KR20020072585A - 신규 비아릴카르복스아미드 - Google Patents

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KR20020072585A
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에이피온 필립스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

<화학식 I>
상기 식에서,
A는 화학식 II, III, IV 또는 V를 나타내고,
D는 산소 또는 황이고,
E는 단일 결합, 산소, 황 또는 NR10이고,
R은 수소 또는 메틸이고,
Ar1은 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고,
Ar2는 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황원자를 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 나타내고,
방향족 고리 Ar1및 Ar2는 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN,NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환되나, 만약 Ar1이 페닐이고 Ar2가 퀴놀리닐인 경우, Ar2는 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3및 CO2R4로부터 선택된 0 또는 3 개의 치환체로 치환되고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8이거나 또는 R1및 R2가 함께 (CH2)jG(CH2)k(이 때, G는 산소, 황, NR9또는 단일 결합이다)일 수 있고,
j는 2 내지 4이고,
k는 0 내지 2이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이나,
단,
1) D가 산소를 나타내고, E가 단일 결합을 나타내고, A가 화학식 II의 화합물을 나타내며, Ar1또는 Ar2가 피라졸 고리를 나타내는 경우, 피라졸 고리의 모든 임의의 치환체는 수소이고, 및
2) Ar1이 피리딘 고리를 나타내고, Ar2가 아릴 고리를 나타내며, A가 화학식 II의 화합물을 나타내는 경우, 피리딘 고리의 모든 임의의 치환체는 수소일 수 있고, 및
3) 화학식 I의 화합물은 (a)를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 이들의 치료상, 특히 정신 장애 및 지적 손상 장애의 치료 또는 예방의 용도.

Description

신규 비아릴카르복스아미드 {Novel Biarylcarboxamides}
알츠하이머 질환, 인지 또는 집중 장애, 불안, 우울, 금연, 신경세포보호, 정신분열증, 진통, 뚜렛 증후군 및 파킨슨 질환과 같은 콜린성 기능저하와 관련된 광범위한 장애의 치료에서 니코틴 아세틸콜린성 수용체와 결합하는 화합물의 용도는 맥도날드 (McDonald)등의 문헌 [(1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA] 및 윌리암스 (Williams) 등의 문헌 [(1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에 개시되어 있다.
본 발명은 신규 비아릴카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 치료상 용도에 관한 것이다. 추가의 목적은 니코틴 아세틸콜린성 수용체 (nAChRs)에 대한 강력한 리간드인 활성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염이 니코틴 아세틸콜린성 수용체에 대한 강력한 리간드임이 밝혀졌다.
상기 식에서,
A는 하기 화학식 II, III, IV 또는 V를 나타내고,
D는 산소 또는 황을 나타내고,
E는 단일 결합, 산소, 황 또는 NR10을 나타내고,
R은 수소 또는 메틸을 나타내고,
Ar1은 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고,
Ar2는 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 또는 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황원자를 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 나타내고,
이 때, Ar2가 비치환된 페닐인 경우, Ar1은 피라졸릴이 아니고,
방향족 고리 Ar1및 Ar2는 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되나, 만약 Ar1이 페닐이고 Ar2가 퀴놀리닐인 경우, Ar2는 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3및 CO2R4로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환되고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8이거나 또는 R1및 R2는 함께 (CH2)jG(CH2)k(이 때, G는 산소, 황, NR9또는 결합이다)일 수 있고,
j는 2 내지 4이고,
k는 0 내지 2이고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이나,
단, D가 산소이고, E가 단일 결합을 나타내고, A가 화학식 II의 화합물을 나타내고, Ar1또는 Ar2가 피라졸 고리를 나타내는 경우, 피라졸 고리의 모든 임의의 치환체는 수소이고, 및
Ar1이 피리딘 고리를 나타내고, Ar2가 아릴 고리를 나타내고, A가 화학식 II의 화합물을 나타내는 경우, 피리딘 고리의 모든 임의의 치환체는 수소일 수 있고, 및
화학식 I의 화합물은
을 나타내지 않는다.
다른 지시가 없는 한, 본원에서 C1-4알킬기는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸을 말하고, 단독으로 또는 다른 기의 일부분이던지 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, C3-4알킬기는 또한 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸일 수 있다. 본원에서 알킬기는 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
다른 지시가 없는 한, 아릴은 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, CN, NO2및 CF3로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐 고리를 말한다.
다른 지시가 없는 한, 헤테로아릴은 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 말하나, 단 고리는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하고, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4, CN, NO2및 CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 지시가 없는 한, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
제약상 허용가능한 유도체는 용매화물 및 염을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 통상적인 제약상 허용가능한 산, 예를 들어 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델린산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 산 부가 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 A가 하기 화학식 II를 나타내는 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
<화학식 II>
본 발명의 바람직한 실시양태는 D가 산소를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 E가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 E가 산소 또는 NR10을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 Ar1이 0 또는 1 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 이들 중, Ar1이 벤젠 고리, 푸란 고리 또는 티오펜 고리를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 Ar2가 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 이들 중, Ar2가 벤젠 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리 또는 피리딘 고리를 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 방향족 고리 Ar1이 -EAr2및 카르복스아미드 또는 티오카르복스아미드 기, C(=O)NHA로 치환되나, 추가의 치환체는 없는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 Ar1의 치환체 -EAr2및 카르복스아미드 또는 티오카르복스아미드 기, C(=O)NHA가 서로에 대해 1,3-관계에 위치하는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 Ar1또는 Ar2가 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0 또는 1 개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 또한 A가 하기 화학식 II를 나타내고,
<화학식 II>
D가 산소를 나타내고,
E가 단일 결합을 나타내고,
Ar1이 0 또는 1 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고, 가장 바람직하게는 벤젠 고리, 푸란 고리 또는 티오펜 고리를 나타내고,
Ar2가 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고,
방향족 고리 Ar1이 -EAr2및 카르복스아미드, C(=O)NHA로 치환되나, 추가의 치환체는 없고, Ar1의 치환체가 서로에 대해 1,3-관계에 위치하는 것이 가장 바람직하고,
Ar2가 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0 또는 1 개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 A가 하기 화학식 II를 나타내고,
<화학식 II>
D가 산소를 나타내고,
E가 산소 또는 NH를 나타내고,
Ar1이 0 또는 1 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고, 더 바람직하게는 벤젠 고리, 푸란 고리 또는 티오펜 고리를 나타내고,
Ar2가 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고,
방향족 고리 Ar1이 -EAr2및 카르복스아미드 기, C(=O)NHA로 치환되나, 추가의 치환체는 없고, Ar1의 치환체가 서로에 대해 1,3-관계에 위치하는 것이 더 바람직하고,
Ar2가 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0 또는 1 개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 A가 하기 화학식 II를 나타내고 아미드 질소가 부착된 퀴누클리딘의 탄소 원자 배위가 (R)인 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
<화학식 II>
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-티에닐)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-페닐벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-피리딜)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메톡시페닐)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-메톡시페닐)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-(N-아세틸아미노)페닐)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메틸페닐)벤즈아미드) :
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-티에닐)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3,5-디클로로페닐)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-나프틸)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(4-플루오로페닐)벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-벤조[b]푸라닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-나프틸)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-에톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(8-퀴놀리닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-3-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜아미노)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(4-모르폴리닐)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(아미노메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-포르밀페닐)티오펜-2-카르복스아미드); 및
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드).
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-티에닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-페닐벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-피리딜)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메톡시페닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-메톡시페닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-(N-아세틸아미노)페닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메틸페닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-티에닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3,5-디클로로페닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-나프틸)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(4-플루오로페닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-벤조[b]푸라닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-나프틸)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드) :
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드) :
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드) :
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-에톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(8-퀴놀리닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-(피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-(피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-3-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜아미노)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(4-모르폴리닐)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(아미노메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-포르밀페닐)티오펜-2-카르복스아미드); 및
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드).
이들 화합물 중, 본 발명의 하기 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이 특히 더 바람직하다:
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-티에닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-페닐벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-(N-아세틸아미노)페닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-티에닐)벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-벤조[b]푸라닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-나프틸)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-에톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(8-퀴놀리닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-3-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜아미노)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(4-모르폴리닐)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(아미노메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드).
이들 화합물 중, 본 발명의 하기 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이 특히 가장 바람직하다:
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2 카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드).
제조 방법
하기 반응식과 본문에서 A, E, Ar1및 Ar2는 다른 지시가 없는 한, 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
E가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 약술한 방법에 따라 제조할 수 있다.
D가 산소를 나타내고 E가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 유기금속 촉매 및 용매 존재하에 고리 Ar2와 결합을 형성하는 고리 Ar1의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 적절한 유기금속 화합물과 함께 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 VII의 적합한 화합물은 M이 B(OH)2를 나타내는 붕소산 및 M이 적합한 트리알킬스타닐 기, 예를 들어 트리메틸스타닐 또는 트리-n-부틸스타닐을 나타내는 유기주석 화합물을 포함한다. 적합한 유기금속 촉매는 팔라듐(0) 착체, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 적합한 트리아릴포스핀 또는 트리아릴아르신 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 트리페닐아르신의 조합물을 포한한다. 적합한 용매는 불활성 에테르 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 VII의 화합물이 붕소산이라면, 다른 시약 외에 적합한 염기가 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 염기는 탄산 나트륨, 탄산 세슘 및 수산화 바륨을 포함한다. 반응은 0 내지 120 ℃의 온도에서, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 산소를 나타내고 E가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 유기금속 촉매 및 용매 존재하에 화학식 VIII의 유기금속 화합물을 J가 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 화학식 VIII의 화합물은 M이 B(OH)2를 나타내는 붕소산 및 M이 적합한 트리알킬스타닐 기, 예를 들어 트리메틸스타닐 또는 트리-n-부틸스타닐을 나타내는 유기주석 화합물을 포함한다. 적합한 유기금속 촉매는 팔라듐(0) 착체, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)과 적합한 트리아릴포스핀 또는 트리아릴아르신 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 트리페닐아르신의 조합물을 포함한다. 적합한 용매는 불활성 에테르 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 VIII의 화합물이 붕소산인 경우, 다른 시약 외에 적합한 염기가 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 염기는 탄산 나트륨, 탄산 세슘 및 수산화 바륨을 포함한다. 반응은 0 내지 120 ℃의 온도에서, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 산소를 나타내고 E가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 아실화 방법을 사용하여, 화학식 X의 화합물을 L이 적합한 이탈기를 나타내는 적합한 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 이탈기 L은 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴을 포함한다. 적합한 아실화 방법은 0 내지 120 ℃의 적합한 용매 중에서 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 처리하는 것과 관계있다. 염기의 존재 또는 L=OH 인 경우 커플링 제의 존재는 또한 반응이 일어나기 위해 필요할 수 있다. 반응에 적합한 염기는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. L=OH인 경우 적합한 커플링 제는 카르보디이미드, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염; 포스포늄 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직한 커플링 제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 0 내지 50 ℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 내지 30 ℃의 온도가 가장 바람직하다.
D가 황을 나타내고 E가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 중에서 D가 산소를 나타내고 E가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물을 적합한 황화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 황화물은 황화 인, 특히 황화 4-메톡시페닐티오노포스핀 이량체("로웨슨 시약 (Lawesson's Reagent)") 및 오황화 이인이다. 반응에 적합한 용매는 아릴 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌을 포함한다. 반응은 0 내지 200 ℃의 온도에서, 바람직하게는 50 내지 180 ℃의 온도에서 수행한다.
J가 할로겐을 나타내는 화학식 VI의 특정 화합물은 J가 수소를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 할로겐화제는 브롬을 포함한다. 적합한 용매는 아세트산을 포함한다. 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 0 내지 25 ℃의 온도가 가장 바람직하다.
J가 OSO2CF3를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 J가 OH를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 염기 및 적합한 용매 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 다른 트리플루오로메탄술포닐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 염기는 피리딘 및 2,6-디-t-부틸피리딘을 포함한다. 반응은 바람직하게는 -78 내지120 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, -78 내지 0 ℃의 온도가 가장 바람직하다.
J가 수소, 할로겐, OH 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 적합한 아실화 방법을 사용하여, 화학식 X의 화합물을 L이 적합한 이탈기를 나타내고 J가 수소, 할로겐, OH 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 이탈기 L은 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴을 포함한다. 적합한 아실화 방법은 0 내지 120 ℃의 적합한 용매 중에서 화학식 X의 화합물을 화학식 XII의 화합물로 처리하는 것과 관계있다. 염기의 존재 또는 L=OH인 경우 커플링 제의 존재는 또한 반응이 일어나기 위해 필요할 수 있다. 반응에 적합한 염기는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. L=OH인 경우, 적합한 커플링 제는 카르보디이미드, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염; 포스포늄 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직한 커플링 제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 내지 30 ℃의 온도가 가장 바람직하다.
M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 J가 수소, 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 VI의 화합물로부터 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 J가 수소 또는 할로겐을 나타내는 화학식 VI의 화합물은 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로 전환한 후 트리메틸보레이트와 반응시킨 후, 생성된 보레이트 에스테르를 후속하는 가수분해함으로써 M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 VIII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 수행한다. 별법으로, J가 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 비스(피나콜라토)디보론 및 유기금속 촉매와 반응시키고, 생성된 보레이트 에스테르의 가수분해를 통해 M이 B(OH)2를 나타내는 화학식 VIII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환을 수행하기 위한 통상적인 방법은, 예를 들어 문헌 [Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol.4, 68] 및 [J. Org. Chem. 1995, 60, 7508]을 참조한다.
M이 트리알킬스타닐 기를 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 J가 수소, 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어 J가 수소 또는 할로겐을 나타내는 화학식VI의 화합물은 상응하는 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로 전환시킨 후 적절한 트리알킬스타닐 할라이드와 반응시킴으로써 M이 트리알킬스타닐 기를 나타내는 화학식 VIII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 수행한다. 반응은 -78 내지 20 ℃의 온도에서, 바람직하게는 -78 내지 0 ℃의 온도에서 수행한다. 별법으로, J가 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 VI의 화합물은 적절한 비스(트리알킬주석)과의 반응을 통해 M이 트리알킬스타닐 기를 나타내는 화학식 VIII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 적합한 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 적합한 유기금속 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀) 존재하에 수행한다. 반응은 0 내지 150 ℃의 온도에서, 바람직하게는 20 내지 100 ℃의 온도에서 수행한다.
M이 B(OH)2또는 트리알킬스타닐 기를 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 적합한 아실화 반응을 사용하여, 화학식 X의 화합물을 L이 적합한 이탈기를 나타내고 M이 B(OH)2또는 트리알킬스타닐 기를 나타내는 화학식 XIII의 적합한 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 이탈기 L은 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴을 포함한다. 적합한 아실화 방법은 0 내지 120 ℃의 적합한 용매 중에서 화학식 X의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 처리하는 것과 관계있다. 염기의 존재 또는 L=OH 인 경우 커플링 제의 존재는 또한 반응이 일어나기 위해 필요할 수 있다. 반응에 적합한 염기는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. L=OH인 경우 적합한 커플링 제는 카르보디이미드, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염; 포스포늄 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직한 커플링 제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 내지 30 ℃의 온도가 가장 바람직하다.
화학식 XI의 화합물은 적합한 유기금속 촉매 및 용매 존재하에 고리 Ar2와 결합을 형성하는 고리 Ar1의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 화학식 XII의 화합물을 화학식 VII의 적절한 유기금속 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 화학식 VII의 화합물은 M이 B(OH)2를 나타내는 붕소산 및 M이 적합한 트리알킬스타닐 기, 예를 들어 트리메틸스타닐 또는 트리-n-부틸스타닐을 나타내는 유기주석 화합물을 포함한다. 적합한 유기금속 촉매는 팔라듐(0) 착체, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 적합한 트리아릴포스핀 또는 트리아릴아르신 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 트리페닐아르신의 조합물을 포한한다. 적합한 용매는 불활성 에테르 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 VII의 화합물이 붕소산인 경우, 다른 시약 외에 적합한 염기가 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 염기는 탄산 나트륨, 탄산 세슘 및 수산화 바륨을 포함한다. 반응은 0 내지 120 ℃의 온도에서, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
화학식 XI의 화합물은 또한 적합한 유기금속 촉매 및 용매 존재하에 화학식 XIII의 유기금속 화합물을 J가 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내는 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 화학식 XIII의 화합물은 M이 B(OH)2를 나타내는 붕소산 및 M이 적합한 트리알킬스타닐 기, 예를 들어 트리메틸스타닐 또는 트리-n-부틸스타닐을 나타내는 유기주석 화합물을 포함한다. 적합한 유기금속 촉매는 팔라듐(0) 착체, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 적합한 트리아릴포스핀 또는 트리아릴아르신 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 트리페닐아르신의 조합물을 포함한다. 적합한 용매는 불활성 에테르 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 VIII의 화합물이 붕소산인 경우, 다른 시약 외에 적합한염기가 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 염기는 탄산 나트륨, 탄산 세슘 및 수산화 바륨을 포함한다. 반응은 0 내지 120 ℃의 온도에서, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
화학식 VII의 화합물 및 화학식 XIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, J가 할로겐을 나타내는 화학식 IX의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환 및 J가 할로겐인 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 전환하는 방법을 제공하는, 아릴 할로겐화물 또는 헤테로아릴 할로겐화물을 아릴 또는 헤테로아릴 붕소산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 트리알킬스타난으로 전환시키는 방법은 당업계 숙련자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 붕소산은 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물을 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로 전환시킨 후 트리메틸보레이트와 반응시킴으로써 또는, 비스(피나콜라토)디보론 및 유기금속 촉매와 반응시킨 후 생성된 보레이트 에스테르를 가수분해시킴으로써 (문헌 [Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol.4, 68] 및 [J. Org. Chem. 1995, 60, 7508]을 참조) 합성할 수 있다. 트리알킬스타난은 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물을 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 화합물로 전환시킨 후 적절한 클로로트리알킬주석과 반응시킴으로써 또는 적절한 비스(트리알킬주석) 및 유기금속 촉매와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
E가 산소, 황 또는 NR10을 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 약술한 방법에 따라 제조할 수 있다.
D가 산소를 나타내고 E가 NR10을 나타내는 화학식 I의 화합물은 질소와 결합을 형성하는 고리 Ar1의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 EH가 NHR10을 나타내는 화학식 XIV의 적절한 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 강염기 존재하에 불활성 용매 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-메톡시에틸)에테르, 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 또는 아미드 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 적합한 강염기는 알칼리 금속 알콕시드 또는 아미드 염기, 예를 들어 나트륨 t-부톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 바람직한 강염기는 나트륨 t-부톡시드이다. 반응은 유기금속 촉매가 필요할 수 있고, 유기금속 촉매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 적합한 유기금속 촉매는 적합한 포스핀 리간드와 팔라듐(0)의 착체, 바람직하게는 트리아릴포스핀 리간드, 가장 바람직하게는 두자리 트리아릴포스핀 리간드를 포함한다. 바람직한 리간드는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 포함한다. 촉매는 포스핀 리간드와 적합한 팔라듐(0)원, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 조합에 의해 합성할 수 있고, 예비-형성하거나 또는 반응 혼합물에 팔라듐원 및 포스핀 리간드를 포함시킴으로써 동일 반응계에서 형성할 수 있다. 반응은 0 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 산소를 나타내고 E가 NR10을 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 질소와 결합을 형성하는 고리 Ar2의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 화학식 IX의 화합물을 EH가 NHR10을 나타내는 화학식 XV의 적절한 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 강염기 존재하에 불활성 용매 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-메톡시에틸)에테르, 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 또는 아미드 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 적합한 강염기는 알칼리 금속 알콕시드 또는 아미드 염기, 예를 들어 나트륨 t-부톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 바람직한 강염기는 나트륨 t-부톡시드이다. 반응은 유기금속 촉매가 필요할 수 있고, 유기금속 촉매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 적합한 유기금속 촉매는 적합한 포스핀 리간드와 팔라듐(0)의 착체, 바람직하게는 트리아릴포스핀 리간드, 가장 바람직하게는 두자리 트리아릴포스핀 리간드를 포함한다. 바람직한 리간드는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 포함한다. 촉매는 포스핀 리간드와 적합한 팔라듐(0)원, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 조합에 의해 합성할 수 있고, 예비-형성하거나 또는 반응 혼합물에 팔라듐원 및 포스핀 리간드를 포함시킴으로써 동일 반응계에서 형성할 수 있다. 반응은 0 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 산소를 나타내고 E가 산소 또는 황을 나타내는 화학식 I의 화합물은 산소와 결합을 형성하는 고리 Ar1의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 EH가 OH 또는 SH를 나타내는 화학식 XIV의 적절한 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 반응은 촉매가 필요할 수 있고, 촉매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 적합한 불활성 용매는 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-메톡시에틸)에테르, 아미드 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논, 또는 염기성 헤테로고리 방향족 용매, 예를 들어 피리딘을 포함한다. 바람직한 용매는 피리딘이다. 적합한 염기는 알칼리 금속 알콕시드 또는 탄산 알칼리 금속, 예를 들어 탄산 칼륨을 포함한다. 적합한 유기금속 촉매는 구리 또는 그의 염, 바람직하게는 구리(I) 염, 가장 바람직하게는 요오드화 구리(I)를 포함한다. 반응은 0 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 100 내지 150 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 산소를 나타내고 E가 산소 또는 황을 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 질소와 결합을 형성하는 고리 Ar2의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 화학식 IX의 화합물을 EH가 OH 또는 SH를 나타내는 적절한 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 반응은 촉매가 필요할 수 있고, 촉매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 적합한 불활성 용매는 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-메톡실에틸)에테르, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 또는 염기성 헤테로고리 방향족 용매, 예를 들어 피리딘을 포함한다. 바람직한 용매는 피리딘이다. 적합한 염기는 알칼리 금속 알콕시드 또는 탄산 알칼리 금속, 예를 들어 탄산 칼륨을 포함한다. 적합한 유기금속 촉매는 구리 또는 그의 염, 바람직하게는 구리(I) 염, 가장 바람직하게는 요오드화 구리(I)를 포함한다. 반응은 0 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 100 내지 150 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 산소를 나타내고 E가 산소, 황 또는 NR10을 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 적합한 아실화 반응을 사용하여, 화학식 X의 화합물을 E가 산소, 황 또는 NR10을 나타내고 L이 적합한 이탈기를 나타내는 적합한 화학식 XVI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 이탈기 L은 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴을 포함한다. 적합한 아실화 방법은 0 내지 120 ℃의 적합한 용매 중에서 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 처리하는 것과 관계있다. 염기의 존재 또는 L=OH 인 경우 커플링 제의 존재는 또한 반응이 일어나기 위해 필요할 수 있다. 반응에 적합한 염기는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. L=OH인 경우 적합한 커플링 제는 카르보디이미드, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염; 포스포늄 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직한 커플링 제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 내지 30 ℃의 온도가 가장 바람직하다.
EH가 OH, SH 또는 NHR10을 나타내는 화학식 XV의 화합물은 적합한 아실화 방법을 사용하여, 화학식 X의 화합물을 L이 적합한 이탈기를 나타내고 EH가 OH, SH 또는 NHR10을 나타내는 적합한 화학식 XVII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 이탈기 L은 OH, 할로겐, O알킬, O아릴, OCO알킬, OCO아릴을 포함한다. 적합한 아실화 방법은 0 내지 120 ℃의 적합한 용매 중에서 화학식 X의 화합물을 화학식 XVII의 화합물로 처리하는 것과 관계있다. 염기의 존재 또는 L=OH 인 경우 커플링 제의 존재는 또한 반응이 일어나기 위해 필요할 수 있다. 반응에 적합한 염기는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. L=OH인 경우 적합한 커플링 제는 카르보디이미드, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 염산염; 포스포늄 시약,예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 및 우로늄 시약, 예를 들어 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 바람직한 커플링 제는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 내지 30 ℃의 온도가 가장 바람직하다.
E가 NR10을 나타내고 R10이 알킬기를 나타내는 화학식 I, XIV, XV 또는 XVII의 화합물은 적합한 알킬화 방법에 의해 R10이 수소를 나타내는 상응하는 화학식의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적인 알킬화 방법은 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 적절한 알킬 할로겐화물 또는 술폰화 에스테르 및 염기, 예를 들어 수소화 나트륨으로 처리하는 것을 포함하거나 또는 적절한 알데히드 또는 케톤을 산성 촉매 및 불활성 용매 중에서 적합한 환원제와 함께 사용하는 환원성 알킬화를 포함한다. 바람직한 방법은 환원성 알킬화이다. 적합한 환원제는 수소화붕소 나트륨 및 수소화시아노붕소 나트륨을 포함한다. 바람직한 환원제는 수소화붕소 나트륨이다. 적합한 불활성 용매는 물, 메탄올 또는 에탄올을 포함한다. 바람직한 용매는 메탄올이다. 적합한 산성 촉매는 아세트산 또는 염화 아연을 포함한다. 바람직한 산성 촉매는 아세트산이다. 반응은 통상 0 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 20 내지 65 ℃의 온도에서 수행한다.
E가 NR10을 나타내고 R10이 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 화학식 I, XIV, XV 또는 XVII의 화합물은 R10이 수소를 나타내는 상응하는 화학식의 화합물을 적절한 방향족 또는 헤테로방향족 할로겐화물 또는 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 강염기 존재하에 불활성 용매 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-메톡시에틸)에테르, 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 또는 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 적합한 강염기는 알칼리 금속 알콕시드 또는 아미드 염기, 예를 들어 나트륨 t-부톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 바람직한 강염기는 나트륨 t-부톡시드이다. 반응은 유기금속 촉매가 필요할 수 있고, 유기금속 촉매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 적합한 유기금속 촉매는 적합한 포스핀 리간드와 팔라듐(0)의 착체, 바람직하게는 트리아릴포스핀 리간드, 가장 바람직하게는 두자리 트리아릴포스핀 리간드를 포함한다. 바람직한 리간드는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 포함한다. 촉매는 포스핀 리간드와 적합한 팔라듐(0)원, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 조합에 의해 합성할 수 있고, 예비-형성하거나 또는 반응 혼합물에 팔라듐원 및 포스핀 리간드를 포함시킴으로써 동일 반응계에서 형성할 수 있다. 반응은 0 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 황을 나타내고 E가 산소 또는 NR10을 나타내는 화학식 I의 화합물은 D가 산소를 나타내고 E가 산소 또는 NR10을 나타내는 화학식 I의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 황화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 황화물은 황화 인, 특히 황화 4-메톡시페닐티오노포스핀 이량체("로웨슨 시약") 및 오황화 이인이다. 반응에 적합한 용매는 아릴 탄화수소 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌을 포함한다. 반응은 0 내지 200 ℃의 온도에서, 바람직하게는 50 내지 180 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 산소를 나타내고 E가 NR10을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은 질소와 결합을 형성하는 고리 Ar1의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 화학식 XII의 화합물을 EH가 NHR10을 나타내는 적절한 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있거나, 또는 별법으로, EH가 NHR10을 나타내는 화학식 XVII의 화합물을 질소와 결합을 형성하는 고리 Ar2의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 적절한 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 강염기 존재하에 불활성 용매 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-메톡시에틸)에테르, 탄화수소 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 또는 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논을 포함한다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 적합한 강염기는 알칼리 금속 알콕시드 또는 아미드 염기, 예를 들어 나트륨 t-부톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 바람직한 강염기는 나트륨 t-부톡시드이다. 반응은 유기금속 촉매가 필요할 수 있고, 유기금속 촉매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 적합한 유기금속 촉매는 적합한 포스핀 리간드, 바람직하게는 트리아릴포스핀 리간드, 가장 바람직하게는 두자리 트리알킬포스핀 리간드와 팔라듐(0)의 착체를 포함한다. 바람직한 리간드는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 포함한다. 촉매는 포스핀 리간드와 적합한 팔라듐(0)원, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 조합에 의해 합성할 수 있고, 예비-형성하거나 또는 반응 혼합물에 팔라듐원 및 포스핀 리간드를 포함시킴으로써 동일 반응계에서 형성할 수 있다. 반응은 0 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 60 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다.
D가 산소를 나타내고 E가 산소 또는 황을 나타내는 화학식 XVI의 화합물은 산소 또는 황과 결합을 형성하는 고리 Ar1의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 화학식 XII의 화합물을 EH가 OH 또는 SH를 나타내는 적절한 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있거나, 또는 별법으로, EH가 OH또는 SH를 나타내는 화학식 XVII의 화합물을 산소 또는 황과 결합을 형성하는 고리 Ar2의 위치에 있는 J가 할로겐 또는 OSO2CF3치환체를 나타내는 적절한 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 적합한 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 반응은 촉매가 필요할 수 있고, 촉매 존재하에서 바람직하게 수행된다. 적합한 불활성 용매는 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디(2-메톡시에틸)에테르, 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논, 또는 염기성 헤테로고리 방향족 용매, 예를 들어 피리딘을 포함한다. 바람직한 용매는 피리딘이다. 적합한 염기는 알칼리 금속 알콕시드 또는 탄산 알칼리 금속, 예를 들어 탄산 칼륨이다. 적합한 유기금속 촉매는 구리 또는 그의 염, 바람직하게는 구리(I) 염, 가장 바람직하게는 요오드화 구리(I)을 포함한다. 반응은 0 내지 150 ℃의 온도, 바람직하게는 100 내지 150 ℃의 온도에서 수행한다.
화학식 IX, X 및 XII, XIV 및 XVII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 특정 임의의 방향족 치환체는 방향족 치환 반응 또는 작용기 변형을 수행함으로써 도입하여 존재하는 치환체 또는 그의 조합물을 변형할 수 있다는 것을 당업계 숙련자는 인지할 것이다. 이러한 반응은 상기 언급된 방법에 앞서 또는 후에 즉시 수행할 수 있고 본 발명의 방법 양태의 일부분으로서 포함된다. 이러한 방법을 위한 시약 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 수행될 수 있는 방법의 구체적인 예는 방향족 고리의 친전자성 작용기화, 예를 들어 질화, 할로겐화 또는 아실화에 의해; 니트로기를 아미노기로 변형, 예를 들어 촉매 수소화와 같은 환원에 의해; 아미노 또는 히드록실기의 아실화, 알킬화 또는 술포닐화; 아미노기를 중간체 디아조늄 염으로 전환시킨 후 디아조늄염의 친핵성 또는 자유 라디칼 치환을 통하여 다른 작용기로 치환; 또는 할로겐을, 예를 들어 친핵성 또는 유기금속성-촉매 치환 반응에 의해 다른 작용기로 치환시키는 방법을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
필요한 경우, 히드록시, 아미노 또는 다른 반응기는 표준 문헌 ["Protecting groups in Organic Synthesis", 3rdEdition (1999) by Greene and Wuts]에 기술된 보호기를 사용하여 보호할 수 있다.
다른 언급이 없는 한, 상기 기술된 반응은 통상 약 1 내지 약 3 대기압, 바람직하게는 주위의 기압 (약 1 기압)에서 수행한다.
다른 언급이 없는 한, 상기 기술된 반응은 불활성 대기, 바람직하게는 질소 대기하에서 수행한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 이들의 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 무기산의 염, 예를 들어 염산염 및 브롬화수소산염 및 포름산염, 아세트산염, 말레산염, 벤조산염, 타르타르산염 및 푸마르산염과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 또는 염, 그의 거울상 이성질체 또는 보호된 유도체를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 반응은 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질 또는 염이 용해되는 용매, 예를 들어 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있고, 용매는 진공 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 상호교환 방법일 수 있거나 또는 이온 교환 수지에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재한다. 다양한 광학 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 편광 HPLC를 사용하는 화합물의 라세미 혼합물을 분리함으로써 분리시킬 수 있다. 별법으로 각각의 거울상 이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 반응 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 생성될 수 있다.
중간체
본 발명의 추가의 양태는 중간체에 관한 것이다. 중간체 중 중요한 것은 반응식 1에서 화학식 VI의 화합물이다. 이들 중간체는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하지만, 이들의 용도가 이런 화합물의 합성으로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 화학식 VI의 화합물은 아세틸콜린성 수용체의 리간드로 활성을 갖고, 따라서 화학식 I의 화합물에 대해 기술된 용도를 공유한다.
따라서, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염이 또한 제공된다.
상기 식에서,
Ar1은 벤젠, 푸란 또는 티오펜 고리를 나타내고,
J는 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내나, 단 Ar1이 벤젠 고리를 나타내는 경우, J는 카르복스아미드 기에 대해 메타 또는 파라위치에 있는 브롬, 요오드 또는 OSO2CF3만을 나타낼 수 있다.
본 발명의 양태의 바람직한 화합물은 하기 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-요오도벤즈아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-요오도벤즈아미드);
N-(l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드);
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-3-카르복스아미드).
본 발명의 양태의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드);
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-요오도벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-요오도벤즈아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드);
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-3-카르복스아미드).
중간체 화합물은 또한 거울상 이성질체 형태로 존재하고 정제된 거울상 이성질체, 라세미체 또는 혼합물로 사용될 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 추가의 양태는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 니코틴 아세틸콜린성 수용체 신경전달의 기능장애로부터 발생하는 하기에 예시된 증상 또는 장애를치료 또는 예방하기 위한, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 불활성 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 언급된 용도를 위한 투여량은 물론, 투여되는 화합물, 투여 방법 및 원하는 치료에 따라 다양하다. 그러나, 일반적으로 만족스런 결과는 본 발명의 화합물을 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 1 일 투여량으로 바람직하게는 하루에 1 내지 4 회의 분할 투여 또는 서방출 형태로 투여할때 얻어진다. 성인 남자에서, 전체 1일 투여량은 5 mg 내지 1,400 mg의 범위이고, 10 mg 내지 100 mg이 더 바람직하고, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 고체 또는 액체 제약상 담체 또는 희석제와 혼합된 화합물 2 mg 내지 1,400 mg을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로 또는 장내 또는 비경구 투여를 위한 적절한 의약 제제 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 양태에 따라, 불활성 제약상 허용가능한 희석세 또는 담체와의 혼합물에서 본 발명의 화합물을 바람직하게는 80 중량% 미만, 더 바람직하게는 50 중량% 미만으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
희석제와 담체의 예는 하기와 같다:
정제 및 당의정: 락토오스, 녹말, 활석, 스테아르산,
캡슐: 타르타르산 또는 락토오스,
주사용 용액: 물, 알코올, 글리세린, 식물성 오일,
좌약: 천연 또는 경화 오일 또는 왁스.
본 발명의 양태는 또한 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 위와 같은 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
용도
본 발명의 추가의 양태는 하기 언급된 질환 또는 증상 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서, 본 발명에 따른 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도 및 치료 효과량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 질환 또는 증상 중 하나의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명에 따른 화합물은 니코틴 아세틸콜린성 수용체의 작동제이다. 이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, α7nAChR (니코틴 아세틸콜린성 수용체) 아형의 작동제는 정신 장애 및 지적 손상 장애의 치료 또는 예방에 유용하고, α4nAChR 아형의 작동제인 화합물보다 이점을 갖는 것으로 생각된다. 그러므로, α7nAChR 아형에 선택적인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 제약상, 특히 정신 장애 및 지적 손상 장애의 치료 또는 예방에 제안된다. 정신 장애의 예는 정신분열증, 조증 및 조울증 및 불안을 포함한다. 지적 손상 장애의 예는 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 루이체 치매, 기억상실 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 통증 (만성 통증을 포함)을 치료하기 위한 진통제로서 및 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 뚜렛 증후군 및 콜린성 시냅스의 상실로 인한 신경변성 장애의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 상기 화합물은또한 시차로 인한 피로의 치료 또는 예방, 금연을 유도하는 용도 및 니코틴 중독 (니코틴을 함유하는 제품에 노출되는 것을 포함)의 치료 및 예방에 제안될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 궤양성 대장염의 치료 및 예방에 유용하다고 생각된다.
약리학
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 하기에 제시된 시험으로 측정할 수 있다.
시험 A- α 7 nAChR 아형에 대한 친화도 측정
래트 해마 막에 대한 125 I-α-붕가로톡신 (BTX) 결합.래트 해마는 냉각 균질 완충액 (HB: 성분 농도 (mM): 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; MgCl21; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4)의 20 부피 중에서 균질화하였다. 균질액을 5 분 동안 1000 g에서 원심분리하고, 상층액을 모아두고 펠렛을 재추출하였다. 모아둔 상층액을 20 분 동안 12000 g에서 원심분리하고, 세척하고 HB에 재현탁시켰다. 막 (30 내지 80 ㎍)을 5 nM [125I]α-BTX, 1 mg/ml BSA (소 혈청 알부민), 시험 약제 및 2 mM CaCl2또는 0.5 mM EGTA (에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르))와 함께 2 시간 동안 21 ℃에서 항온배양한 후, 브랜델 (Brandel) 세포 수확기를 사용하는 왓트만 (Whatman) 유리 섬유 여과기 (두께 C)로 여과하고 4 회 세척하였다. 물 중 1 % BSA/0.01 % PEI (폴리에틸렌이민)로 3 시간 동안 미리 처리한 여과기는 여과기블랭크 (blank)(분 당 총 수 0.07 %)를 낮추는데 중요하다. 비특이성 결합은 100 μM (-)-니코틴으로 설명되고 특이성 결합은 통상적으로 75 %였다.
시험 B- α 4 nAChR 아형에 대한 친화도 측정
[ 3 H]-(-)-니코틴 결합.마르티노-바로우 (Martino-Barrows) 및 켈라 (Kellar)의 문헌 [Mol Pharm (1987)31: 169-174]으로부터 변형된 방법울 사용하여, 래트 뇌 (피질 및 해마)를 [125I]α-BTX 결합 분석에서와 같이 균질화하였고, 20 분 동안 12,000 g로 원심분리하고 2 회 세척한 후, 100 μM 디이소프로필 플루오로포스페이트를 함유한 HB 중에 재현탁시켰다. 4 ℃에서 20 분 후에, 막 (거의 0.5 mg)을 3 nM [3H]-(-)-니코틴, 시험 약제, 1 μM 아트로핀 및 2 mM CaCl2또는 0.5 mM EGTA와 함께 4 ℃에서 1 시간 동안 항온배양한 후, 브랜델 세포 수확기를 사용하는 왓트만 유리 섬유 여과기 (두께 C)(0.5 % PEI로 1 시간 동안 미리 처리)로 여과하였다. 비특이성 결합은 100 μM 카르바콜로 설명되고 특이성 결합은 통상적으로 84 %였다.
시험 A 및 B의 결합 데이타 분석
IC50값 및 유사 힐 (Hill) 계수 (nH)를 비선형 곡선 핏팅 (fitting) 프로그램 ALLFIT [DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102]를 사용하여 계산하였다. 포화 곡선은125I-α-BTX 및 [3H]-(-)-니코틴 리간드에 대해 각각 1.67 및 1.70 nM의 KD값을 수득하는, 비선형 회귀 프로그램 ENZFITTER [Leatherbarrow, R.J. (1987)]을 사용하여, 한자리 모델로 핏팅하였다. Ki값은 일반적인 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 추정하였다.
Ki= [IC50]/((2+[리간드]/KD]n)1/n-1)
상기 식에서, n=1의 값은 nH< 1.5일 때 사용되고 및 n=2의 값은 nH≥1.5일 때 사용된다. 샘플은 3 회 반복하여 측정하였고 통상적으로 ±5 %였다. Ki값은 6 개 이상의 약제 농도를 사용하여 결정되었다. 본 발명의 유용한 치료 활성을 가질것으로 예상되는 화합물은 시험 A 또는 시험 B에서 10 μM 미만의 결합 친화도 (Ki)를 갖는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 독성이 적고, 더 효과적이고, 활성이 오래 지속되고, 넓은 범위의 활성을 갖고, 더 효능있으며, 적은 부작용을 발생시킬 수 있다는 이점을 갖거나, 더 흡수되기 쉽거나 또는 다른 유용한 제약상 특성을 갖는다.
일반적인 실험 방법
상업적으로 입수가능한 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 질량 스펙트럼은 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 5988A 또는 마이크로매스 쿼트로-1 (MicroMass Quattro-1) 질량 분석계를 사용하여 기록하였고 모 분자 이온에 대해 m/z으로 나타냈다. 실온은 20 내지 25 ℃를 말한다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 구체화하는 제한되지 않는 예가 바람직하다.
중간체 1
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드)
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 (R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 (655 mg), 5-브로모푸란-2-카르복시산 (681 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (457 mg), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (1.069 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 ml)의 혼합물을 교반하여 균질 용액을 수득한 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 수성 수산화 나트륨과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 클로로포름 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하며 증발시켰고 잔류물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 고상 추출 카트리지의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 그 다음 화합물을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해시키고, 과량의 염화 수소 (5 ml ; 디에틸 에테르 중 1 M 용액)를 첨가하고, 용액을 증발시킨 후 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색 고체 (538 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 299, 301 (MH+).
중간체 2
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드)
N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 (R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민이염산염 (4 g), 5-브로모티오펜-2-카르복시산 (4.25 g), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (2.77 g), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (6.6 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (14 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 수성 수산화 나트륨과 클로로포름 사이에서 분배시켰다. 클로로포름 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하고 5 % 내지 20 % 3.5 N 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 황색 고체 (5.87 g)를 수득하였다; MS (ES+) 315, 317 (MH+).
중간체 3
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드)
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 (S)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 (1.9 g), 5-브로모티오펜-2-카르복시산 (1.97 g), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.28 g), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (3.06 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.3 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 수성 수산화 나트륨과 클로로포름 사이에서 분배시켰다. 클로로포름 층을 건조시키고(MgS04), 여과하며 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하고 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체 (3 g)를 수득하였다; MS (ES+) 315, 317 (MH+).
중간체 4
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드)
중간체 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 및 3-브로모벤조산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 그 다음 화합물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 과량의 염화 수소 (디에틸 에테르 중 1 M 용액)를 첨가하고, 용액을 증발시킨 후 메탄올/디에틸 에테르로 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 309, 311 (MH+).
중간체 5
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모벤즈아미드)
중간체 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 및 4-브로모벤조산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 그 다음 화합물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 과량의 염화 수소 (디에틸 에테르 중 1 M 용액)를 첨가하고, 용액을 증발시킨 후 메탄올/t-부틸 메틸 에테르로 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 309, 311 (MH+).
중간체 6
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-요오도벤즈아미드)
중간체 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 및 3-요오도벤조산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 고상 추출에 의해 정제한 후 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍 (Waters Bondapak)(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M)을 첨가하고 용액을 증발시켜 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 357 (MH+).
중간체 7
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-요오도벤즈아미드)
중간체 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 및 4-요오도벤조산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 고상 추출에 의해 정제한 후 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M)을 첨가하고 용액을 증발시켜 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 357 (MH+).
중간체 8
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드)
(A) 4-브로모티오펜-2-카르복시산
산화 크롬(VI) (20 g) 및 농축된 황산 (32 g)을 물 (50 ml)에 용해시키고 완전히 용해되면, 물을 첨가하여 100 ml 이하의 부피로 만들었다. 55 ml의 생성된 용액을 0 ℃의 교반시킨 아세톤 (200 ml) 중 4-브로모티오펜-2-카르복스알데히드 (19.1 g)의 용액에 적가하였다. 2 시간 후, 용액을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척한 후, 수성 수산화 나트륨으로 추출하였다. 농축된 염산을 조심스럽게 첨가함으로써 알칼리성 혼합물을 산성화한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 무색 고체를 수득하였다; MS (ES+) 207, 209 (MH+).
(B) (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드)
중간체 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 및 4-브로모티오펜-2-카르복시산으로부터 제조. 반응 혼합물을 증발시키고 남은 잔류물을 수성 염산과 클로로포름사이에 분배시켰다. 그 다음 수성층을 수성 수산화 나트륨으로 염기화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 여과하며, 증발시키고 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다: MS (ES+) 315, 317 (MH+).
중간체 9
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-3-카르복스아미드)
(A) 5-브로모티오펜-3-카르복시산
아세트산 (200 ml) 중 브롬 (46.5 g)을 아세트산 (300 ml) 중 티오펜-3-카르복시산 (38 g)의 용액에 적가하였다. 첨가가 끝난 후에, 실온에서 30 분 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 2000 ml의 얼음/물에 넣고 침전된 고체를 수집하며 물로부터 재결정화하여 무색 고체를 수득하였다; MS (ES+) 205, 207 (MH+).
(B) (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-3-카르복스아미드)
중간체 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 및 5-브로모티오펜-3-카르복시산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후, 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 315, 317 (MH+).
실시예 1
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐푸란-2-카르복스아미드)
1, 2-디메톡시에탄 (6 ml), 에탄올 (1.5 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드)염산염 (100 mg), 페닐붕소산 (45 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20 mg) 및 탄산 세슘 (547 mg)을 질소 분위기의 환류하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용액을 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 수성 탄산 나트륨으로 세척한 후 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하며 증발시켰다. 클로로포름 중 암모니아성 메탄올 1:1의 구배를 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (63 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 297 (MH+).
실시예 2
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-플루오로벤젠붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 고상 추출 카트리지로 여과하여 정제한 후, 용출제로아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 315 (MH+).
실시예 3
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-티에닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-1-(아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 3-티오펜붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 313 (MH+).
실시예 4
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-페닐벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-1-(아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하고 3 % 내지10 % 3.5 N 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물로 용출시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 307 (MH+).
실시예 5
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-피리딜)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-1-(아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 피리딘-3-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후에, 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 308 (MH+).
실시예 6
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 313 (MH+).
실시예 7
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메톡시페닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 3-메톡시페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 337 (MH+).
실시예 8
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-메톡시페닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 2-메톡시페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 337 (MH+).
실시예 9
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-(N-아세틸아미노)페닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 3-(N-아세틸아미노)페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 364 (MH+).
실시예 10
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 3-플루오로벤젠붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 325 (MH+).
실시예 11
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메틸페닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 3-메틸페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 321 (MH+).
실시예 12
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-티에닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 2-티오펜붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+)(MH+).
실시예 13
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3,5-디클로로페닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 3,5-디클로로페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 375, 377 (MH+).
실시예 14
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-나프틸)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 2-나프탈렌붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 357 (MH+).
실시예 15
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(4-플루오로페닐)벤즈아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드) 및 4-플루오로페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 325 (MH+).
실시예 16
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 피리딘-3-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후에, 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 298 (MH+).
실시예 17
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-티에닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-티오펜붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 303 (MH+).
실시예 18
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-벤조[b]푸라닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 벤조[b]푸란-2-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 337 (MH+).
실시예 19
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 피리딘-4-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후에, 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 298 (MH+).
실시예 20
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-티에닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 2-티오펜붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 303 (MH+).
실시예 21
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-메톡시페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 %수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 327 (MH+).
실시예 22
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 2-메톡시페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 327 (MH+).
실시예 23
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 4-플루오로페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 315 (MH+).
실시예 24
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-나프틸)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 2-나프탈렌붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 347 (MH+).
실시예 25
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-메틸페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 311 (MH+).
실시예 26
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-푸릴)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 세슘을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-푸란붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 287 (MH+).
실시예 27
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-푸릴)푸란-2-카르복스아미드)
1,2-디메톡시에탄 (2 ml) 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) (146 mg), 2-(트리-n-부틸스타닐)푸란 (0.15 ml), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (13 mg), 염화 리튬 (59 mg) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (44 mg)의 혼합물을 질소 분위기의 환류하에서 5 시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과하며 증발시켰다. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 고상 추출 카트리지로 여과하여 정제한 후, 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체 (59 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 287 (MH+).
실시예 28
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 29의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-N-(1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 2-(트리-n-부티닐스타닐)피리딘으로부터 제조. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 고상 추출 카트리지로 여과하여 정제한 후, 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후에, 표제 화합물의 이염산염을 밝은 황색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 298 (MH+).
실시예 29
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 피리딘-4-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 30
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 피리딘-3-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 31
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 27의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-N-(1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 제조. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 고상 추출 카트리지로 여과하여 정제한 후, 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 밝은 황색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 32
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 27의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-N-(1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 제조. 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 고상 추출 카트리지로 여과하여 정제한 후, 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후에, 표제 화합물의 이염산염을 밝은 황색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 33
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(4-피리딜아미노)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 피리딘-4-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후에, 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 34
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 피리딘-3-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 35
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-(N-아세틸아미노)페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 황색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 354 (MH+).
실시예 36
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 물의 혼합물 중 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-니트로페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 황색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 342 (MH+).
실시예 37
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-트리플루오로메틸페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후에, 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 365 (MH+).
실시예 38
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-클로로페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 진공으로 건조시킨 후에, 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 331 (MH+).
실시예 39
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3-(N-아세틸아미노)페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 370 (MH+).
실시예 40
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3-플루오로페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 331 (MH+).
실시예 41
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3-메톡시페닐 붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 343 (MH+).
실시예 42
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-에톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3-에톡시페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 357 (MH+).
실시예 43
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3,5-디메틸이소옥사졸릴-4-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 316 (MH+).
실시예 44
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)티오펜-2 카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3,5-디메틸이소옥사졸릴-4-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 332 (MH+).
실시예 45
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3-아미노페닐붕소산 염산염으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다: MS (ES+) 328 (MH+).
실시예 46
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-3-카르복스아미드) 및피리딘-3-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 그 다음 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 용액을 증발시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 47
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 및 5-(4-클로로페닐)푸루산으로부터 제조; 화합물을 용출제로 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다; MS (ES+) 331, 333 (MH+).
실시예 48
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드)
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 (294 mg), 2-(3-피리딜)티아졸-4-카르복시산 (304 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (199 mg), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (473 g), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 수성 수산화 나트륨과 클로로포름 사이에서 분배시켰다. 용액을 증발시키고 잔류물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체 (428 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 315 (MH+).
실시예 49
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드)
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민 이염산염 (236 mg), 2-(4-피리딜)티아졸-4-카르복시산 (243 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (159 mg), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (379 mg), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.82 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 수성 수산화 나트륨과 클로로포름 사이에서 분배시켰다. 용액을 증발시키고 잔류물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체 (428 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 315 (MH+).
실시예 50
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
포름알데히드 (물 중 37 % 용액, 0.18 ml)를 메탄올 (5 ml) 중 1 % 아세트산 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)-티오펜-2-카르복스아미드)(92 mg)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30 분 후에, 수소화시아노붕소 나트륨 (35 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 l 시간 동안 교반시켰다. 용액을 증발시키고 잔류물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체 (54 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 356 (MH+).
실시예 51
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(8-퀴놀리닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 DME와 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 8-퀴놀린붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 364 (MH+).
실시예 52
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 피리딘-3-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 53
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 1,2-디메톡시에탄과 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 피리딘-4-붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 54
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 27의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (S)-N-(1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 제조. 화합물을 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 N 암모니아성 메탄올/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체로 수득하였다: MS (ES+) 314 (MH+).
실시예 55
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 313 (MH+).
실시예 56
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-3-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-3-카르복스아미드) 및 페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 313 (MH+).
실시예 57
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 313 (MH+).
실시예 58
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3-시아노페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 338 (MH+).
실시예 59
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
나트륨 메톡시드 (14 ml, 메탄올 중 0.5 M 용액)를 메탄올 (5 ml) 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드)(550 mg)의 용액에 첨가한 후, 파라포름알데히드 (117 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 수소화붕소 나트륨 (175 mg)을 첨가한 후, 용액을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다.수성 수산화 칼륨 (1 M, 1.4 ml)을 첨가하였다. 환류하에서 2시간 동안 가열한 후반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 방치하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 무색 고체 (120 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 342 (MH+).
실시예 60
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드)(900 mg)에 48 % 수성 브롬화수소산 (10 ml) 및 빙초산 (10 ml)을 첨가하였다. 환류하에서 4 시간 동안 가열한 후, 포화된 수성 탄산 나트륨 및 고체 탄산 나트륨을 첨가하여 pH 10으로 맞추었다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 혼합하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 증발시킨 후에, 잔류물을 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 생성물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 무색 고체 (32 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 329 (MH+).
실시예 61
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜아미노)티오펜-2-카르복스아미드)
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) (315 mg), 3-아미노피리딘 (188 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (46 mg), 라세미-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (62 mg), 및 나트륨 t-부톡시드 (192 mg)의 혼합물을 환류하에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 더 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 황색 고체 (77 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 329 (MH+).
실시예 62
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3-클로로페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다; MS (ES+) 347 (MH+).
실시예 63
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(4-모르폴리닐)페닐)티오펜-2카르복스아미드)
테트라히드로푸란 (25 ml) 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복스아미드) (0.98 g), 모르폴린 (0.5 ml), 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (132 mg), 라세미-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (180 mg), 및 나트륨 t-부톡시드 (554 mg)의 혼합물을 질소하의 환류에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 그 다음 혼합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다.생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 고체 (400 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 398 (MH+).
실시예 64
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(아미노메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
메탄올 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜 -2-카르복스아미드) (311 mg) 및 아세트산 (1:1, 10 ml)의 용액에 촉매량의 10 % Pd-C를 첨가하고 혼합물을 50 p.s.i.에서 36 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀리트 패드로 여과시켰다. 잔류물을 먼저 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 염기성화하고 클로로포름으로 추출하여 유리 염기를 제조한 후 증발시켜 표제 화합물 (23 mg)을 제조하였다; MS (ES+) 342 (MH+).
실시예 65
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드)
피리딘 (10 ml) 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) (463 mg)의 용액에 페놀 (158 mg), 요오드화 구리 (32 mg) 및 탄산 칼륨 (97 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 125 ℃의 질소하에서 65 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 증발시킨 후에, 잔류물을 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 염기성화하고 클로로포름으로 추출하여 유리 염기를 제조한 후 증발시켜 표제 화합물 (80 mg)을 제조하였다; MS (ES+) 329 (MH+).
실시예 66
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드) 및 3-아미노페닐붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제한 후, 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 염기성화하고 클로로포름으로 추출하여 유리 염기를 제조한 후 증발시켜 표제 화합물을 제조하였다; MS (ES+) 312 (MH+).
실시예 67
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드)
에탄올 (10 ml) 중 1 % 아세트산 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드)(220 mg)의 용액에 포름알데히드 (0.26 ml)를 첨가하였다. 45 분 후에, 수소화시아노붕소 나트륨 (89 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 고체 탄산 나트륨을 첨가하여 용액을 pH > 10으로 염기성화하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 화합물을 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 용액 (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하고 증발시켜 염산염을 제조하였다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 이염산염을 고체 (141 mg)로 수득하였다; MS (ES+) 340 (MH+).
실시예 68
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-포르밀페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
실시예 1의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법으로 테트라히드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 탄산 나트륨을 사용하여 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드) 및 3-포르밀페닐 붕소산으로부터 제조. 화합물을 용출제로 아세토니트릴 및 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 워터스 본다팍(등록상표) Cl8칼럼의 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 염기성화여 유리 염기를 제조하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다; MS (ES+) 341 (MH+)
실시예 69
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드)
메탄올 (15 ml) 중 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-포르밀페닐)티오펜-2-카르복스아미드) (875 mg)의 용액에 수소화붕소 나트륨 (97.2 mg)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 잔류물을 물 과 클로로포름 사이에서 분배시켰다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 증발시킨 후, 잔류물을 용출제로 5 % 내지 20 % 3.5 M 메탄올성 암모니아/클로로포름 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (547 mg)을 수득하였다; MS (ES+) 343 (MH+).

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 하기 화학식 II, III, IV 또는 V를 나타내고,
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    D는 산소 또는 황이고,
    E는 단일 결합, 산소, 황 또는 NR10이고,
    R은 수소 또는 메틸이고,
    Ar1은 0, 1, 2 또는 3 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리인데, 이 때 산소 또는 황 원자는 단지 1 개 이고,
    Ar2는 0, 1, 2 또는 3 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리인데, 이 때 산소 또는 황 원자는 2 개 이하이거나; 또는 0, 1, 2 또는 3 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 방향족 또는 헤테로방향족 고리계인데, 이 때 산소 또는 황 원자는 2 개 이하이고,
    이 때, Ar2가 비치환된 페닐인 경우, Ar1은 피라졸릴이 아니고,
    방향족 고리 Ar1및 Ar2는 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의치환체로 치환되나, 만약 Ar1이 페닐이고 Ar2가 퀴놀리닐인 경우, Ar2는 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3및 CO2R4로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환되고,
    R1, R2및 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8이거나 또는 R1및 R2가 함께 (CH2)jG(CH2)k(이 때, G는 산소, 황, NR9또는 단일 결합이다)일 수 있고,
    j는 2, 3 또는 4이고,
    k는 0, 1 또는 2이고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이나,
    단,
    1) D가 산소를 나타내고, E가 단일 결합을 나타내고, A가 화학식 II의 화합물을 나타내며, Ar1또는 Ar2가 피라졸 고리를 나타내는 경우, 피라졸 고리의 모든 임의의 치환체는 수소이고, 및
    2) Ar1이 피리딘 고리를 나타내고, Ar2가 아릴 고리를 나타내며, A가 화학식II의 화합물을 나타내는 경우, 피리딘 고리의 모든 임의의 치환체는 수소일 수 있고, 및
    3) 화학식 I의 화합물은
    을 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, D가 산소를 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, E가 단일 결합을 나타내는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, E가 산소 또는 NR10을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 하기 화학식 II를 나타내는 화합물.
    <화학식 II>
  6. 제1항에 있어서, Ar1이 0 또는 1 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제5항에 있어서, Ar1이 0 또는 1 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, Ar1이 페닐, 푸릴, 티오페닐 또는 티아졸릴을 나타내는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, Ar1이 페닐, 푸릴, 티오페닐 또는 티아졸릴을 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Ar2가 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제5항에 있어서, Ar2가 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제9항에 있어서, Ar2가 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제11항에 있어서, Ar2가 페닐, 푸릴, 티오페닐 또는 피리디닐을 나타내는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, Ar2가 페닐, 푸릴, 티오페닐 또는 피리디닐을 나타내는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Ar1이 카르복스아미드 또는 티오카르복스아미드 기 C(=D)NHA로 치환되나 추가의 치환체는 없는 화합물.
  16. 제14항에 있어서, Ar1이 카르복스아미드 또는 티오카르복스아미드 기 C(=D)NHA로 치환되나 추가의 치환체는 없는 화합물.
  17. 제15항에 있어서, Ar1에서 -EAr2및 카르복스아미드 또는 티오카르복스아미드 기 C(=D)NHA 치환체가 서로에 대해 1,3-관계에 위치하는 화합물.
  18. 제16항에 있어서, Ar1에서 -EAr2및 카르복스아미드 또는 티오카르복스아미드 기 C(=D)NHA 치환체가 서로에 대해 1,3-관계에 위치하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Ar1또는 Ar2가 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0 또는 1 개의 치환체로 치환된 화합물.
  20. 제14항에 있어서, Ar1또는 Ar2가 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0 또는 1 개의 치환체로 치환된 화합물.
  21. 제1항에 있어서, A가 하기 화학식 II를 나타내고,
    <화학식 II>
    D가 산소를 나타내고,
    E가 단일 결합을 나타내고,
    Ar1이 0 또는 1 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고,
    Ar2가 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고,
    방향족 고리 Ar1이 Ar2및 카르복스아미드 기 C(=O)NHA로 치환되나, 추가의 치환체는 없고, 및
    Ar2가 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0 또는 1 개의 치환체로 치환된 화합물.
  22. 제21항에 있어서, Ar1이 벤젠 고리, 푸란 고리 또는 티오펜 고리를 나타내는화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  23. 제1항에 있어서, A가 하기 화학식 II를 나타내고,
    <화학식 II>
    D가 산소를 나타내고,
    E가 산소 또는 NH를 나타내고,
    Ar1이 0 또는 1 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고,
    Ar2가 0 내지 3 개의 질소 원자, 0 또는 1 개의 산소 원자 및 0 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고,
    방향족 고리 Ar1이 EAr2및 C(=O)NHA 기로 치환되나, 추가의 치환체는 없고,
    Ar2가 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1R2, OR3, CH2OR3, CO2R4및 CF3로부터 선택된 0 또는 1 개의 치환체로 치환된 화합물.
  24. 제23항에 있어서, Ar1이 벤젠 고리, 푸란 고리 또는 티오펜 고리를 나타내는화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  25. 제24항에 있어서, Ar1에서 EAr2및 카르복스아미드 기 C(=O)NHA가 서로에 대해 1,3-관계에 위치하는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  26. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-티에닐)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-페닐벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-피리딜)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메톡시페닐)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-메톡시페닐)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-(N-아세틸아미노)페닐)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메틸페닐)벤즈아미드) :
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-티에닐)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3,5-디클로로페닐)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-나프틸)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(4-플루오로페닐)벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-벤조[b]푸라닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-나프틸)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-에톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N'-디메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(8-퀴놀리닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-3-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜아미노)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(4-모르폴리닐)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(아미노메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-포르밀페닐)티오펜-2-카르복스아미드); 및
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드).
  27. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-티에닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-페닐벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-피리딜)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메톡시페닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[22. 2]옥트-3-일)(3-(2-메톡시페닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-(N-아세틸아미노)페닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-메틸페닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-티에닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3,5-디클로로페닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-나프틸)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(4-플루오로페닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-벤조[b]푸라닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-나프틸)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드) :
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드) :
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드) :
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-에톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티아졸-3-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(8-퀴놀리닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-(피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-(피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-3-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜아미노)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(4-모르폴리닐)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(아미노메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-포르밀페닐)티오펜-2-카르복스아미드); 및
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드).
  28. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-티에닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-페닐벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(3-(N-아세틸아미노)페닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-(2-티에닐)벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-벤조[b]푸라닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-티에닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-나프틸)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-푸릴)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-에톡시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(8-퀴놀리닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페닐티오펜-3-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-메틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜아미노)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(4-모르폴리닐)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(아미노메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N,N-디메틸아미노)페닐)푸란-2-카르복스아미드); 및
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드).
  29. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(4-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)푸란-2 카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-니트로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-클로로페닐)푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(N-아세틸아미노)페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-3-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(2-피리딜)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-페닐티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-시아노페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-히드록시페닐)티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-페녹시티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-아미노페닐)푸란-2-카르복스아미드); 또는
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-(3-(히드록시메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드).
  30. 치료용의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  31. 정신 장애 또는 지적 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  32. α7 니코틴 수용체의 활성이 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  33. 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억상실, 루이체 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 뚜렛 증후군 및 콜린성 시냅스의 상실로 인한 신경변성 장애, 시차로 인한 피로, 금연, 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 야기되는 것을 포함하는 니코틴 중독, 통증 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  34. 치료 효과량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 정신 장애 또는 지적 손상 장애의 치료 또는 예방 방법.
  35. 치료 효과량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 α7 니코틴 수용체의 활성이 이로운 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  36. 제35항에 있어서, 장애가 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억상실, 루이체 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 뚜렛 증후군 및 콜린성 시냅스의 상실로 인한 신경변성 장애, 시차로 인한 피로, 금연, 니코틴을 함유하는 제품에 노출되어 야기되는 것을 포함하는 니코틴 중독, 통증 또는 궤양성 대장염인 방법.
  37. 하기 화학식 VI의 화합물을 유기금속 촉매 및 용매 존재하에서 하기 화학식 VII의 유기금속 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    Ar 2 -M
    상기 식에서,
    J는 화학식 VII의 유기금속 화합물의 고리 Ar2와 결합을 형성하는 고리 Ar1의 위치에서 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타낸다.
  38. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    Ar1은 벤젠, 푸란 또는 티오펜 고리를 나타내고,
    J는 할로겐 또는 OSO2CF3를 나타내나, 단 Ar1이 벤젠 고리를 나타내는 경우,J는 카르복스아미드 기에 대해 메타 또는 파라위치에 있는 브롬, 요오드 또는 OSO2CF3만을 나타낼 수 있다.
  39. 제38항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-요오도벤즈아미드);
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-요오도벤즈아미드);
    N-(l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드); 또는
    N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-3-카르복스아미드).
  40. 제38항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모푸란-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드);
    (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-2-카르복스아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-브로모벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(3-요오도벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-요오도벤즈아미드);
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(4-브로모티오펜-2-카르복스아미드); 또는
    (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)(5-브로모티오펜-3-카르복스아미드).
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002016357A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001284645A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
AU2001284646A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
PE20021019A1 (es) * 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
MXPA04002377A (es) * 2001-09-12 2004-11-22 Upjohn Co 7-aza[2,2,1]bicicloheptanos sustituidos para el tratamiento de enfermedad.
PL369895A1 (en) 2001-10-02 2005-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
WO2003032897A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Astrazeneca Ab Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
CA2464194A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
EP1442041A1 (en) 2001-11-08 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
CA2466344A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
EP1480977A2 (en) * 2002-02-15 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2003219690A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
WO2003070731A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
JP4542891B2 (ja) * 2002-06-10 2010-09-15 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−ヘテロアリールカルボキサミド類
AU2003253686A1 (en) 2002-08-01 2004-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
AU2003279492A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds
MXPA05007689A (es) * 2003-01-22 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Tratamiento de enfermedades con agonistas completos del receptor alfa-7 de nach.
GB0310867D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000250A2 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging alpha 7-nicotinic cholinergic receptor
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
JP2007515481A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
CN1914201A (zh) * 2003-12-22 2007-02-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 烟碱乙酰胆碱受体配体
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
WO2007001225A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Astrazeneca Thiophene-2-carboxamide derivatives as alpha 7 nicotinic receptor modulators.
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JP4827986B2 (ja) 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
SA08290475B1 (ar) * 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
IN2012DN02968A (ko) 2009-10-13 2015-07-31 Msd Oss Bv
MX2012013345A (es) 2010-05-17 2013-02-11 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin- 3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado.
KR101928505B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101925971B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
WO2013010679A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Novartis Ag Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
CA2872005A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
EP2953940B1 (en) 2013-02-07 2018-08-22 Heptares Therapeutics Limited Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
EA029430B1 (ru) 2013-06-21 2018-03-30 Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед Производные 1-сульфонилпиперидина в качестве модуляторов рецепторов прокинетицина
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
FI20145054L (fi) * 2014-01-21 2015-07-22 Tellabs Oy Tiedonsiirtoverkon verkkoelementti
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
KR101623138B1 (ko) 2014-10-28 2016-05-20 한국원자력연구원 베타 아밀로이드 플라크 검출 및 알츠하이머 질환 진단 또는 치료용 조성물
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
FI791491A (fi) * 1979-05-10 1980-11-11 Kopo Konepohja Oy Traebitshugg
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
DE69111816T4 (de) * 1990-08-31 1996-08-01 Nippon Shinyaku Co Ltd Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste.
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
FR2809730B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001284645A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002016357A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
JP2004514722A (ja) 2000-12-01 2004-05-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ３−置換されたキヌクリジン及びこれをニコチンアンタゴニストとして使用する方法
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
JP2007515481A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンド
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents

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