JP4084570B2 - 新規なビアリールカルボキサミド - Google Patents

新規なビアリールカルボキサミド Download PDF

Info

Publication number
JP4084570B2
JP4084570B2 JP2001560205A JP2001560205A JP4084570B2 JP 4084570 B2 JP4084570 B2 JP 4084570B2 JP 2001560205 A JP2001560205 A JP 2001560205A JP 2001560205 A JP2001560205 A JP 2001560205A JP 4084570 B2 JP4084570 B2 JP 4084570B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
azabicyclo
oct
carboxamide
thiophene
furan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2001560205A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003523342A (ja
JP2003523342A5 (ja
Inventor
アイフィーオン・フィリップス
リチャード・シュミージング
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2003523342A publication Critical patent/JP2003523342A/ja
Publication of JP2003523342A5 publication Critical patent/JP2003523342A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4084570B2 publication Critical patent/JP4084570B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、新規なビアリールカルボキサミド又はその製薬上許容しうる塩、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの治療における使用に関する。別の目的は、ニコチンアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）用の強力な配位子である活性化合物を提供することである。
【０００２】
【発明の背景】
アルツハイマー病、認識又は注意力疾患、不安、鬱病、禁煙、神経保護（neuroprotection）、精神分裂病、無痛覚、ツーレット症候群、およびパーキンソン病のようなコリン作動性機能の低下を含む障害範囲の治療において、ニコチン性アセチルコリン受容体と結合する化合物の使用は、McDonald外（1995年）“Nicotinic Acetylcholine Receptors：Molecular Biology,Chemistry and Pharmacology”, Annual Reports in Medicinal Chemistry、第5章、30巻、41-50頁、Academic Press Inc．San Diego、CA；および Williams外（1994年）“Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”Drug News & Perspectives、7巻、205-223頁で論じられている。
【０００３】
【発明の開示】
本発明によると、下記式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩がニコチン性アセチルコリン受容体に対する有力な配位子であることが見いだされた：
【化１１】
Figure 0004084570
上記式中
Ａは式II〜Ｖ：
【化１２】
Figure 0004084570
を示し；
Ｄは酸素又はイオウを示し；
Ｅは単結合、酸素、イオウ、又はＮＲ10を示し；
Ｒは水素又はメチルを示し；
【０００４】
Ａｒ1は０から３個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を示し；
Ａｒ2は０から３個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を示すか、或いは
０から３個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む８−、９−又は１０員の融合した芳香族又はヘテロ芳香族環系を示し、
ここで、Ａｒ2が非置換フェニルの場合は、Ａｒ1はピラゾリルでなく；
芳香族環Ａｒ1およびＡｒ2は任意に、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、およびＣＦ3から選ばれた１から３個の置換基で置換されていてもよいが；しかしＡｒ1がフェニルでありそしてＡｒ2がキノリニルの場合は、Ａｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3およびＣＯ2Ｒ4から選ばれた０、１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ8であるか、又はＲ1およびＲ2は一緒になって（ＣＨ2)jＧ(ＣＨ2)kであってよく、ここでＧは酸素、イオウ、ＮＲ9又は結合であり；
ｊは２から４であり；
ｋは０から２であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
【０００５】
但し、
Ｄが酸素を示し、Ｅが単結合を示し、そしてＡが下記式II：
【化１３】
Figure 0004084570
を示し、そしてＡｒ1又はＡｒ2がピラゾール環を示す場合は、ピラゾール環上の全ての任意の置換基は水素であり；そして
Ａｒ1がピリジン環を示し、Ａｒ2がアリール環を示し、そしてＡが下記式II:
【化１４】
Figure 0004084570
を示す場合は、ピリジン環上の全ての任意の置換基は水素であり；そして
式Ｉは下記式：
【化１５】
Figure 0004084570
を示さない。
【０００６】
他に示されなければ、ここで言及されるＣ1−Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルは、単独でも又は別の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖であり得、そしてＣ3−Ｃ4アルキル基もまた環状、例えばシクロプロピル、シクロブチルであり得る。ここで言及されるアルキル基は１から３個のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。
【０００７】
他に示されなければ、アリールとは、次の置換基：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3から選ばれた１から３個の置換基により任意に置換されてもよいフェニル環を云う。
【０００８】
他に示されなければ、ヘテロアリールとは、１から３個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５または６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を云うが、但し該環は少なくとも１つの窒素、酸素又はイオウ原子を含み、該環は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、ＣＮ、ＮＯ2、およびＣＦ3から選ばれた１個以上の置換基により任意に置換されてもよい。
他に示されなければ、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を云う。
【０００９】
製薬上許容される誘導体は、溶媒和物および塩を含む。例えば、式Ｉの化合物は、慣用の製薬上許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を形成することができる。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、Ａが下記式II：
【化１６】
Figure 0004084570
を示す化合物、又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩である。
【００１１】
本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物であって、Ｄが酸素を示す化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物であって、Ｅが単結合を示す化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物であって、Ｅが酸素又はＮＲ10を示す化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ1が０又は１個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を示す化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。これらの中で、Ａｒ1がベンゼン環、フラン環又はチオフェン環を示す化合物は特に好ましい。
【００１２】
本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ2が０から３個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を示す化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。これらの中で、Ａｒ2がベンゼン環、フラン環、チオフェン環、又はピリジン環を示す化合物は特に好ましい。
本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物であって、芳香族環Ａｒ1が−ＥＡｒ2およびカルボキサミド又はチオカルボキサミド基、Ｃ(＝Ｄ)ＮＨＡで置換され、更に置換基がない化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
【００１３】
本発明の好ましい態様は、Ａｒ1上の置換基−ＥＡｒ2とカルボキサミド又はチオカルボキサミド基、Ｃ（＝Ｄ）ＮＨＡとが互いに１,３−の相対的関係にある化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物であって、Ａｒ1又はＡｒ2がハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、およびＣＦ3から選ばれた０又は１個の置換基により置換された化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
【００１４】
特に好ましい本発明の態様は、式Ｉの化合物であって、
Ａが式II：
【化１７】
Figure 0004084570
を示し；
Ｄが酸素を示し；
Ｅが単結合を示し；
Ａｒ1が０又は１個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を示し、そして最も好ましくはベンゼン環、フラン環又はチオフェン環を示し；
Ａｒ2が０から３個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を示し；
【００１５】
芳香族環Ａｒ1が−ＥＡｒ2およびカルボキサミド基、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡで置換され、更に置換基がなく、そしてＡｒ1上のこれらの置換基は最も好ましくは互いに１,３−の相対的関係にあり；
Ａｒ2がハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、およびＣＦ3から選ばれた０又は１個の置換基により置換された化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
【００１６】
特に好ましい本発明の態様は、式Ｉの化合物であって、
Ａが式II：
【化１８】
Figure 0004084570
を示し；
Ｄが酸素を示し；
Ｅが酸素又はＮＨを示し；
Ａｒ1が０又は１個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を示し、そして最も好ましくはベンゼン環、フラン環又はチオフェン環を示し；
Ａｒ2が０から３個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、および０又は１個のイオウ原子を含む５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環を示し；
【００１７】
芳香族環Ａｒ1が−ＥＡｒ2およびカルボキサミド基、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＡで置換され、更に置換基がなく、そしてＡｒ1上のこれらの置換基は最も好ましくは互いに１,３−の相対的関係にあり；
Ａｒ2がハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、およびＣＦ3から選ばれた０又は１個の置換基により置換された化合物；又はそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
【００１８】
特に好ましい本発明の態様は、式Ｉの化合物であって、Ａが式II：
【化１９】
Figure 0004084570
を示し；そしてアミドの窒素が付いたキヌクリジン中の炭素原子の配列が（Ｒ）である化合物、およびその製薬上許容しうる塩を含む。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は下記を含む：
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３,５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
【００２０】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
【００２１】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）；
【００２２】
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；および
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）。
【００２３】
本発明の特に好ましい化合物は下記を含む：
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３,５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）；
【００２４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
【００２５】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
【００２６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
およびそれらの製薬上許容しうる塩。
【００２７】
これらの化合物の中で、本発明の下記の化合物は更に特に好ましい：
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
【００２８】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
【００２９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
およびそれらの製薬上許容しうる塩。
【００３０】
これらの化合物の中で、本発明の下記の化合物は最も特に好ましい：
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
およびそれらの製薬上許容しうる塩。
【００３１】
製造方法
反応スキームおよび以下の本文において、他に指示がなければ、Ａ、Ｅ、Ａｒ1およびＡｒ2は式Ｉについて前に定義された通りである。
Ｅが単結合を示す式Ｉの化合物は、スキーム１において概説される方法に従って製造し得る。
【００３２】
【化２０】
Figure 0004084570
【００３３】
Ｄが酸素を示し、Ｅが単結合を示す式Ｉの化合物は、Ｊが環Ａｒ2への結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式VIの化合物から、適当な有機金属触媒および溶媒の存在下で式VIIの適当な有機金属化合物との反応により製造し得る。。式VIIの適当な化合物には、ＭがＢ(ＯＨ)2を示すボロン酸、およびＭが適当なトリアルキルスタンニル基、例えばトリメチルスタンニル又はトリ−ｎ−ブチルスタンニル、を示す有機錫化合物が含まれる。適当な有機金属触媒には、パラジウム（０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と適当なトリアリールホスフィン又はトリアリールアルシン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン若しくはトリフェニルアルシン、との組合せが含まれる。適当な溶媒には、不活性エーテル溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくは１,４−ジオキサン、又はエタノールのようなアルコール、又はそれらの混合物が含まれる。式VIIIの化合物がボロン酸の場合、他の試薬に加えて適当な塩基の存在が好ましい。適当な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および水酸化バリウムが含まれる。反応は０〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度で行われる。
【００３４】
Ｄが酸素を示し、そしてＥが単結合を示す式Ｉの化合物は、式VIIIの有機金属化合物から、適当な有機金属触媒および溶媒の存在下で、Ｊがハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す式IXの化合物との反応により製造し得る。式VIIIの適当な化合物には、ＭがＢ(ＯＨ)2を示すボロン酸、およびＭが適当なトリアルキルスタンニル基、例えばトリメチルスタンニル又はトリ−ｎ−ブチルスタンニル、を示す有機錫化合物が含まれる。適当な有機金属触媒には、パラジウム（０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と適当なトリアリールホスフィン又はトリアリールアルシン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン若しくはトリフェニルアルシン、との組合せが含まれる。適当な溶媒には、不活性エーテル溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくは１,４−ジオキサン、又はエタノールのようなアルコール、又はそれらの混合物が含まれる。式VIIIの化合物がボロン酸の場合、他の試薬に加えて適当な塩基の存在が好ましい。適当な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および水酸化バリウムが含まれる。反応は０〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度で行われる。
【００３５】
Ｄが酸素を示し、そしてＥが単結合を示す式Ｉの化合物はまた、式Ｘの化合物から、Ｌが適当な脱離基を示す式XIの適当な化合物との反応により、適当なアシル化工程を用いて製造し得る。適当な脱離基Ｌには、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールが含まれる。適当なアシル化工程は、式Ｘの化合物を式XIの化合物で適当な溶媒中で０〜１２０℃で処理することを含む。塩基の存在、又はＬ＝ＯＨの場合はカップリング剤の存在もまた、反応が起こるのに必要であろう。反応用の適当な塩基には、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨの場合、適当なカップリング剤には、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートが含まれる。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応用の適当な溶媒にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はクロロホルムが含まれる。好ましい溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は好ましくは０〜５０℃、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００３６】
Ｄがイオウを示し、そしてＥが単結合を示す式Ｉの化合物は、Ｄが酸素を示し、そしてＥが単結合を示す式Ｉの化合物から、適当な溶媒中で適当な硫化物との反応により製造し得る。好ましい硫化物は硫化リン、特に４−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィドダイマー（“ローエッソン試薬(Lawesson's reagent)”）、および五硫化二リンである。反応用の適当な溶媒には、アリール炭化水素溶媒、例えばトルエン又はキシレンが含まれる。反応は０〜２００℃、好ましくは５０〜１８０℃の温度で行われる。
【００３７】
Ｊがハロゲンを示す式VIのある種の化合物は、Ｊが水素を示す式VIの化合物から、適当な溶媒中で適当なハロゲン化剤との反応により製造し得る。適当なハロゲン化剤には臭素が含まれる。適当な溶媒には酢酸が含まれる。反応は好ましくは０〜５０℃、最も好ましくは０〜２５℃の温度で行われる。
【００３８】
ＪがＯＳＯ2ＣＦ3を示す式VIの化合物は、ＪがＯＨを示す式VIの化合物から、塩基および適当な溶媒の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸又は他のトリフルオロメタンスルホニル化剤との反応により製造し得る。適当な塩基にはピリジンおよび２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジンが含まれる。反応は好ましくは−７８〜１２０℃、最も好ましくは−７８〜０℃の温度で行われる。
【００３９】
Ｊが水素、ハロゲン、ＯＨ又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す式VIの化合物は、式Ｘの化合物から、Ｌが適当な脱離基を示しそしてＪが水素、ハロゲン、ＯＨ又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す式XIIの化合物と、適当なアシル化工程を用いて反応させることにより製造し得る。適当な脱離基Ｌには、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールが含まれる。適当なアシル化工程は、式Ｘの化合物を式XIIの化合物を用いて適当な溶媒中で０〜１２０℃で処理することを含む。塩基の存在、又はＬ＝ＯＨの場合はカップリング剤の存在もまた、反応が起こるのに必要であろう。反応用の適当な塩基には、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨの場合、適当なカップリング剤には、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートが含まれる。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応用の適当な溶媒にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はクロロホルムが含まれる。好ましい溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は好ましくは０〜５０℃、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００４０】
ＭがＢ(ＯＨ)2を示す式VIIIの化合物は、Ｊが水素、ハロゲン、又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す式VIの化合物から、当業者に知られた方法により製造し得る。例えば、Ｊが水素又はハロゲンを示す式VIの化合物は、対応するアリールリチウム又はアリールマグネシウム化合物に変換し、次いでホウ酸トリメチルと反応させ、引き続き得られたホウ酸エステルを加水分解して、ＭがＢ(ＯＨ)2を示す式VIIIの化合物に変換し得る。反応は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの中で行われる。或いは、Ｊがハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す式VIの化合物は、ビス（ピナコラート）ジボロンおよび有機金属触媒との反応を経て、次いで得られたホウ酸エステルを加水分解して、ＭがＢ(ＯＨ)2を示す式VIIIの化合物に変換し得る。かかる変換を行うための典型的な手順は、例えば Organic Syntheses, 1963，Coll．Vol．4，68；J．Org.Chem．1995，60，7508 を参照されたい。
【００４１】
Ｍがトリアルキルスタンニル基を示す式VIIIの化合物は、Ｊが水素、ハロゲン、又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す式VIの化合物から、当業者に知られた方法により製造し得る。例えば、Ｊが水素又はハロゲンを示す式VIの化合物は、対応するアリールリチウム又はアリールマグネシウム化合物に変換し、次いでトリアルキルスタンニルハライドと反応させて、Ｍがトリアルキルスタンニル基を示す式VIIIの化合物に変換し得る。反応は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの中で行われる。反応は−７８〜２０℃、好ましくは−７８〜０℃の温度で行われる。或いは、Ｊがハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す式VIの化合物は、適当なビス（トリアルキル錫）との反応を経て、Ｍがトリアルキルスタンニル基を示す式VIIIの化合物に変換し得る。反応は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの中で、適当な有機金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）、の存在下で行われる。反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で行われる。
【００４２】
ＭがＢ(ＯＨ)2又はトリアルキルスタンニル基を示す式VIIIの化合物は、式Ｘの化合物から、適当なアシル化工程を用いて、Ｌが適当な脱離基を示しそしてＭがＢ（ＯＨ）2又はトリアルキルスタンニル基を示す式XIIIの適当な化合物との反応により製造し得る。適当な脱離基Ｌには、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールが含まれる。適当なアシル化工程は、式Ｘの化合物を式XIIIの化合物を用いて適当な溶媒中で０〜１２０℃で処理することを含む。塩基の存在、又はＬ＝ＯＨの場合はカップリング剤の存在もまた、反応が起こるのに必要であろう。反応用の適当な塩基には、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨの場合、適当なカップリング剤には、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートが含まれる。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応用の適当な溶媒にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はクロロホルムが含まれる。好ましい溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は好ましくは０〜５０℃、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００４３】
式XIの化合物は、Ｊが、環Ａｒ2への結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式XIIの化合物から、適当な有機金属触媒および溶媒の存在下で式VIIの適当な有機金属化合物との反応により、製造し得る。式VIIの適当な化合物には、ＭがＢ(ＯＨ)2を示すボロン酸、およびＭが適当なトリアルキルスタンニル基、例えばトリメチルスタンニル又はトリ−ｎ−ブチルスタンニル、を示す有機錫化合物が含まれる。適当な有機金属触媒には、パラジウム（０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と適当なトリアリールホスフィン又はトリアリールアルシン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン若しくはトリフェニルアルシン、との組合せが含まれる。適当な溶媒には、不活性エーテル溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくは１,４−ジオキサン、又はエタノールのようなアルコール、又はそれらの混合物が含まれる。式VIIの化合物がボロン酸の場合、他の試薬に加えて適当な塩基の存在が好ましい。適当な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および水酸化バリウムが含まれる。反応は０〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の温度で行われる。
【００４４】
式XIの化合物はまた、式XIIIの有機金属化合物から、適当な有機金属触媒および溶媒の存在下で、Ｊがハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す式IXの化合物との反応により製造し得る。式XIIIの適当な化合物には、ＭがＢ(ＯＨ)2を示すボロン酸、およびＭが適当なトリアルキルスタンニル基、例えばトリメチルスタンニル又はトリ−ｎ−ブチルスタンニル、を示す有機錫化合物が含まれる。適当な有機金属触媒には、パラジウム（０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と適当なトリアリールホスフィン又はトリアリールアルシン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン若しくはトリフェニルアルシン、との組合せが含まれる。適当な溶媒には、不活性エーテル溶媒、例えば１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくは１,４−ジオキサン、又はエタノールのようなアルコール、又はそれらの混合物が含まれる。式VIIIの化合物がボロン酸の場合、他の試薬に加えて適当な塩基の存在が好ましい。適当な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および水酸化バリウムが含まれる。反応は０〜１２０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００４５】
式VIIの化合物および式XIIIの化合物は市販されているか、或いは当業者に知られた方法で製造し得る。特に、アリールハライド又はヘテロアリールハライドからアリール若しくはヘテロアリールボロン酸又はアリール若しくはヘテロアリールトリアルキルスタナンへの変換の方法は当業者に知られており、Ｊがハロゲンを示す式IXの化合物から式VIIの化合物への変換、およびＪがハロゲンを示す式XIIの化合物から式XIIIの化合物への変換の方法を与える。例えば、ボロン酸は、アリール若しくはヘテロアリールハライドから、アリールリチウム若しくはアリールマグネシウム化合物へ変換して、次いでホウ酸トリメチルとの反応により、又はビス（ピナコラート）ジボロンおよび有機金属触媒との反応を経て、次いで得られたホウ酸エステルを加水分解して合成し得る（例えば、Organic Syntheses，1963，Coll．Vol．4，68；J．Org．Chem．1995，60，7508 を参照されたい）。トリアルキルスタナンは、アリール若しくはヘテロアリールハライドから、アリールリチウム若しくはアリールマグネシウム化合物へ変換して、次いで適当なクロロトリアルキル錫との反応により、又は適当なビス（トリアルキル錫）および有機金属触媒との反応により合成し得る。
【００４６】
Ｅが酸素、イオウ、又はＮＲ10を示す式Ｉの化合物は、スキーム２に概説する方法に従って製造し得る。
【化２１】
Figure 0004084570
【００４７】
Ｄが酸素を示し、ＥがＮＲ10を示す式Ｉの化合物は、Ｊが、窒素への結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式VIの化合物から、ＥＨがＮＨＲ10を示す式XIVの適当なアミンとの反応により製造し得る。反応は不活性溶媒中で適当な強塩基の存在下で加熱することにより行い得る。適当な不活性溶媒にはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン若しくはジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶媒、例えばベンゼン若しくはトルエン、又はアミド溶媒、例えばジメチルホルムアミド若しくははＮ−メチル−２−ピロリジノンが含まれる。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。適当な強塩基には、アルカリ金属アルコキシド又はアミド塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシド若しくはカリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。好ましい強塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。反応は有機金属触媒の存在を必要とし、そして好ましくは該触媒の存在下で行われる。適当な有機金属触媒には、パラジウム（０）と適当なホスフィン配位子、好ましくはトリアリールホスフィン配位子、最も好ましくは二座トリアリールホスフィン配位子との錯体が含まれる。好ましい配位子には２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル又は１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれる。該触媒は適当なパラジウム（０）源、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、とホスフィン配位子との組合せにより合成でき、前以て形成するか、或いはパラジウム源とホスフィン配位子とを反応混合物に含ませてその場で形成してもよい。反応は０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で実施される。
【００４８】
Ｄが酸素を示し、ＥがＮＲ10を示す式Ｉの化合物はまた、Ｊが、窒素への結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式IXの化合物から、ＥＨがＮＨＲ10を示す式XVの適当なアミンとの反応によっても製造し得る。反応は不活性溶媒中で適当な強塩基の存在下で加熱することにより行い得る。適当な不活性溶媒にはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン又はジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶媒、例えばベンゼン又はトルエン、又はアミド溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンが含まれる。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。適当な強塩基には、アルカリ金属アルコキシド又はアミド塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシド又はカリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。好ましい強塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。反応は有機金属触媒の存在を必要とすることがあり、そして好ましくは該触媒の存在下で行われる。適当な有機金属触媒には、パラジウム（０）と適当なホスフィン配位子、好ましくはトリアリールホスフィン配位子、最も好ましくは二座トリアリールホスフィン配位子との錯体が含まれる。好ましい配位子には２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル又は１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれる。該触媒は適当なパラジウム（０）源、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、とホスフィン配位子との組合せにより合成でき、前以て形成するか、或いはパラジウム源とホスフィン配位子とを反応混合物に含ませてその場で形成してもよい。反応は０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で実施される。
【００４９】
Ｄが酸素を示し、Ｅが酸素又はイオウを示す式Ｉの化合物は、Ｊが、酸素への結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式VIの化合物から、ＥＨがＯＨ又はＳＨを示す式XIVの適当な化合物との反応により製造し得る。反応は不活性溶媒中で適当な塩基の存在下で加熱することにより行い得る。反応は触媒の存在を必要とすることがあり、そして好ましくは該触媒の存在下で行われる。適当な不活性溶媒にはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン又はジ（２−メトキシエチル）エーテル、アミド溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン、又は塩基性複素環式芳香族溶媒、例えばピリジン、が含まれる。好ましい溶媒はピリジンである。適当な塩基には、アルカリ金属アルコキシド、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムが含まれる。適当な有機金属触媒には、銅又はその塩、好ましくは銅（Ｉ）塩、最も好ましくはヨウ化銅（Ｉ）が含まれる。反応は０〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０℃の温度で実施される。
【００５０】
Ｄが酸素を示し、Ｅが酸素又はイオウを示す式Ｉの化合物はまた、Ｊが窒素への結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式IXの化合物から、ＥＨがＯＨ又はＳＨを示す式XVの適当な化合物との反応によっても製造し得る。反応は不活性溶媒中で適当な塩基の存在下で加熱することにより行い得る。反応は触媒の存在を必要とすることがあり、そして好ましくは該触媒の存在下で行われる。適当な不活性溶媒にはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン又はジ（２−メトキシエチル）エーテル、アミド溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、又は塩基性複素環式芳香族溶媒、例えばピリジン、が含まれる。好ましい溶媒はピリジンである。適当な塩基には、アルカリ金属アルコキシド、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムが含まれる。適当な有機金属触媒には、銅又はその塩、好ましくは銅（Ｉ）塩、最も好ましくはヨウ化銅（Ｉ）が含まれる。反応は０〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０℃の温度で実施される。
【００５１】
Ｄが酸素を示し、Ｅが酸素、イオウ又はＮＲ10を示す式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物から、適当なアシル化工程を用いて、Ｅが酸素、イオウ又はＮＲ10を示しそしてＬが適当な脱離基を示す式XVIの適当な化合物との反応により製造し得る。適当な脱離基Ｌには、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールが含まれる。適当なアシル化工程は、式Ｘの化合物を式XIの化合物で、適当な溶媒中で０〜１２０℃で処理することを含む。塩基の存在、又はＬ＝ＯＨの場合はカップリング剤の存在もまた、反応が起こるのに必要であろう。反応用の適当な塩基には、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨの場合、適当なカップリング剤には、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートが含まれる。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応用の適当な溶媒にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はクロロホルムが含まれる。好ましい溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は好ましくは０〜５０℃、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００５２】
ＥＨがＯＨ、ＳＨ又はＮＨＲ10を示す式XVの化合物は、式Ｘの化合物から、適当なアシル化工程を用いて、Ｌが適当な脱離基を示しそしてＥＨがＯＨ、ＳＨ又はＮＨＲ10を示す式XVIIの適当な化合物との反応により製造し得る。適当な脱離基Ｌには、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールが含まれる。適当なアシル化工程は、式Ｘの化合物を式XVIIの化合物で、適当な溶媒中で０〜１２０℃で処理することを含む。塩基の存在、又はＬ＝ＯＨの場合はカップリング剤の存在もまた、反応が起こるのに必要であろう。反応用の適当な塩基には、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨの場合、適当なカップリング剤には、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートが含まれる。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応用の適当な溶媒にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、又はクロロホルムが含まれる。好ましい溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は好ましくは０〜５０℃、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００５３】
ＥがＮＲ10を示し、Ｒ10がアルキル基を示す式Ｉ、XIV、XV又はXVIIの化合物は、Ｒ10が水素を示す対応する式の化合物から、適当なアルキル化工程を用いて製造し得る。典型的なアルキル化工程は、適当な溶媒中、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、適当なアルキルハライド又はスルホン酸エステルおよび塩基、例えば水素化ナトリウム、を用いる処理、又は適当なアルデヒド又はケトンを適当な還元剤と共に用いた、酸性触媒および不活性溶媒の存在下での還元性アルキル化を含む。好ましい方法は還元性アルキル化である。適当な還元剤にはホウ水素化ナトリウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムが含まれる。好ましい還元剤はホウ水素化ナトリウムである。好ましい不活性溶媒には、水、メタノール又はエタノールが含まれる。好ましい溶媒はメタノールである。適当な酸性触媒には酢酸又は塩化亜鉛が含まれる。好ましい酸性触媒は酢酸である。反応は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６５℃の温度で行われる。
【００５４】
ＥがＮＲ10を示し、Ｒ10がアリール又はヘテロアリール基を示す式Ｉ、XIV、XV又はXVIIの化合物は、Ｒ10が水素を示す対応する式の化合物から、適当な芳香族若しくはヘテロ芳香族ハライド又はトリフルオロメタンスルホネートとの反応により製造し得る。反応は不活性溶媒中で適当な強塩基の存在下で加熱することにより行い得る。適当な不活性溶媒にはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン又はジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶媒、例えばベンゼン又はトルエン、又はアミド溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンが含まれる。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。適当な強塩基には、アルカリ金属アルコキシド又はアミド塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシド又はカリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。好ましい強塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。反応は有機金属触媒の存在を必要とすることがあり、そして好ましくは該触媒の存在下で行われる。適当な有機金属触媒には、パラジウム（０）と適当なホスフィン配位子、好ましくはトリアリールホスフィン配位子、最も好ましくは二座トリアリールホスフィン配位子との錯体が含まれる。好ましい配位子には２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル又は１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれる。該触媒は適当なパラジウム（０）源、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、とホスフィン配位子との組合せにより合成でき、前以て形成するか、或いはパラジウム源とホスフィン配位子とを反応混合物に含ませてその場で形成してもよい。反応は０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で実施される。
【００５５】
Ｄがイオウを示し、そしてＥが酸素又はＮＲ10を示す式Ｉの化合物は、Ｄが酸素を示しそしてＥが酸素又はＮＲ10を示す式Ｉの化合物から、適当な溶媒中で適当な硫化物との反応により製造し得る。好ましい硫化物は硫化リン、特に４−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィドダイマー（“ローエッソン試薬”）、および五硫化二リンである。反応用の適当な溶媒には、アリール炭化水素溶媒、例えばトルエン又はキシレンが含まれる。反応は０〜２００℃、好ましくは５０〜１８０℃の温度で行われる。
【００５６】
Ｄが酸素を示し、ＥがＮＲ10を示す式XVIの化合物は、Ｊが窒素への結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式XIIの化合物から、ＥＨがＮＨＲ10を示す式XIVの適当なアミンとの反応により、或いはＥＨがＮＨＲ10を示す式XVIIの化合物から、Ｊが、窒素への結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式IXの適当な化合物との反応により製造し得る。反応は不活性溶媒中で適当な強塩基の存在下で加熱することにより行い得る。適当な不活性溶媒にはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン又はジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶媒、例えばベンゼン又はトルエン、又はアミド溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンが含まれる。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。適当な強塩基には、アルカリ金属アルコキシド又はアミド塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシド又はカリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。好ましい強塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。反応は有機金属触媒の存在を必要とすることがあり、そして好ましくは該触媒の存在下で行われる。適当な有機金属触媒には、パラジウム（０）と適当なホスフィン配位子、好ましくはトリアリールホスフィン配位子、最も好ましくは二座トリアリールホスフィン配位子との錯体が含まれる。好ましい配位子には２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル又は１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが含まれる。該触媒は適当なパラジウム（０）源、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、とホスフィン配位子との組合せにより合成でき、前以て形成するか、或いはパラジウム源とホスフィン配位子とを反応混合物に含ませてその場で形成してもよい。反応は０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度で実施される。
【００５７】
Ｄが酸素を示し、Ｅが酸素又はイオウを示す式XVIの化合物は、Ｊが酸素又はイオウへの結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式XIIの化合物から、ＥＨがＯＨ又はＳＨを示す式XIVの適当な化合物との反応により、或いはＥＨがＯＨ又はＳＨを示す式XVIIの化合物から、Ｊが酸素又はイオウへの結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す式IXの化合物との反応により製造し得る。反応は不活性溶媒中で適当な塩基の存在下で加熱することにより行い得る。反応は触媒の存在を必要とすることがあり、そして好ましくは該触媒の存在下で行われる。適当な不活性溶媒にはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン又はジ（２−メトキシエチル）エーテル、アミド溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン、又は塩基性複素環式芳香族溶媒、例えばピリジン、が含まれる。好ましい溶媒はピリジンである。適当な塩基には、アルカリ金属アルコキシド、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムが含まれる。適当な有機金属触媒には、銅又はその塩、好ましくは銅（Ｉ）塩、最も好ましくはヨウ化銅（Ｉ）が含まれる。反応は０〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０℃の温度で実施される。
式IX、Ｘ、およびXII、XIV、およびXVIIの化合物は市販されているか、文献で知られているか、或いは当業者に知られた方法により製造し得る。
【００５８】
本発明の化合物においてある種の任意の芳香族置換基を、芳香族置換反応又は官能基変換を用いることにより導入して、存在する置換基又はその組合わせを変更してもよいことが当業者に理解されるであろう。かかる反応は上記の工程の前又は直後に行ってもよく、本発明の方法の特徴の一部として含まれる。かかる操作用の試薬および反応条件は当業界で知られている。使用され得る操作の特定の例には、芳香族環の親電子的官能化、例えばニトロ化、ハロゲン化又はアシル化；例えば接触水素添加のような還元によるニトロ基からアミノ基への変換；アミノ又はヒドロキシ基のアミノ化、アルキル化、スルホニル化；アミノ基を他の官能基で置換して中間体ジアゾニウム塩に変換し、次いでジアゾニウム塩の親核的又は遊離基置換；又はハロゲンの別の官能基による置換、例えば親核的又は有機金属で触媒された置換反応が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
必要な場合、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性基は、標準的テキストの Grrne および Wuts による“Protecting groups in Organic Synthesis"、第3版（1999）に記載されたような保護基を用いて保護してもよい。
上記の反応は、他に指示されなければ、上述の反応は通常約１から約３気圧で、好ましくは大気圧（約１気圧）で実施される。
他に記述されなければ、上述の反応は不活性雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で実施される。
本発明の化合物および中間体は標準的な技法でそれらの反応混合物から分離し得る。
言及し得る式Ｉの化合物の酸付加塩は、鉱酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩；およびギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびフマル酸塩のような有機酸を用いて形成された塩を含む。
【００６０】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基又は塩、エナンチオマーまたはそれらの保護された誘導体と、１またはそれ以上の当量の適当な酸とを反応させることにより形成し得る。反応は、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、または塩が可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル中で、又は溶媒の混合物中で実施され、該溶媒は減圧でまたは凍結乾燥により除去し得る。反応は複分解工程であるかまたはイオン交換樹脂上で実施され得る。
【００６１】
式Ｉの化合物は互変異性体または鏡像異性体（エナンチオマー）の形態で存在し、それらの全てが本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体が、従来の技法、例えば分別結晶またはキラルＨＰＬＣ、を用いて化合物のラセミ混合物の分離により単離され得る。或いは、個々のエナンチオマーは、適当な光学活性出発材料を、ラセミ化を起こさない反応条件下で反応させることにより製造し得る。
【００６２】
中間体
本発明のさらなる特徴は中間体に関する。中間体の中で興味のあるものはスキーム１における式VIの化合物である。これらの中間体は式Ｉの化合物の合成において有用であるが、それらの使用は該化合物の合成に限定されない。例えば、式VIの化合物はアセチルコリン受容体用のリガンドとして活性であり、従って式Ｉの化合物に記載した用途を共有する。
【００６３】
従って、下記式VIの化合物、又はそれらのエナンチオマーおよびそれらの製薬上許容しうる塩もまた提供される：
【化２２】
Figure 0004084570
式中；
Ａｒ1はベンゼン、フラン、又はチオフェン環を示し；
Ｊはハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3を示すが、但し、Ａｒ1がベンゼン環を示す場合、Ｊはカルボキサミド基に対してメタ又はパラの位置の臭素、ヨウ素又はＯＳＯ2ＣＦ3のみを示す。
【００６４】
本発明のこの特徴の好ましい化合物には下記が含まれる：
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ヨードベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ヨードベンズアミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド）；
又はそれらのエナンチオマー、およびそれらの製薬上許容しうる塩。
【００６５】
本発明のこの特徴の特に好ましい化合物には下記が含まれる：
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ヨードベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ヨードベンズアミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド）；
又はそれらのエナンチオマー、およびそれらの製薬上許容しうる塩。
中間体はエナンチオマーの形態でも存在することができ、精製したエナンチオマー、ラセミ化合物又は混合物として使用し得る。
【００６６】
医薬組成物
本発明のさらなる特徴は、以下に例示するような、哺乳類、好ましくはヒトにおけるニコチンアセチルコリン受容体神経伝達の機能障害から生じる症状又は障害を治療または予防するための医薬組成物であって、そのような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩を、不活性の製薬上許容しうる希釈剤又は担体と混合して含む医薬組成物に関する。
【００６７】
上述の使用のために、投与される量は当然、使用する化合物、投与方法および所望の治療によって変わるであろう。しかし、概して本発明の化合物が、動物の体重１kg当たり約０.１mgから約２０mgの１日の投与量で、好ましくは１日に１回から４回に分けてまたは持続的投与形態で投与した場合、満足な結果が得られる。成人男子については、合計１日投与量は５mgから１４００mg、さらに好ましくは１０mgから１００mgの範囲にあり、経口投与に適切な単位投与形態は、固体または液体の製薬上の担体または希釈剤と混合された該化合物２mgから１４００mgを含む。
【００６８】
式Ｉの化合物、またはそれらのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩はそれだけで、または経腸もしくは非経口投与に適当な医薬製剤の形態で使用し得る。本発明のさらなる特徴によると、好ましくは８０重量％未満、より好ましくは５０重量％未満の本発明の化合物を不活性の製薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００６９】
希釈剤および担体の例は、
- 錠剤および糖剤用：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸；カプセル剤用：酒石酸又は乳糖；
ー 注入可能な溶液用：水、アルコール、グリセリン、植物油；坐剤用：天然又は硬化油又はワックス
である。
成分を混合することを含む、かかる医薬組成物の製造法もまた提供される。
【００７０】
有用性
本発明の別の側面は、本発明による化合物、それらのエナンチオマーまたはそれらの製薬上許容しうる塩を、以下に記述する疾患または症状の１つを治療または予防するための医薬の製造に使用すること；および上述の疾患または症状の１つを治療または予防する方法であり、その方法は、治療上有効量の本発明による化合物、又はそのエナンチオマー若しくはその製薬上許容しうる塩を患者に投与することを含む。
【００７１】
本発明による化合物はニコチンアセチルコリン受容体のアゴニスト（作動薬）である。理論により制限されないが、α7ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容体）サブタイプのアゴニストは、精神障害および知的機能障害の治療又は予防に有用であり、そしてα4ｎＡＣｈＲサブタイプのアゴニストである化合物よりも有利であると思われる。従って、α7ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的な化合物が好ましい。本発明の化合物は、特に精神障害および知的機能障害の治療又は予防における薬剤として指示される。精神障害の例には、精神分裂病、躁又は躁鬱病および不安が含まれる。知的機能障害の例には、アルツハイマー病、学習欠陥、認識力欠陥、注意力欠陥、レーヴィ小体痴呆、記憶力喪失、および注意力欠陥性異常活動障害が含まれる。本発明の化合物はまた、痛み（慢性の痛みを含む）の治療およびパーキンソン病、ハンチントン病、ツーレット症候群、コリン作動性シナプスが損失する神経変質障害の治療又は予防に鎮痛薬として有用である。該化合物は更に、時差ぼけの治療又は予防に、禁煙の誘引に、ニコチン中毒（ニコチンを含む製品にさらされることから生じる中毒を含む）の治療又は予防への使用に指示され得る。
本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎の治療又は予防に有用であるとも思われる。
【００７２】
薬理学
本発明の化合物の薬理学的活性は以下に示す試験で測定できる。
試験Ａ−α 7 ｎＡＣｈＲサブタイプの親和性のアッセイ
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合性
ラット海馬を、２０容量の冷たい均質化緩衝液（ＨＢ：成分の濃度（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン ５０；ＭｇＣｌ2 １；ＮａＣｌ １２０；ＫＣｌ ５：ｐＨ７.４）中で均質化した。均質化物を１０００ｇで５分間遠心分離し、上澄液をとっておき、そしてペレットを再抽出した。とっておいた上澄液を１２０００ｇで２０分間遠心分離し、洗浄し、そしてＨＢ中に再懸濁した。膜（３０〜８０μｇ）を５nMの［125Ｉ］α−ＢＴＸ、１mg／mLのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬物、および２mMのＣａＣｌ2又は０.５mMのＥＧＴＡ［エチレングリコールービス（βーアミノエチルエーテル）］のいずれかを用いて２１℃で２時間インキュベートし、そして次に濾過しそして Whatmanガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で、Brandelセルハーベスターを用いて４回洗った。該フィルターを水中の１％（ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレニミン）を用いて３時間予備処理することは、低いフィルターブランク（０.０７％の全カウント／分）にするために重要であった。非特異的結合性は１００μＭ（−）−ニコチンにより表示し、そして特異的結合性は典型的には７５％であった。
【００７３】
試験Ｂ−α 4 ｎＡＣｈＲサブタイプの親和性についてのアッセイ
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合性
Martino-Barrows および Kellar（Mol Pharm（1987年）31：169-174）を変更した手順を用いて、ラット脳（皮層および海馬）を［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合性アッセイにおけるように均質化し、１２０００×ｇで２０分間遠心分離し、２回洗浄し、そして次に１００μＭのフルオロリン酸ジイソプロピルを含むＨＢ中に再懸濁した。４℃で２０分置いた後、膜（ほぼ０.５mg）を３nMの［3Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬物、１μＭのアトロピン、および２mMのＣａＣｌ2又は０.５mMのＥＧＴＡのいずれかを用いて４℃で１時間インキュベートし、次ぎに Whatmanガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩを用いて１時間予備処理した）上で、Brandelセルハーベスターを用いて濾過した。非特異的結合性を１００μＭのカルバコールにより表示し、そして特異的結合性は典型的には８４％であった。
【００７４】
試験ＡおよびＢについての結合性データの分析
ＩＣ50値および擬ヒル係数（ｎH）を、非線形曲線適合プログラムＡＬＬＦＩＴを用いて計算した（DeLean A、Munson PJ および Rodbard D (1997年) Am. J．Physiol., 235：E97-E102）。飽和曲線を、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＥＲ（Leatherbarrow, R.J．(1987)）を用いてワンサイトモデルに適合させ、それぞれ［125Ｉ］α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−ニコチン配位子についてＫD値１.６７および１.７０nMを得た。Ｋj値は一般的チェングープルソフ（cheng-Prusoff）の方程式：
Ｋi＝［ＩＣ50］／（(２＋(［配位子］／［ＫD］)n)1/n−１）
（ここで、ｎH＜１.５の場合はｎ＝１の値を、そしてｎH≧１.５の場合はｎ＝２の値を使用した）を用いて推定した。サンプルを３回アッセイを行い、そして典型的には±５％であった。Ｋi値は６又はそれ以上の薬物濃度を用いて決定した。本発明の化合物は、試験ＡおよびＢのいずれでも、１０μＭ未満の結合親和性（Ｋi）を有する化合物であり、これらの化合物が有用な治療活性を有するものと予想されることを指示している。
【００７５】
本発明の化合物は毒性が低く、効能が良く、長時間作用し、広い活性範囲をもち、より強力であり、副作用が少なく、容易に吸収されるか又はその他の有用な薬理学的性質をもつという利点を有する。
【００７６】
一般的実験手順
市販の試薬を更に精製することなく使用した。質量スペクトルを Hewlett Packard 5988A 又は MicroMass Quattro-1 質量分光分析器を用いて記録しそして母分子イオンについてｍ／ｚとして報告する。室温とは２０〜２５℃を云う。
【００７７】
【実施例】
下記の実施例は本発明の好ましい側面を具体化する、好ましい非限定的実施例である。
中間体１
（Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリド（６５５mg）、５−ブロモフラン−２−カルボン酸（６８１mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５７mg）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（１.０６９ｇ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.５mL）の混合物を、均質な溶液が得られるまで撹拌し、次ぎに室温で一晩放置した。溶液を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムに分配した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物を、固相抽出カートリッジ中でシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用して精製した。次ぎに化合物をテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し、過剰の塩化水素（５mL；ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）を加え、溶液を蒸発させ、次ぎにメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、標題の化合物の塩酸塩を無色固体（５３８mg）として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ２９９，３０１(ＭＨ+)。
【００７８】
中間体２
（Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリド（４ｇ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４.２５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２.７７ｇ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（６.６ｇ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムに分配した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％〜２０％の３.５Ｎメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物で溶出した。溶媒を蒸発させると、黄色固体（５.８７ｇ）を得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１５，３１７(ＭＨ+)。
【００７９】
中間体３
（Ｓ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリド（１.９ｇ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１.９７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１.２８ｇ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（３.０６ｇ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８.３mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムに分配した。クロロホルム層を乾燥し（Ｍｇ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％〜２０％の３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物で溶出した。溶媒を蒸発させると、白色固体（３ｇ）を得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１５，３１７(ＭＨ+)。
【００８０】
中間体４
（Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリドおよび３−ブロモ安息香酸から中間体１の製造に記載した方法と同様の方法により製造し、化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。次ぎに化合物をテトラヒドロフランに溶解し、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）を加え、溶液を蒸発させ、次ぎにメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３０９，３１１(ＭＨ+)。
【００８１】
中間体５
（Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（４−ブロモベンズアミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリドおよび４−ブロモ安息香酸から中間体１の製造に記載した方法と同様の方法により製造し、化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。次ぎに化合物をテトラヒドロフランに溶解し、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）を加え、溶液を蒸発させ、次ぎにメタノール／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させて、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３０９，３１１(ＭＨ+)。
【００８２】
中間体６
（Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−ヨードベンズアミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリドおよび３−ヨード安息香酸から中間体１の製造に記載した方法と同様の方法により製造し、化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲル上の固相抽出により、次いでアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を溶離剤として使用して Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（１,４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、溶液を蒸発させて、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３５７(ＭＨ+)。
【００８３】
中間体７
（Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（４−ヨードベンズアミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリドおよび４−ヨード安息香酸から中間体１の製造に記載した方法と同様の方法により製造し、化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用してシリカゲル上の固相抽出により、次いでアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を溶離剤として使用してＷａｔｅｒｓ Ｂｏｎｄａｐａｋ（登録商標）Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（１,４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、溶液を蒸発させて、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ+）３５７（ＭＨ+）。
【００８４】
中間体８
（Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）
( Ａ ) ４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
酸化クロム（VI）（２０ｇ）および濃硫酸（３２ｇ）を水（５０mL）に溶解し、溶解が完了した時、容量を水で１００mLにした。得られた溶液の５５mLを、０℃で撹拌したアセトン（２００mL）中の４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１９.１ｇ）の溶液に滴加した。２時間後、溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗い、水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。アルカリ性混合物を濃塩酸の注意深い添加により酸性化し、次いでクロロホルムで抽出した。次ぎに有機層を乾燥し（Ｍｇ2ＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、無色の固体を得た；ＭＳ(ＥＳ+) ２０７，２０９(ＭＨ+)。
【００８５】
( Ｂ ) （Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリドおよび４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸から中間体１の製造に記載した方法と同様の方法により製造した。反応混合物の蒸発からの残留物を塩酸水溶液とクロロホルムに分配した。次ぎに水性層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し（Ｍｇ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、標題の化合物を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１５，３１７(ＭＨ+)。
【００８６】
中間体９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド）
( Ａ ) ５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸
酢酸（２００mL）中の臭素（４６.５ｇ）を、酢酸（３００mL）中のチオフェン−３−カルボン酸（３８ｇ）の溶液に滴加した。添加が完了した後、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を２０００mLの氷／水に注ぎ、沈殿した固体を集め、水から再結晶させて無色固体を得た；ＭＳ(ＥＳ-) ２０５，２０７(ＭＨ+)。
【００８７】
( Ｂ ) （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン ジヒドロクロリドおよび５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸から中間体１の製造に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物をアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を溶離剤として使用して Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（１,４−ジオキサン中４Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。減圧乾燥後、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１５、３１７(ＭＨ+)。
【００８８】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）
１,２−ジメトキシエタン（６mL）、エタノール（１.５mL）および水（１mL）の混合物中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）ヒドロクロリド（１００mg）、フェニルボロン酸（４５mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０mg）および炭酸セシウム（５４７mg）を窒素雰囲気中で還流下で１７時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物をクロロホルム中に溶解した。溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次ぎに有機層を乾燥し（Ｍｇ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。クロロホルム中のアンモニア化メタノールとクロロホルム１：１の傾斜を使用したＨＰＬＣ精製により標題の化合物を無色固体（６３mg）として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ２９７(ＭＨ+)。
【００８９】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−フルオロベンゼンボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲル固相抽出カートリッジを通過させる濾過により、次いでアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を溶離剤として使用して Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１５(ＭＨ+)。
【００９０】
実施例３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および３−チオフェンボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用したＷａｔｅｒｓ Ｂｏｎｄａｐａｋ（登録商標）Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１３(ＭＨ+)。
【００９１】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）およびフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３％−１０％の３.５Ｎメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物で溶出した。溶媒を蒸発させると、標題の化合物を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３０７(ＭＨ-)。
【００９２】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）およびピリジン−３−ボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶媒を蒸発させた。減圧乾燥後、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３０８(ＭＨ+)。
【００９３】
実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１３(ＭＨ+)。
【００９４】
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および３−メトキシフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３３７(ＭＨ+)。
【００９５】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および２−メトキシフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３３７(ＭＨ+)。
【００９６】
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３６４(ＭＨ+)。
【００９７】
実施例１０
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および３−フルオロベンゼンボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３２５(ＭＨ+)。
【００９８】
実施例１１
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および３−メチルフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３２１(ＭＨ+)。
【００９９】
実施例１２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および２−チオフェンボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) (ＭＨ+)。
【０１００】
実施例１３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（３ , ５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および３,５−ジクロロフェニルボロン酸、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムから、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３７５、３７７(ＭＨ+)。
【０１０１】
実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および２−ナフタレンボロン酸、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムから、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３５７(ＭＨ+)。
【０１０２】
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）および４−フルオロフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３２５(ＭＨ+)。
【０１０３】
実施例１６
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）およびピリジン−３−ボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノールに溶解させた。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。減圧下で乾燥後、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ２９８(ＭＨ+)。
【０１０４】
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−チオフェンボロン酸、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムから、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３０３(ＭＨ+)。
【０１０５】
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）およびベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用したＷａｔｅｒｓ Ｂｏｎｄａｐａｋ（登録商標）Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３３７(ＭＨ+)。
【０１０６】
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモフラン−２−カルボキサミド）およびピリジン−４−ボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶媒を蒸発させた。減圧乾燥後、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ２９８(ＭＨ+)。
【０１０７】
実施例２０
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および２−チオフェンボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３０３(ＭＨ+)。
【０１０８】
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−メトキシフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３２７(ＭＨ+)。
【０１０９】
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および２−メトキシフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３２７(ＭＨ+)。
【０１１０】
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および４−フルオロフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１５(ＭＨ+)。
【０１１１】
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（２− ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および２−ナフタレンボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３４７(ＭＨ+)。
【０１１２】
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−メチルフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１１(ＭＨ+)。
【０１１３】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−フランボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸セシウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させると、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ２８７(ＭＨ+)。
【０１１４】
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−［１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）
１,２−ジメトキシエタン（２mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）（１４６mg）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フラン（０.１５mL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３mg）、塩化リチウム（５９mg）、およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（４４mg）の混合物を窒素雰囲気中で還流下で５時間撹拌した。溶液を濾過しそして蒸発させた。化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲル固相抽出カートリッジを通す濾過により、次いでアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を溶離剤として使用して Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより、精製した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ２８７(ＭＨ+)。
【０１１５】
実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例２７に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲル固相抽出カートリッジを通す濾過により、次いでアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を溶離剤として使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより、精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。減圧乾燥後、標題の
化合物の二塩酸塩を薄黄色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ２９８(ＭＨ+)。
【０１１６】
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびピリジン−４−ボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１１７】
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびピリジン−３−ボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１１８】
実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例２７に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲル固相抽出カートリッジを通す濾過により、次いでアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を溶離剤として使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより、精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を薄黄色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１１９】
実施例３２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例２７に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲル固相抽出カートリッジを通す濾過により、次いでアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を溶離剤として使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより、精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。減圧乾燥後、標題の化合物の二塩酸塩を薄黄色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１２０】
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびピリジン−４−ボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。減圧乾燥後、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１２１】
実施例３４
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびピリジン−３−ボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１２２】
実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の塩酸塩を黄色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３５４(ＭＨ+)。
【０１２３】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−ニトロフェニルボロン酸から、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の塩酸塩を黄色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３４２(ＭＨ+)。
【０１２４】
実施例３７
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。減圧乾燥後、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３６５(ＭＨ+)。
【０１２５】
実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−クロロフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。減圧乾燥後、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３３１(ＭＨ+)。
【０１２６】
実施例３９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションの蒸発により、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３７０(ＭＨ+)。
【０１２７】
実施例４０
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３−フルオロフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションの蒸発により、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３３１(ＭＨ+)。
【０１２８】
実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３−メトキシフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションの蒸発により、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３４３(ＭＨ+)。
【０１２９】
実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３−エトキシフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションの蒸発により、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３５７(ＭＨ+)。
【０１３０】
実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３ , ５−ジメチルイソキサゾールー４−イル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３,５−ジメチルイソキサゾリル−４−ボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１６(ＭＨ+)。
【０１３１】
実施例４４
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３ , ５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３,５−ジメチルイソキサゾリル−４−ボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３３２(ＭＨ+)。
【０１３２】
実施例４５
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３−アミノフェニルボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３２８(ＭＨ+)。
【０１３３】
実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド）およびピリジン−３−ボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。次ぎに生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解した。過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、溶液を蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１３４】
実施例４７
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン二塩酸塩および５−（４−クロロフェニル）フラン酸から、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した；ＭＳ(ＥＳ+) ３３１、３３３(ＭＨ+)。
【０１３５】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）
Ｎ,Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン二塩酸塩（２９４mg）、２−（３−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸（３０４mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９９mg）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４７３mg）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。溶液を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体（４２８mg）として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１５(ＭＨ+)。
【０１３６】
実施例４９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）
Ｎ,Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルアミン二塩酸塩（２３６mg）、２−（４−ピリジル）チアゾール−４−カルボン酸（２４３mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５９mg）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３７９mg）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８２mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。溶液を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体（４２８mg）として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１５(ＭＨ+)。
【０１３７】
実施例５０
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ , Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０.１８mL）を１％酢酸メタノール溶液（５mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）−チオフェン−２−カルボキサミド）（９２mg）の溶液に加えた。室温で３０分後、シアノホウ水素化ナトリウム（３５mg）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体（５４mg）として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３５６(ＭＨ+)。
【０１３８】
実施例５１
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および８−キノリンボロン酸、ＤＭＥおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムから、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３６４(ＭＨ+)。
【０１３９】
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびピリジン−３−ボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１４０】
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびピリジン−４−ボロン酸から、１,２−ジメトキシエタンおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１４１】
実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンから、実施例２７に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤として５％−２０％３.５Ｎアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１４(ＭＨ+)。
【０１４２】
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびフェニルボロン酸、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムから、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１３(ＭＨ+)。
【０１４３】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド）およびフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１３(ＭＨ+)。
【０１４４】
実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）およびフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。酢酸エチルからの再結晶により、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１３(ＭＨ+)。
【０１４５】
実施例５８
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３−シアノフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３３８(ＭＨ+)。
【０１４６】
実施例５９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
ナトリウムメトキシド（１４mL，０.５Ｍメタノール溶液）をメタノール（５mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビ（シクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）（５５０mg）の溶液に加え、次ぎにパラホルムアルデヒド（１１７mg）を加えた。混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却後、ホウ水素化ナトリウム（１７５mg）を加え、溶液を次ぎに２時間還流加熱した。水酸化カリウム水溶液（１Ｍ，１.４mL）を加えた。還流加熱を２時間再開し、次ぎに反応混合物を室温に１６時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を無色固体として得た（１２０mg）；ＭＳ(ＥＳ+) ３４２(ＭＨ+)。
【０１４７】
実施例６０
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）（９００mg）に、４８％臭化水素酸水溶液（１０mL）および氷酢酸（１０mL）を加えた。４時間還流加熱した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液および固体の炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨを１０に調整した。水性層をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および蒸発後、残留物を、溶離剤として５％−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の塩酸塩を無色固体として得た（３２mg）；ＭＳ(ＥＳ+) ３２９(ＭＨ+)。
【０１４８】
実施例６１
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）（３１５mg）、３−アミノピリジン（１８８mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６mg）、ラセミ体−２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル（６２mg）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１９２mg）の混合物を２０時間還流加熱した。混合物を濾過し、残留物を、溶離剤として５％−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより更に精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を黄色固体として得た（７７mg）；ＭＳ(ＥＳ+) ３２９(ＭＨ+)。
【０１４９】
実施例６２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３−クロロフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤として５％−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物の傾斜を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を無色固体として得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３４７(ＭＨ+)。
【０１５０】
実施例６３
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
テトラヒドロフラン（２５mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）（０.９８ｇ）、モルホリン（０.５mL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３２mg）、ラセミ体−２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１′−ビナフチル（１８０mg）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（５５４mg）の混合物を窒素下で２０時間還流加熱した。混合物を濾過し、残留物を、溶離剤として５％−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物の傾斜を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。混合物を次ぎに、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣに付した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を固体として得た（４００mg）；ＭＳ(ＥＳ+) ３９８(ＭＨ+)。
【０１５１】
実施例６４
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
メタノールおよび酢酸（１：１、１０mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）（３１１mg）の溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを加え、混合物を５０ｐ.ｓ.ｉで３６時間水素添加した。混合物をセリットのパッドを通して濾過した。残留物を、まず溶離剤として５−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、次ぎに溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより、精製した。遊離の塩基を、生成物含有フラクションの塩基化により調製し、クロロホルムへの抽出、次いで蒸発により標題の化合物を得た（２３mg）；ＭＳ(ＥＳ+) ３４２(ＭＨ+)。
【０１５２】
実施例６５
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）
ピリジン（１０mL）およびフェノール（１５８mg）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）（４６３mg）の溶液に、ヨウ化銅（３２mg）および炭酸カリウム（９７mg）を加えた。混合物を１２５℃で窒素下で６５時間撹拌した。水を加え、水性層をクロロホルムで抽出した。蒸発後、残留物を、溶離剤として５−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、次ぎに溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより、精製した。遊離の塩基を、生成物含有フラクションの塩基化により調製し、クロロホルムへの抽出、次いで蒸発により標題の化合物を得た（８０mg）；ＭＳ(ＥＳ+) ３２９(ＭＨ+)。
【０１５３】
実施例６６
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）および３−アミノフェニルボロン酸から、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを使用して、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤として５−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、次ぎに溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより、精製した。遊離の塩基を、生成物含有フラクションの塩基化により調製し、クロロホルムへの抽出、次いで蒸発により標題の化合物を得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３１２(ＭＨ+)。
【０１５４】
実施例６７
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ , Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）
１％酢酸エタノール溶液（１０mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）（２２０mg）の溶液に、ホルムアルデヒド（０.２６mL）を加えた。４５分後、シアノホウ水素化ナトリウム（８９mg）を加えた。混合物を４時間撹拌した。水を加え、溶液を固体炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＞１０に塩基化した。水性層をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。化合物を、溶離剤として５−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、過剰の塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加え、蒸発させて塩酸塩を製造した。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物の二塩酸塩を固体として得た（１４１mg）；ＭＳ(ＥＳ+) ３４０(ＭＨ+)。
【０１５５】
実施例６８
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）および３−ホルミルフェニルボロン酸、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムから、実施例１に記載した方法と同様の方法により製造した。化合物を、溶離剤としてアセトニトリルおよび０.１％トリフルオロ酢酸水溶液の傾斜を使用した Waters Bondapak(登録商標) Ｃ18カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。遊離の塩基を、生成物含有フラクションの塩基化により調製した。水性層をクロロホルムで抽出し、蒸発させて、標題の化合物を得た；ＭＳ(ＥＳ+) ３４１(ＭＨ+)。
【０１５６】
実施例６９
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２ . ２ . ２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
メタノール（１５mL）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）（８７５mg）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（９７.２mg）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。残留物を水とクロロホルムに分配した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させ、次いで残留物を、溶離剤として５−２０％３.５Ｍメタノール性アンモニア／クロロホルム混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た（５４７mg）；ＭＳ(ＥＳ+) ３４３(ＭＨ+)。

Claims (11)

  1. 下記式Ｉの化合物、又はそのエナンチオマー又は製薬上許容しうる塩。
    Figure 0004084570
     上記式中、
    Ａは式II：
    Figure 0004084570
    を示し；
    Ｄは酸素又はイオウであり；
    Ｅは単結合、酸素、イオウ、又はＮＲ10であり；
    Ａｒ1はフェニル、フリル、チエニル及びチアゾリルからなる群から選ばれた５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環であり；
    Ａｒ2はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル及びイソオキサゾリルからなる群から選ばれた５−又は６員の芳香族又はヘテロ芳香族環であり、又はナフチル、ベンゾフラニル及びキノリルからなる群から選ばれた９−又は１０員の融合した芳香族又はヘテロ芳香族環系を示し；
    芳香族環Ａｒ1およびＡｒ2はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、およびＣＦ3から選ばれた０、１、２又は３個の置換基で置換されているが、ただしＡｒ1がフェニルでありそしてＡｒ2がキノリニルの場合は、Ａｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル、
    Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3およびＣＯ2Ｒ4から選ばれた０、１、２又は３個の置換基で置換されており；
    Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は独立して、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ6、Ｃ(Ｏ)Ｒ7、ＳＯ2Ｒ8であるか、又はＲ1およびＲ2は一緒になって（ＣＨ2)jＧ(ＣＨ2)kであってよく、ここでＧは酸素、イオウ、ＮＲ9又は単結合であり；
    ｊは２、３又は４であり；
    ｋは０、１又は２であり；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、アリール又はヘテロアリールであるが、但し、
    式Ｉは下記式：
    Figure 0004084570
    を示さない。
  2. Ｄが酸素を示す請求項１記載の化合物。
  3. Ｅが単結合を示す請求項２記載の化合物。
  4. Ｅが酸素又はＮＲ10を示す請求項２記載の化合物。
  5. Ａｒ1がカルボキサミド又はチオカルボキサミド基Ｃ（＝Ｄ）ＮＨＡで置換されるが、更なる置換基はない請求項１記載の化合物。
  6. Ａｒ1上の−ＥＡｒ2とカルボキサミド又はチオカルボキサミド基Ｃ（＝Ｄ）ＮＨＡ置換基とが互いに相対的に１,３−の関係にある請求項１記載の化合物。
  7. Ａｒ1又はＡｒ2がハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ4、およびＣＦ3から選ばれた０又は１個の置換基により置換された請求項１記載の化合物。
  8. 下記の群：
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３,５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−Ｎ,Ｎ′−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルフラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−チエニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−フェニルベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３−メチルフェニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−チエニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（３,５−ジクロロフェニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（２−ナフチル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−チエニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−フルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ナフチル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−フリル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ニトロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−エトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チアゾール−３−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）;
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（８−キノリニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェニルチオフェン−３−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−フェニルチオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ピリジルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（４−モルホリニル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（アミノメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−フェノキシチオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−アミノフェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ホルミルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）；および
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）
    から選ばれる請求項１記載の化合物又はそれらの製薬上許容しうる塩。
  9. 式VI：
    Figure 0004084570
    （式中、Ｊは、環Ａｒ2への結合が形成される環Ａｒ1の位置のハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す）の化合物を、式VII：
    Ａｒ2−Ｍ VII
    （式中、ＭはＢ（ＯＨ）2又はトリアルキルスタンニル基を示す）の有機金属化合物と、有機金属触媒および溶媒の存在下で反応させることを含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の製造法。
  10. 式VI：
    Figure 0004084570
    （式中、
    Ａｒ1はベンゼン、フラン又はチオフェン環を示し；
    Ｊはハロゲン又はＯＳＯ2ＣＦ3を示す；但しＡｒ1がベンゼン環を示す場合は、Ｊはカルボキサミド基に対してメタ又はパラの位置の臭素、ヨウ素又はＯＳＯ2ＣＦ3だけを示してよい）
    の化合物、又はそのエナンチオマー又は製薬上許容しうる塩。
  11. 化合物が下記の群：
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ヨードベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ヨードベンズアミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモフラン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ブロモベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（３−ヨードベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ヨードベンズアミド）；
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（４−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド）；および
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）（５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド）
    から選ばれる請求項１０記載の化合物、又はその製薬上許容しうる塩。
JP2001560205A 2000-02-18 2001-02-15 新規なビアリールカルボキサミド Expired - Fee Related JP4084570B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000540A SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 New compounds
SE0000540-5 2000-02-18
PCT/SE2001/000329 WO2001060821A1 (en) 2000-02-18 2001-02-15 Novel biarylcarboxamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003523342A JP2003523342A (ja) 2003-08-05
JP2003523342A5 JP2003523342A5 (ja) 2005-08-25
JP4084570B2 true JP4084570B2 (ja) 2008-04-30

Family

ID=20278508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001560205A Expired - Fee Related JP4084570B2 (ja) 2000-02-18 2001-02-15 新規なビアリールカルボキサミド

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7001914B2 (ja)
EP (1) EP1259508B1 (ja)
JP (1) JP4084570B2 (ja)
KR (1) KR100769394B1 (ja)
CN (1) CN100345847C (ja)
AR (1) AR029798A1 (ja)
AT (1) ATE252099T1 (ja)
AU (1) AU782693B2 (ja)
BG (1) BG106977A (ja)
BR (1) BR0108456A (ja)
CA (1) CA2397233A1 (ja)
CO (1) CO5280046A1 (ja)
CZ (1) CZ20022787A3 (ja)
DE (1) DE60100996T2 (ja)
DK (1) DK1259508T3 (ja)
EE (1) EE05149B1 (ja)
ES (1) ES2208556T3 (ja)
HK (1) HK1050007A1 (ja)
HU (1) HUP0301069A3 (ja)
IL (1) IL150544A0 (ja)
IS (1) IS6492A (ja)
MX (1) MXPA02007543A (ja)
MY (1) MY123580A (ja)
NO (1) NO20023917L (ja)
NZ (1) NZ520094A (ja)
PL (1) PL202044B1 (ja)
PT (1) PT1259508E (ja)
RU (1) RU2263114C2 (ja)
SE (1) SE0000540D0 (ja)
SK (1) SK11792002A3 (ja)
TR (1) TR200400072T4 (ja)
UA (1) UA73540C2 (ja)
WO (1) WO2001060821A1 (ja)
ZA (1) ZA200205479B (ja)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
US6492386B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
AU2001282873A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
EP1311505A2 (en) * 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1419161A1 (en) 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
EP1425286B1 (en) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
NZ531786A (en) 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
JP2005511613A (ja) 2001-11-08 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
MXPA04012439A (es) * 2002-06-10 2005-04-19 Bayer Healthcare Ag Amidas de acidos 2-heteroarilcarboxilicos.
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
BR0317110A (pt) * 2002-12-11 2005-10-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc Tratamento de doenças com combinações de agonistas do receptor nicotìnico da acetilcolina alfa 7 e outros compostos
EP1587511A2 (en) * 2003-01-22 2005-10-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
GB0310867D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000250A2 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging alpha 7-nicotinic cholinergic receptor
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
KR20060125812A (ko) * 2003-12-22 2006-12-06 아스트라제네카 아베 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드
BRPI0417933A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Astrazeneca Ab composto, métodos para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou condição, e de distúrbios, e para a indução da cessação do hábito de fumar, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
US20090012127A1 (en) * 2005-06-29 2009-01-08 Astrazeneca Ab Thiophene-2-Carboxamide Derivatives as Alpha 7 Nicotinic Receptor Modulators
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
WO2009013535A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab 2-azabicyclo(2.2.2)octane derivatives as modulators of the glycine transporter i receptor
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP2013507417A (ja) 2009-10-13 2013-03-04 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101925971B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TWI589576B (zh) 2011-07-15 2017-07-01 諾華公司 氮雜－雙環二芳基醚之鹽類及製造彼等或其前驅物之方法
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
JP6478923B2 (ja) 2013-02-07 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート
AU2014282977B2 (en) 2013-06-21 2018-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
FI20145054L (fi) * 2014-01-21 2015-07-22 Tellabs Oy Tiedonsiirtoverkon verkkoelementti
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
KR101623138B1 (ko) 2014-10-28 2016-05-20 한국원자력연구원 베타 아밀로이드 플라크 검출 및 알츠하이머 질환 진단 또는 치료용 조성물
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
FI791491A (fi) * 1979-05-10 1980-11-11 Kopo Konepohja Oy Traebitshugg
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
US5342845A (en) * 1990-08-31 1994-08-30 Nippon Shinyaku Company Limited Indole derivatives and drugs
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809730B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
TW593223B (en) 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
US6492386B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
EP1311505A2 (en) 2000-08-21 2003-05-21 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease ( nicotinic acetylcholine receptor ligands )
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
JP2004514722A (ja) 2000-12-01 2004-05-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ３−置換されたキヌクリジン及びこれをニコチンアンタゴニストとして使用する方法
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
BRPI0417933A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Astrazeneca Ab composto, métodos para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou condição, e de distúrbios, e para a indução da cessação do hábito de fumar, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022787A3 (cs) 2003-02-12
DE60100996D1 (de) 2003-11-20
AU3259401A (en) 2001-08-27
DK1259508T3 (da) 2004-02-16
EP1259508B1 (en) 2003-10-15
HUP0301069A3 (en) 2004-09-28
ES2208556T3 (es) 2004-06-16
EP1259508A1 (en) 2002-11-27
ZA200205479B (en) 2003-12-31
CA2397233A1 (en) 2001-08-23
WO2001060821A1 (en) 2001-08-23
SK11792002A3 (sk) 2003-04-01
US7491734B2 (en) 2009-02-17
JP2003523342A (ja) 2003-08-05
NZ520094A (en) 2005-01-28
US7001914B2 (en) 2006-02-21
KR20020072585A (ko) 2002-09-16
DE60100996T2 (de) 2004-09-02
NO20023917L (no) 2002-09-16
MY123580A (en) 2006-06-30
PL202044B1 (pl) 2009-05-29
KR100769394B1 (ko) 2007-10-22
MXPA02007543A (es) 2002-12-13
UA73540C2 (en) 2005-08-15
PL357565A1 (en) 2004-07-26
ATE252099T1 (de) 2003-11-15
US20030008867A1 (en) 2003-01-09
PT1259508E (pt) 2004-03-31
EE200200459A (et) 2003-12-15
CO5280046A1 (es) 2003-05-30
BG106977A (bg) 2003-05-30
US20060128749A1 (en) 2006-06-15
BR0108456A (pt) 2003-04-01
US7214688B2 (en) 2007-05-08
IL150544A0 (en) 2003-02-12
TR200400072T4 (tr) 2004-02-23
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18
US20070149563A1 (en) 2007-06-28
RU2263114C2 (ru) 2005-10-27
HUP0301069A2 (hu) 2003-08-28
EE05149B1 (et) 2009-04-15
CN1400973A (zh) 2003-03-05
NO20023917D0 (no) 2002-08-16
HK1050007A1 (en) 2003-06-06
IS6492A (is) 2002-08-08
CN100345847C (zh) 2007-10-31
AR029798A1 (es) 2003-07-16
AU782693B2 (en) 2005-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4084570B2 (ja) 新規なビアリールカルボキサミド
US6683090B1 (en) N-azabicyclo-amide derivatives
EP1539765B1 (en) Biaryl diazabicycloalkane amides as nicotinic acetylcholine agonists
EP0665844A1 (en) Substituted benzylaminoquinuclidines as substance p antagonists
KR20040099448A (ko) 티에닐 화합물
TWI293298B (en) New biarylcarboxamides, process for preparing them, and pharmaceutical composition for use in the treatment or prophylaxis of psychotic and intellectual impairment disorders comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20031212

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20031212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071002

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071219

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080129

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080215

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees