JP2008525102A - 電気的な迷走神経刺激による炎症性障害の処置 - Google Patents

電気的な迷走神経刺激による炎症性障害の処置 Download PDF

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Abstract

炎症性サイトカインカスケードによって媒介される状態を罹患するか、またはそれについての危険性がある患者を、その炎症性サイトカインカスケードを阻害するのに十分な量で迷走神経の活動を電気的に刺激することによって処置するための方法および装置。１つの実施形態において、本発明は、電気信号によって被験体中の迷走神経を刺激する工程を包含する、炎症性障害を罹患するか、またはそれについての危険性がある被験体を処置するための方法を提供し、ここで信号電圧は、０．０１ボルト〜１ボルトであるが、但しこの状態は、イレウスでも、喘息でも、嚢胞性線維症でもない。

Description

（関連出願）
本願は、米国仮特許出願第６０／６３９，３３２号（２００４年１２月２７日出願）の利益を主張する。上記出願の教示全体は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の背景）
脊椎動物は、炎症誘発経路の活動と抗炎症経路の活動とのバランスをとることによって、感染または傷害の間の体内のホメオスタシスを達成する。しかし、多くの疾患状態において、この体内のホメオスタシスは、バランスを失う。例えば、全てのグラム陰性菌によって産生されるエンドトキシン（リポ多糖類、ＬＰＳ）は、マクロファージを活性化して、死をもたらす可能性のあるサイトカインを放出させる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。
炎症および他の有害な状態（例えば、エンドトキシンの曝露によって引き起こされる敗血症性ショック）は、しばしば、炎症誘発性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ；ＴＮＦαまたはカケクチンとしても公知である）、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｙ）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ））、および他の化合物によって誘導される。特定の他の化合物（例えば、高移動度タンパク質（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｐｒｏｔｅｉｎ）１（ＨＭＧ−１））は、種々の状態（例えば、セプシス）の間に誘導され、そしてまた炎症誘発性サイトカインとして機能し得る。炎症誘発性サイトカインは、炎症性サイトカインカスケードの間のそれらの放出を介して、種々の障害（特に、セプシス）に寄与する。炎症性サイトカインカスケードは、多くの障害の有害な特徴に寄与し、この特徴としては、炎症およびアポトーシスが挙げられる。
Ｔｒａｃｅｙ，Ｋ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８６年、第２３４巻、ｐ．４７０−７４ Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９４年、第８巻、ｐ．１３１４−２５ Ｗａｎｇ，Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第２８５巻、ｐ．２４８−５１ Ｎａｔｈａｎ，Ｃ．Ｆ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８７年、第７９巻、ｐ．３１９−２６
（発明の要旨）
本発明は、サイトカイン媒介性の炎症性状態を処置するための方法およびデバイスである。
本発明は、炎症性障害が、迷走神経を電気的に刺激することによって被験体において処置され得るという知見に、部分的に基づく。驚くべきことに、炎症性障害を処置するのに十分な電気信号のパラメータが、他の医学的状態を処置するためにこれまでに使用されたパラメータより顕著に穏やかであるということが、見出されている。したがって、炎症性障害が、他の障害を処置するためにこれまでに使用された電気信号より顕著に低い電流または電圧を有する電気信号によって処置され得るということが、見出されている。
１つの実施形態において、本発明は、電気信号によって被験体中の迷走神経を刺激する工程を包含する、炎症性障害を罹患するか、またはそれについての危険性がある被験体を処置するための方法であって、ここで信号電圧は、０．０１ボルト〜１ボルトであるが、但し状態は、イレウスでも、喘息でも、嚢胞性線維症でもない、方法である。
別の実施形態において、本発明は、電気信号によって被験体中の迷走神経を刺激する工程を包含する、炎症性障害を罹患するか、またはそれについての危険性がある被験体を処置するための方法であって、信号電圧は、０．０１ボルト〜１ボルトであり、パルス幅は、０．１ｍｓ〜５ｍｓであり、信号周波数は、０．１Ｈｚ〜３０Ｈｚであり、信号持続時間（ｓｉｇｎａｌ ｏｎ−ｔｉｍｅ）は、１秒間〜１２０秒間であり、そして信号停止時間（ｓｉｇｎａｌ ｏｆｆ−ｔｉｍｅ）は、２時間を上回る、方法である。
別の実施形態において、本発明は、炎症性障害を罹患するか、またはその危険性がある被験体を処置するための電気信号発生器およびその使用である。上記電気信号発生器は、電気信号を上記被験体の迷走神経に送達するための電極アセンブリ、および信号電圧を０．０１ボルト〜１ボルトの範囲に制限することによって上記電気信号を制御するコントローラーを備える。
別の実施形態において、本発明は、炎症性障害を罹患するか、またはその危険性がある被験体を処置するための電気信号発生器およびその使用である。上記信号発生器は、電気信号を上記被験体の迷走神経に送達するための電極アセンブリ、および信号電圧を０．０１ボルト〜１ボルトの範囲に制限し、パルス幅を０．１ｍｓ〜５ｍｓの範囲に制限し、信号周波数を０．１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲に制限し、信号持続時間を１秒間〜１２０秒間の範囲に制限し、そして信号停止時間を２時間を上回る範囲に制限することによって、電気信号を制御するコントローラーを備える。
驚くべきことに、電気的な迷走神経刺激が、マウスにおける血清ＴＮＦレベルによって測定される場合、その迷走神経刺激の条件の穏やかさにもかかわらず、コリン作動性抗炎症経路の活性化に十分であったことが見出された（実施例１）。電気的な迷走神経刺激によって誘導されるＴＮＦの抑制の有効半減期は、２日間と３日間との間であり（実施例２）、従って、このことは、電気刺激が、少なくとも薬学的介入と同程度に長く持続することを示す。さらに、電気的な迷走神経刺激は、ラットにおけるコラーゲン誘導性関節炎の重症度を改善した（実施例３）。
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、「被験体」は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト患者であるが、コンパニオンアニマル（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌまたはネコ）であっても、家畜（例えば、ウマ、ウシ、またはヒツジ）であっても、実験動物（例えば、ラット、マウス、またはモルモット）であってもよい。好ましくは、上記被験体は、ヒトである。
本明細書中で使用される場合、用語「迷走神経」は、その最も広い意味で使用され、そして主要な迷走神経から分岐するあらゆる神経、およびその迷走神経に接続される神経節または節後ニューロンを含む。迷走神経はまた、副交感神経系およびその枝、ならびにコリン作動性神経として、当該分野において公知である。上記迷走神経は、咽頭、喉頭、食道、心臓、肺、胃、膵臓、脾臓、腎臓、副腎、小腸および大腸、結腸、ならびに肝臓を含む主要な器官を抑制（ｅｎｅｒｖａｔｅ）する。電気刺激は、迷走神経または迷走神経に支配（ｓｅｒｖｅ）される器官の直接刺激によって達成され得る。
本開示の方法は、上記迷走神経全体（すなわち、求心性神経および遠心性神経の両方）を刺激することを包含するか、または遠心性神経を単離し、次いでそれを直接刺激することによる。後者の方法は、両方の型の線維が存在する神経の領域において、遠心性線維と求心性線維とを分離することによって達成され得る。あるいは、上記遠心性線維は、求心性線維が存在しない場所（例えば、遠心性線維によって支配される標的器官の近く）で刺激される。標的器官を、例えば、電気的に直接刺激し、そうしてその器官を支配する遠心性線維を刺激することによって、その遠心性線維もまた、活性化され得る。他の実施形態において、迷走神経の神経節または節後ニューロンが、刺激され得る。その迷走神経はまた、切断され得、そしてその遠位端が、刺激され、したがって遠心性の迷走神経線維のみが、刺激され得る。
上記迷走神経の刺激の部位は、頸部領域（首における）、ならびに頸部領域の末梢かつ遠位の領域（横隔膜上領域または横隔膜下領域を含む）であり得る。末梢の遠位位置は、器官を刺激する迷走神経の枝を含み、その器官としては、脾臓、小腸および大腸が挙げられるが、これらに限定されない。その迷走神経はまた、気管内／食道の神経刺激装置（例えば、米国特許第６，７３５，４７１号（本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載される）、経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）な神経刺激装置（例えば、米国特許第６，７２１，６０３号（本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載されるような）または経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）な神経刺激装置を使用して刺激され得る。１つの実施形態において、その迷走神経は、上記頸部領域において刺激される。別の実施形態において、その迷走神経は、末梢の遠位位置にて刺激される。別の実施形態において、その迷走神経は、デバイスによって脳において刺激される。
本発明に従って、上記迷走神経は、任意の適切な迷走神経刺激装置によってもたらされる電気信号を送達することによって刺激される。例えば、市販の迷走神経刺激装置（例えば、Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ ＮＣＰＴＭ）、または電気プローブが使用され得る。
適切な迷走神経刺激装置の例は、例えば、米国特許第４，７０２，２５４号；同第５，１５４，１７２号；同第５，２３１，９８８号；同第５，３３０，５０７号；同第６，４７３，６４４号；同第６，７２１，６０３号；同第６，７３５，４７１号；および米国特許出願公開第２００４／０１９３２３１号に記載される。これらの公開の全ての教示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
上記迷走神経は、移植されるデバイス、または患者の身体に対して外部に着用されるデバイス（例えば、米国特許第５，２３１，９８８号に記載されるＣｙｂｅｒｏｎｉｃｓ ＮＣＰＴＭデバイスまたは米国特許第５，３３０，５０７号に記載されるＭｅｄｔｒｏｎｉｃＴＭデバイス）のいずれかによって刺激され得る。両方の特許は、連続的な電気信号および／または位相性の電気信号によって右側または左側の迷走神経を刺激するための装置（ａｐｐａｒａｔｉ）を記載する。
本発明を実施するのに適した代表的な電気信号発生器デバイスの概略図は、図１に示される。図１を参照すると、代表的な信号発生器１０は、電池（または電池のセット）１２を備え、この電池は、医用電子デバイスを作動させるために慣習的に利用される、あらゆる型の電池であり得る。電池１２は、電圧調整器１４に接続される。調整器１４は、上記電池の出力を円滑にして安定した出力電圧を生じ、そして調整器１４は、必要な場合に、電圧の倍増または分割を提供する。
調整器１３は、信号コントローラー１６に電力を供給する。信号コントローラー１６は、マイクロプロセッサーを備え得る。信号コントローラー１６は、上記デバイスの機能（例えば、出力信号の電流または電圧、出力信号周波数、出力信号パルス幅、出力信号持続時間、出力信号停止時間）を制御する。コントローラー１６は、迷走神経の活動の継続的な調節または周期的な調節、および出力信号開始の遅れ時間のために時間を毎日制御するようにプログラムされ得る。このようなプログラム性能（ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｉｌｉｔｙ）は、上記出力信号が処置レジメンのために調整されることを可能にする。
デバイス１０が移植された場合、造り付けアンテナ（図示せず）は、デバイス１０と、外部プログラミングデバイスまたは外部モニタリングデバイス（図示せず）との間の通信を可能にするために使用され得る。
信号コントローラー１６は、所望の電気信号を発生するドライバー１８を制御する。上記出力信号は、電極２０ａおよび電極２０ｂを介して患者の身体に印加される。
分析器２２は、検出器２４によって検出される、心拍数または血圧のような患者の任意の関連する生理学的パラメータを処理するために提供され得る。
上述のように、デバイス１０は、患者の身体に対して外部に着用されても、移植されてもよい。図２は、本発明の１つの実施形態を示し、ここで信号発生器１０は、外科医によって皮膚の直下に形成されたポケット（ｐｏｃｋｅｔ）において患者の胸に移植される。上記発生器のための１つの適切な位置は、ペースメーカーパルス発生器が移植されるような患者の胸であり、電極２０ａおよび電極２０ｂは患者の首に移植される。
電極２０ａおよび電極２０ｂは、米国特許第４，５７３，４８１号（本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載される型の双極刺激電極であり得る。この実施形態において、電極は、患者の首において迷走神経上に外科的に移植されるアセンブリを形成する。上記２つの電極は、上記迷走神経の周りを取り巻き、そして上記アセンブリは、米国特許第４，９７９，５１１号（本明細書中にその全体が参考として援用される）に開示されるような螺旋状のアンカーテザー（ａｎｃｈｏｒｉｎｇ ｔｅｔｈｅｒ）によって、その神経に固着される。
構造的に、上記電極アセンブリは、上記迷走神経の周りを取り巻く２つの螺旋状ループの各々に対して個別に結合される、白金の２つのリボンを含み得る。各ループは、さらにシリコンラバーをさらに備える。シリコンラバーを備えるさらなるヘリックスループが、上記電極アセンブリを上記迷走神経に係留するために提供される。そのヘリックスの双極電極の内径は、代表的に、約２ミリメートル（ｍｍ）であり、そして個々の螺旋は、約７ｍｍの長さである（その神経の軸に沿って測定される）。
患者の首に上記電極アセンブリを移植する代わりに、そのアセンブリは、それが上記に列挙される器官のいずれかを抑制するように、上記迷走神経上に移植され得る。電極２０ａおよび電極２０ｂの移植は、首の位置について記載された様式と実質的に同じ様式で達成される。
炎症性障害を制御し、そしてそれを処置するための信号発生器１０の操作は、図３に示される信号波形およびパラメータを参照することによって記載される。後者は、ドライバー１８によって送達される出力信号の理想的な表示である。図３は、電気信号のパラメータをいうために使用される用語を明確にするように役だつ。このようなパラメータとしては、信号持続時間、信号停止時間、信号周波数、信号パルス幅、信号電流、および信号電圧が挙げられる。炎症性障害の処置は、電極２０ａおよび電極２０ｂに電圧を印加し、そして電極２０ａと電極２０ｂとの間に電流を流す（ｄｒｉｖｅ）ことによって達成され得る。図３に示されるパルスは、正の電圧または正の電流出力を有する一方で、負の出力を有する電気信号がまた、使用され得る。
信号コントローラー１６は、図３に対する参照と共に上に指定されるパラメータの適切な範囲に上記出力を制限することによって、上記出力信号を制御する。各パラメータの範囲は、任意の他のパラメータから独立して選択され得る。あるいは、パラメータの任意の数についての範囲の組み合わせが、選択され得る。上記コントローラーに関して、下に提供されるようなパラメータおよびパラメータの組み合わせについての特定の値の好ましい例もまた、本開示の処置の方法に適用可能である。
信号コントローラーは、信号電圧を、約０．０１ボルト〜約１ボルトの範囲、好ましくは約０．０１ボルト〜約０．１ボルトの範囲、より好ましくは約０．０１ボルト〜約０．０５ボルトの範囲に制限し得る。
信号コントローラーは、信号電流を、約１ｍＡ〜約１００ｍＡの範囲、好ましくは約１ｍＡ〜約１０ｍＡの範囲、より好ましくは約１ｍＡ〜約５ｍＡの範囲に制限し得る。
いくつかの実施形態において、信号電圧および信号電流の両方が、制御される。
他の実施形態において、信号電圧、信号電流もしくはその両方の制御に加えてか、またはそのことから独立してかのいずれかで、信号コントローラーは、パルス幅、持続時間および周波数から選択される１以上のパラメータをさらに制御し得る。信号コントローラーは、上記パルス幅を、約０．１ｍｓ〜約５ｍｓの範囲、好ましくは約０．１ｍｓ〜約１ｍｓの範囲、より好ましくは約０．１ｍｓ〜約０．５ｍｓの範囲に制限し得る。信号コントローラーは、信号持続時間を、約１秒間〜約１２０秒間、好ましくは約１０秒間〜約６０秒間の範囲、より好ましくは約２０秒間〜約４０秒間の範囲に制限し得る。信号コントローラーは、信号周波数を、約０．１Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲、好ましくは約１Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲、より好ましくは約１０Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲に制限し得る。
他の実施形態において、信号電圧および／もしくは信号電流の制御、ならびに信号幅、信号周波数および／もしくは信号持続時間の制御に加えてか、またはそのことから独立してかのいずれかで、信号コントローラーは、信号停止時間をさらに制御し得る。１つの実施形態において、被験体は、１つのパルスによって処置され得る。別の実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、５分間を上回る範囲、好ましくは２時間を上回る範囲、より好ましくは４時間を上回る範囲、よりなお好ましくは８時間を上回る範囲、よりさらに好ましくは１２時間を上回る範囲に制限し得る。別の実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約２時間〜約４８時間の範囲、好ましくは約４時間〜約３６時間の範囲、より好ましくは約６時間〜約３６時間の範囲に制限し得る。他の好ましい実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約６時間〜約３６時間、約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約３０時間および約２０時間〜約２８時間から選択される範囲に制限し得る。あるいは、信号停止時間は、当業者が２つの連続する信号の間の所望の時間間隔を容易に決定するので、規定されない可能性がある。
上述されるように、種々のパラメータは、指定された範囲単独または組み合わせに制限され得る。１つの例において、信号コントローラーは、パラメータの組み合わせを、以下のように制限し得る：信号電圧を約０．０１ボルト〜約１ボルトの範囲；パルス幅を約０．１ｍｓ〜約５ｍｓの範囲；信号周波数を約０．１Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲；信号持続時間を約１秒間〜約１２０秒間の範囲。信号停止時間は、規定されない可能性がある。あるいは、信号停止時間は、約５分間を上回る範囲に制限され得る。他の好ましい実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約６時間〜約３６時間、約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約３０時間および約２０時間〜約２８時間から選択される範囲に制限し得る。
別の例において、信号コントローラーは、パラメータの組み合わせを、以下のように制限し得る：信号電流を約１ｍＡ〜約１００ｍＡの範囲；パルス幅を約０．１ｍｓ〜約５ｍｓの範囲；信号周波数を約０．１Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲；信号持続時間を約１秒間〜約１２０秒間の範囲。信号停止時間は、規定されない可能性がある。あるいは、信号停止時間は、約５分間を上回る範囲に制限され得る。他の好ましい実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約６時間〜約３６時間、約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約３０時間および約２０時間〜約２８時間から選択される範囲に制限し得る。
好ましい実施形態において、信号コントローラーは、パラメータの組み合わせを、以下のように制限し得る：信号電圧を約０．０１ボルト〜約０．１ボルトの範囲；パルス幅を約０．１ｍｓ〜約１ｍｓの範囲；信号周波数を約１Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲；信号持続時間を約１０秒間〜約６０秒間の範囲；信号停止時間を２時間を上回る範囲。あるいは、信号停止時間は、規定されない可能性がある。他の好ましい実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約６時間〜約３６時間、約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約３０時間および約２０時間〜約２８時間から選択される範囲に制限し得る。
あるいは、信号コントローラーは、パラメータの組み合わせを、以下のように制限し得る：信号電流を約１ｍＡ〜約１０ｍＡの範囲；パルス幅を約０．１ｍｓ〜約１ｍｓの範囲；信号周波数を約１Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲；信号持続時間を約１０秒間〜約６０秒間の範囲；信号停止時間を２時間を上回る範囲。あるいは、信号停止時間は、規定されない可能性がある。他の好ましい実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約６時間〜約３６時間、約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約３０時間および約２０時間〜約２８時間から選択される範囲に制限し得る。
より好ましくは、信号コントローラーは、パラメータの組み合わせを、以下のように制限し得る：信号電圧を約０．０１ボルト〜約０．０５ボルトの範囲；パルス幅を約０．１ｍｓ〜約０．５ｍｓの範囲；信号を約１０Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲；信号持続時間を約２０秒間〜約４０秒間の範囲；信号停止時間を約２時間〜約２４時間の範囲。あるいは、信号停止時間は、規定されない可能性がある。他の好ましい実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約６時間〜約３６時間、約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約３０時間および約２０時間〜約２８時間から選択される範囲に制限し得る。他の好ましい実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約６時間〜約３６時間、約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約３０時間および約２０時間〜約２８時間から選択される範囲に制限し得る。
あるいは、信号コントローラーは、パラメータの組み合わせを、以下のように制限し得る：信号電流を約１ｍＡ〜約５ｍＡの範囲；パルス幅を約０．１ｍｓ〜約０．５ｍｓの範囲；信号を約１０Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲；信号持続時間を約２０秒間〜約４０秒間の範囲；信号停止時間を約２時間〜約２４時間の範囲。あるいは、信号停止時間は、規定されない可能性がある。他の好ましい実施形態において、信号コントローラーは、信号停止時間を、約６時間〜約３６時間、約１２時間〜約３６時間、約１６時間〜約３０時間および約２０時間〜約２８時間から選択される範囲に制限し得る。
本明細書中で使用される場合、「処置」は、予防的処置および治療的処置を含む。「予防的処置」とは、炎症状態の出現を予防するか、阻害するか、または減少させるための、炎症性状態の発症前の処置をいう。治療的処置は、炎症性障害を既に受けている被験体の処置である。
「炎症性障害」は、通常、被験体における少なくとも１種の炎症誘発性サイトカインの、細胞からのインビボ放出として本明細書中で定義される、炎症性サイトカインカスケードによって媒介され、そのサイトカインの放出は、その被験体の生理学的状態に影響する。炎症誘発性サイトカインを産生する細胞の非限定的な例は、単球、マクロファージ、好中球、上皮細胞、骨芽細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、およびニューロンである。
本明細書中で使用される場合、「サイトカイン」は、哺乳動物細胞によって天然に産生され、そしてインビボで体液性調節因子としてマイクロモル濃度〜ピコモル濃度にて作用する、可溶性タンパク質または可溶性ペプチドである。サイトカインは、正常状態または病理学的状態のいずれかにおいて、個々の細胞または組織の機能的活動を調節し得る。炎症誘発性サイトカインは、炎症に関連する以下の生理学的反応のいずれかを引き起こし得るサイトカインである：血管拡張、充血、浮腫に関する血管の上昇した透過性、顆粒球および単核食細胞の蓄積、またはフィブリンの沈着。いくつかの場合において、上記炎症誘発性サイトカインはまた、（例えば、慢性心不全において）アポトーシスを引き起こし得、ＴＮＦは、心筋細胞のアポトーシスを刺激することが示されている。炎症誘発性サイトカインの非限定的な例は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン（ＩＬ）−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、インターフェロンγ、ＨＭＧ−１、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、およびマクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）である。本発明の好ましい実施形態において、コリン作動性アゴニストによる処置によって阻害される炎症誘発性サイトカインは、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−１８である。なぜならこれらのサイトカインは、マクロファージによって産生され、そして多くの重要な疾患（例えば、エンドトキシンショック、喘息、慢性関節リウマチ、炎症性胆汁疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｉｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、心不全、および同種移植拒絶）に関する有害な状態を媒介するからである。最も好ましい実施形態において、上記炎症誘発性サイトカインは、ＴＮＦである。
炎症誘発性サイトカインは、炎症のメディエーターではない抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３）と区別されるべきである。好ましい実施形態において、抗炎症性サイトカインの放出は、コリン作動性アゴニストによって阻害されない。
炎症性障害に対する上記迷走神経刺激の効果について言及する場合、用語「処置」、「阻害」、「減少」または「減衰」の使用は、処置されている障害に関連する症状の少なくとも小さい減少であるが、測定可能な減少を包含する。
本発明は、炎症性サイトカインカスケードによって媒介される炎症性障害または炎症性状態の処置に関する。１つの局面において、上記障害は、イレウスでも、喘息でも、嚢胞性線維症でもない。
別の局面において、本発明は、被験体において炎症性障害を処置するための治療用物品の製造における、上に記載されたデバイスのいずれかの使用に関し、そのデバイスは、運転中に上記迷走神経を直接刺激して炎症性障害を処置する。用語「運転中」は、上記デバイスの、被験体における使用もしくは適用の間、被験体に対する使用もしくは適用の間、または被験体の近傍での使用もしくは適用の間、デバイスが、炎症性障害を処置するために上記迷走神経を直接刺激することを意味することが意図される。
さらなる局面において、本発明は、被験体において炎症性障害を処置するための治療用物品の製造におけるデバイスの使用に関し、そのデバイスは、炎症性障害を処置する目的のために、単独で使用されて上記迷走神経を刺激する。用語「単独で（ｓｏｌｅｌｙ）」は、炎症性障害を選択的に処置するデバイスの使用を含み、他の疾患または他の状態が、上記迷走神経の刺激によって潜在的に処置され得る。
炎症性障害以外の医学的状態は、上記デバイスを用いた上記迷走神経の直接刺激によって処置可能ではないことが、好ましい。１つの実施形態において、上記デバイスは、特に、上記迷走神経の直接刺激によって炎症性障害のみを処置することに適合され得る。
上記状態は、上記炎症性サイトカインカスケードが、敗血症性ショックを伴うような全身性の応答を引き起こす状態であり得る。あるいは、上記状態は、慢性関節リウマチにおけるような限局性の炎症性サイトカインカスケードによって媒介され得る。
本発明を使用して有用に処置され得る状態の非限定的な例としては、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性腸炎、急性腸炎、虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホウィップル病、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体病、器官の虚血、再灌流傷害、器官の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、肺炎、塵肺症、肺胞炎（ａｌｖｅａｌｉｔｉｓ）、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈洞炎、インフルエンザ、ＲＳウイルス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ヘルペスウイルス感染 播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、熱傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸促進症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳塞栓、ギヤン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周疾患、慢性関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植拒絶、対宿主性移植片病、Ｉ型糖尿病、強直性脊椎炎、バージャー病、ライター症候群およびホジキン病が挙げられる。
より好ましい実施形態において、上記状態は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性腸炎、急性大腸炎もしくは虚血性大腸炎、肝炎、クローン病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、器官の虚血、再灌流傷害、器官の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、敗血性流産、播種性菌血症、熱傷、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸促進症候群、脳梗塞、脳塞栓、脊髄損傷、麻痺、同種移植拒絶もしくは対宿主性移植片病である。最も好ましい実施形態において、上記状態は、エンドトキシンショックである。
別の好ましい実施形態において、上記状態は、セプシス、エンドトキシンショック、同種移植拒絶、慢性関節リウマチ、成人呼吸促進症候群、喘息、全身性エリテマトーデス、膵炎、腹膜炎、熱傷、心筋虚血、同種移植拒絶、対宿主性移植片病、うっ血性心不全、器官の虚血、再灌流傷害、悪液質および嚢胞性線維症である。
別の好ましい実施形態において、上記状態は、虫垂炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー、再灌流傷害、全身性エリテマトーデス、肝炎、ベーチェット症候群、多発性硬化症およびアテローム硬化症である。
別の好ましい実施形態において、上記状態は、エンドトキシンショックおよびセプシスである。
本発明は、以下の実施例によって例示され、これらの実施例は、決して限定することを意図するものではない。
（例示）
（実施例１．減少した刺激強度および刺激持続時間を使用する電気的な迷走神経刺激は、コリン作動性抗炎症経路の活性化に十分である）
減少した刺激パラメータが抗炎症作用を達成し得るか否かを決定するために、インタクトな迷走神経を、致死的な内毒素血症の設定において、漸減する刺激強度および刺激持続時間で電気的に刺激した。８週齢〜１２週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（２５〜３０ｇ；Ｔａｃｏｎｉｃ）を、１２時間の明／暗周期において２５℃にて飼育した。動物を、実験操作の前に少なくとも７日間その設備に順応させた。標準的なマウスの食餌および水は、自由に利用可能であった。全ての動物実験を、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈ Ｓｈｏｒｅ−Ｌｏｎｇ Ｉｓｌａｎｄ Ｊｅｗｉｓｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって承認されたプロトコルの下で、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ （ＮＩＨ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って行なった。
マウスを、イソフルラン（１．５〜２．０％）を用いて麻酔し、そして手術台上に仰臥にして配置した。腹側の頚部正中切開を使用して、左頚部の迷走神経を曝し、そしてそれを単離した。電気刺激のために、インタクトな迷走神経を、刺激モジュール（ＳＴＭ１００Ｃ、Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に接続され、かつ収集システム（ＭＰ１５０、Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって制御された双極白金電極（Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ）にわたって配置した。電気刺激パラメータを、ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してプログラムした。刺激パラメータは、（１００ｍＡ、２ｍｓ、５Ｈｚ）で２０分間（ＬＰＳ投与の１０分前およびＬＰＳ投与の１０分後）、（１００ｍＡ、２ｍｓ、５Ｈｚ）で２分間（ＬＰＳ投与の１分前およびＬＰＳ投与の１分後）、（１００ｍＡ、２ｍｓ、５Ｈｚ）で３０秒間（ＬＰＳ投与の５分後）、および（１ｍＡ、０．５ｍｓ、３０Ｈｚ）で３０秒間（ＬＰＳ投与の５分後）を含んだ。偽（ｓｈａｍ）手術した電気的なＶＮＳマウスは、頚部の切開、次いで下顎下に存在する唾液腺のみの解剖を受けた。その迷走神経は、露出も単離もされなかった。
マウスに、滅菌し発熱物質を含まない生理食塩水中に１ｍｇ／ｍｌのストック濃度にて溶解したエンドトキシン（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＬＰＳ ０１１１：Ｂ４；Ｓｉｇｍａ）を注射した。ＬＰＳ溶液を、各実験に使用する直前に、３０分間超音波処理した。マウスは、ＬＰＳのＬＤ５０用量（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を受容した。血液を、ＬＰＳ投与の２時間後に回収し、室温にて２時間凝固させ、次いで２，０００×ｇにて１５分間遠心分離した。血清サンプルを、分析前に−２０℃にて保存した。マウス血清中のＴＮＦ濃度を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定した。
図５に示す通り、４つ全ての刺激パラメータは、ＴＮＦの抑制について十分であった。偽ＶＮＳに次いでＬＰＳを受けたコントロールマウス群は、２７５５±４２４ｐｇ／ｍｌの平均血清ＴＮＦレベルを有した。電気的なＶＮＳ群における血清ＴＮＦレベルは、以下の通りであった；１００ｍＡにて２０分間（７１２±１２８ｐｇ／ｍｌ、コントロールの２５．８％、ｐ＝０．０２）、１００ｍＡにて２分間（６８８±１１４ｐｇ／ｍｌ、コントロールの２５．０％、ｐ＝０．０２）、１００ｍＡにて３０秒間（８２１±３７８ｐｇ／ｍｌ、コントロールの２９．８％、ｐ＝０．４６）、および１ｍＡにて３０秒間（７６７±１４４ｐｇ／ｍｌ、コントロールの２７．８％、ｐ＝０．０３）。３０秒間の１ｍＡ群は、臨床上認可された刺激プロトコル（ＲＥＦ）に対応する。
これらの結果は、コリン作動性抗炎症経路の活性化が、生理学的な、臨床上十分に許容される電気刺激パラメータに対して応答することを示す。さらに、超生理学的な電流用量または延長した刺激持続時間の適用は、炎症誘発性サイトカイン産生の減少に関して、さらなる利益を全く提供しない。
（実施例２．電気的な迷走神経刺激に媒介されるＴＮＦの抑制の有効半減期は、２日間と３日間との間である）
最後の刺激の終了から、迷走神経刺激の抗炎症作用がどの程度長く持続するかを決定するために、マウスは、３０秒間（１ｍＡ、０．５ｍｓ、３０Ｈｚ）の電気刺激を受け、そしてそのマウスを、ＬＰＳ投与の前に規定の時間回復させた。コントロールマウスは、０時間にて偽外科手術を受け、そしてそのコントロールマウスに、刺激したマウスと同一の時間にてＬＰＳを負荷（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）した。４つの実験群についての結果を、図５に示す。ＶＮＳと、その後のリポ多糖類（ＬＰＳ）投与との間に２時間待機することによって、ＴＮＦの７１％の抑制（コントロール＝１６０６±３２６ｐｇ／ｍｌ対ＶＮＳ＝４７４±１５７ｐｇ／ｍｌ、ｐ＝０．０１）が生じた。ＶＮＳとＬＰＳ投与との間に１日間待機することによって、ＴＮＦの７２％の抑制（コントロール＝２８１３±５０３ｐｇ／ｍｌ対ＶＮＳ＝７８３±８７ｐｇ／ｍｌ、ｐ＝０．００４）が生じた。ＶＮＳとＬＰＳとの間に２日待機することによって、ＴＮＦの４４％の抑制（コントロール＝１５９０±３５１ｐｇ／ｍｌ対ＶＮＳ＝８９２±８５ｐｇ／ｍｌ、ｐ＝０．０９）が生じた。最後に、３日間の待機は、ＴＮＦの抑制が生じなかった（コントロール＝１２５３±２０２ｐｇ／ｍｌ対ＶＮＳ＝１３９３±２６３ｐｇ／ｍｌ、ｐ＝０．７）。動物を、ＬＰＳ投与の２時間後に安楽死させた。
これらの結果は、上記コリン作動性抗炎症経路の効果が非常に長く持続し、刺激後の少なくとも２日間存続することを示す。さらに、ＬＰＳ負荷前の１日間の遅延とは反対に、２時間の遅延の間の抗炎症作用において有意な差は、存在しなかった。最後に、上記データは、迷走神経刺激の抗炎症作用が刺激の３日後になくなることを示す。
（実施例３．電気的な迷走神経刺激は、コラーゲン誘導性関節炎のラットモデルにおいて、関節炎の重症度を改善する）
迷走神経刺激が、ラットのコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいて関節炎の重症度を改善し得るか否かを決定するために、ラットは、コラーゲン免疫化の後、数日間、移植した電極を介する迷走神経刺激を繰り返し受容し、そしてそのラットを、関節炎の重症度について評点した。
精製したラットＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ、ＵＳＡ）を、０．０１Ｍの酢酸に溶解した。等容量のコラーゲン溶液および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）を、２００ｕｌのエマルションが１５０ｕｇのラットＣＩＩ（Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９９ １１５：３２−４１；Ｋｏｋｋｏｌａ Ｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００３ ４８：２０５２−８）を含むように４℃にて乳化した。ラットを、動物１匹あたり２００ｕｌの容量を用いて尾の基部にて皮内に免疫化した。慢性の破壊的な関節炎が、平均で免疫化の１４日後に発症した。
先に記載された関節炎の臨床的スコアリングシステムを、利用した（Ｋｏｋｋｏｌａ Ｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００３．４８（７）：２０５２−２０５８）。このスコアリングシステムは、治療研究に関して、信頼に足り、かつ高度に識別力があることが示されている（Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９９、１１５：３２−４１）。ラットを、紅斑および関節の腫脹を含む関節炎の臨床的徴候について毎日観察した。指の指節間関節、中手指節関節および前肢の手根、ならびに中肢指節関節および後肢の足関節を、それぞれ、関節の１つのカテゴリーと見なした。それぞれの肢を、以下のような０〜４の測定尺度で評点した：０＝影響なし、１＝１つの型の影響を受けた関節、２＝２つの型の影響を受けた関節、３＝３つの型の影響を受けた関節、４＝３つの型の影響を受けた関節ならびに最大の紅班および腫脹。関節炎の指数を、各ラットについて算出し、そして１６の最大限可能なスコアを用いて、全ての肢についての累積スコアとして表した。二人の別個の観察者が、全ての関節炎を評価した。さらに、観察者は、上記動物の同一性について判別不能（ｂｌｉｎｄｅｄ）にさせた。
電気的な迷走神経刺激を、コラーゲン免疫化（ＰＣＩＤ）の日から１３日目に開始した。ＶＮＳラットを、２０日目（１６日目は、省いた）まで、１日１回１０分間刺激した（５Ｖ、１〜２ｍＡ；０．５ミリ秒のパルス；３０Ｈｚ；交互の３０秒間の「オン（ｏｎ）」および３００秒間の「オフ（ｏｆｆ）」からなる１０分間の持続時間）。これらの刺激を、ＳＴＭＩＳＯＣ刺激アダプター、ＳＴＭ１００Ｃ刺激装置モジュール、およびＭＰ１５０データ収集システム（全て、Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．製）を使用して発生させた。示される場合、全ての動物を、イソフルラン吸入ガス（２〜４％）を使用して麻酔した。外科的手順の間、動物を、マスクによる送達システムを介して維持麻酔用量においた。イソフルラン麻酔の導入後、動物を、仰臥位で配置し、そして２ｃｍの腹側の頚部正中切開を、下顎骨と胸骨との間で行なった。皮下組織を、解剖して、側方に後退させた。下顎の唾液腺を、平らに離解（ｂｌｕｎｔｌｙ ｓｅｐａｒａｔｅ）して、側方に後退させた。左側の迷走神経を、胸骨甲状筋と胸骨舌骨筋との間で単離し、隣接する頚動脈から切り離し、そして４−０絹縫合糸によって制御した。直径０．００３インチのテフロン（登録商標）コーティングした銀電極を、上記迷走神経に、その神経の周りに３６０°で円形に複数回巻きつけることによって固着させた。上記テフロン（登録商標）のみをワイヤの末端から剥がして、周囲の頚部の筋肉に対する電気刺激を最小限にした。次いで銀ワイヤの末端を、首の左側の周囲を背面頚部の正中切開まで皮下に通した（ｔｕｎｎｅｌ）。この点において、それらのワイヤを、皮膚を通して出し、そしてそのワイヤを、テザー装置を通って進む刺激ワイヤに接続する。
図６に示す通り、上記迷走神経の繰り返しの電気刺激は、コントロールおよび偽の動物と比較して、関節炎の減少した臨床的徴候（関節の紅斑および腫脹によって測定されるような）をもたらした（刺激したラット：Ｎ＝４；偽：Ｎ＝５；コントロール：Ｎ＝３）。１６日目において、迷走神経刺激を受容したラットにおける関節炎スコアは、コントロール動物および偽の動物における関節炎スコアより有意に低かった（ｐ＜０．０５）。１９日目において、迷走神経刺激を受容したラットにおける関節炎スコアは、偽処置動物における関節炎スコアより有意に低かった（ｐ＜０．０５）。これらの結果は、繰り返しの迷走神経刺激が、コラーゲン誘導性関節炎における関節炎の重症度を低下させることおいて有用であることを示す。
本発明は、その好ましい実施形態を参照することによって、具体的に示され、かつ記載される一方で、形態および細部における種々の変化が添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その形態および細部においてなされることが、当業者によって理解される。
図１は、本発明を実施するのに適した発電機の移植可能な実施形態の簡略化したブロック図である。 図２は、患者の身体に移植された電気信号発生器および電極の適切な位置を示す。 図３は、出力信号の関連するパラメータを明確にするのに有用な、信号発生器の理想的な電気出力信号波形を示す。 図４は、血清ＴＮＦレベルの減少の％によって測定される、内毒素血症に対する迷走神経電気刺激の効果を表す棒グラフである。 図５は、ＬＰＳ負荷マウスにおけるＴＮＦ産生に対する、電気信号によるＶＮＳの電気刺激の効果を示すプロットである。垂直軸は、ＴＮＦの抑制の％を示し、水平軸は、ＶＮＳ刺激とＬＰＳ負荷との間の経過した時間を示す。 図６は、ラットにおける関節炎スコアを、関節炎を誘導するコラーゲン免疫化（ＰＣＩＤ）からの日数の関数として示すプロットである。ＶＮＳ刺激を、１３日目に開始し、そして２０日目まで継続した。

Claims (82)

  1. 電気信号によって被験体中の迷走神経を刺激する工程を包含する、炎症性障害を罹患するか、またはそれについての危険性がある被験体を処置するための方法であって、ここで信号電圧は、０．０１ボルト〜１ボルトであるが、但し状態は、イレウスでも、喘息でも、嚢胞性線維症でもない、方法。
  2. 前記信号電圧は、０．０１ボルト〜０．０５ボルトである、請求項１に記載の方法。
  3. パルス幅は、０．１ｍｓ〜５ｍｓであり、信号周波数は、０．１Ｈｚ〜３０Ｈｚであり、そして信号持続時間は、１秒間〜１２０秒間である、請求項１に記載の方法。
  4. 信号電圧は、０．０１ボルト〜０．０５ボルトであり、パルス幅は、０．１ｍｓ〜０．５ｍｓであり、信号周波数は、１０Ｈｚ〜３０Ｈｚであり、そして信号持続時間は、２０秒間〜４０秒間である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記炎症性障害は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性腸炎、急性腸炎、虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホウィップル病、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体病、器官の虚血、再灌流傷害、器官の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、肺炎、塵肺症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈洞炎、インフルエンザ、ＲＳウイルス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、熱傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸促進症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳塞栓、ギヤン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周疾患、慢性関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植拒絶、対宿主性移植片病、Ｉ型糖尿病、強直性脊椎炎、バージャー病、ライター症候群およびホジキン病、からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記状態は、セプシス、エンドトキシンショック、同種移植拒絶、慢性関節リウマチ、成人呼吸促進症候群、喘息、全身性エリテマトーデス、膵炎、腹膜炎、熱傷、心筋虚血、同種移植拒絶、対宿主性移植片病、うっ血性心不全、器官の虚血、再灌流傷害、悪液質および嚢胞性線維症から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記状態は、虫垂炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー、再灌流傷害、全身性エリテマトーデス、肝炎、ベーチェット症候群、多発性硬化症およびアテローム硬化症から選択される、請求項５に記載の方法。
  8. 前記状態は、エンドトキシンショックである、請求項５に記載の方法。
  9. 前記状態は、セプシスである、請求項５に記載の方法。
  10. 前記状態は、虫垂炎である、請求項５に記載の方法。
  11. 前記状態は、潰瘍性大腸炎である、請求項５に記載の方法。
  12. 前記状態は、クローン病である、請求項５に記載の方法。
  13. 前記状態は、アレルギーである、請求項５に記載の方法。
  14. 前記状態は、器官の虚血である、請求項５に記載の方法。
  15. 前記状態は、再灌流傷害である、請求項５に記載の方法。
  16. 前記状態は、同種移植拒絶である、請求項５に記載の方法。
  17. 前記状態は、対宿主性移植片病である、請求項５に記載の方法。
  18. 前記状態は、慢性関節リウマチである、請求項５に記載の方法。
  19. 前記状態は、全身性エリテマトーデスである、請求項５に記載の方法。
  20. 前記状態は、膵炎である、請求項５に記載の方法。
  21. 前記状態は、腹膜炎である、請求項５に記載の方法。
  22. 前記状態は、熱傷である、請求項５に記載の方法。
  23. 前記状態は、ベーチェット病である、請求項５に記載の方法。
  24. 前記状態は、多発性硬化症である、請求項５に記載の方法。
  25. 前記状態は、悪液質である、請求項５に記載の方法。
  26. 前記状態は、肝炎である、請求項５に記載の方法。
  27. 前記状態は、アテローム硬化症である、請求項５に記載の方法。
  28. 前記被験体は、ヒトである、請求項５に記載の方法。
  29. 前記迷走神経の活動が、末梢の遠位位置にて刺激される、請求項５に記載の方法。
  30. 前記迷走神経の活動が、頸部領域において刺激される、請求項５に記載の方法。
  31. 神経節または節後ニューロンが、刺激される、請求項５に記載の方法。
  32. 前記迷走神経が、脳において刺激される、請求項５に記載の方法。
  33. 遠心性の迷走神経が、刺激される、請求項５に記載の方法。
  34. 求心性の迷走神経が、刺激される、請求項５に記載の方法。
  35. 電気信号によって被験体中の迷走神経を刺激する工程を包含する、炎症性障害を罹患するか、またはそれについての危険性がある被験体を処置するための方法であって、ここで信号電圧は、０．０１ボルト〜１ボルトであり、パルス幅は、０．１ｍｓ〜５ｍｓであり、信号周波数は、０．１Ｈｚ〜３０Ｈｚであり、信号持続時間は、１秒間〜１２０秒間であり、そして信号停止時間は、２時間を上回る、方法。
  36. 前記信号停止時間は、２時間〜２４時間である、請求項３５に記載の方法。
  37. 炎症性障害を罹患するか、またはその危険性がある被験体を処置するための電気信号発生器であって、
    電気信号を該被験体の迷走神経に送達するための電極アセンブリ；および
    信号電圧を０．０１ボルト〜１ボルトの範囲に制限することによって該電気信号を制御するコントローラー；
    を備える、電気信号発生器。
  38. 前記信号電圧は、０．０１ボルト〜０．０５ボルトの範囲に制限される、請求項３７に記載の信号発生器。
  39. 前記コントローラーが、パルス幅を０．１ｍｓ〜５ｍｓの範囲に制限し、信号周波数を０．１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲に制限し、そして信号持続時間を１秒間〜１２０秒間の範囲に制限する、請求項３７に記載の信号発生器。
  40. 前記コントローラーが、信号電圧を０．０１ボルト〜０．０５ボルトの範囲に制限し、パルス幅を０．１ｍｓ〜０．５ｍｓの範囲に制限し、信号周波数を１０Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲に制限し、そして信号持続時間を２０秒間〜４０秒間の範囲に制限する、請求項３７に記載の信号発生器。
  41. 炎症性障害を罹患するか、またはその危険性がある被験体を処置するための電気信号発生器であって、
    電気信号を該被験体の迷走神経に送達するための電極アセンブリ；および
    信号電圧を０．０１ボルト〜１ボルトの範囲を制限し、パルス幅を０．１ｍｓ〜５ｍｓの範囲に制限し、信号周波数を０．１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲に制限し、信号持続時間を１秒間〜１２０秒間の範囲に制限し、そして信号停止時間を２時間を上回る範囲に制限することによって該電気信号を制御する、コントローラー；
    を備える、電気信号発生器。
  42. 前記コントローラーが、前記信号停止時間を２時間〜２４時間の範囲に制限する、請求項４１に記載の信号発生器。
  43. 炎症性障害を罹患するか、またはその危険性がある被験体を処置するための医用デバイスを構築するための電気信号発生器の使用であって、該電気信号発生器は、
    電気信号を該被験体の迷走神経に送達するための電極アセンブリ；および
    信号電圧を０．０１ボルト〜１ボルトの範囲に制限することによって該電気信号を制御する、コントローラー；
    を備えるが、但し、状態は、イレウスでも、喘息でも、嚢胞性線維症でもない、使用。
  44. 前記コントローラーが、前記信号電圧を０．０１ボルト〜０．０５ボルトの範囲に制限する、請求項４３に記載の信号発生器の使用。
  45. 前記コントローラーが、パルス幅を０．１ｍｓ〜５ｍｓの範囲に制限し、信号周波数を０．１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲に制限し、そして信号持続時間を１秒間〜１２０秒間の範囲に制限する、請求項４３に記載の信号発生器の使用。
  46. 前記コントローラーが、信号電圧を０．０１ボルト〜０．０５ボルトの範囲に制限し、パルス幅を０．１ｍｓ〜０．５ｍｓの範囲に制限し、信号周波数を１０Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲に制限し、そして信号持続時間を２０秒間〜４０秒間の範囲に制限する、請求項４３に記載の信号発生器の使用。
  47. 炎症性サイトカインカスケードによって媒介される前記状態は、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性腸炎、急性腸炎、虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸炎、ホウィップル病、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体病、器官の虚血、再灌流傷害、器官の壊死、枯草熱、セプシス、敗血症、エンドトキシンショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、肺炎、塵肺症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈洞炎、インフルエンザ、ＲＳウイルス感染、ＨｌＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、熱傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、脈管炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸促進症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳塞栓、ギヤン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周疾患、慢性関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植拒絶、対宿主性移植片病、Ｉ型糖尿病、強直性脊椎炎、バージャー病、ライター症候群およびホジキン病からなる群より選択される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  48. 前記状態は、セプシス、エンドトキシンショック、同種移植拒絶、慢性関節リウマチ、成人呼吸促進症候群、喘息、全身性エリテマトーデス、膵炎、腹膜炎、熱傷、心筋虚血、同種移植拒絶、対宿主性移植片病、うっ血性心不全、器官の虚血、再灌流傷害、悪液質および嚢胞性線維症から選択される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  49. 前記状態は、虫垂炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー、再灌流傷害、全身性エリテマトーデス、肝炎、ベーチェット症候群、多発性硬化症およびアテローム硬化症から選択される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  50. 前記状態は、エンドトキシンショックである、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  51. 前記状態は、セプシスである、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  52. 前記状態は、虫垂炎である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  53. 前記状態は、潰瘍性大腸炎である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  54. 前記状態は、クローン病である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  55. 前記状態は、アレルギーである、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  56. 前記状態は、器官の虚血である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  57. 前記状態は、再灌流傷害である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  58. 前記状態は、同種移植拒絶である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  59. 前記状態は、対宿主性移植片病である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  60. 前記状態は、慢性関節リウマチである、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  61. 前記状態は、全身性エリテマトーデスである、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  62. 前記状態は、膵炎である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  63. 前記状態は、腹膜炎である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  64. 前記状態は、熱傷である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  65. 前記状態は、ベーチェット病である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  66. 前記状態は、多発性硬化症である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  67. 前記状態は、悪液質である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  68. 前記状態は、肝炎である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  69. 前記状態は、アテローム硬化症である、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  70. 前記被験体は、ヒトである、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  71. 前記迷走神経の活動が、末梢の遠位位置にて刺激される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  72. 前記迷走神経の活動が、頸部領域において刺激される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  73. 神経節または節後ニューロンが、刺激される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  74. 前記迷走神経が、脳において刺激される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  75. 遠心性の迷走神経が、刺激される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  76. 求心性の迷走神経が、刺激される、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用。
  77. 被験体において炎症性障害を処置するための治療用物品の製造における、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用であって、デバイスが、運転中に迷走神経を直接刺激して該炎症性障害を処置する、使用。
  78. 被験体において炎症性状態を処置するための治療用物品の製造における、請求項４３に記載の電気信号発生器の使用であって、デバイスが、炎症性障害を処置する目的のために、単独で使用されて迷走神経を刺激する、使用。
  79. 炎症性障害を罹患するか、またはその危険性がある被験体を処置するための医用デバイスを構築するための電気信号発生器の使用であって、該電気信号発生器は、
    信号電圧を０．０１ボルト〜１ボルトの範囲に制限し、パルス幅を０．１ｍｓ〜５ｍｓの範囲に制限し、信号周波数を０．１Ｈｚ〜３０Ｈｚの範囲に制限し、信号持続時間を１秒間〜１２０秒間の範囲に制限し、そして信号停止時間を２時間を上回る範囲に制限することによって、電気信号を制御するコントローラー；
    を備える、使用。
  80. 前記コントローラーが、前記信号停止時間を２時間〜２４時間の範囲に制限する、請求項７９に記載の使用。
  81. 被験体において炎症性障害を処置するための治療用物品の製造における、請求項７９に記載の電気信号発生器の使用であって、デバイスが、運転中に迷走神経を直接刺激して該炎症性障害を処置する、使用。
  82. 被験体において炎症性状態を処置するための治療用物品の製造における、請求項７９に記載の電気信号発生器の使用であって、デバイスが、炎症性障害を処置する目的のために、単独で使用されて迷走神経を刺激する、使用。
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