2+([ligand]/KD] )η)μη-1) kde hodnota n = 1 sa použila v každom prípade, ak nH < 1,5 a hodnota n = 2 sa použila v každom prípade ak nHž1,5. Vzorky sa hodnotili trojmo a typicky predstavovali ± 5 %. Hodnoty K, sa stanovili s použitím 6 alebo viac koncentrácií liečiv. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeninami s väzbovými afinitami (K,) menej ako 10 μΜ buď v teste A alebo v teste B, čo naznačuje, že sa očakáva, že majú vhodnú terapeutickú aktivitu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodné vtom, že môžu byť menej toxické, môžu byť efektívnejšie, vykazovať dlhšiu dobu účinku, mať širší rozsah aktivity, byť účinnejšie, poskytovať menej vedľajších účinkov, ľahšie sa absorbovať alebo mať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti.
Všeobecné experimentálne postupy
Komerčné reakčné činidlá sa použili bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrá sa zaznamenali s použitím zariadenia Hewlett Packard 5988A alebo MicroMass Quattro-1 Mass Spectrometer a sú uvedené ako m/z pre pôvodný molekulový ión. Laboratórna teplota znamená 20 až 25 °C.
-41 Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú výhodne nelimitujúcimi príkladmi výhodných uskutočnení podľa predloženého vynálezu.
Medziprodukt 1 (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamid)
A zmes dihydrochloridu (/?)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu (655 mg), kyseliny 5-brómfuran-2-karboxylovej (681 mg), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (457 mg), tetrafluórborátu 0-benzotriazol-1-yl-/V,/V,/V',A/'-tetrametylurónia (1,069 g) a Λ/,/V-diizopropyletylamínu (2,5 ml) v Λ/,/V-dimetylformamide (10 ml) sa intenzívne miešala až kým sa získal homogénny roztok a tento sa potom sa nechal stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi vodný hydroxid sodný a chloroform. Chloroformová vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a odparila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéle v extrakčnej nábojnici s pevnou fázou s použitím zmesi metanolu nasýteného s amoniakom a chloroformu ako elučného činidla. Zlúčenina sa potom rozpustila v tetrahydrofuráne (20 ml), pridal sa nadbytok chlorovodíka (5 ml; 1 M roztok v dietylétere) a roztok sa odparil a potom sa kryštalizoval zo zmesi metanol/dietyléter, pričom sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (538 mg); MS (ES+) 299, 301 (MH+).
Medziprodukt 2 (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamid)
Zmes dihydrochloridu (ŕ?)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu (4 g), kyseliny 5brómtiofén-2-karboxylovej (4,25 g), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (2,77 g), tetrafluórborátu O-benzotriazol-1-yl-A/,/V,/V',/V'-tetrametylurónia (6,6 g) a Λ/,/Vdiizopropyletylamínu (14 ml) v ty/V-dimetylformamide (100 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi vodný hydroxid sodný a chloroform. Chloroformová vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a odparila. Zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej
-42chromatografie na silikagéle a eluoval sa so zmesami 5 % až 20 % 3,5 N metanolového čpavku/chloroform. Odparením rozpúšťadla sa získala žltá pevná látka (5,87 g); MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Medziprodukt 3 (Sý-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamid)
Zmes dihydrochloridu (S)-N-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu (1,9 g), kyseliny 5-brómtiofén-2-karboxylovej (1,97 g), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,28 g), tetrafluórborátu O-benzotriazol-1-yl-/V,W,A/',/V'-tetrametylurónia (3,06 g) a A/,A/-diizopropyletylamínu (8,3 ml) v /V,/V-dimetylformamide (20 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi vodný hydroxid sodný a chloroform. Chloroformová vrstva sa vysušila (Mg2SO4), prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej chromatografie na silikagéle a eluoval sa so zmesami 5 % až 20 % 3,5 M metanolového čpavku/chloroform. Odparením rozpúšťadla sa získala biela pevná látka (3 g); MS (ES+)315, 317 (MH+).
Medziprodukt 4 (Rý-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamid)
Pripravil sa s použitím spôsobu analogického ku spôsobu opísanému pre prípravu medziproduktu 1 z dihydrochloridu (/?ý-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu a kyseliny 3-brómbenzoovej; zlúčenina sa prečistila pomocou chromatografie na silikagéle s použitím zmesi metanolu nasýteného s amoniakom a chloroformu ako elučného činidla. Zlúčenina sa potom rozpustila v tetrahydrofuráne, pridal sa nadbytok chlorovodíka (1 M roztok v dietylétere) a roztok sa odparil a potom sa rekryštalizoval zo zmesi metanol/dietyléter, pričom sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 309, 311 (MH+).
Medziprodukt 5 (R)-N-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómbenzamid)
-43Pripravil sa s použitím spôsobu analogického ku spôsobu opísanému pre prípravu medziproduktu 1 z dihydrochloridu (7?)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu a kyseliny 4-brómbenzoovej; zlúčenina sa prečistila pomocou chromatografie na silikagéle s použitím zmesi metanolu nasýteného s amoniakom a chloroformu ako elučného činidla. Zlúčenina sa potom rozpustila v tetrahydrofuráne pridal sa nadbytok chlorovodíka (1 M roztok v dietylétere) a roztok sa odparil a potom sa rekryštalizoval zo zmesi metanol/terc-butylmetyléter, pričom sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 309, 311 (MH+).
Medziprodukt 6 (f?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-iodobenzamide)
Pripravil sa s použitím spôsobu analogického ku spôsobu opísanému pre prípravu medziproduktu 1 z dihydrochloridu (R}-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu a kyseliny 3-jódbenzoovej; zlúčenina sa prečistila extrakciou pevnej fázy na silikagéle s použitím zmesi metanolu nasýteného s amoniakom a chloroformu, ako elučného činidla a následne pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C^, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa odparili, zvyšok sa rozpustil v metanole, pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (4 M v 1,4dioxáne) a roztok sa odparil, pričom sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 357 (MH+).
Medziprodukt 7 (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-jódbenzamid)
Pripravil sa s použitím spôsobu analogického ku spôsobu opísanému pre prípravu medziproduktu 1 z dihydrochloridu (7?}-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu a kyseliny 4-jódbenzoovej; zlúčenina sa prečistila extrakciou pevnej fázy na silikagéle s použitím zmesi metanolu nasýteného s amoniakom a chloroformu, ako elučného činidla a následne pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cie, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa odparili, zvyšok
-44sa rozpustil v metanole, pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (4 M v 1,4dioxáne) a roztok sa odparil, pričom sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 357 (MH+).
Medziprodukt 8 (ŕ?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamid) (A) 4-Brómtiofén-2-karboxylová kyselina
Oxid chrómový (20 g) a koncentrovaná kyselina sírová (32 g) sa rozpustili vo vode (50 ml) a keď bolo rozpustenie kompletné, objem sa doplnil do 100 ml s vodou. 55 ml výsledného roztoku sa po kvapkách pridalo k roztoku 4-brómtiofén2-karboxaldehydu (19,1 g) v acetóne (200 ml) za miešania pri teplote 0 °C. Po dvoch hodinách sa roztok zriedil s vodou a extrahoval sa s chloroformom. Organické extrakty sa premyli s vodou, potom sa extrahovali s vodným hydroxidom sodným. Alkalická zmes sa okyslila opatrným pridávaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, potom sa extrahovala s chloroformom. Organická vrstva sa následne vysušila (Mg2SO4), prefiltrovala a odparila. Výsledná pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi dietyléter/hexán, pričom sa získala bezfarebná pevná látka; MS (ES+) 207, 209 (MH+).
(B) (/?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím spôsobu analogického ku spôsobu opísanému pre prípravu medziproduktu 1 z dihydrochloridu (R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu a kyseliny 4-brómtiofén-2-karboxylovej. Zvyšok po odparení reakčnej zmesi sa rozdelil medzi vodnú kyselinu chlorovodíkovú a chloroform. Vodná vrstva sa potom zalkalizovala s vodným hydroxidom sodným a extrahovala sa s chloroformom. Organické extrakty sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a odparili a výsledná pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Medziprodukt 9 (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-3-karboxamid) (A) 5-Brómtiofén-3-karboxylová kyselina
Bróm (46,5 g) v kyseline octovej (200 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku kyseliny tiofén-3-karboxylovej (38 g) v kyseline octovej (300 ml). Po ukončení pridávania sa v miešaní pokračovalo pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Reakčná zmes sa vyliala do 2000 ml zmesi ľad/voda a vyzrážaná pevná látka sa zachytila a rekryštalizovala sa z vody, pričom sa získala bezfarebná pevná látka; MS (ES’) 205, 207 (MH+).
(B) (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-3-karboxamid)
Pripravil sa s použitím spôsobu analogického ku spôsobu opísanému pre prípravu medziproduktu 1 z dihydrochloridu (RJ-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu a kyseliny 5-brómtiofén-3-karboxylovej. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cw, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa odparili, zvyšky sa rozpustili v metanole, pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (4 M v 1,4-dioxáne) a roztok sa odparil. Po vysušení vo vákuu sa hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve získala vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 315, 317 (MH+).
Príklad 1 (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid)
Hydrochlorid (R)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) (100 mg), kyselina fenylboronová (45 mg), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (20 mg), uhličitan cézny (547 mg), v zmesi 1,2-dimetoxyetánu (6 ml), etanolu (1,5 ml) a vody (1 ml) sa miešali na reflux pod dusíkovou atmosférou počas 17 hodín. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozpustil v chloroforme. Roztok sa premyl s vodným uhličitanom sodným a organická vrstva sa potom vysušila (Mg2SO4), prefiltrovala a odparila. Prečistenie pomocou HPLC s použitím gradientu 1 : 1 metanolu nasýteného amoniakom v chloroforme a chloroformom poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (63 mg); MS (ES+) 297 (MH+).
-46Príklad 2 (f?,)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluorofenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím spôsobu analogického ku spôsobu opísanému pre prípravu medziproduktu 1, z (Rj-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2karboxamidu) a kyseliny 3-fluórbenzénboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánui a vody. Zlúčenina sa prečistila filtráciou cez silikagélovú extrakčnú nábojnicu s pevnou fázou s použitím zmesi metanolu nasýteného s amoniakom a chloroformu ako elučného činidla a potom pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cw, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparenie rozpúšťadla poskytlo trifluóracetátovú soľ zlúčeniny uvedenej v n.ázve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 315 (MH+).
Príklad 3 (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-tienyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (/?)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 3-tiofénboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparenie rozpúšťadla poskytlo trifluóracetát zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 313 (MH+).
Príklad 4 (7?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny fenylboronovej, s použitím tetrakís(trifenylfosfín)paládía(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou bleskovej chromatografie na silikagéle a eluovala sa s3% až 10% zmesi 3,5 N
-47metanolového amoniaku/chloroformu. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zlúčeninu uvedenú v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 307 (MH+).
Príklad 5 (7?,)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-pyndyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny pyridín-3-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládía(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Po vysušení vo vákuu sa dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve získala vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 308 (MH+).
Príklad 6 (F?J-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny fenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfínjpaládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 313 (MH+).
Príklad 7 (R)-N-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metoxyfenyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (F?,)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 3-48metoxyfenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládía(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcii obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 337 (MH+).
Príklad 8 (7?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-metoxyfenyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (/?)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 2metoxyfenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 337 (MH+).
Príklad 9 (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-(/V-acetylamino)fenyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 3-(/V-acetylamino)fenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcii obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 364 (MH+).
Príklad 10 (7?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-fluorofenyl)benzamid)
-49Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 3fluórbenzénboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 325 (MH+).
Príklad 11 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-methylfenyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 3metylfenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 321 (MH+).
Príklad 12 (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid)
Pripravil ša s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (f?j-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 2-tiofénboronovej,
I s použitím tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) (MH+).
Príklad 13
-50(7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2jokt-3-yl)(3-(3,5-dichlorofenyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 3,5-dichlórfenylboronovej, tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0), uhličitanu cézneho v zmesi 1,2dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak®C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 375,377MH+).
Príklad 14 (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (/?)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 2naftalénboronovej, tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0), uhličitanu cézneho v zmesi 1,2dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak®C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 357(MH+).
Príklad 15 (7?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(4-fluórfenyl)benzamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamidu) a kyseliny 4fluórfenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 325 (MH+).
-51 Príklad 16 (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny pyridín-
3-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofurán, etanol a voda. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cie, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Po vysušení vo vákuu sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 298 (MH+).
Príklad 17 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-tienyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3-tiofénboronovej, tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 303(MH+).
Príklad 18 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny benzo[b]furan-2-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofurán, etanol a voda. Zlúčenina sa prečistila pomocou
HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cia, s použitím gradientu
-52acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 337(MH+).
Príklad 19 (7?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyndyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamid) a kyselina pyridín-4boronová, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi
1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Po vysušení vo vákuu sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 298 (MH+).
Príklad 20 (F?>)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-tienyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 2-tiofénboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcii obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 303(MH+).
Príklad 21 (7?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid)
-53Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (ŕ?)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3metoxyfenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 327 (MH+).
Príklad 22 (f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (fy-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 2metoxyfenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paladia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 327 (MH+).
Príklad 23 (/?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (/?)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 4fluórfenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 315 (MH+).
Príklad 24
-54(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (73)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 2naftalén-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cia, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 347 (MH+).
Príklad 25 (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metylfenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (Rý-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3metylfenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cw, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 311 (MH+).
Príklad 26 (7?ý-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (f?)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3-furanboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu cézneho v zmesi
1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cie, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 287 (MH+).
Príklad 27 fR)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-karboxamid)
Zmes (7?)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) (146 mg), 2-(tri-n-butylstanyl)furánu (0.15 ml), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (13 mg), chloridu lítneho (59 mg) a tri(o-tolyl)fosfínu (44 mg) v 1,2-dimetoxyetáne (2 ml) sa miešala za refluxu pod dusíkovou atmosférou počas 5 hodín. Roztok sa prefiltroval a odparil. Zlúčenina sa prečistila filtráciou cez silikagélovú extrakčnú nábojnicu s pevnou fázou s použitím zmesi metanolu nasýteného amoniakom/chloroformu ako elučného činidla a potom pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparenie frakcií obsahujúcich produkt poskytlo trifluóracetátovú soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (59 mg); MS (ES+) 287 (MH+).
Príklad 28 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 29, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran~2-karboxamidu) a 2-(tri-n-butylstanyl)pyridínu. Zlúčenina sa prečistila filtráciou cez silikagélovú extrakčnú nábojnicu s pevnou fázou s použitím zmesi metanolu nasýteného amoniakom a chloroformu ako elučného činidla a potom pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Po vysušení vo vákuu sa dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve získala vo forme bledožltej pevnej látky; MS (ES+) 298 (MH+).
Príklad 29 (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
-56Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny pyridín-
4-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8l s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 30 (/?,)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (ŕ?)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny pyridín-
3-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuráne, etanole a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 31 (RJ-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 27, z (7^-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a 2-(tri-n-butylstanyl)pyridínu. Zlúčenina sa prečistila filtráciou cez silikagélovú extrakčnú nábojnicu s pevnou fázou s použitím zmesi metanolu nasýteného amoniakom a
-57chloroformu ako elučného činidla a potom pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bledožltej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 32 (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 27, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamidu) a 2-(tri-n-butylstanyl)pyridínu. Zlúčenina sa prečistila filtráciou cez silikagélovú extrakčnú nábojnicu s pevnou fázou s použitím zmesi metanolu nasýteného amoniakom a chloroformu ako elučného činidla a potom pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci81 s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Po vysušení vo vákuu sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bledožltej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 33 (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny pyridín-
4-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Po vysušení
-58vo vákuu sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 34 f/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny pyridín-
3-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cia, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 35 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)fenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3-(/Vacetylamino)fenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18) s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej pevnej látky; MS (ES+) 354 (MH+).
Príklad 36 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid)
-59Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (f?)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3nitrofenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifeny!fosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi etylénglykoldimetyléteru a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej pevnej látky; MS (ES+) 342 (MH+).
Príklad 37 (F?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (/?)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3trifluórmetyl-fenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Po vysušení vo vákuu sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 365 (MH+).
Príklad 38 (F?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (F?)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3chlórfenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie
-60obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Po vysušení vo vákuu sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 331 (MH+).
Príklad 39 (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/\/-acetylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny 3-(/Vacetylamino)fenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8l s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 370 (MH+).
Príklad 40 (R)-N-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R}-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny 3fluórfenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 331 (MH+).
Príklad 41 (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny 3-61 metoxyfenyl-boronovej, s použitím tetrakís(trifenylfosfín)paíádia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 343 (MH+).
Príklad 42 (/?j)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-etoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny 3etoxyfenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 357 (MH+).
Príklad 43 (7?>)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (/?)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3,5dimetyLizoxazolyl-4-boronovej, s použitím tetrakis(trífenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesí metanol/dietyléter sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 316 (MH+).
-62 Príklad 44 (R}-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseline 3,5dimetyl-izoxazolyl-4-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládía(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cis, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 332 (MH+).
Príklad 45 (7?j-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a hydrochloridu kyseliny 3-aminofenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cie, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole; Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 328 (MH+).
Príklad 46 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid)
-63Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-3-karboxamidu) a kyseliny pyridín-
3-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C-i8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa potom odparili a zvyšok sa rozpustil v metanole. Pridal sa nadbytok roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a roztok sa odparil. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 47 (Rý-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-chlórfenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z dihydrochloridu (R9-‘1azat)icyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu a kyseliny 5-(4-chlórfenyl)furoovej; zlúčenina sa prečistila pomocou chromatografie na silikagéle s použitím zmesi metanolu nasýteného amoniakom a chloroformu, ako elučného činidla; MS (ES+) 331, 333 (MH+).
Príklad 48 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiazol-3-karboxamid)
Zmes dihydrochloridu (R)-A/-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu (294 mg), 2-(3pyridyl)tiazol-4-karboxylovej kyseliny (304 mg), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (199 mg), tetrafluórborátu O-benzotriazol-1-yl-A/,/V,/V',/V-tetrametylurónia (473 g) a Λ/,/V-diizopropyletylamínu (1,0 ml) v A/,A/-dimetylformamide (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi vodný hydroxid sodný a chloroform. Roztok sa odparil a zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8> s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M
-64v díetylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; (428 mg); MS (ES+) 315 (MH+).
Príklad 49 (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiazole-3-karboxamid)
Zmes dihydrochloridu (/?)-/V-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamínu (236 mg), 2-(4pyridyl)tiazol-4-karboxylovej kyseliny (243 mg), 1-hydroxybenzotriazolhydratu (159 mg), tetrafluórborátu O-benzotriazol-1-yl-/V,A/,A/',A/'-tetrametylurónia (379 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínu (0,82 ml) v /V,/V-dimetylformamide (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi vodný hydroxid sodný a chloroform. Roztok sa odparil a zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C-ig, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (428 mg); MS (ES+) 315 (MH+).
Príklad 50 (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,/V-dimetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid)
Formaldehyd (37 %-ný roztok vo vode, 0,18 ml) sa pridal k roztoku (/?)-Λ/-(1azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamidu) (92 mg) v 1 % kyseline octovej v metanole (5 ml). Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa pridal kyánhydridoboritan sodný (35 mg) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Roztok sa odparil a zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M
-65v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (54 mg); MS (ES+) 356 (MH+).
Príklad 51
I (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(8-chinolinyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R) -/V-(1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny 8chinolín-boronovej, tetrakis(trífenylfosfín)paládia(0), uhličitanu sodného v zmesi DME a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 364 (MH+).
Príklad 52 (S) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (S)-/V-(1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny pyridín-
3-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 53
-66(S)-N-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (S)-/\/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny pyridín-
4-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a uhličitanu sodného v zmesi 1,2-dimetoxyetánu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 54 (S)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 27, z (S)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a 2-(tri-n-butylstanyl)pyridínu. Zlúčenina sa prečistila pomocou bleskovej chromatografie s použitím zmesi 5 % až 20 % 3,5 N metanol nasýteného amoniakom/chloroformu ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 314 (MH+).
Príklad 55 (S)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (S)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny fenylboronovej, tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC
-67s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 313 (MH+).
Príklad 56 (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-3-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-A/-(1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-3-karboxamidu) a kyseliny fenylboronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cis, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Odparením frakcií obsahujúcich produkt sa získala trifluóracetátová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 313 (MH+).
Príklad 57 (f?j-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (/?)-A/-(1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny fenylboronovej, s použitím tetrakis(trífenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 313 (MH+).
Príklad 58 f/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid)
-68Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny 3kyanofenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cw, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 338 (MH+).
Príklad 59 (ŕ?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-metylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid)
Metoxid sodný (14 ml, 0,5 M roztok v metanole) sa pridal k roztoku (R)-N-(^azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamidu) (550 mg) v metanole (5 ml), potom sa pridal paraformaldehyd (117 mg). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa pridal hydridoboritan sodný (175 mg) a roztok sa ďalej zahrieval pod refluxom počas 2 hodín. Pridal sa vodný hydroxid draselný (1 M, 1,4 ml). V zahrievaní pod refluxom sa pokračovalo počas dvoch hodín a reakčná zmes sa potom nechala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cw, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (120 mg); MS (ES+) 342 (MH+).
Príklad 60 (7?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxamid)
-69Ku (/?)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)tiofén-2karboxamidu) (900 mg) sa pridala 48 %-ná vodná kyselina bromovodiková (10 ml) a ľadová kyselina octová (10 ml). Po zahrievaní pod refluxom počas 4 hodín sa pridali nasýtený vodný uhličitan sodný a pevný uhličitan sodný, na nastavenie hodnoty pH na 10. Vodná vrstva sa extrahovala s chloroformom a spojené extrakty sa vysušili nad síranom hoŕečnatým. Po prefiltrovaní a odparení sa zvyšok prečistil pomocou bleskovej chromatografie s použitím 5 % až 20 % zmesi 3,5 M metanolového amoniaku/chloroformu, ako elučného činidla. Získaný produkt sa prečistil pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (32 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
Príklad 61 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridylamino)tiofén-2-karboxamid)
Zmes (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) (315 mg), 3-aminopyridínu (188 mg), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (46 mg), racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu (62 mg) a terc-butoxidu sodného (192 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 20 hodín. Zmes sa prefiltrovala a zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej chromatografie s použitím 5 % až 20 % zmesi 3,5 M metanolového amoniaku/chloroformu ako elučného činidla. Zlúčenina sa ďalej prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C18, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej pevnej látky (77 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
Príklad 62
-70(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (/?)-A/-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny 3chlórfenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou bleskovej chromatografie s použitím gradientu 5 % až 20 % zmesi 3,5 M metanolového amoniaku/chloroformu ako elučného činidla, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bezfarebnej pevnej látky; MS (ES+) 347 (MH+).
Príklad 63 (ŕ?)-N-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(4-morfolinyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid)
Zmes (Rj-N-ft -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyi; Jofén-2karboxamidu) (0,98 g), morfolínu (0,5 ml), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (132 mg), racemického 2,2’-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu (180 mg) a tercbutoxidu sodného (554 mg) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 20 hodín pod dusíkom. Zmes sa prefiltrovala a zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej chromatografie s použitím gradientu 5 % až 20 % zmesi 3,5 M metanolového amoniaku/chloroformu ako elučného činidla. Zmes sa potom podrobila HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cie, š použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme pevnej látky (400 mg); MS (ES+) 398(MH+).
Príklad 64 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(aminometyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid)
K roztoku (R)-/\/-(1-azabicykIo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamidu) (311 mg) v metanole a kyseliny octovej (1 :1, 10 ml) sa pridalo katalytické
-71 množstvo 10 % Pd-C a zmes sa hydrogenovala pri 50 psi počas 36 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez stĺpik celitu. Zvyšok sa prečistil najskôr pomocou bleskovej chromatografie s použitím 5 až 20 % zmesi 3,5 M metanolového roztoku amoniaku a chloroformu ako elučného činidla a potom pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Voľná zásada sa pripravila zalkalizovaním frakcií obsahujúcich produkt a extrakciou do chloroformu a následným odparením sa získala zlúčenina uvedená v názve (23 mg); MS (ES+) 342 (MH+).
Príklad 65 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid)
K roztoku (R)-/V-(1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) (463 mg) v pyridíne (10 ml) sa pridali fenol (158 mg), jodid meďný (32 mg) a uhličitan draselný (97 mg). Zmes sa miešala pri teplote 125 °C počas 65 hodín po dusíkom. Pridala sa voda a vodná vrstva sa extrahovala s chloroformom. Po následnom odparení sa zvyšok prečistil pomocou bleskovej chromatografie s použitím 5 až 20 % zmesi 3,5 M metanolového amoniaku/chloroformu ako elučného činidla a potom pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Ci8, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1 % vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Voľná zásada sa pripravila zalkalizovaním frakcií obsahujúcich produkt a extrakciou do chloroformu a následným odparením sa získala zlúčenina uvedená v názve (80 mg); MS (ES+) 329 (MH+).
Príklad 66 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamidu) a kyseliny 3aminofenyl-boronovej, s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou bleskovej chromatografie s použitím 5 až 20 % zmesi 3,5 M metanolového amoniaku/chloroformu ako elučného činidla a potom pomocou
-72HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® Cie, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Voľná zásada sa pripravila zalkalizovaním frakcií obsahujúcich produkt a extrakciou do chloroformu a následným odparením sa získala zlúčenina uvedená v názve; MS (ES+) 312 (MH+).
Príklad 67 (7?ý-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt~3-yl)(5-(3-(/\/,A/-dimetylamino)fenyl)furan-2karboxamid)
K roztoku (R)-/V-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamidu) (220 mg) v1 % kyseline octovej v etanole (10 ml) sa pridal formaldehyd (0,26 ml). Po 45 minútach sa pridal kyánhydridoboritan sodný (89 mg). Zmes sa miešala počas 4 hodín. Pridala sa voda a roztok sa zalkalizoval na hodnotu pH > 10 pridaním pevného uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahovala s chloroformom a extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a odparili. Zlúčenina sa prečistila pomocou bleskovej chromatografie s použitím 5 až 20 % zmesi 3,5 M metanolového amoniaku/chloroformu ako elučného činidla. Hydrochloridová soľ sa pripravila odparením frakcií obsahujúcich produkt, rozpustením zvyšku v metanole, pridaním nadbytku roztoku chlorovodíka (1 M v dietylétere) a odparením. Rekryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala dihydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme pevnej látky (141 mg); MS (ES+) 340 (MH+).
Príklad 68 (f?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-formylfenyl)tiofén-2-karboxamid)
Pripravil sa s použitím analogického spôsobu ako je opísaný v príklade 1, z (7?)-/V-(1-aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamidu) a kyseliny 3formylfenyl-boronovej, tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), uhličitanu sodného v zmesi tetrahydrofuránu, etanolu a vody. Zlúčenina sa prečistila pomocou HPLC s reverznou fázou na kolóne Waters Bondapak® C-ib, s použitím gradientu acetonitrilu a 0,1% vodnej kyseliny trifluóroctovej ako elučného činidla. Voľná zásada sa pripravila zalkalizovaním frakcií obsahujúcich produkt. Vodná vrstva sa
-73extrahovala chloroformom a odparením sa získala zlúčenina uvedená v názve; (ES+) 341 (MH+).
Príklad 69 (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid)
K roztoku (R)-N-(A -azab icyklo[2.2.2]okt-3-y I) (5-(3-fo rmylfeny l)tiofé n-2karbox-amidu) (875 mg) v metanole (15 ml) sa pridal hydridoboritan sodný (97,2 mg). Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a chloroform. Extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a odparili a zvyšok sa potom prečistil pomocou bleskovej chromatografie s použitím 5 až 20 % zmesi 3,5 M metanolového amoniaku/chloroformu ako elučného činidla, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (547 mg); MS (ES+) 343 (MH+).

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
    A predstavuje (II)
    D predstavuje kyslík alebo síru;
    E znamená jednoduchú väzbu, kyslík, síru alebo NR10;
    R predstavuje vodík alebo metyl;
    Ar1 znamená 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci 0, 1,2, alebo 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry; pričom nie je prítomných viac ako jeden atóm kyslíka alebo síry;
    Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci 0, 1,2, alebo 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry; pričom nie je prítomných viac ako 2 atómy kyslíka alebo síry; alebo
    -758-, 9- alebo 1O-členný kondenzovaný aromatický alebo heteroaromatický kruhový systém obsahujúci 0, 1,2, alebo 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry;
    pričom nie je prítomných viac ako 2 atómy kyslíka alebo síry;
    pričom ak Ar2 znamená nesubstituovaný fenyl, Ar1 neznamená pyrazolyl;
    kde aromatické kruhy Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované s 0, 1, 2 alebo 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej: halogén, CM-alkylovú skupinu, C2-4-alkenylovú skupinu, C^-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1 R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 a CF3; ale ak Ar1 znamená fenyl a Ar2 predstavuje chinolinyl, potom Ar2 je substituovaný s 0, 1,2 alebo 3 substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej C^-alkylovú skupinu, C^-alkenylovú skupinu, C2_4alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3 a CO2R4;
    R1, R2 a R3, navzájom nezávisle, znamenajú Ci.4-alkylovú skupinu, aryl, heteroaryl, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8; alebo R1 a R2 môžu spolu znamenať (CH2)jG(CH2)k, pričom G znamená kyslík, síru, NR9 alebo väzbu;
    j znamená 2, 3 alebo 4;
    k predstavuje 0, 1 alebo 2;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10, navzájom nezávisle, znamenajú C^-alkylovú skupinu, aryl, alebo heteroaryl;
    alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli;
    pod podmienkou, že:
    (1) ak D predstavuje kyslík, E znamená jednoduchú väzbu a A predstavuje: (II) (II) a buď Ar1 alebo Ar2 znamená pyrazolový kruh, potom všetky prípadné substituenty na pyrazolovom kruhu budú znamenať vodík; a
    -76(2) ak Ar1 predstavuje pyridínový kruh, Ar2 znamená arylový kruh a
    A predstavuje:
    (ιυ potom všetky prípadné substituenty na pyridínovom kruhu budú znamenať vodík; a (3) vzorec I neznamená:
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde D predstavuje kyslík.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde E predstavuje jednoduchú väzbu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde E predstavuje kyslík alebo NR10.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A predstavuje
    CII J)
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden alebo jeden atóm dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry; alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden alebo jeden atóm dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry; alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar1 predstavuje fenyl, furyl, tiofenyl alebo tiazolyl.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Ar1 predstavuje fenyl, furyl, tiofenyl alebo tiazolyl.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry; alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry; alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry; alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 11, kde Ar2 predstavuje fenyl, furyl, tiofenyl alebo pyridinyl.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 12, kde Ar2 predstavuje fenyl, furyl, tiofenyl alebo pyridinyl.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar1 je substituovaný karboxamidovou alebo tiokarboxamidovóu skupinou C(=D)NHA, ale nie s ďalšími substituentmi.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde Ar1 je substituovaný karboxamidovou alebo tiokarboxamidovou skupinou C(=D)NHA, ale nie s ďalšími substituentmi.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 15, v ktorej substituenty -EAr2 a karboxamidová alebo tiokarboxamidová skupina C(=D)NHA na Ar sú umiestnené navzájom v polohe
    1,3.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 16, v ktorej substituenty -EAr2 a karboxamidová alebo tiokarboxamidová skupina C(=D)NHA na Ar1 sú umiestnené navzájom v polohe
    1,3.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar1 alebo Ar2 je substituovaný so žiadnym alebo s jedným zo substituentov, zvolených zo skupiny zahrňujúcej halogén, C1T alkylovú skupinu, C2-4-alkeny)ovú skupinu, C2-4-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 a CF3.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 14, kde Ar1 alebo Ar2 je substituovaný so žiadnym alebo s jedným zo substituentov zvoleným zo skupiny zahrňujúcej halogén, C^-alkylovú skupinu, C2-4-alkenylovú skupinu, C2-4-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 a CF3.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    A predstavuje (II)
    D znamená kyslík;
    E predstavuje jednoduchú väzbu;
    Ar1 znamená 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden alebo jeden atóm dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry;
    Ar2 znamená 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry;
    -79aromatický kruh Ar1 je substituovaný s Ar2 a karboxamidovou skupinou
    C(=O)NHA, ale nie s ďalšími substituentmi; a
    Ar2 je substituovaný so žiadnym alebo s jedným zo substituentov zvolených zo skupiny zahrňujúcej halogén, C^-alkylovú skupinu, C2^-alkenylovú skupinu, C2-4-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 a CF3.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde Ar1 predstavuje benzénový kruh, furánový kruh alebo tiofénový kruh; alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    A predstavuje (II)
    D znamená kyslíka;
    E predstavuje kyslík alebo NH;
    Ar1 znamená 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden alebo jeden atóm dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry;
    Ar2 predstavuje 5- alebo 6-členný aromatický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci žiaden až tri atómy dusíka, žiaden alebo jeden atóm kyslíka a žiaden alebo jeden atóm síry;
    aromatický kruh Ar1 je substituovaný s EAr2 a skupinou C(=O)NHA, ale nie s ďalšími substituentmi;
    Ar2 je substituovaný so žiadnym alebo jedným zo substituentov zvolených zo skupiny zahrňujúcej halogén, C^-alkylovú skupinu, C2^-alkenylovú skupinu,
    C2-4-alkinylovú skupinu, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4 a
    CF3.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde Ar1 predstavuje benzénový kruh, furánový kruh alebo tiofénový kruh; alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 24, v ktorej EAr2 a karboxamidová skupina, C(=O)NHA na Ar1 sú umiestnené navzájom v polohe 1,3; alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahrňujúcej /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-tienyl)benzamid);
    A/-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metoxyfenyl)benzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-metoxyfenyl)benzamid);
    /\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-(A/-acetylamino)fenyl)benzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-fluórfenyl)benzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metylfenyl)benzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-tienyl)benzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3,5-dichlórfenyl)benzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-naftyl)benzamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(4-fluórfenyl)benzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    -81 /\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-tienyl)furan-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-tienyl)furan-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metylfenyl)furan-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)ťiofén-2-karboxamid);
    /\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-acetylamino)fenyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-karboxamid);
    -82A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    /\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-etoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)tiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiazol-3-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiazol-3-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,/Vkiimetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(8-chinolinyl)tiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-3-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/-metylamino)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridylamino)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    -83Λ/-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(4-morfolinyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(aminometyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,/V-dimetylamino)fenyl)furan-2karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-formylfenyl)tiofén-2-karboxamid); a
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahrňujúcej (/?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fiuórfenyl)furan-2-karboxamid);
    f/?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-tienyl)benzamid);
    (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
    (7?,)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid);
    (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metoxyfenyl)benzamid);
    fRJ-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-metoxyfenyl)benzamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-(A/-acetylamino)fenyl)benzamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-fluórfenyl)benzamid);
    (7?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-metylfenyl)benzamid);
    -84(R)-N-(j\ -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-tienyl)benzamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3,5-dichlórfenyl)benzamid);
    (7?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-naftyl)benzamid);
    (/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(4-fluórfenyl)benzamid);
    (f?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    (F?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-tienyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-tienyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metylfenyl)furan-2-karboxamid);
    (f?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-karboxamid);
    (F?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-karboxamid);
    (^-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (RJ-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    -85(R)-N-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (RJ-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-acetylamino)fenyl)furan-2karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid);
    (f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-karboxamid);
    (RJ-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-acetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (^-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-etoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)furan-2karboxamid);
    (R}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)tiofén-2karboxamid);
    (Rj-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid);
    fŕ?)-/V-(1-Äzabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiazol-3-karboxamid);
    (Rj)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiazol-3-karboxamid);
    (/?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,/V-dimetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    -86(R) -N-(3 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(8-chinolinyl)tiofén-2-karboxamid);
    (S) -A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (S)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (S)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]ókt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (Sj-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-3-karboxamid);
    (R}-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid);
    (f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (K)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-metylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    (R)-A/-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxaniid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridylamino)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (/?)-A/-(1-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(4-morfolinyl)fenyl)tiofén-21 karboxamid);
    (A?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(aminometyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,/V-dimetylamino)fenyl)furan-2karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-formylfenyl)tiofén-2-karboxamid); a (/?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    -87a jej farmaceutický prijateľná soli.
  28. 28. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahrňujúcej (R)-N-(^ -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenylfuran-2-karboxamid);
    (ŕ^-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-tienyl)benzamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-fenylbenzamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
    (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(3-(/V-acetylamino)fenyl)benzamid);
    (R>)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamide);
    (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-tienyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-tienyl)furan-2-karboxamid);
    f/?J-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-naftyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metylfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    (R}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    -88(R)-N-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (F?J-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (F?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (ŕ^-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V-acetylamino)fenyl)furan-2karboxamid);
    (F?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid);
    (f?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-karboxamid);
    (f?>)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (F?^-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/\/-acetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    f/?}-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (/^-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (/^-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-etoxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (F?)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)tiofén-2karboxamid);
    (F?j-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (F?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/,/V-dimetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    (F?)-/V-(1-Azabicyklo[2,2.2]okt-3-yl)(5-(8-chinolinyl)tiofén-2-karboxamid);
    (S) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (S^-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    -89(S)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (S)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-2-karboxamid);
    (R}-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenyltiofén-3-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid);
    (f?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/-metylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    (7?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridylamino)tiofén-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(4-morfolinyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(aminometyl)fenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(/V,/V-dimetylamino)fenyl)furan-2karboxamid); a (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny, zahrňujúcej (7?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    (/?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-karboxamid);
    -90(R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-metoxyfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-fluórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (R}-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(4-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (/?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    fR)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/-acetylamino)fenyl)furan-2karboxamid);
    (RJ-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-nitrofenyl)furan-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-trifluórmetylfenyl)furan-2-karboxamid);
    (RJ-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-chlórfenyl)furan-2-karboxamid);
    (f?J-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(A/-acetylamino)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    (F?J-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-3-karboxamid);
    (S) -/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (S)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(2-pyridyl)tiofén-2-karboxamid);
    (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-fenyltiofén-2-karboxamid);
    (/?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-kyanofenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (/?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-hydroxyfenyl)tiofén-2-karboxamid);
    (ŕ?}-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-fenoxytiofén-2-karboxamid);
    (ŕ?)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-aminofenyl)furan-2-karboxamid); alebo (F?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-(3-(hydroxymetyl)fenyl)tiofén-2karboxamid);
    -91 a jej farmaceutický prijateľné soli.
  30. 30. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 29, na použitie pri liečení.
  31. 31. Použitie zlúčeniny definovanej v niektorom z nárokov 1 až 29, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu psychotických ochorení alebo ochorení narušenia intelektu. '
  32. 32. Použitie zlúčeniny definovanej v niektorom z nárokov 1 až 29, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu humánnych ochorení alebo stavov, pri ktorých je prospešná aktivácia c? nikotínového receptora.
  33. 33. Použitie zlúčeniny definovanej v niektorom z nárokov 1 až 29, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu Alzheimerovej choroby, poruchy učenia, kognitívnej poruchy, poruchy pozornosti, straty pamäte, Lewy Bodyho demencie, hyperaktivitného ochorenia straty pozornosti, úzkosti, schizofrénie, mánie alebo manicko-depresívnej psychózy, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, Touretteovho syndrómu, neurodegeneratívnych ochorení, pri ktorých sa vyskytuje strata cholínergnej synapsie, jetlagu, prerušenia fajčenia, závislosti na nikotíne vrátane závislosti, ktorá je dôsledkom vystavenia produktom obsahujúcim nikotín, a bolesti alebo ulceratívnej kolitídy.
  34. 34. Spôsob liečenia alebo profylaxie psychotických ochorení alebo ochorení narušenia intelektu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny definovanej v niektorom z nárokov 1 až 29.
  35. 35. Spôsob liečenia alebo profylaxie humánnych ochorení alebo stavov, pri ktorých je prospešná aktivácia d7 nikotínového receptora, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny definovanej v niektorom z nárokov 1 až 29.
  36. 36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že ochorením je Alzheimerova choroba, poruchy učenia, kognitívne poruchy, poruchy pozornosti, strata pamäte, Lewy Bodyho demencia, hyperaktivitné ochorenie straty pozornosti, úzkosť, schizofrénia, mánia alebo manicko-depresívna psychóza, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Touretteov syndróm, neurodegeneratívne
    -92ochorenia, pri ktorých sa vyskytuje strata cholínergnej synapsie, jetlag, prerušenie fajčenia, závislosť na nikotíne vrátane závislosti, ktorá je dôsledkom vystavenia produktom obsahujúcim nikotín, a bolesť alebo ulceratívna kolitída.
  37. 37. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, definovanej v niektorom z nárokov 1 až 29, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca VI (VI) kde J predstavuje halogén alebo substituent OSO2CF3 v polohe kruhu Ar1, pri ktorej sa tvorí väzba ku kruhu Ar2 s organokovovou zlúčeninou vzorca VII;
    Ar—M (VII) v prítomnosti organokovového katalyzátora a rozpúšťadla.
  38. 38. Zlúčenina vzorca VI kde
    Ar1 predstavuje benzénový, furánový alebo tiofénový kruh;
    (VI)
    -93J znamená halogén alebo OSO2CF3, pod podmienkou, že ak Ar1 predstavuje benzénový kruh, J môže znamenať bróm, jód alebo OSO2CF3 v metá- alebo para-polohe vzhľadom ku karboxamidovej skupine;
    alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľná soli.
  39. 39. Zlúčenina podľa nároku 38, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahrňujúcej
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamid);
    /\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómbenzamid);
    /V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-jódbenzamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-iodobenzamid);
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamid); alebo
    A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-3-karboxamid);
    alebo jej enantiomér, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  40. 40. Zlúčenina podľa nároku 38, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahrňujúcej (R)-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómfuran-2-karboxamid);
    (7?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamid);
    ťS}-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-2-karboxamid);
    (R9-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-brómbenzamid);
    (f?)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómbenzamid);
    (R)-/\/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(3-jódbenzamid);
    -94(/?j-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-jódbenzamid);
    (R)-A/-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(4-brómtiofén-2-karboxamid); alebo (/^-/V-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(5-brómtiofén-3-karboxamid);
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
SK1179-2002A 2000-02-18 2001-02-15 Biarylkarboxamidy, spôsob ich prípravy a ich použitie SK11792002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000540A SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 New compounds
PCT/SE2001/000329 WO2001060821A1 (en) 2000-02-18 2001-02-15 Novel biarylcarboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11792002A3 true SK11792002A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=20278508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1179-2002A SK11792002A3 (sk) 2000-02-18 2001-02-15 Biarylkarboxamidy, spôsob ich prípravy a ich použitie

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7001914B2 (sk)
EP (1) EP1259508B1 (sk)
JP (1) JP4084570B2 (sk)
KR (1) KR100769394B1 (sk)
CN (1) CN100345847C (sk)
AR (1) AR029798A1 (sk)
AT (1) ATE252099T1 (sk)
AU (1) AU782693B2 (sk)
BG (1) BG106977A (sk)
BR (1) BR0108456A (sk)
CA (1) CA2397233A1 (sk)
CO (1) CO5280046A1 (sk)
CZ (1) CZ20022787A3 (sk)
DE (1) DE60100996T2 (sk)
DK (1) DK1259508T3 (sk)
EE (1) EE05149B1 (sk)
ES (1) ES2208556T3 (sk)
HK (1) HK1050007A1 (sk)
HU (1) HUP0301069A3 (sk)
IL (1) IL150544A0 (sk)
IS (1) IS6492A (sk)
MX (1) MXPA02007543A (sk)
MY (1) MY123580A (sk)
NO (1) NO20023917L (sk)
NZ (1) NZ520094A (sk)
PL (1) PL202044B1 (sk)
PT (1) PT1259508E (sk)
RU (1) RU2263114C2 (sk)
SE (1) SE0000540D0 (sk)
SK (1) SK11792002A3 (sk)
TR (1) TR200400072T4 (sk)
UA (1) UA73540C2 (sk)
WO (1) WO2001060821A1 (sk)
ZA (1) ZA200205479B (sk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6492386B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
WO2002016357A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
WO2002016355A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic) acetylcholine receptor ligands
PE20021019A1 (es) * 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP2005504058A (ja) 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患の治療のための置換ヘテロアリール−７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
US20030105089A1 (en) * 2001-09-12 2003-06-05 Wishka Donn G. Substituted 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
WO2003029252A1 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US20040259909A1 (en) * 2001-10-16 2004-12-23 Mccarthy Dennis Treatment of fibromyalgia syndrome
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
MXPA04003986A (es) * 2001-10-26 2004-07-23 Upjohn Co Carboxamidas hetero-biciclicas n-azabiciclico sustituidas como agonistas nachr.
WO2003040147A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease__________________________________________________________________________________________________________________________
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
DE10156719A1 (de) * 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
CA2476417A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclo-substituted benzoylamides and thioamides for treatment of cns-related disorders
MXPA04008152A (es) * 2002-02-19 2005-09-08 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
CA2476681A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE50305587D1 (en) * 2002-06-10 2006-12-14 Bayer Healthcare Ag 2-heteroarylcarbonsäureamide
JP2005537297A (ja) 2002-08-01 2005-12-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アルファ−７ｎａｃｈｒ活性を有する１ｈ−ピラゾールおよび１ｈ−ピロール−アザビシクロ化合物
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
CN1726033A (zh) * 2002-12-11 2006-01-25 法马西亚和厄普乔恩公司 用α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂和其它化合物的联合治疗疾病
WO2004064836A2 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
GB0310867D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000250A2 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging alpha 7-nicotinic cholinergic receptor
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
US20070191422A1 (en) * 2003-12-22 2007-08-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
AU2004303737A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
US20090012127A1 (en) * 2005-06-29 2009-01-08 Astrazeneca Ab Thiophene-2-Carboxamide Derivatives as Alpha 7 Nicotinic Receptor Modulators
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2532643A1 (en) 2007-06-08 2012-12-12 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
SA08290475B1 (ar) * 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
IN2012DN02968A (sk) 2009-10-13 2015-07-31 Msd Oss Bv
LT3029039T (lt) 2010-05-17 2018-02-26 Forum Pharmaceuticals Inc. Farmacinės kompozicijos, apimančios (r)-7-chlor-n-(chinuklidin-3-il)benzo(b)tiofen-2-karboksamido hidrochlorido monohidrato kristalines formas
KR101928505B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101925971B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JP6263469B2 (ja) 2011-07-15 2018-01-17 ノバルティス アーゲー アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
EP2846796A4 (en) 2012-05-08 2015-10-21 Forum Pharmaceuticals Inc METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
ES2694299T3 (es) 2013-02-07 2018-12-19 Heptares Therapeutics Limited Carboxilatos de piperidin-1-ilo y azepin-1-ilo como agonistas del receptor muscarínico M4
EA029430B1 (ru) 2013-06-21 2018-03-30 Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед Производные 1-сульфонилпиперидина в качестве модуляторов рецепторов прокинетицина
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
FI20145054L (fi) * 2014-01-21 2015-07-22 Tellabs Oy Tiedonsiirtoverkon verkkoelementti
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
KR101623138B1 (ko) 2014-10-28 2016-05-20 한국원자력연구원 베타 아밀로이드 플라크 검출 및 알츠하이머 질환 진단 또는 치료용 조성물
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
FI791491A (fi) * 1979-05-10 1980-11-11 Kopo Konepohja Oy Traebitshugg
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
ATE125808T1 (de) * 1990-08-31 1995-08-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Indolederivate und ihre verwendung als serotonin- antagoniste.
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
FR2809730B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6492386B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002016357A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
WO2002016355A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic) acetylcholine receptor ligands
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
ATE385497T1 (de) 2000-12-01 2008-02-15 Neurosearch As 3-substituierte quinuclidin-derivate und deren verwendung als nikotinischen agonisten
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
US20070191422A1 (en) * 2003-12-22 2007-08-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE60100996T2 (de) 2004-09-02
US7491734B2 (en) 2009-02-17
NO20023917D0 (no) 2002-08-16
PT1259508E (pt) 2004-03-31
DE60100996D1 (de) 2003-11-20
KR100769394B1 (ko) 2007-10-22
IS6492A (is) 2002-08-08
EE05149B1 (et) 2009-04-15
AU3259401A (en) 2001-08-27
US7001914B2 (en) 2006-02-21
CZ20022787A3 (cs) 2003-02-12
BR0108456A (pt) 2003-04-01
MXPA02007543A (es) 2002-12-13
US20060128749A1 (en) 2006-06-15
PL357565A1 (en) 2004-07-26
US7214688B2 (en) 2007-05-08
HUP0301069A2 (hu) 2003-08-28
NZ520094A (en) 2005-01-28
AU782693B2 (en) 2005-08-18
ES2208556T3 (es) 2004-06-16
WO2001060821A1 (en) 2001-08-23
BG106977A (bg) 2003-05-30
US20070149563A1 (en) 2007-06-28
JP2003523342A (ja) 2003-08-05
DK1259508T3 (da) 2004-02-16
CN1400973A (zh) 2003-03-05
ATE252099T1 (de) 2003-11-15
CN100345847C (zh) 2007-10-31
TR200400072T4 (tr) 2004-02-23
JP4084570B2 (ja) 2008-04-30
HK1050007A1 (en) 2003-06-06
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18
EP1259508B1 (en) 2003-10-15
IL150544A0 (en) 2003-02-12
MY123580A (en) 2006-06-30
NO20023917L (no) 2002-09-16
KR20020072585A (ko) 2002-09-16
CA2397233A1 (en) 2001-08-23
ZA200205479B (en) 2003-12-31
RU2263114C2 (ru) 2005-10-27
EE200200459A (et) 2003-12-15
HUP0301069A3 (en) 2004-09-28
US20030008867A1 (en) 2003-01-09
EP1259508A1 (en) 2002-11-27
PL202044B1 (pl) 2009-05-29
CO5280046A1 (es) 2003-05-30
UA73540C2 (en) 2005-08-15
AR029798A1 (es) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11792002A3 (sk) Biarylkarboxamidy, spôsob ich prípravy a ich použitie
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
ES2316848T3 (es) Biaril diazabicicloalcano amidas como agonistas de nicotinicos de la acetilcolina.
ES2204711T3 (es) Acrilamidas de quinuclidina.
KR20040099448A (ko) 티에닐 화합물