CN114286705A - 利用超阈值低频电刺激的神经阻滞 - Google Patents

利用超阈值低频电刺激的神经阻滞 Download PDF

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Abstract

本文提供了一种阻滞神经或神经元的方法，包括对神经或神经元施加电刺激，其中，电刺激的强度大于神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。

Description

利用超阈值低频电刺激的神经阻滞
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月3日提交的美国临时专利申请第62/870,230号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明是在美国国立卫生研究院授予的DK 102427下、在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
本文提供了一种神经阻滞的方法和相关设备，更具体地，一种通过向神经或神经元施加超阈值电脉冲来阻滞神经传导或神经元兴奋的方法，以及用于执行这样的方法的设备。
本文还提供了一种治疗泌尿系统疾病或肠胃失调的方法和相关设备，更具体地，一种通过向阴部神经或其分支施加超阈值电脉冲来控制排尿或排便的方法，以及用于执行这样的方法的设备。
背景技术
阻滞神经传导或神经元兴奋具有广泛的临床应用，以治疗许多疾病，包括慢性疼痛、肥胖、心力衰竭、膀胱功能障碍或脊髓损伤后的痉挛等。然而，目前的电神经阻滞在临床应用中使用高千赫兹(例如，4kHz或更高)的电脉冲，这需要使用卡肤电极。使用这样的电极需要侵入性手术来用卡肤包裹神经或神经元，这限制了这样的方法的临床应用。
因此，本领域需要一种阻滞神经传导或防止神经元兴奋以提供缓解或以其他方式治疗病症的方法。
发明内容
本文提供了一种阻滞患者的神经或神经元的方法，包括：向神经或神经元施加电刺激，其中，电刺激的强度大于神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
本文还提供了一种设备，包括：控制器；与控制器通信的脉冲发生器；和电极，可选地一个或多个电极引线，其被配置为放置在神经或神经元附近或与神经或神经元接触，该电极与脉冲发生器电连通，其中，该设备被配置为向患者的神经或神经元施加电刺激，其中，电刺激的强度大于神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
本文还提供了一种设备包括：控制器；与控制器通信的脉冲发生器；和与脉冲发生器电连通的一个或多个皮肤表面电极或电磁线圈，其中，脉冲发生器和一个或多个皮肤表面电极或电磁线圈被配置为向患者的神经或神经元施加电刺激，其中，电刺激的强度大于神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
在以下编号的条款中阐述了进一步的实施例或方面：
条款1：一种阻滞神经或神经元的方法，包括：向所述神经或神经元施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于所述神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
条款2：条款1的方法，其中，所述电刺激以所述神经或神经元的所述兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到100mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
条款3：条款1或条款2的方法，其中，所述电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.5kHz、或1Hz到1.3kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
条款4：条款1-3中任一项的方法，其中，所述电刺激被递送从5秒到14天、1分钟到14天、可选地从2分钟到2小时、可选地从1分钟到7天、可选地从1分钟到5天、可选地从2分钟到5分钟、可选地从5秒到90秒的时段。
条款5：条款1-4中任一项的方法，其中，所述电刺激导致在所述电刺激停止后神经传导或神经元兴奋的阻滞至少10秒。
条款6：条款1-5中任一项的方法，其中，电刺激包括双相电脉冲。
条款7：条款6的方法，其中，双相脉冲在双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
条款8：条款6的方法，其中，双相脉冲在双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
条款9：条款1-8中任一项的方法，其中，电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
条款10：条款1-9中任一项的方法，还包括：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或以相同或不同频率恢复所述神经或神经元的电刺激以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。
条款11：条款1-10中任一项的方法，还包括：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就通过改变所述电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率来保持阻滞。
条款12：条款1-11中任一项的方法，其中，所述刺激包括施加10-60秒的、强度为6-9mA并且频率在100Hz和1kHz之间的双相脉冲。
条款13：一种设备，包括：控制器；与所述控制器通信的脉冲发生器；和电极和/或卡肤，可选的一个或多个电极引线，被配置为放置在神经或神经元附近或与神经或神经元接触，所述电极与所述脉冲发生器电连通，其中，所述设备被配置为向所述神经或神经元施加电刺激，其中，所述电刺激的强度大于所述神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
条款14：条款13的设备，其中，所述脉冲发生器被配置为通过所述电极以所述神经或神经元的兴奋阈值的至少五倍的强度递送电刺激，可选地，其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
条款15：条款13或条款14的设备，其中，所述脉冲发生器被配置为通过所述电极以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3kHz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送电刺激，持续从5秒到14天、或1分钟到14天、可选地从2分钟到2小时、可选地从1分钟到7天、可选地从1分钟到5天、可选地从2分钟到5分钟、可选地从5秒到90秒的时段，其中，所述电刺激包括双相电荷平衡电脉冲。
条款16：条款13-15中任一项的设备，所述控制器被编程或被配置为：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示所述脉冲发生器停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或以相同或不同频率恢复所述神经或神经元的电刺激以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。
条款17：条款13-16中任一项的设备，其中，所述控制器被编程或被配置为：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示所述脉冲发生器改变所述电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率改变所述电刺激的强度和/或频率。
条款18：一种设备，包括：控制器；与所述控制器通信的脉冲发生器；和与所述脉冲发生器电连通的一个或多个皮肤表面电极或电磁线圈，其中，所述脉冲发生器和一个或多个皮肤表面电极或电磁线圈被配置为向神经或神经元施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于所述神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
条款19：条款18的设备，其中，所述脉冲发生器被配置为通过所述电极或电磁线圈以所述神经或神经元的兴奋阈值的至少五倍的强度递送电刺激，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
条款20：条款18或条款19的设备，其中，所述脉冲发生器被配置为通过所述电极或电磁线圈以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3kHz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送电刺激，持续从5秒到14天、可选地从2分钟到2小时、可选地从1分钟到7天、可选地从1分钟到5天、可选地从2分钟到5分钟、可选地从5秒到90秒的时段，其中，所述电刺激包括双相电荷平衡电脉冲。
条款21：条款18-20中任一项的设备，其中，所述控制器被编程或被配置为：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示所述脉冲发生器停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或以相同或不同频率恢复所述神经或神经元的电刺激以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。
条款22：条款18-21中任一项的设备，其中，所述控制器被编程或被配置为：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示所述脉冲发生器改变所述电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率改变所述电刺激的强度和/或频率。
条款23：一种控制患者排尿或排便的方法，包括：向患者的左阴部神经或其分支施加第一电刺激并且向患者的右阴部神经或其分支施加第二电刺激，其中，所述第一电刺激和第二电刺激的强度等于或大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间，以在所述第一电刺激和/或第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或第二电刺激之后，产生两个阴部神经的传导阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩，并且，当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激和/或第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或第二电刺激之后立即地，对阻滞的阴部神经部位在中心位置处向左阴部神经或右阴部神经施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激和/或第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或第二电刺激之后立即地，向骶椎根(S1、S2、S3或S4)施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激和/或第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或第二电刺激之后立即地，通过硬膜外电极或皮肤表面电极或电磁线圈向脊髓施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激和/或第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或第二电刺激之后立即地，向骨盆神经施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，或者在所述第一电刺激和/或第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或第二电刺激之后立即地，并且在EUS/EAS松弛期间，手动向腹部区域施加压力以产生膀胱或结肠/直肠压力。
条款24：条款23的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激和第二电刺激以阴部神经的兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
条款25：条款23或条款24的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激和第二电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3Hz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100kHz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
条款26：条款23-25中任一项的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激和第二电刺激被递送从5秒到60分钟、1分钟到60分钟、可选地从10秒到90秒、可选地从30秒到60秒、可选地从1分钟到3分钟、可选地从2分钟到20分钟、可选地从30分钟到60分钟的时段。
条款27：条款23-26中任一项的方法，其中，所述第一电刺激和第二电刺激导致在所述电刺激停止后阴部神经传导的阻滞至少10秒。
条款28：条款23-27中任一项的方法，其中，所述第一电刺激和第二电刺激包括双相电脉冲。
条款29：条款28的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
条款30：条款28的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
条款31：条款23-30中任一项的方法，其中，所述第一电刺激、第二电刺激和第三电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
条款32：条款23-31中任一项的方法，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就停止所述第一电刺激和/或第二电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持阴部神经传导的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或以相同或不同频率恢复所述阴部神经或其分支的所述第一电刺激和/或第二电刺激以继续或延长阴部神经传导的阻滞。
条款33：条款23-32中任一项的方法，还包括：一旦实现阴部神经传导或兴奋的阻滞，就通过改变所述第一电刺激和/或第二电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率，来保持阻滞。
条款34：条款23-33中任一项的方法，其中，所述第一电刺激和第二刺激包括施加10-60秒的、强度为6-9mA和频率在100Hz和1kHz之间的双相脉冲。
条款35：条款23-34中任一项的方法，其中，用于引起膀胱或结肠/直肠收缩并施加到阴部神经、骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经的所述第三电刺激的频率在1Hz到100Hz之间、可选地在15Hz到50Hz之间、或可选地在1Hz到3Hz之间。
条款36：条款23-35中任一项的方法，其中，所述第三电刺激以高于受刺激的神经的兴奋阈值并且足够强以引起膀胱或结肠/直肠收缩导致膀胱或结肠/直肠压力增加超过20cm H2O的强度来递送，可选地其中，所述刺激强度为0.01mA到20mA和/或1mV到20V，可选地为0.1mA到10mA。
条款37：条款35或条款36的方法，其中，所述第三刺激被递送的时段长于膀胱或结肠/直肠收缩的时段，可选地持续从10秒到60分钟、可选地从30秒到60秒、或从30秒到2分钟、或从30秒到3分钟、或从30分钟到60分钟的时段。
条款38：条款35-37中任一项的方法，还包括：一旦膀胱或结肠/直肠收缩结束，就停止所述第三电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟或30分钟的时段，在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复所述第三刺激，以再次引起膀胱或结肠收缩，同时阻滞阴部神经且EUS/EAS松弛。
条款39：一种控制患者排尿或排便的方法，包括：向受试者的左阴部神经或右阴部神经或其分支施加第一电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间以在所述电刺激期间或在结束所述电刺激之后产生阴部神经传导的阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩，并且，当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，对阻滞的阴部神经部位在中心位置处向阻滞的阴部神经的同一侧施加第二电刺激，以引起膀胱或结肠/直肠收缩，或当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，向骶椎根(S1、S2、S3或S4)施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，或当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，通过硬膜外电极或皮肤表面电极或电磁线圈向脊髓施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，或当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，向骨盆神经施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，或当EUS/EAS松弛时，在所述电刺激期间或在结束所述电刺激之后立即地，手动向腹部区域施加压力以产生膀胱或结肠/直肠压力。
条款40：条款39的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激以阴部神经的兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA至10mA。
条款41：条款39或条款40的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3Hz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
条款42：条款39-41中任一项的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激被递送从5秒到60分钟、1分钟到60分钟、可选地从10秒到90秒、可选地从30秒到60秒、可选地从1分钟到3分钟、可选地从2分钟到20分钟、可选地从30分钟到60分钟的时段。
条款43：条款39-42中任一项的方法，其中，所述第一电刺激导致在电刺激停止后阴部神经传导阻滞至少10秒。
条款44：条款39-43中任一项的方法，其中，所述第一电刺激包括双相电脉冲。
条款45：条款44的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
条款46：条款44的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
条款47：条款39-46中任一项的方法，其中，所述第一电刺激和第二电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
条款48：条款39-47中任一项的方法，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就停止所述第一电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持阴部神经传导的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复阴部神经或其分支的所述第一电刺激，以继续或延长阴部神经传导的阻滞。
条款49：条款39-48中任一项的方法，还包括：一旦实现阴部神经传导或兴奋的阻滞，就通过改变所述第一电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率，来保持阻滞。
条款50：条款39-49中任一项的方法，其中，所述第一刺激包括施加10-60秒的、强度为6-9mA和频率在100Hz和1kHz之间的双相脉冲。
条款51：条款39-50中任一项的方法，其中，用于引起膀胱或结肠/直肠收缩并施加到阴部神经、骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经的所述第二电刺激的频率在1Hz到100Hz之间、可选地在15Hz到50Hz之间、或可选地在1Hz到3Hz之间。
条款52：条款51的方法，其中，所述第二电刺激以高于受刺激的神经的兴奋阈值并且足够强以引起膀胱或结肠/直肠收缩导致膀胱或结肠/直肠压力增加超过20cm H2O的强度来递送，可选地其中，所述刺激强度为0.01mA到20mA和/或1mV到20V，可选地为0.1mA到10mA。
条款53：条款51或条款52的方法，其中，所述第二刺激被递送的时段长于膀胱或结肠/直肠收缩的时段，可选地持续从10秒到60分钟、可选地从30秒到60秒、或从30秒到2分钟、或从30秒到3分钟、或从30分钟到60分钟的时段。
条款54：条款51-53中任一项的方法，还包括：一旦膀胱或结肠/直肠收缩结束，就停止所述第二电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟或30分钟的时段，在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复所述第二刺激，以再次引起膀胱或结肠/直肠收缩，同时阻滞阴部神经且EUS/EAS松弛。
条款55：一种控制患者排尿或排便的设备，包括：控制器；与所述控制器通信的一个或两个脉冲发生器；和一个或多个引线和/或卡肤电极，可选地，两个电极，其被配置为放置在左阴部神经和/或右阴部神经附近或与左阴部神经和/或右阴部神经接触，所述电极与所述第一脉冲发生器电连通，其中，所述设备被配置为向阴部神经施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间以在所述电刺激期间或在结束所述电刺激之后产生阴部神经传导的阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩；和另一电极，其被配置为在阻滞的部位中心的部位处放置在阻滞的阴部神经附近或与阻滞的阴部神经接触，或放置在骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经附近或与骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经接触，所述电极与所述第一脉冲发生器电连通，其中，所述设备被配置为在阴部神经阻滞刺激期间或在阴部神经阻滞刺激期间结束之后立即地使用电极以大于阴部神经、骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经的兴奋阈值的强度施加电刺激，以引起膀胱或结肠/直肠收缩；或皮肤表面电极或电磁线圈，其被配置为沿着患者的脊柱放置在皮肤表面上并与所述第二脉冲发生器电连通，并且其中，所述设备被配置为在阴部神经阻滞刺激期间或阴部神经阻滞刺激结束之后立即地使用皮肤表面电极或电磁线圈以大于脊髓的兴奋阈值的强度施加电刺激，以引起膀胱或结肠/直肠收缩。
条款56：条款55的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激以阴部神经的兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
条款57：条款55或条款56的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3Hz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
条款58：条款55-57中任一项的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激被递送5秒到60分钟、1分钟到60分钟、可选地从10秒到90秒、可选地从30秒到60秒、可选地从1分钟到5分钟、可选地从2分钟到20分钟、可选地从30分钟到60分钟的时段。
条款59：条款55-58中任一项的设备，其中，所述电刺激导致在所述电刺激停止后阴部神经传导的阻滞至少10秒。
条款60：条款55-59中任一项的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激包括双相电脉冲。
条款61：条款60的设备，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
条款62：条款60的设备，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
条款63：条款55-62中任一项的设备，其中，所述电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
条款64：条款55-63中任一项的设备，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就停止所述阴部神经阻滞电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持阴部神经传导的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复阴部神经或其分支的电刺激，以继续或延长阴部神经传导的阻滞。
条款65：条款55-63中任一项的设备，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就通过改变所述阴部神经阻滞电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率，来保持阻滞。
条款66：条款55-65中任一项的设备，其中，用于引起膀胱或结肠/直肠收缩并施加到阴部神经、骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经的所述电刺激的频率在1Hz到100Hz之间、可选地在15Hz和50Hz之间、或可选地在1Hz到3Hz之间。
条款67：条款66的设备，其中，所述刺激以高于受刺激的神经的兴奋阈值并且足够强以引起膀胱收缩导致膀胱或结肠/直肠压力增加超过20cm H2O的强度来递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到20mA和/或1mV到20V，可选地为0.1mA到10mA。
条款68：条款66或条款67的设备，其中，所述刺激被递送的时段长于膀胱或结肠/直肠收缩的时段，可选地持续从10秒到60分钟、可选地从30秒到60秒、或从30秒到2分钟、或从30秒到3分钟、或从30分钟到60分钟的时段。
条款69：条款66-68中任一项的设备，还包括：一旦膀胱或结肠/直肠收缩结束，就停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复所述刺激，以再次引起膀胱或结肠/直肠收缩，同时阻滞阴部神经且EUS/EAS松弛。
条款70：一种控制患者排尿或排便的设备，包括：控制器；与所述控制器通信的脉冲发生器；和一个或多个电极引线和/或卡肤，可选地两个电极，其被配置为放置在左阴部神经和/或右阴部神经附近或与左阴部神经和/或右阴部神经接触，所述电极与所述脉冲发生器电连通，其中，所述设备被配置为向阴部神经施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间以在所述电刺激期间或在结束所述电刺激之后产生阴部神经传导的阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩。
条款71：条款70的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激以阴部神经的兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
条款72：条款70或条款71的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3Hz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
条款73：条款70-72中任一项的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激被递送5秒到60分钟、1分钟到60分钟、可选地从10秒到90秒、可选地从30秒到60秒、可选地从1分钟到5分钟、可选地从2分钟到20分钟、可选地从30分钟到60分钟的时段。
条款74：条款70-73中任一项的设备，其中，电刺激导致在电刺激停止后阴部神经传导的阻滞至少10秒。
条款75：条款70-74中任一项的设备，其中，电刺激包括双相电脉冲。
条款76：条款75的方法，其中，双相脉冲在双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
条款77：条款75的方法，其中，双相脉冲在双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
条款78：条款70-77中任一项的方法，其中，电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
条款79：条款70-78中任一项的设备，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持阴部神经传导的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复阴部神经或其分支的电刺激，以继续或延长阴部神经传导的阻滞。
条款80：条款70-79中任一项的设备，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就通过改变所述电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率，来保持阻滞。
附图说明
下面参考示例性实施例和方面以及以下附图更详细地解释方法和设备的附加优点和细节，其中：
图1A-1B示出了一旦在低频下用超阈值刺激实现阻滞，它就能以各种不同的方式/频率被保持；
图2A-2C是如本文所述的用于阻滞神经的各种外部系统(图2A和2B)和可植入系统(图2C)的示意图；
图3示出了用于施加阻滞刺激的实验设置。通过三极卡肤电极对阴部神经施加阻滞刺激(Stim.B)，以阻滞由双极钩形电极在中心部位引起的动作电位的传播(Stim.C)。另一双极钩形电极放置在远侧部位(Stim.D)，以确认尿道外括约肌(EUS)没有疲劳。输液泵缓慢灌注尿道，以便通过尿道压力的增加记录EUS收缩；
图4A-4B示出了不同强度对以1kHz递送的刺激后的阻滞的效果，其中，兴奋阈值T在1kHz时为0.1mA；
图5示出了以500Hz、9mA强度递送70秒的刺激的刺激后的阻滞效果；
图6示出了以100Hz、9mA强度递送30秒的刺激的刺激后的阻滞效果；
图7示出了将阻滞阈值(T)确定为10kHz刺激(Stim.B)完全阻滞由中心部位处的30Hz间歇性(5秒通，55秒断)刺激(Stim.C)引起的EUS收缩的刺激强度。如图所示，T＝3mA。压力迹线下的粗黑条指示刺激的持续时间。请注意，10kHz Stim.B没有引起刺激后的阻滞。对于10kHz，需要长得多的刺激持续时间(10-30分钟)来引起刺激后的阻滞；
图8示出了在1kHz刺激结束之后发生的完全神经阻滞。箭头指示远侧部位处的30Hz刺激(Stim.D)引起的EUS收缩。EUS压力迹线下的粗条指示Stim.B和Stim.C的刺激持续时间。1kHz Stim.B结束之后，远侧Stim.D仍能引起EUS收缩，但中心Stim.C引起的收缩最初完全被阻滞，随后逐渐恢复，指示在Stim.B下局部发生神经传导阻滞并且EUS不疲劳；
图9示出了确定1kHz刺激的最小强度和持续时间以引起刺激后的阻滞的方案，该刺激后的阻滞可将EUS收缩降低至<5cm H2O的尿道压力，即完全的刺激后的阻滞。底部迹线是顶部迹线的延续。2个箭头指示在远侧部位(Stim.D)和中心部位(Stim.C)处的30Hz刺激引起的EUS收缩。EUS压力迹线下的粗条指示Stim.B和Stim.C的刺激持续时间。T＝3mA；
图10示出了对于500Hz(A)或100Hz(B)刺激，还确定了引起完全刺激后的最小刺激强度和持续时间。EUS压力迹线下的粗条指示Stim.B和Stim.C的刺激持续时间。数据是在与图4所示的相同实验中获得的。恢复期定义为EUS收缩压力达到刺激前压力的>90％所需的时间段。完全阻滞持续时间定义为其间Stim.C只能引起<5cm H2O的尿道压力的刺激后时段；
图11示出了刺激频率对在最小强度和持续时间由低频阻滞刺激(LFBS)引起的完全低频阻滞刺激后阻滞的影响。更高的频率需要更长的刺激持续时间来引起完全LFBS后阻滞(A)。然而，完全阻滞持续时间(B)和恢复时期(C)不随刺激频率变化(p>0.05，未配对t测试)。神经阻滞可以在不同频率下以1-3T(3-9mA)的强度发生。对于100Hz，N＝6，对于500Hz，N＝9，且对于1kHz，N＝14。*指示显著不同(p<0.05，非配对t测试)；和
图12示出了使用双极钩形电极(顶部版面)或单电极引线(底部版面)可以提供LFBS并产生刺激后的阻滞。
具体实施方式
除非另有明确说明，否则在本申请中指定的各种范围内的数值的使用均表示为近似，就好像在所述范围内的最小值和最大值都以词“约”开头一样。以这种方式，高于和低于所述范围的轻微变化可用于实现与所述范围内的值基本相同的结果。此外，除非另有说明，否则这些范围的公开旨在作为包括最小值和最大值之间的每个值的连续范围。对于本文提供的定义，这些定义涉及这些词或短语的词形、同源词和语法变体。
除非另有说明，否则本申请所附的附图本质上是表示性的，而不应被解释为暗示任何特定的比例或方向性。为了下文描述的目的，术语“上”、“下”、“右”、“左”、“竖直”、“水平”、“顶部”、“底部”、“横向”、“纵向”和派生词其应与本发明在附图中被定向时的本发明相关。然而，应当理解，除非明确相反指定，否则本发明可以采用各种替代变化和步骤序列。因此，与本文公开的实施例相关的特定尺寸和其他物理特性不应被视为限制性的。
如本文所用，术语“包括”和类似术语是开放式的。术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤，以及不实质影响要求保护的发明的基本和新颖特性的材料或步骤。术语“由……组成”不包括权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。
如本文所用，术语“一”和“一个”涉及一个或多个。
如本文所用，术语“患者”是任何哺乳动物，包括人类，并且“人类患者”是任何人。
如本文所用，术语“通信”和“传送”涉及接收、传输或传送一个或多个信号、消息、命令或其他类型的数据。一个单元或设备与另一单元或设备通信意味着该一个单元或设备能够从该另一单元或设备接收数据和/或向另一单元或设备传输数据。通信可以使用直接或间接连接，并且本质上可以是有线和/或无线的。此外，即使在第一和第二单元或设备之间可以对传输的数据进行修改、处理、路由等，两个单元或设备也可以相互通信。例如，即使第一单元被动地接收数据并且不主动地向第二单元传输数据，第一单元也可以与第二单元通信。作为另一示例，如果中间单元处理来自一个单元的数据并将处理的数据传输到第二单元，则第一单元可以与第二单元通信。应当理解，许多其他布置也是可能的。可以使用任何已知的电子通信协议和/或算法，例如TCP/IP(包括HTTP和其他协议)、WLAN(包括802.11a/b/g/n和其他基于射频的协议和方法)、模拟传输、全球移动通信系统(GSM)、3G/4G/LTE、蓝牙、ZigBee、EnOcean、TransferJet、无线USB等本领域技术人员已知的通信协议和/或算法。
如本文所用，例如在将电脉冲从脉冲发生器传输到电极的上下文中，“电通信”是指将由脉冲发生器产生的电脉冲发送到皮肤表面电极、电极引线、电磁线圈或如本文所述能够生成电流以刺激神经或神经元的类似设备，通常通过诸如电线的导电引线。
如本文所用，神经或神经元的“兴奋阈值(excitation threshold)”(T)是神经元和/或神经膜必须去极化以发起动作电位从而导致神经或神经元兴奋(例如，动作电位的发起和动作电位的传播，并且从而信号在神经或神经元中的传播)的最低水平。术语“神经”和“神经元”在本文中可互换使用，特别是关于兴奋阈值来说，但本领域技术人员将理解神经元是指生成动作电位的细胞体，而神经是指动作电位沿其传导的轴突。足以使神经元兴奋的刺激参数将被认为适合在神经中激发或传播动作电位。神经或神经元膜电位的去极化导致膜电压增加，例如从-70毫伏(mV)增加到+40mV。兴奋阈值可以取决于递送刺激的频率。例如，以1kHz递送的0.1mA可能会使神经元去极化到等于或高于神经元的兴奋阈值的点，而以10Hz递送的相同强度可能不会使神经元去极化到相同程度。
如本文所用，术语“超阈值去极化”或“超阈值刺激”是指足以将神经或神经元的膜电压从静息膜电位(例如，-70mV)增加到等于或高于兴奋阈值，使得神经或神经元变得兴奋，例如，使得动作电位被发起或传导的刺激。需要注意的是，在同一神经干中，运动和感觉神经纤维可能具有不同的兴奋阈值；然而，膜兴奋阈值可以在从-55mV至-45mV的范围内，包括其间的所有子范围。对于同一感觉神经，用于引起感觉异常或疼痛的兴奋阈值也不同。因此，本文所用的超阈值是指等于或高于引起肌肉收缩、感觉异常或疼痛的水平的刺激强度。如本文所述的超阈值刺激可以将膜电压从静息(-70mV)增加到等于或大于-55mV的电压。
电脉冲的“强度”与施加到神经或神经元的电压或电流(例如毫安或mA)成比例，并且涉及施加到神经或神经元的电压或电流(例如，毫安或mA)，其中，增加的强度与施加到神经或神经元的增加的电压或增加的电流成比例。强度可以测量为电功率(例如瓦特)或与该电功率成比例。
本文提供了一种通过对神经或神经元施加超阈值电刺激来阻滞神经或神经元的方法。施加于神经或神经元的电刺激强度大于神经或神经元的兴奋阈值(例如，去极化膜电压等于或大于约-55mV)，从而生成动作电位，并且在本文中被称为“超阈值”刺激。这种超阈值刺激施加于神经或神经元的时间长度足以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。由超阈值电刺激引起的阻滞可以包括刺激后的阻滞。
如本文所用，“刺激后阻滞”是指延长超过电刺激停止的神经阻滞，并且可以取决于电刺激的持续时间和强度持续数秒至数小时、数天、数周、数月或数年，包括其间的增量。刺激后阻滞可以持续至少1分钟。在停止刺激至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟或30分钟之后，可以保持刺激后阻滞，此时可以重新施加刺激。与用于发起阻滞的初始参数相比，重新施加的刺激可以是相同或不同的强度和频率。这可能是由于离子的移动和通过超阈值刺激实现的兴奋阈值增加的可能性，在不希望受理论束缚的情况下，兴奋阈值增加的可能性是在施加超阈值刺激期间由于钠和钾的重新分配而发生的。在实现刺激后阻滞之后，可以改变电刺激的频率和/或强度以保持或重新发起阻滞。也就是说，在实现刺激后阻滞之后，可以增加或减少刺激的频率，和/或增加或减少刺激的强度。
超阈值刺激可以包括可以具有任何合适特性的电脉冲(包括能够生成电流的磁刺激)，只要该刺激是超阈值刺激即可。因此，术语“电刺激”和“电脉冲”在本文中可互换使用。如本领域技术人员将认识到的，电脉冲的特性包括，但不限于幅度(信号电压或电流的数量或大小)、电压、电流强度、持续时间、频率、极性、相位、双相刺激中正脉冲和负脉冲的相对定时和对称性、和/或波形(例如，正方形、正弦、三角形、锯齿形或其变体或组合)，可以变化，以提供期望的超阈值刺激和患者或患者类别中的所得的刺激后阻滞。只要电信号的其他特性(例如但不限于，幅度、电压、电流强度、持续时间、极性、相位、双相刺激中正脉冲和负脉冲的相对定时和对称性、和/或波形)在有用范围内，脉冲频率的调节将实现神经或神经元的超阈值引起的阻滞的期望结果。
转向图1A和1B，这些图示出了如何发起超阈值神经阻滞然后长时间段保持阻滞的非限制性示例。神经阻滞可以通过一定持续时间的超阈值刺激发起，并且在结束刺激之后的阻滞将持续(例如，刺激后阻滞)。刺激后阻滞时段可以通过在阻滞发起之后施加附加的刺激来延长。附加的刺激可以具有相同或降低的强度，并且可以间歇性或连续性地或以不同的频率施加(图1A)。此外，刺激后阻滞也可以由在极端超阈值强度的单个或多个刺激脉冲发起，并由在定期或不定期时间点施加的在降低的强度的多个单脉冲(图1B)来保持。
如上所述，用于产生期望响应的电信号的一个特性是电脉冲的频率。尽管有效频率范围(例如，能够产生规定效果的频率)可能因受试者而异，并且控制因素正在实现期望的结果，但某些非限制性示例性范围可以如下所述，条件是：刺激或脉冲在目标神经/神经元中引起动作电位。对于阻滞神经，有用的频率范围可以高于1Hz(赫兹)，从约1Hz到小于4kHz(千赫兹)，或从1Hz到1.5kHz，或从1Hz到1.3kHz，或从100Hz到1kHz，可选地从100Hz到500Hz，包括其间的所有子范围。可以以100Hz、500Hz、1kHz、1.5kHz或其间的任何值，或在1Hz到小于4kHz、1Hz到1.3kHz、1Hz到1.5kHz、100Hz到1kHz，或100Hz至500Hz的范围内递送有效刺激，包括其间的所有子范围。虽然用超阈值高频刺激(≥4kHz)获得神经阻滞是已知的，但迄今为止还不知道在低千赫兹范围(例如，<4kHz)或千赫兹范围以下(1-1000Hz)中的超阈值刺激可引起神经阻滞。
如上所述，超阈值电脉冲由电刺激的强度确定，在诸如哺乳动物组织的电阻稳定或相对稳定的介质中，电刺激的强度可以基于欧姆定律表征为与电流(I，通常以mA为单位测量)或电压(V，通常以mV为单位测量)相关。因此，应当理解，刺激的强度与V和I有关，因此，两者都随着刺激强度的增加而增加，例如，成比例地或基本上成比例地增加。因此，脉冲的一个特性是被施加以产生能够阻滞神经的超阈值刺激的电流。超阈值刺激可以在从0.1mA到100mA、从0.5mA到50mA、从0.5mA到5mA的一般范围内实现，包括其间的所有子范围。可以在0.1mA、0.5mA、1mA、2mA、3mA、4mA、5mA、10mA、50mA、100mA或其间的任何值下施加刺激。可以在从1mV到500V的一般范围内实现超阈值神经刺激。
可以引入没有施加电刺激或施加频率低于实现刺激后阻滞所需的电刺激的中断或时段。当没有施加电刺激的中断或时段时，中断或时段可以是至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟，其中，在该中断或时段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞。然后可以重新引入刺激以保持阻滞。这种重新引入的刺激可以与最初施加的刺激相同，或与提供初始阻滞的刺激相比强度增加或减少和/或频率增加或减少。
可以根据神经或神经元的兴奋阈值(T)测量超阈值刺激，这允许使用可以在患者之间应用的度量，而不管需要在给定的患者中引起兴奋的电流和/或电压的个体变化如何。例如但不限于，可以参考5T的兴奋，或给定患者中感兴趣神经的兴奋阈值的五倍，而不是电流/电压的特定组合。可施加于患者的神经以生成神经阻滞的刺激为1T、2T、3T、4T、5T、10T、20T、30T、40T、50T、60T、70T、80T、90T、100T或更高，包括其间的所有值。
如下所述，脉冲的波形可以变化，只要实现期望的超阈值阻滞效果。本领域技术人员将理解根据本发明也可以使用其他类型的电刺激。可以使用单相或双相刺激，或其混合。如本领域已知的，通过向(多个)神经施加双相脉冲或双相波形，与在长期使用的某些情况下能损伤神经的单相脉冲或波形不同，可以最小化施加电流对神经的损伤。“双相电流”、“双相脉冲”或“双相波形”是指具有相反极性的两个或多个脉冲，其可以具有相等或基本相等的净电荷(因此，双相和电荷平衡)，并且可以是对称的、不对称的或基本对称的。例如，这是通过通过电极施加一个或多个正脉冲，然后是一个或多个负脉冲来实现的，该一个或多个负脉冲通常与正脉冲具有相同的幅度和持续时间，或反之亦然，使得施加到电极的目标的净电荷为零，或近似为零。对于电荷平衡的双相刺激，相反极性的脉冲可具有不同的幅度、轮廓或持续时间，只要由双相脉冲对(正脉冲和负脉冲的组合)施加的净电荷近似为零。
波形可以具有任何有用的形状，包括但不限于：正弦、正方形、矩形、三角形、锯齿、直线、脉冲、指数、截断指数或衰减正弦。脉冲可以在刺激时段上增加或减少。波形可以是矩形的。可以根据需要连续或间歇地施加超阈值脉冲。如下所示，在特定时间段内以特定电压或电流对神经或神经元进行超阈值刺激会引起刺激后神经阻滞。因此，超阈值刺激可以施加非常短的间隔(例如，5秒到70秒)、短间隔(例如，1-10分钟)或更长的间隔(例如，30分钟、360分钟甚至更长，例如数天、数周、数月或甚至数年)以就至少10秒、30秒、1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟或180分钟来说实现持续更短的阻滞/缓解，或就数小时、数天、数周、数月或数年来说实现持续更长的阻滞/缓解。可以施加刺激至少5秒、30秒、至少70秒或至少5分钟。刺激可施加30分钟到2小时，包括其间的所有子范围。刺激可以施加至少70分钟、至少80分钟或至少90分钟。可以在连续或间隔刺激方案期间间歇地施加刺激(即，在任何时间段的刺激间隔期间交替接通和关断脉冲)。例如，可以在例如1-10分钟或更长(例如，数小时、数天、数周、数月、数年)的间隔内5秒接通和5秒断开地施加刺激。脉冲间歇施加的其他示例可以是在长达360分钟或更长的时间段内1-90秒通和1-90秒断。只要其他脉冲参数(例如，强度和频率)在可接受的范围(例如，那些已知不会对神经元或神经造成损伤和/或长期伤害的范围)内，抑制就是暂时的，而不会损伤涉及的神经元/神经。例如，脉冲的间歇施加可以是连续的，即，只要脉冲将具有期望的效果，并且只要患者期望(例如，没有不期望的疼痛或对患者有害)。在一方面，连续提供刺激，例如以治疗严重症状，或对间歇性、短期刺激没有反应到临床医生或患者期望的程度的任何症状。
本文还提供了一种通过对患者施加超阈值电刺激以阻滞神经传导来控制诸如泌尿或胃肠道过程的生理过程的方法。生理过程可以是排尿。生理过程也可以是排便。美国专利第8,805,510号，其全部内容通过引用并入本文，描述了可通过施用如本文所述的电刺激来调节和/或控制的生理过程，包括尿失禁、膀胱过度活动、尿潴留和排尿功能障碍、逼尿肌括约肌协同失调、大便失禁、便秘、肠易激综合征、男女性功能障碍、早泄、性感觉减退、性高潮、尿道痛、前列腺痛、外阴痛、肛门痛、直肠痛和膀胱痛。这样的病症可能由神经损伤或其他疾病或病症引起。例如，尿潴留和/或失禁可由脊髓损伤或中风，或由外伤、疾病(例如，多发性硬化)和/或先天性缺陷引起的损伤引起。一种或多种病症由脊髓外伤或减少和/或消除感觉(例如疼痛感觉)的其他损伤引起的情况可受益于本文公开的方法，因为患者将不太可能经历由于伴随超阈值刺激引起的阻滞的初始兴奋的疼痛。
该方法可以包括向患者的阴部神经或其分支施加超阈值电刺激的步骤。阴部神经起源于骶神经丛，其纤维来源于第一、第二、第三和第四骶神经(S1、S2、S3、S4)。阴部神经在梨状肌和尾骨肌之间穿过，并通过坐骨大孔的下部离开骨盆。然后神经穿越坐骨的脊柱，并通过坐骨小孔重新进入骨盆。阴部神经沿着坐骨直肠窝的侧壁向上和向前伴随阴部内血管，并且包含在称为阴部管的闭孔筋膜的鞘中。阴部神经发出直肠下神经。然后它分成两个末端分支：会阴神经和阴茎背神经(男性)或阴蒂背神经(女性)。肛门下神经在穿过坐骨大孔后不久分支。阴茎背神经或阴蒂背神经是阴部神经较浅的终末支，而会阴神经是阴部神经的较深的末端分支，进入会阴深袋。
阴部神经承载感觉(传入)和运动(传出)信号。除其他外，它还支配肛门和尿道外括约肌。它还支配阴茎和阴蒂、球海绵体肌和坐骨海绵体肌肉，以及阴囊、会阴和肛门周围的区域。在性高潮时，生殖管和附属腺体(例如精囊、前列腺和考伯氏(球尿道)腺)中的肌肉的蠕动作用，以及球海绵体肌和坐骨海绵体肌肉的痉挛导致男性射精。球海绵体肌和坐骨海绵体肌肉的痉挛伴随着两性的大部分性高潮感觉。
该方法可用于控制排尿。排尿，也称为尿排空或泌尿，是排空膀胱的动作。在人类中，当约200毫升的尿液积累时，膀胱壁的膨胀通常会激活牵张感受器，从而触发内脏反射弧。传入冲动传输到脊髓的骶区，而传出冲动通过骨盆副交感神经返回膀胱，导致膀胱逼尿肌收缩和膀胱内括约肌松弛。随着收缩强度的增加，它们迫使储存的尿液通过内括约肌进入尿道上部。传入冲动也被传输到大脑，所以在这一点上，人们有一种想要排尿的冲动。因为外尿道(泌尿)括约肌是自愿控制的，所以人可以选择保持它关闭并暂时推迟膀胱排空。另一方面，如果时间方便，则可以松弛自愿括约肌，允许尿液从膀胱排出。当人选择不排尿时，反射性膀胱收缩会在一分钟左右内消退，因此尿液继续积累。再更多地收集200-300毫升之后，排尿反射再次出现，并且如果排尿再次延迟，则再次被抑制。
因此，正常膀胱活动通常分为两个阶段。在第一阶段，即“储存阶段”，膀胱逼尿肌是安静的，并且外尿道括约肌(EUS)是闭合的。在第二阶段，即“排尿阶段”，膀胱逼尿肌收缩，并且EUS(自愿)松弛，允许尿液流出尿道。在患有影响排尿过程的神经损伤患者中，该过程被打乱，导致例如失禁或尿潴留。
失禁是无法控制排尿。尿失禁通常是由情绪问题、怀孕期间的身体压力或神经系统问题(如中风或脊髓损伤)引起的。
在尿潴留中，膀胱不能排出其包含的尿液。全身麻醉后尿潴留很常见(平滑肌似乎需要一点时间才能恢复活动)。男性尿潴留通常反映前列腺肥大，这使尿道变窄，从而难以排尿。尿液对膀胱壁的牵张导致感觉冲动传输到脊髓的骶区。运动冲动通过骨盆神经的副交感神经纤维传递到膀胱逼尿肌和内括约肌。阴部神经服务于尿道外括约肌的横纹肌纤维。
排便以与排尿类似的方式进行。排便的感觉和运动控制通过阴部神经传播。直肠通常是空的。当粪便通过质块运动进入直肠时，直肠壁被牵张，发起排便反射。在排便反射中，乙状结肠和直肠的壁收缩，并且肛门括约肌松弛，迫使粪便进入肛管。然而，大脑决定是否应当暂时停止粪便的通过。如果它们被停止，则直肠壁就会松弛，直到另一质块运动发起另一排便反射。
患有骶上脊髓损伤的患者通常无法自愿控制排尿、排便和射精过程。例如，脊髓损伤(SCI)后由于逼尿肌过度活动而经常发生尿失禁。同时，由于逼尿肌括约肌协同失调(DSD)，膀胱也不能很好地排空，导致尿液残留量大。因此，SCI后膀胱功能的管理是一项具有挑战性的任务，因为它需要在尿液储存期间抑制逼尿肌过度活动，并在松弛EUS以排空膀胱的同时引起大幅度膀胱收缩。目前对SCI后膀胱功能障碍的治疗成功有限，或需要进行大型侵入性脊柱手术以在脊柱根上植入刺激电极。间歇性导尿是用于管理尿路功能障碍最常用的方法。但是，它可能导致频繁的膀胱感染。本文公开的方法和设备可特别用于患有SCI的个体，因为这些方法可用于帮助控制排尿和排便，而不用担心超阈值刺激会导致不希望的疼痛。
本文还提供了一种控制排尿和/或排便的方法。该方法包括对患者的左阴部神经或其分支施加第一电刺激并且对患者的右阴部神经或其分支施加第二电刺激。第一和第二电刺激可以具有大于阴部神经的兴奋阈值的强度，并且可以包括本文公开为适用于通过LFBS提供神经阻滞的任何参数和特性。在第一和/或第二电刺激期间或结束第一和/或第二电刺激之后，可以施加刺激足够长的时间以产生两个阴部神经的传导阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩。
在阻滞之后，或在阻滞刺激期间，当EUS/EAS松弛时，可以对阻滞的阴部神经部位在中心位置处对左或右阴部神经施加第三电刺激，以引起膀胱或结肠/直肠收缩。替代地，当EUS/EAS松弛时，再次在第一和/或第二电刺激期间或结束第一和/或第二电刺激之后立即地，可以将第三电刺激施加到骶椎根(S1、S2、S3或S4)以引起膀胱或结肠/直肠收缩。替代地，当EUS/EAS松弛时，再次在第一和/或第二电刺激期间或结束第一和/或第二电刺激之后立即地，通过硬膜外电极或皮肤表面电极或电磁线圈向脊髓施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩。替代地，在EUS/EAS松弛时，再次在第一和/或第二电刺激期间或结束第一和/或第二电刺激之后立即地，对骨盆神经施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩。替代地，再次在第一和/或第二电刺激期间或结束第一和/或第二电刺激之后立即地并且在EUS/EAS松弛期间，向腹部区域施加压力以产生膀胱或结肠/直肠压力。关于涉及刺激的步骤，如本文所述(下文讨论)的设备可包括存储器，其上存储有编程指令，该编程指令使处理器执行(通过例如脉冲发生器的控制)上述各种刺激。
本文还公开了一种通过向受试者的左或右阴部神经或其分支施加第一电刺激来控制患者的排尿和/或排便的方法，其中，电刺激的强度大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间以在电刺激期间或结束电刺激之后产生阴部神经传导的阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩。该方法还包括，在EUS/EAS松弛时，在第一电刺激期间或在结束第一电刺激之后立即地，对阻滞的阴部神经部位在中心位置处的阻滞的阴部神经的同一侧施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩。替代地，在EUS/EAS松弛时，在第一电刺激期间或在结束第一电刺激之后立即地，可以将第二电刺激施加到骶椎根(S1、S2、S3或S4)以引起膀胱或结肠/直肠收缩。替代地，在EUS/EAS松弛时，再次在第一电刺激期间或结束第一电刺激之后立即地，通过硬膜外电极或皮肤表面电极或电磁线圈对脊髓施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩。替代地，在EUS/EAS松弛时，再次在第一电刺激期间或在结束第一电刺激之后立即地，可以对骨盆神经施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩。替代地，当EUS/EAS松弛时，再次在电刺激期间或在结束电刺激之后立即地，可以将压力施加到腹部区域以产生膀胱或结肠/直肠压力。关于涉及刺激的步骤，如本文所述(下文讨论)的设备可包括存储器，其上存储有编程指令，该编程指令使处理器执行(通过例如脉冲发生器的控制)上述各种刺激。
虽然上面举例说明了泌尿和胃肠道过程，但本领域技术人员将理解，本文所述的方法和设备可用于治疗其他系统/过程，所述其他系统/过程中神经传导的阻滞可防止、改善、解决或逆转病症或疾病。例如，但不限于，阻滞传入疼痛纤维的传导，阻滞内脏神经以治疗心力衰竭(参见Fidum等人，用于急性心力衰竭的内脏神经阻滞，Circulation，2018年，第138卷，第951-53页)和阻滞迷走神经传导以治疗肥胖症(参见Sarr等人，EMPOWER研究：迷走神经阻滞的随机、前瞻性、双盲、多中心试验以引起病态肥胖症体重减轻，Obes Surg，2012年)可以通过本文公开的设备和方法来实现。
本文还提供了用于以足以引起刺激后神经/神经元阻滞的方式施加超阈值刺激的设备和系统。图2A提供了可用于本文所述方法的电刺激设备10的一个非限制性实施例或方面的总体示意图。设备10包括电源或脉冲发生器20。电源/脉冲发生器20可以是固定输出，或可以是可调节的，例如在如本文所述的有用范围内可调节。设备10包括第一导电引线30和可选的第二导电引线35。虽然图2A示出了与神经37接触的引线30、35，但是本领域技术人员将理解，导电引线不需要如此接近以至于它们接触感兴趣的神经或神经元。例如，但不限于，导线(30和/或35)可放置在感兴趣的神经或神经元的10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm或1mm范围内，包括其间的所有子范围。
本方法以及超阈值刺激的使用的益处是利用一个或多个不需要卡肤的引线的选择(例如，不需要放置在神经或神经元上，而是可以是仅放置在感兴趣的神经或神经元附近)。导电引线30、35可以直接连线到电源/脉冲发生器20，或每个都可以包括多个引线和电连接器、紧固件、端子或夹子以在电源/脉冲发生器20和引线端部之间产生连续的电连接。还可以提供一个或多个用于将电路接地的引线(未示出)，并且可以将该引线连接到患者的身体。还示出了皮肤38，因此设备10在外部并且可以是手持或身体佩戴的设备——通过带或带子，例如通过钩环紧固带固定在适当的位置，但是可选地，设备10可以是可植入设备(下文更详细地描述)。在图2A中，引线具有相反的极性，并且一起形成用于施加本文所述的任何电波形的电路。对于普通技术人员来说，具有不同引线、探针、电极或电触点或其组合的替代设计将是显而易见的。如本文所用，“电触点”包括可用于将电流直接施加到患者的神经或组织，例如施加到患者的皮肤的任何结构。用于产生磁场并因此通过感应产生电流的结构不被认为是电触点。然而，感应探针，即能够生成能够产生电流的磁场的结构，可用于产生本文所述的电脉冲。
图2B示意性地描绘了用于神经阻滞的设备10的另一方面，该设备与图2A的设备一样具有外部电源。在图2B中，与图2A的附图标记相比，相同的附图标记指代设备10的相同元件。然而，使用了表面电极31和36，并且刺激是经皮的。在未示出的替代方面，表面电极31和36被电磁体代替，用于在神经37中进行脉冲的磁感应刺激。
图2C描绘了植入的神经阻滞设备110的另一方面，并包括可植入外壳112。外壳112包含设备的各种子单元，包括连接到第一引线130和第二引线135的电源/脉冲发生器120，以用于刺激神经137。皮肤138被描绘为用于上下文。外壳可由医学领域中已知的用于这样的可植入设备的任何生物相容性材料组成，例如塑料、金属、碳纤维或陶瓷材料，或聚合物涂覆材料，例如涂覆生物相容性聚合物或水凝胶的金属或塑料外壳。外壳112还包含设备110的各种连接的子单元，包括处理器140、包括瞬态数据存储装置(例如RAM)的存储模块142和诸如闪存或固态驱动器的非瞬态数据存储装置，以及可选地通过电磁感应可再充电的电池144。处理器140还可以连接到无线通信模块150，用于例如通过近场通信，或通过蓝牙、Wi-Fi，或通过蜂窝网络，与外部计算机或计算机网络(例如智能电话、平板计算机、膝上型计算机、个人计算机、智能手表、工作站、服务器或计算机网络)无线通信。
图2A-2C的设备可以是电池供电的，并且可选地，电池是可再充电的。在植入设备的情况下，可以通过无线方式(例如已知的磁感应充电方法)对设备进行再充电。图2A和/或图2B的设备还可以包括通信接口，例如无线通信接口或模块，用于传输数据，以及用于接收来自单独计算设备的指令，例如来自智能电话、平板计算机、膝上型计算机、个人计算机、工作站、服务器或计算机网络上的控制器应用程序或软件的指令。如计算机和软件工程领域的普通技术人员将理解的，多种潜在的设备和系统配置和实施方案可用于控制提供如本文所述的电刺激和神经阻滞的设备和系统。
参考图2C，但同样适用于设备(例如，图2A和/或图2B的设备10)的任何方面，设备110包括用于执行与电源的电脉冲输出相关的功能的控制器。在一些示例中，控制器是包括基线处理器、存储器和通信能力的中央处理引擎。例如，控制器可以是任何合适的处理器，其包括计算机可读存储器并被配置为执行存储在存储器上或从其他源接收的指令。计算机可读存储器可以是例如盘驱动器、固态驱动器、光驱、带驱动器、闪存(例如，非易失性计算机存储芯片)、盒式驱动器和用于加载新软件的控制元件。
在一些示例中，控制器包括可由处理器执行的程序、代码、指令集或其某种组合，用于独立地或共同地指示设备按照编程进行交互和操作，本文称为“编程指令”。在一些示例中，控制器被配置为向电源/脉冲发生器发出指令以发起超阈值电脉冲，并以足以引起神经/神经元阻滞的方式控制电源如在本公开全文中所描述的输出参数，可选地控制刺激后阻滞(例如，超阈值刺激、一旦实现阻滞就改变刺激参数等)。本领域技术人员将理解，与本文公开的设备10、110关联的处理器可以被编程以递送如在整个本公开中大体描述的合适的超阈值刺激。在任何情况下，控制器被配置为接收和处理电脉冲参数，这些参数被编程到设备中或者来自外部源，并且可选地输出从电源获得的数据作为反馈，以确定电源是否正在产生期望的输出。处理可以包括应用过滤器和其他技术以从捕获的信号去除信号伪影、噪声、基线波形或其他条款，以提高可读性。
此外，设备10、110可以包括编程指令，当由处理器140执行时，该编程指令使电源/脉冲发生器120以等于或高于神经/神经元的兴奋阈值的强度施加电刺激(例如，等于或高于-55mV)足以在神经或神经元中引起阻滞和/或刺激后阻滞的时间，或递送如上所述的生理结果。有用的参数如上所述，但可以包括例如但不限于100Hz、500Hz、1kHz、从1Hz到小于4kHz或从1Hz到1.5kHz、从1Hz到1.3kHz、从100Hz到1.5kHz、从100Hz到500Hz、从500Hz到1.5kHz的刺激，包括其间的所有值子范围，强度例如但不限于1mA、3mA、9mA、12mA、15mA或从0.1mA到50mA，持续时间为数秒到数天，所有参数包括其间的所有子范围。
同样如前所述，处理器140随后可以指示电源/脉冲发生器120在发起阻滞之后施加第一减小或增加的强度和/或频率的电刺激。控制器可以被编程或被配置成一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示脉冲发生器改变电刺激的强度和/或频率。可以利用各种传感器和设备来确定是否已经实现阻滞。例如，如上文所述和以下示例中所示，设备可以包括一个以上的触点或引线。触点/引线之一可以位于阻滞触点/引线的近侧，并且阻滞可以通过在阻滞近侧施加的刺激脉冲是否导致在阻滞触点/引线位置的远侧的动作电位的传输来确定。
设备10、110可以包括多个通道和多个电极引线/触点，以提供阻滞刺激和兴奋性刺激，使得设备10、110可以通过在不同时间、位置和强度施加刺激来引起排尿、排便和/或潴留。在美国专利第9,623,243号中公开了用于引起这样的生理作用的刺激参数和电极引线/触点放置，其内容通过引用整体并入本文。然而，简而言之，例如但不限于本文所述的设备10、110，无论是植入的、可穿戴的还是以其他方式设置在外部的，都可以包括多个通道，一个(或多个)通道用于提供如本文所述的阻滞刺激，并且一个(或多个)通道用于提供导致例如但不限于EUS或肛门括约肌的收缩(例如，0.5Hz至15Hz的刺激)和/或膀胱或结肠/直肠的收缩(例如，15Hz至50Hz)的刺激，使得该设备可以控制排尿和/或排便。设备10、110可包括用于提供如本文所述的阻滞刺激的多个通道，例如但不限于向双侧阴部神经(例如，身体对侧上的阴部神经的两个分支)提供本文所述的阻滞刺激。可用于这样的治疗的设备10、110，例如具有美国专利第9,623,243号中描述的三个输出通道的设备，可用于方法中，该方法包括将电信号在患者的阴部神经或其分支上的第一点处施加到阴部神经或其分支，该电信号具有能够产生导致膀胱收缩和直肠收缩中的一个或两个的反射的幅度和频率；和在患者的阴部神经或其分支和/或对侧阴部神经或其分支上的第一点的远侧施加超阈值电阻滞信号(如本文所述)，该阻滞电信号具有能够阻滞阴部神经传导的幅度和频率以抑制患者的尿道外括约肌和肛门括约肌之一或两者的收缩。当阴部神经被阻滞并且EUS和/或肛门括约肌松弛时，刺激的停止和开始可以重复多次以引起膀胱或结肠/直肠收缩，直到膀胱或结肠完全排空。
示例1
材料和方法
9只猫(5只雄性和4只雌性；3.3-4.2kg；马歇尔生物资源(MarshallBioResources)，North Rose，NY，USA)在手术期间用异氟醚(2-5％氧气)麻醉，并在数据收集期间切换到α-氯醛糖麻醉(初始65mg/kg静脉注射，根据需要补充)。将右头静脉插入导管进行流体或麻醉剂施用。通过气管切开术使气道保持通畅。将导管插入右颈动脉以监测血压。将脉搏血氧仪(9847V；NONIN医疗，普利茅斯，MN)附接到舌头以监测心率和血氧。
通过腹部切口，将导管插入远侧尿道以缓慢(1ml/min)用盐水灌注尿道并记录由阴部神经刺激引起的尿道外括约肌(EUS)收缩导致的尿道压力增加(图3)。将输尿管绑扎、切断并从外部引流。左侧阴部神经通过尾部侧向坐骨切迹中的3-4cm切口暴露，用于植入三极卡肤电极(NEC113，微探针公司(MicroProbes Inc)，盖瑟斯堡，MD，USA)以递送HFBS(图3中的Stim.B)。将两个钩形电极放置在三极卡肤电极的中心(Stim.C)和远侧(Stim.D)。右侧阴部神经也被暴露并植入相同的3组电极。阴部神经被中心横断以防止EUS的反射激活(图3)。刺激器(Grass S88，Grass Technologies，RI，USA)生成的刺激脉冲(20Hz，0.2ms)通过刺激隔离器(SIU5，Grass Technologies，RI，USA)递送到钩形电极(Stim.C或Stim.D)，以引起>30cm H2O的尿道压力。由运行LabView程序(National Instrument，TX，USA)的计算机生成的无脉冲间隔的LFBS(1kHz、500Hz或100Hz)方波(参见图3)通过刺激隔离器(A395，WorldPrecision Instruments，FL，美国)递送到三极卡肤电极，以阻滞阴部神经传导并抑制由Stim.C引起的EUS收缩(图3)。例如，由于当患者有脊髓损伤时，初始的神经放电不是问题，因此1kHz LFBS可以以超阈值强度(例如，5T、10T、20T、30T、40T或50T，如图4A-4B所示)施加，该超阈值强度将显著缩短实现神经传导阻滞的时间。
结果
图4A和4B示出了以1kHz在5T(0.5mA)(这里，T＝神经的兴奋阈值)、10T(1mA)、20T(2mA)、30T(3mA)、40T(mA)和50T(5mA)下递送的刺激可以产生神经阻滞和显著的刺激后阻滞。图5示出了当强度为90T(9mA)时当递送刺激70秒时可以在较低频率(500Hz)下实现阻滞，并且图6示出了当递送刺激30秒时可以在甚至更低频率(100Hz)下在90T(9mA)的强度下实现阻滞。
讨论
这里呈现的结果表明，以高于神经或神经元的兴奋阈值的强度(例如，5T、10T、20T、30T、40T、50T)递送的LFBS可以在神经或神经元中快速引起阻滞和刺激后阻滞。
示例2
材料和方法
实验方案
在该研究中使用了总共10只猫(5只雌性和5只雄性，2.9-3.7kg)。动物在手术期间最初用异氟醚(氧气2-5％)麻醉，然后在数据收集期间切换到α-氯醛糖麻醉(初始剂量65mg/kg静脉注射，随后根据需要补充剂量)。将右头静脉插入导管以静脉内施用流体和药物。使用中线颈前切口进入气道，起到通过气管切开术保持通畅。将右颈动脉插入导管以监测动脉血压。通过附接到舌头的脉搏血氧计(9847V，NONIN Medical，Plymouth，MN)测量氧饱和度和心率。通过腹部切口，隔离、切断并从外部引流输尿管。通过近侧尿道的小切口将导管插入尿道。导管通过三通旋塞连接到注射泵(SP200i；World Precision Instruments，Sarasota，FL)和压力传感器(BLPR2，World Precision Instruments)，以缓慢(1ml/min)灌注尿道并测量尿道外括约肌(EUS)的中性引起的收缩导致的尿道压力增加(图3)。每个阴部神经通过尾部侧向坐骨切迹中的3-4cm切口暴露，用于植入三极卡肤电极(NEC113，MicroProbes Inc，Gaithersburg，MD，USA)以递送双相刺激波形(Stim.B，图3)。双极钩形电极放置在三极卡肤电极的远侧(Stim.D)和中心(Stim.C)(图3)。每个阴部神经被中心横断以防止EUS的反射激活。神经和电极覆盖有温热(37℃)的矿物油。由刺激器(Grass S88，Grass Technologies，RI，USA)生成的刺激脉冲(30Hz，0.2ms)通过刺激隔离器(SIU5，GrassTechnologies，RI，USA)递送到钩形电极(Stim.C或Stim.D)以引起EUS收缩和尿道压力增加>30cm H2O。由运行LabView程序(National Instruments，TX，USA)的计算机生成的双相刺激波形通过刺激隔离器(A395，World Precision Instruments，FL，USA)递送到三极卡肤电极，以阻滞阴部神经传导并抑制EUS收缩(图1)。
刺激方案
阻滞阴部神经传导的强度阈值在每个实验开始时通过以从1mA开始以1mA增量的递增强度施加10kHz HFBS 50-60秒来确定。10kHz HFBS完全抑制由在Stim.C处刺激引起的尿道压力的最小强度被确定为阻滞阈值(T)(参见图7，此处T＝10kHz刺激的阻滞神经传导的阻滞阈值)。刺激的该频率和持续时间在先前的实验中示出为在刺激期间一致性地阻滞阴部神经传导，而不会导致刺激后阻滞。在本研究中选择10kHz阻滞阈值作为参考强度，因为10kHz神经阻滞是众所周知的，并且最近的研究表明，10kHz需要非常长的刺激持续时间(10-30分钟)来引起刺激后阻滞。在使用前3只猫的初步研究中，将LFBS(1kHz、500Hz或100Hz)以不同强度(1T、2T或3T)和不同持续时间(5秒至3分钟)随机施加于阴部神经以确定是否会发生LFBS后阻滞。在每个实验中，通过示出Stim.D部位处的刺激(30Hz频率，0.2ms脉冲宽度，5秒持续时间)当在Stim.C部位处的刺激(30Hz频率，0.2ms脉冲宽度，5秒通和55秒断)未能引起EUS收缩时仍然引起>30cm H2O的EUS收缩来将Stim.B识别为LFBS后神经阻滞的部位(参见图8)。在其余7只猫中，以系统方式检查了引起完全LFBS后阻滞的LFBS(1kHz、500Hz或100Hz)的最小强度和持续时间。完全LFBS后阻滞被定义为抑制由在Stim.C处刺激(30Hz频率，0.2ms脉冲宽度，5秒通和55秒断)引起的至少一个EUS收缩至<5cm H2O的尿道压力。使用以1T、2T和3T的增加强度施加的持续时间为60秒的1kHz LFBS开始测试。如果未发生完全LFBS后阻滞，则LFBS强度保持在3T，并且在重复测试中刺激持续时间依次增加30秒，直到观察到完全LFBS后阻滞(参见图9)。然后是以5秒持续时间开始的1T的500Hz LFBS。然后持续时间以5-10秒的增量依次增加到最多60秒。如果未引发完全阻滞，则强度在60秒时增加到2T，然后如果需要，在60秒时增加到3T，然后在持续时间中依次增加5秒，直到观察到完全LFBS后阻滞。在最后一系列测试中，最初以1T强度和5秒持续时间施加100Hz LFBS，然后依次增加5-10秒到最多60秒。如果未观察到完全LFBS后阻滞，则将强度增加到3T和5秒持续时间，然后以5-10秒的步长依次增加持续时间，直到观察到完全LFBS后阻滞。在每次LFBS测试结束时，在施加LFBS的下一时段之前，插入休止时段(3-30分钟)以允许EUS收缩完全恢复。1kHz在14根神经中进行了测试(7只猫的左侧和右侧)，500Hz在9根神经中进行了测试，并且100Hz在6根神经中进行了测试。
数据分析
恢复期定义为EUS收缩压力达到>90％的刺激前压力所需的时间段(图10，顶部版面)。比较了在不同频率(1kHz、500Hz和100Hz)下引起完全LFBS后阻滞的最小LFBS刺激持续时间。对不同动物在相同条件下获得的数据进行平均，并呈现为平均值+标准误差。执行非配对学生t测试以检测显著差异(p<0.05)。
结果
在每次实验开始时，在强度范围内引发指示由在阻滞电极(StimB)的中心(StimC)和远侧(Stim D)部位的阴部神经的电刺激(30Hz间歇性，5秒通和55秒断)引起的EUS收缩的尿道压力响应(图3)。在两个部位产生近似相等的>30cm H2O的尿道压力增加的刺激强度(0.6-1.2V，0.2ms脉冲宽度)，用于实验的其余部分，以引发对LFBS阻滞的敏感性测试的控制响应。前3只猫的初步研究检查了LFBS在不同频率(1kHz、500Hz或100Hz)和刺激强度下的效果。通过参考产生了尿道压力的瞬时增加、然后是对Stim.C处刺激的尿道压力响应的完全阻滞的10kHz的刺激强度阈值(T)在每只动物中对刺激强度进行归一化(参见图7)。如图8所示，LFBS(Stim.B：1kHz，3T＝9mA，120秒)在刺激期间引起了强直EUS收缩和完全抑制在Stim.C处通过电极由电刺激(30Hz，0.2ms，0.6V，5秒通和55秒断)引起的EUS收缩的完全LFBS后阻滞。EUS收缩在LFBS后约5.5分钟内逐渐恢复(图8)。在LFBS后阻滞期间，远侧电极处的刺激(Stim.D：30Hz，0.2ms，0.6V，5秒通)引起与先前LFBS相同幅度的EUS收缩(图8)，表明LFBS在Stim.B部位处局部地阻滞阴部神经，但在神经的部位、神经肌肉连接处或由于EUS肌肉疲劳而未在远侧阻滞阴部神经。
确定在1kHz刺激之后引起完全LFBS后阻滞所需的最小刺激强度和持续时间的搜索方案如图9所示。随着60秒持续时间的1kHz LFBS强度从1T增加到3T，LFBS后阻滞首先在3T强度下观察到，其为EUS收缩压力降低50％(参见图9中的顶部迹线)。在3T强度下，进一步将刺激持续时间从60秒增加到150秒产生了完全LFBS后阻滞(参见图9中的底部迹线)。因此，1kHz的LFBS的最小刺激强度和持续时间被确定为3T和150秒，以引起完全神经阻滞(图9)。在这只猫中使用相同的神经，还确定了500Hz(图10，顶部版面)或100Hz(图10，底部版面)的LFBS的最小刺激强度和持续时间，以引起完全LFBS后阻滞。对于两种刺激频率，从完全阻滞恢复的时间过程相似(图10)。尽管这只猫对于1kHz、500Hz和100Hz LFBS需要3T强度来引起完全LFBS后阻滞，但在其他6只猫中在不同频率下以1T或2T强度也观察到阻滞。平均而言(N＝7只猫)，当频率从100Hz增加到1kHz时，引起完全阻滞的最小刺激持续时间显著地(p<0.05)从23±8秒增加到95±14秒(图11，顶部版面)，但是阻滞发生在不同的刺激强度(1-3T)。在最小刺激强度和持续时间下，由不同频率的刺激引起的完全LFBS后阻滞具有相似的完全阻滞持续时间(图11，中间版面)和恢复期(图11，下部版面)。对于三个频率(图11，中间和底部版面)，在相同时间段(平均10-15分钟)内的每次实验中，以最小刺激强度和持续时间引起的LFBS后阻滞是完全可逆的(图8-10)。
讨论
这项在猫中进行的研究发现，LFBS可以在小于1kHz(图8-10)的频率下引起阴部神经传导的刺激后阻滞，并且在较低的频率下，需要较短的刺激持续时间来引起完全LFBS后阻滞(图11，顶部版面)。LFBS在最小强度和持续时间下引起的阻滞对于不同频率在相似的恢复期内是完全可逆的(图11，中间和底部版面)。这些结果为理解双相刺激波形阻滞神经传导底层的可能机制提供了有价值的信息。该研究还为临床应用提供了机会，以在30-60秒内以低频(≤1kHz)引起刺激后阻滞(图11，顶部版面)，而传统的10kHz HFBS需要长得多的刺激持续时间(10-30分钟)来实现刺激后阻滞。
LFBS后阻滞是完全可逆的，这表明神经很可能没有被LFBS损伤。因此，可以合理地假设LFBS后阻滞是由轴突传导之下的离子机制改变引起的。先前的计算机模拟研究表明，双相刺激波形的每个刺激脉冲都可以生成向内的钠电流和向外的钾电流。因此，可以合理地预期，随着LFBS的继续，细胞内和细胞外离子浓度肯定会发生显著变化。当LFBS终止时，离子浓度的这些巨大变化必须破坏产生动作电位所需的正常跨膜离子梯度并导致神经传导阻滞。随着跨膜离子泵逐渐恢复正常的细胞内外离子浓度，LFBS后阻滞会慢慢消失，并且神经传导会恢复。计算机模拟研究揭示的这种机制可以很好地解释当前研究中观察到的LFBS后阻滞。值得注意的是，LFBS在刺激期间引起了强直EUS收缩，但在刺激之后阻滞了神经传导(图8-10)。这与HFBS(10kHz)形成鲜明对比，HFBS(10kHz)在刺激期间不是引起产生神经阻滞的强直EUS收缩，而是在刺激之后没有阻滞神经(图7)。这些结果表明，LFBS后阻滞和HFBS在刺激期间引起的阻滞的机制非常不同。事实上，我们先前的计算机模拟研究确实揭示了在≥5kHz的刺激频率下保持钾通道处于恒定打开状态的HFBS的不同阻滞机制。这会在刺激期间导致神经传导阻滞(图7)，而不是在刺激之后发生的由跨膜离子梯度变化介导的阻滞。
同样重要的是要注意，在较低频率下，双相刺激波形(参见图3)的每个刺激脉冲具有较长的持续时间，其可以驱动更多的钠和钾离子跨越轴突膜，因此比具有较短持续时间刺激脉冲的较高刺激频率更有效地改变离子浓度。这可以解释为什么较低频率(100Hz)刺激需要比较高频率(500Hz或1kHz)更短的刺激持续时间来引起完全LFBS后阻滞(图11，顶部版面)。这一发现还提出了一个问题，即较低的频率(<100Hz)是否会在更短的持续时间内有效？然而，所提出的机制肯定具有最小有效频率，因为在非常长的刺激脉冲期间，钠和钾通道将在脉冲开始时打开，但由于离子通道动力学将在脉冲结束前关闭。因此，对于非常低的频率(即非常长的刺激脉冲)，LFBS将变得不那么有效，因为在长刺激脉冲的最后阶段期间，向内的钠电流和向外的钾电流将下降并且对细胞内和细胞外离子浓度的影响较小。
尽管用于产生LFBS后阻滞的最小刺激持续时间是频率相关的，但由不同LFBS频率引起的神经阻滞具有相似的恢复时间过程(图11，中间和底部版面)。这是意料之中的，因为在LFBS在最小强度和持续时间下引起的离子浓度发生相同变化之后，可能会发生在不同频率下的完全传导阻滞；而恢复发生在膜泵恢复正常离子浓度所需的时间之后，这应当与频率无关，因为在100Hz到1kHz刺激之后恢复的起点应当相同。然而，基于离子浓度假设，LFBS后阻滞的持续时间应通过高强度或长持续时间的LFBS增加。仍然需要确定在不引起神经组织损伤的情况下由长持续时间的强LFBS引起的LFBS后阻滞的最大持续时间。此外，还需要研究LFBS在固定频率下引起LFBS后阻滞的强度-持续时间关系以及固定持续时间的LFBS的强度频率关系。这些关系将为支持或反驳神经阻滞的离子浓度假说提供更多信息。
LFBS始终在刺激期间产生强直神经放电，然后才能引起LFBS后阻滞(图8-10)。因此，LFBS不太可能在临床上用于阻滞周围神经以治疗慢性疼痛。然而，LFBS后阻滞在初始强直神经放电可接受的临床应用中将非常有用。例如，如本研究所示，LFBS后阻滞可用于预防逼尿肌括约肌协同失调，并通过阻滞阴部神经传导来实现脊髓损伤后的高效排尿。在完全LFBF后阴部神经阻滞的2-5分钟期间(图11，中间版面)，EUS松弛以允许在低膀胱压力下发生高效排尿。
总之，本研究发现了一种使用低(≤1kHz)频率的双相刺激波形来阻滞神经传导的新方法。结果证实，不仅HFBS(≥5kHz)并且LFBS(≤1kHz)均可引起刺激后阻滞，从而支持离子浓度变化可能在通过双相刺激波形的神经传导阻滞中起重要作用的理论。LFBS后阻滞可用于许多初始强直神经放电可接受的临床应用，为开发新的神经调节设备提供了机会。
示例3
材料和方法
图3中所示的实验设置也用于获得图12中所示的结果。然而，卡肤电极(图3中的Stim.B)被钩形电极或单个引线电极代替以递送LFBS从而阻滞阴部神经传导。
结果
如图12所示，顶部版面为双极钩形电极，以1kHz、0.5mA、0.2ms脉冲宽度递送阻滞刺激(Stim.B)2.5分钟可提供刺激后阻滞。也如图所示(图12，底部版面)，使用单个引线电极递送LFBS(100Hz，0.5mA，0.2ms脉冲宽度，持续30秒)可以类似地提供刺激后阻滞。
讨论
这里呈现的结果表明，不需要在需要进入以围绕或至少部分围绕神经方面具有高度侵入性的双极/三极卡肤电极来递送LFBS。而是，放置在感兴趣的神经(例如，阴部神经)附近的简单电极导线可以提供阻滞，以及刺激后阻滞，以递送本文讨论的治疗效果。
尽管基于当前被认为是最实用和优选的实施例出于说明的目的已经详细描述了方法和设备，但是应当理解，这样的细节仅用于该目的并且系统和方法不限于公开的实施例，而是相反，旨在涵盖在随附权利要求的精神和范围内的修改和等效布置。例如，应当理解，本系统和方法考虑到，在可能的范围内，任何实施例的一个或多个特征可以与任何其他实施例的一个或多个特征组合。

Claims (80)

1.一种阻滞神经或神经元的方法，包括：
向所述神经或神经元施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于所述神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电刺激以所述神经或神经元的所述兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到100mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.5kHz、或1Hz到1.3kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电刺激被递送从5秒到14天、1分钟到14天、可选地从2分钟到2小时、可选地从1分钟到7天、可选地从1分钟到5天、可选地从2分钟到5分钟、可选地从5秒到90秒的时段。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电刺激导致在所述电刺激停止后神经传导或神经元兴奋的阻滞至少10秒。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电刺激包括双相电脉冲。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
10.根据权利要求1所述的方法，还包括：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或以相同或不同频率恢复所述神经或神经元的电刺激以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。
11.根据权利要求1所述的方法，还包括：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就通过改变所述电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率，来保持阻滞。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述刺激包括施加从10-60秒的、强度为6-9mA和频率在100Hz和1kHz之间的双相脉冲。
13.一种设备，包括：
控制器；
与所述控制器通信的脉冲发生器；和
电极引线或卡肤，其被配置为放置在神经或神经元附近或与神经或神经元接触，所述电极引线/卡肤与所述脉冲发生器电连通，其中，
所述设备被配置为向所述神经或神经元施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于所述神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
14.根据权利要求13所述的设备，其中，所述脉冲发生器被配置为通过所述电极引线/卡肤以所述神经或神经元的兴奋阈值的至少五倍的强度递送电刺激，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
15.根据权利要求13所述的设备，其中，所述脉冲发生器被配置为通过所述电极引线/卡肤以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3kHz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送电刺激，持续从5秒到14天、或1分钟到14天、可选地从2分钟到2小时、可选地从1分钟到7天、可选地从1分钟到5天、可选地从2分钟到5分钟、可选地从5秒到90秒的时段，其中，所述电刺激包括双相电荷平衡电脉冲。
16.根据权利要求13所述的设备，其中，所述控制器被编程或被配置为：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示所述脉冲发生器停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或以相同或不同频率恢复所述神经或神经元的电刺激以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。
17.根据权利要求13所述的设备，其中，所述控制器被编程或被配置为：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示所述脉冲发生器改变所述电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率改变所述电刺激的强度和/或频率。
18.一种设备，包括：
控制器；
与所述控制器通信的脉冲发生器；和
与所述脉冲发生器电连通的一个或多个皮肤表面电极或电磁线圈，其中，
所述脉冲发生器和一个或多个皮肤表面电极或电磁线圈被配置为向神经或神经元施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于所述神经或神经元的兴奋阈值足够长的时间以产生神经传导或神经元兴奋的阻滞。
19.根据权利要求18所述的设备，其中，所述脉冲发生器被配置为通过所述电极或电磁线圈以所述神经或神经元的兴奋阈值的至少五倍的强度递送电刺激，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
20.根据权利要求18所述的设备，其中，所述脉冲发生器被配置为通过所述电极或电磁线圈以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3kHz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送电刺激，持续从5秒到14天、可选地从2分钟到2小时、可选地从1分钟到7天、可选地从1分钟到5天、可选地从2分钟到5分钟、可选地从5秒到90秒的时段，其中，所述电刺激包括双相电荷平衡电脉冲。
21.根据权利要求18所述的设备，其中，所述控制器被编程或被配置为：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示所述脉冲发生器停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持神经传导或神经元兴奋的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或以相同或不同频率恢复所述神经或神经元的电刺激以继续或延长神经传导或神经元兴奋的阻滞。
22.根据权利要求18所述的设备，其中，所述控制器被编程或被配置为：一旦实现神经传导或神经元兴奋的阻滞，就指示所述脉冲发生器改变所述电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率改变所述电刺激的强度和/或频率。
23.一种控制患者排尿或排便的方法，包括：
向患者的左阴部神经或其分支施加第一电刺激并且向患者的右阴部神经或其分支施加第二电刺激，其中，所述第一电刺激和所述第二电刺激的强度等于或大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间，以在所述第一电刺激和/或所述第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或所述第二电刺激之后，产生两个阴部神经的传导阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩，
并且，当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激和/或所述第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或所述第二电刺激之后立即地，对阻滞的阴部神经部位在中心位置处向左阴部神经或右阴部神经施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，
或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激和/或所述第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或所述第二电刺激之后立即地，向骶椎根(S1、S2、S3或S4)施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，
或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激和/或所述第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或所述第二电刺激之后立即地，通过硬膜外电极或皮肤表面电极或电磁线圈向脊髓施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，
或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激和/或所述第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或所述第二电刺激之后立即地，向骨盆神经施加第三电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，
或者在所述第一电刺激和/或所述第二电刺激期间或在结束所述第一电刺激和/或所述第二电刺激之后立即地，并且在EUS/EAS松弛期间，手动向腹部区域施加压力以产生膀胱或结肠/直肠压力。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激和第二电刺激以阴部神经的兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
25.根据权利要求23所述的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激和第二电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3Hz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100kHz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
26.根据权利要求23所述的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激和第二电刺激被递送从5秒到60分钟、1分钟到60分钟、可选地从10秒到90秒、可选地从30秒到60秒、可选地从1分钟到3分钟、可选地从2分钟到20分钟、可选地从30分钟到60分钟的时段。
27.根据权利要求23所述的方法，其中，所述第一电刺激和第二电刺激导致在所述电刺激停止后阴部神经传导的阻滞至少10秒。
28.根据权利要求23所述的方法，其中，所述第一电刺激和第二电刺激包括双相电脉冲。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
31.根据权利要求23所述的方法，其中，所述第一电刺激、第二电刺激和第三电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
32.根据权利要求23所述的方法，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就停止所述第一电刺激和/或所述第二电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持阴部神经传导的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或以相同或不同频率恢复所述阴部神经或其分支的所述第一电刺激和/或所述第二电刺激以继续或延长阴部神经传导的阻滞。
33.根据权利要求23所述的方法，还包括：一旦实现阴部神经传导或兴奋的阻滞，就通过改变所述第一电刺激和/或所述第二电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低电刺激的强度或增加电刺激的频率，来保持阻滞。
34.根据权利要求23所述的方法，其中，所述第一电刺激和所述第二刺激包括施加从10-60秒的、强度为6-9mA和频率在100Hz和1kHz之间的双相脉冲。
35.根据权利要求23所述的方法，其中，用于引起膀胱或结肠/直肠收缩并施加到阴部神经、骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经的所述第三电刺激的频率在1Hz到100Hz之间、可选地在15Hz到50Hz之间、或可选地在1Hz到3Hz之间。
36.根据权利要求23所述的方法，其中，所述第三电刺激以高于受刺激的神经的兴奋阈值并且足够强以引起膀胱或结肠/直肠收缩导致膀胱或结肠/直肠压力增加超过20cm H2O的强度来递送，可选地其中，所述刺激强度为0.01mA到20mA和/或1mV到20V，可选地为0.1mA到10mA。
37.根据权利要求35所述的方法，其中，所述第三刺激被递送的时段长于膀胱或结肠/直肠收缩的时段，可选地持续从10秒到60分钟、可选地从30秒到60秒、或从30秒到2分钟、或从30秒到3分钟、或从30分钟到60分钟的时段。
38.根据权利要求35所述的方法，还包括：一旦膀胱或结肠/直肠收缩结束，就停止所述第三电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟或30分钟的时段，在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复所述第三刺激，以再次引起膀胱或结肠收缩，同时阻滞阴部神经且EUS/EAS松弛。
39.一种控制患者排尿或排便的方法，包括：
向受试者的左阴部神经或右阴部神经或其分支施加第一电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间以在所述电刺激期间或在结束所述电刺激之后产生阴部神经传导的阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩，
并且，当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，对阻滞的阴部神经部位在中心位置处向阻滞的阴部神经的同一侧施加第二电刺激，以引起膀胱或结肠/直肠收缩，
或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，向骶椎根(S1、S2、S3或S4)施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，
或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，通过硬膜外电极或皮肤表面电极或电磁线圈向脊髓施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，
或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，向骨盆神经施加第二电刺激以引起膀胱或结肠/直肠收缩，
或者当EUS/EAS松弛时，在所述第一电刺激期间或在结束所述第一电刺激之后立即地，手动向腹部区域施加压力以产生膀胱或结肠/直肠压力。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激以阴部神经的兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA至10mA。
41.根据权利要求39所述的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3Hz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
42.根据权利要求39所述的方法，其中，用于阴部神经阻滞的所述第一电刺激被递送从5秒到60分钟、1分钟到60分钟、可选地从10秒到90秒、可选地从30秒到60秒、可选地从1分钟到3分钟、可选地从2分钟到20分钟、可选地从30分钟到60分钟的时段。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的方法，其中，所述第一电刺激导致在电刺激停止后阴部神经传导阻滞至少10秒。
44.根据权利要求39所述的方法，其中，所述第一电刺激包括双相电脉冲。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
46.根据权利要求44所述的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
47.根据权利要求39所述的方法，其中，所述第一电刺激和所述第二电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
48.根据权利要求39所述的方法，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就停止所述第一电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持阴部神经传导的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复阴部神经或其分支的所述第一电刺激，以继续或延长阴部神经传导的阻滞。
49.根据权利要求39所述的方法，还包括：一旦实现阴部神经传导或兴奋的阻滞，就通过改变所述第一电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率，来保持阻滞。
50.根据权利要求39所述的方法，其中，所述第一刺激包括施加10-60秒的、强度为6-9mA和频率在100Hz和1kHz之间的双相脉冲。
51.根据权利要求39所述的方法，其中，用于引起膀胱或结肠/直肠收缩并施加到阴部神经、骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经的所述第二电刺激的频率在1Hz到100Hz之间、可选地在15Hz到50Hz之间、或可选地在1Hz到3Hz之间。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述第二电刺激以高于受刺激的神经的兴奋阈值并且足够强以引起膀胱或结肠/直肠收缩导致膀胱或结肠/直肠压力增加超过20cm H2O的强度来递送，可选地其中，所述刺激强度为0.01mA到20mA和/或1mV到20V，可选地为0.1mA到10mA。
53.根据权利要求51所述的方法，其中，所述第二刺激被递送的时段长于膀胱或结肠/直肠收缩的时段，可选地持续从10秒到60分钟、可选地从30秒到60秒、或从30秒到2分钟、或从30秒到3分钟、或从30分钟到60分钟的时段。
54.根据权利要求51所述的方法，还包括：一旦膀胱或结肠/直肠收缩结束，就停止所述第二电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟或30分钟的时段，在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复所述第二刺激，以再次引起膀胱或结肠/直肠收缩，同时阻滞阴部神经且EUS/EAS松弛。
55.一种控制患者排尿或排便的设备，包括：
控制器；
与所述控制器通信的一个或两个脉冲发生器；和
一个或多个引线和/或卡肤电极，可选地，两个电极，其被配置为放置在左阴部神经和/或右阴部神经附近或与左阴部神经和/或右阴部神经接触，所述电极与所述第一脉冲发生器电连通，其中，
所述设备被配置为向阴部神经施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间以在所述电刺激期间或在结束所述电刺激之后产生阴部神经传导的阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩；和
另一电极，其被配置为在阻滞部位中心的部位处放置在阻滞的阴部神经附近或与阻滞的阴部神经接触，或放置在骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经附近或与骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经接触，所述电极与所述第一脉冲发生器电连通，其中，
所述设备被配置为在阴部神经阻滞刺激期间或在阴部神经阻滞刺激期间结束之后立即地使用电极以大于阴部神经、骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经的兴奋阈值的强度施加电刺激，以引起膀胱或结肠/直肠收缩；或
皮肤表面电极或电磁线圈，其被配置为沿着患者的脊柱放置在皮肤表面上并与第二脉冲发生器电连通，并且其中，
所述设备被配置为在阴部神经阻滞刺激期间或阴部神经阻滞刺激结束之后立即地使用皮肤表面电极或电磁线圈以大于脊髓的兴奋阈值的强度施加电刺激，以引起膀胱或结肠/直肠收缩。
56.根据权利要求55所述的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激以阴部神经的兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
57.根据权利要求55所述的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3Hz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
58.根据权利要求55所述的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激被递送5秒到60分钟、1分钟到60分钟、可选地从10秒到90秒、可选地从30秒到60秒、可选地从1分钟到5分钟、可选地从2分钟到20分钟、可选地从30分钟到60分钟的时段。
59.根据权利要求55所述的设备，其中，所述电刺激导致在所述电刺激停止后阴部神经传导的阻滞至少10秒。
60.根据权利要求55所述的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激包括双相电脉冲。
61.根据权利要求60所述的设备，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
62.根据权利要求60所述的设备，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
63.根据权利要求55所述的设备，其中，所述电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
64.根据权利要求55所述的设备，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就停止所述阴部神经阻滞电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持阴部神经传导的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复阴部神经或其分支的电刺激，以继续或延长阴部神经传导的阻滞。
65.根据权利要求55所述的设备，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就通过改变所述阴部神经阻滞电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率，来保持阻滞。
66.根据权利要求55所述的设备，其中，用于引起膀胱或结肠/直肠收缩并施加到阴部神经、骶(S1、S2、S3或S4)脊根、脊髓或骨盆神经的所述电刺激的频率在1Hz到100Hz之间、可选地在15Hz和50Hz之间、或可选地在1Hz到3Hz之间。
67.根据权利要求66所述的设备，其中，所述刺激以高于受刺激的神经的兴奋阈值并且足够强以引起膀胱收缩导致膀胱或结肠/直肠压力增加超过20cm H2O的强度来递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到20mA和/或1mV到20V，可选地为0.1mA到10mA。
68.根据权利要求66所述的设备，其中，所述刺激被递送的时段长于膀胱或结肠/直肠收缩的时段，可选地持续从10秒到60分钟、可选地从30秒到60秒、或从30秒到2分钟、或从30秒到3分钟、或从30分钟到60分钟的时段。
69.根据权利要求66所述的设备，还包括：一旦膀胱或结肠/直肠收缩结束，就停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复所述刺激，以再次引起膀胱或结肠/直肠收缩，同时阻滞阴部神经且EUS/EAS松弛。
70.一种控制患者排尿或排便的设备，包括：
控制器；
与所述控制器通信的脉冲发生器；和
一个或多个引线和/或卡肤电极，可选地两个电极，其被配置为放置在左阴部神经和/或右阴部神经附近或与左阴部神经和/或右阴部神经接触，所述电极与所述脉冲发生器电连通，其中，
所述设备被配置为向阴部神经施加电刺激，其中，所述电刺激的强度等于或大于阴部神经的兴奋阈值足够长的时间以在所述电刺激期间或在结束所述电刺激之后产生阴部神经传导的阻滞，从而抑制外尿道括约肌(EUS)和/或外肛门括约肌(EAS)的收缩。
71.根据权利要求70所述的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激以阴部神经的兴奋阈值的至少五倍的强度递送，可选地其中，所述强度为0.01mA到50mA和/或1mV到500V，可选地为0.5mA到10mA。
72.根据权利要求70所述的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激以1Hz到小于4kHz、或1Hz到1.3Hz、或1Hz到1.5kHz、可选地从100Hz到1kHz、可选地从100Hz到500Hz的频率递送。
73.根据权利要求70所述的设备，其中，用于阴部神经阻滞的所述电刺激被递送5秒到60分钟、1分钟到60分钟、可选地从10秒到90秒、可选地从30秒到60秒、可选地从1分钟到5分钟、可选地从2分钟到20分钟、可选地从30分钟到60分钟的时段。
74.根据权利要求70所述的设备，其中，所述电刺激导致在所述电刺激停止后阴部神经传导的阻滞至少10秒。
75.根据权利要求70所述的设备，其中，所述电刺激包括双相电脉冲。
76.根据权利要求75所述的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是对称的。
77.根据权利要求75所述的方法，其中，所述双相脉冲在所述双相脉冲的正相和负相之间是不对称的。
78.根据权利要求70所述的方法，其中，所述电刺激包括电荷平衡的双相电脉冲。
79.根据权利要求70所述的设备，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就停止所述电刺激的施加至少10秒、可选地至少1分钟、可选地至少5分钟、10分钟、15分钟、30分钟或180分钟的时段，其中，在所述时段期间保持阴部神经传导的阻滞，并且在所述时段结束之后，以相同或不同的强度和/或相同或不同的频率恢复阴部神经或其分支的电刺激，以继续或延长阴部神经传导的阻滞。
80.根据权利要求70所述的设备，还包括：一旦实现阴部神经传导的阻滞，就通过改变所述电刺激的强度和/或频率，可选地通过降低所述电刺激的强度或增加所述电刺激的频率，来保持阻滞。
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