CN1845907A - 胍衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的胍衍生物，并涉及其水合物或溶剂化物，其用于疼痛、痛觉过敏的治疗，酒精、精神药物和尼古丁上瘾的戒断症状的治疗，或者从这些成瘾症中恢复，以及胰岛素分泌、食物摄入、记忆功能、血压的调节、和电解质与能量平衡的调节，以及小便失禁的治疗中用作神经肽FF的受体拮抗剂。

Description

胍衍生物
本发明涉及通式I的胍衍生物
Figure A20048002532900131
其中
A表示CH或N；
B表示N或R1取代的C原子；
Q表示3～6个任选取代的C原子的链，其一个或多个可被替换为-N(R’)-、-O-或-S(O)m，当存在多个这种原子和基团时，这些原子和基团可以是相同或者不同的；
R1、R’表示氢或取代基；
m表示0、1或2；
通式I的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐，含酸基团的通式I化合物与碱的药学上可接受的盐，含羟基或羧基的通式I化合物的药学上可接受的酯，水合物或其溶剂化物。
这些化合物是新化合物，并且其特征在于其重要的药效学性质。这些化合物具有作为神经肽FF的受体拮抗剂的作用并且适合用于疼痛的治疗，用于对疼痛的过敏(痛觉过敏)、慢性、急性、长期性或临时性疼痛的控制，这些疼痛可以是源于手术的、外伤的或病理的，其具有预防或治疗阿片耐受性和/或阿片依赖性的优势。本发明的物质还适合用于酒精、精神药物和尼古丁依赖性的戒断症状的治疗，以及用于这些依赖性的预防或消除。另外本化合物还可被用于胰岛素分泌、食物摄入、记忆功能、血压的调节、和电解质和能量平衡的调节，以及用于小便失禁的治疗。
通式I的胍衍生物——其包含一个或多个不对称中心——可以以旋光纯的对映体的形式、对映体的混合物(例如消旋物)的形式、或任选地旋光纯的非对映体的形式、非对映体的混合物、非对映的消旋物或非对映的消旋物的混合物的形式存在。
FF(NPFF)、AF(NPAF)、SF(NPSF)和VF(NPVF)神经肽是具有疼痛调节特性的相关神经传递介质。连同近来发现的G-蛋白偶联受体、NPFF1和NPFF2，它们形成调节各种类型的哺乳动物(比如人类、老鼠、小白鼠、牛等)的疼痛敏感性的内部系统的大部分。所述的神经肽似乎在阿片依赖性的痛觉丧失和阿片耐受性的发展两方面起着重要作用。(综述文章：Roumy和Zajac，Europ.J.Pharm.1998，345，1-11；Panula等，Prog.Neurobiol.1996，48，461-87)。根据其它报道，NPFF似乎在各种生理过程(比如胰岛素分泌，调节食物摄入、记忆功能、血压、电解质平衡)也起着重要作用(Panula等，Prog.Neurobiol.1996，48，461-487)。
功能性NPFF1和NPFF2受体在脂肪细胞中的影响以及NPFF与NPAF在脂肪新陈代谢中对于信号传递关键部位的效果表明该两个肽，除了它们原本具有的疼痛调节作用之外，对身体能量的存储和使用也有影响(Lefrère等，J.Biol.Chem.2002，277(42)，39169)。
用于治疗慢性疼痛的现行方案是以NSAIDs(非甾族抗炎药物)、大麻和阿片为基础的。因此，例如吗啡衍生物与μ-阿片受体结合从而具有止痛作用。与μ-阿片受体结合的阿片涉及神经肽FF的释放。基于动物试验推测：释放的NPFF降低了所服用的阿片的止痛效果并导致对阿片的耐受性。为了在更长的治疗期内获得持续不变的止痛效果，由于这种耐受性，必须使用不断提高的阿片剂量，而这将最终导致严重的副作用。如本申请的开始部分所已经提到的那样，迄今为止两个神经肽FF受体是已知的，NPFF1受体主要位于中枢神经系统中，NPFF2受体则尤其位于脊髓中。NPFF2受体的活化显示出阿片样的止痛效果。通过拮抗剂防止NPFF1受体对阿片耐受性的发展同时也增加其效果。
Kawakami J.K.等(PCT申请WO03/026667，2003年4月3日公开)描述了作为NPFF受体的配体的喹唑啉胍和喹啉胍-衍生物。
如本申请的开始部分所已经提到的那样，本发明的物质是新的化合物，并且其特征在于其重要的药效学性质。由于其具有阻滞神经肽FF与神经肽FF1受体亚型相互作用的性能，本发明的通式I化合物及其药学上可接受的盐适合用作药品，尤其是用于治疗疼痛和痛觉过敏，用本发明的物质来补充现行慢性疼痛的治疗方法，其具有预防或治疗不良的阿片耐受性和/或依赖性的优点。本发明的物质还适合用于酒精、精神药物和尼古丁依赖性的戒断症状的治疗，并用于预防或消除这些依赖性。另外其用于调节胰岛素分泌、食物摄入、记忆功能、血压、电解质和能量平衡并用于治疗小便失禁。
本发明的主题是作为治疗活性成分的新型物质；用于制备它们的方法和中间体；包含上述物质之一的药品；该药品的制备；上述物质用于预防和治疗疼痛过敏(痛觉过敏)、慢性、急性、长期性或临时性疼痛(其可以是源于手术的，外伤的或病理的)、用于预防和治疗酒精、精神药物和尼古丁依赖性的戒断症状、用于预防或消除这些依赖性、用于调节胰岛素分泌、食物摄入、记忆功能、血压、电解质和能量平衡、用于治疗小便失禁、或用于制备相关药品的用途。
如果通式I中的B是被R1取代的C原子，那么R1取代基可以是氢或低级烷基、卤代烷基、烷基胺基、环烷基胺基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基硫基。可能的优选的R1为甲基、乙基、三氟甲基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、环丙胺基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基硫烷基和乙基硫烷基，特别优选甲基和三氟甲基。
如果通式I链Q中的一个或多个C原子被取代，那么：
-其中一个C原子可以带有1或2个(即成对的)相同或不同的取代基；或-其中几个C原子可以各自带有1或2个(即成对的)相同或不同的取代基；
通式I中，Q与嘧啶环可以共同形成喹唑啉、环戊二烯并嘧啶、芳庚并嘧啶、吡啶并嘧啶、吡喃并嘧啶、噻喃并嘧啶、嘧啶并氮杂卓(pyrimidozepine)或芳辛并嘧啶骨架，其仅包含嘧啶成分的三个双键，例如6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶、5，6，7，8-四氢-喹唑啉、6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并嘧啶、5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并嘧啶、6，7-二氢-5H-吡咯并嘧啶或5，6，7，8-四氢-吡啶并嘧啶骨架。
通式I中，Q和吡啶环还可以共同形成吡啶、喹啉、芳庚并吡啶、芳辛并吡啶、吡咯并吡啶、吡啶并吡啶、氮杂吡啶(pyridoazepine)、呋喃并吡啶(furopyridine)、吡喃并吡啶、噻吩并吡啶或噻喃并吡啶骨架，其仅包含吡啶成分的三个双键，例如6，7-二氢-5H-[1]吡啶、5，6，7，8-四氢-喹啉、6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶、5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并[b]吡啶、二氢-吡咯并吡啶、二氢呋喃并吡啶、二氢噻吩并吡啶或1，2，3，4-四氢-吡啶并吡啶骨架。
通式I中，Q和吡嗪环还可以共同形成环戊二烯并吡嗪、吡咯并吡嗪、呋喃并吡嗪、噻吩并吡嗪、喹喔啉、吡啶并吡嗪、吡喃并吡嗪、硫二氮杂萘、芳庚并吡嗪、三氮杂苯并环庚烯、氧二氮杂苯并环庚烯或硫二氮杂苯并环庚烯骨架，其仅包含吡嗪成分的三个双键，例如6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡嗪、5，6，7，8-四氢-喹喔啉、6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并吡嗪、5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并吡嗪、6，7-二氢-5H-吡咯并吡嗪或5，6，7，8-四氢-吡啶并吡嗪骨架。
通式I中，Q和三嗪环还可以共同形成二氢化环戊二烯并三嗪、四氢-苯并三嗪、四氢化芳庚并三嗪，二氢-吡咯并三嗪或四氢-吡啶并三嗪骨架，其仅包含三嗪成分的三个双键，例如6，7-二氢-5H-环戊二烯并[1，2，4]三嗪、5，6，7，8-四氢-苯并[1，2，4]三嗪、6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[1，2，4]三嗪、5，6，7，8，9，10-六氢-1，2，4-三氮杂(triaza)-苯并环辛烯、6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-e][1，2，4]三嗪、5，6，7，8-四氢-吡啶[4，3-e][1，2，4]三嗪或5，6，7，8-四氢-吡啶[3，4-e][1，2，4]三嗪骨架。
通式II代表本发明的化合物的族：
Figure A20048002532900171
其中R2～R7表示氢、烷基、烷酰基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷酰基、烷氧基烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基硫基氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷酰基、烷基酰胺基、烷基胺基羰基、烷基芳基胺基、烷基氨基甲酰基、烷基硫代氨基甲酰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基硫基、烷基磺胺基(alkylsulphonanido)、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基烷酰基、胺基酰基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基胺基烷酰基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基烷酰基、烷基胺基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳基烷基酰胺基、芳基烷酰基、芳基酰胺基、芳基胺基、芳基胺基羰基、芳基氨基甲酰基、硫代芳基氨基甲酰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳氧基烷酰基、芳氧基烷基胺基、芳氧基烷基氨基甲酰基、芳氧基烷基硫基氨基甲酰基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷酰基、芳氧基羰基烷基胺基、芳氧基羰基烷基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷酰基、芳基磺胺基(arylsulphonamido)、硫代芳基、硫代芳基烷基、硫代芳基烷酰基、羧基(carboxy)、羧基(carboxyl)、羧基烷基、羧基烷基酰胺基、氰基、氰基烷基、氰基烷基酰胺基、氰基烷酰基、环烷基、环烷基酰胺基、环烷酰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基氧基羰基烷基、环烷基氧基-羰基烷基酰胺基、环烷基氧基羰基烷酰基、二烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基酰胺基、二烷基胺基烷酰基、二芳基胺基、甲酸基、甲酸基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基酰胺基、卤代烷酰基、卤代烷基胺基、杂芳基胺基、杂芳基酰胺基、杂环基烷基酰胺基、杂芳基胺基羰基、杂芳氧基羰基烷基、杂芳氧基羰基烷基酰胺基、杂芳氧基羰基烷酰基、杂环基、杂环基胺基、杂环基酰胺基、杂环基烷基、杂环基烷酰基、杂环基烷基胺基、杂环基烷基酰胺基、杂芳基烷基、杂芳基烷酰基、杂芳基烷基胺基、杂芳基烷基酰胺基、杂环基烷基胺基羰基、杂环基烷氧基羰基烷基、杂环基烷氧基-羰基烷酰基、杂环基烷氧基羰基烷基胺基、杂环基烷氧基羰基烷基酰胺基、羟基、羟基烷基、羟基烷酰基、氢硫基或硝基。
可能的优选的R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1，1-二甲丙基或苯基。如果R3～R7不为氢，那么它们优选为甲基或另一种低级烷基。
本发明的化合物的另一个亚组可以由通式III表示：
Figure A20048002532900181
其中，R’表示烷基、烷酰基、烯基、炔基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基胺基烷酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、烷基硫基氨基甲酰基、单-或二-取代胺基烷酰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷酰基、芳基氨基甲酰基、烷氧基烷酰基、烷基磺酰基、硫代芳基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷酰基、芳氧基羰基烷基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基硫基-氨基甲酰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷酰基、环烷基氨基甲酰基、环烷基硫基氨基甲酰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基烷基、环烷基氧基羰基烷酰基、环烷基氧基羰基烷基氨基甲酰基、环烷基氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、杂芳基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基羰基烷基、杂环基烷氧基羰基烷酰基、杂环基烷氧基羰基烷基氨基甲酰基、杂环基烷氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、杂芳氧基羰基烷基、杂芳氧基羰基烷基氨基甲酰基或杂芳氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基。
R’优选甲基、乙基、丙基、己基、2，2-二甲基丙酰、环丙基甲基、2-环己基乙基、丙炔基、乙基氧基羰基乙基、苯甲基、正丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯甲基氧基羰基、3-甲基丁酰、戊酰、苯乙酰、2-丙基戊酰、环丙烷羰基、异丁酰、丁-3-烯酰基、2-甲氧基乙酰基、丙烷-2-磺酰基、丁烷-1-磺酰基、甲烷磺酰基、叔丁基氧基羰基胺基丙酰或4-二甲基胺基丁酰。
特别优选的通式I化合物为：
外消旋-N-(4-甲基-6-丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-异丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；和
外消旋-N-(6-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍。
其它的特别优选的通式I化合物为：
外消旋-N-(4-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-6-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-[6-(1，1-二甲基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基]-胍；
外消旋-N-(8-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并嘧啶-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并嘧啶-2-基)-胍；和外消旋-N-(8-仲丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍。
优选的通式I化合物还有：
外消旋-N-(4，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(8-烯丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基)-胍；外消旋-N-(8-己环(cyclohex)-1-烯基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；和
外消旋-N-(6-叔丁基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍。
通式I化合物的其他的代表性化合物为还有：
外消旋-N-[8-(2-氰基-乙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基]-胍；
外消旋-2-胍基-4-甲基-7，8-二氢-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯；
外消旋-N-(6-苯基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-异丙基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-胍；
外消旋-N-(5，6，7，8-四氢-喹喔啉-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氢-喹喔啉-2-基)-胍；
外消旋-N-(7-苯基-5，6，7，8-四氢-喹喔啉-2-基)-胍；
外消旋-6，7，8-四氢-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍；
外消旋-N-(7-苯基-5，6，7，8-四氢-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍；和N-(6-苯基-5，6，7，8-四氢-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍。
单独或组合使用的术语“烷基”表示带1～8个C原子的线性、支链或环烃基团。烷基的代表性(但非限制性的)实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、环丙基甲基、正戊烷基、异戊烷基、异戊基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。该烷基基团可以带有一个或多个各自独立地选自以下取代基：烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、胺基、胺基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、硫代芳基、羧基、氰基、甲酸基、卤素、卤代烷氧基、杂环基、羟基、氢硫基、硝基等，其经由烷基的任意碳原子连接。
单独或组合使用的术语“低级烷基”表示带1～4个C原子烷基。低级烷基的代表性(但非限制性的)实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
单独或组合使用的术语“烯基”表示带2～8个C原子的线性或支链烃基团，其中至少存在一个碳-碳双键(RaRbC＝CRcRd)。RaRb表示各自独立地选自以下取代基：氢气、烷基、烷氧基、烷氧基烷基等。烯基的代表性(但非限制性的)实例为乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
单独或组合使用的术语“亚烃基二氧基”表示-O(CH2)nO基团。其中n表示1或2，O原子结合于主分子骨架上的两个相邻C原子。亚烃基二氧基的代表性(但非限制性的)实例是甲烯基二氧基、乙烯基二氧基等。
单独或组合使用的术语“炔基”表示带2～8个C原子的线性或支链烃基团，其中至少存在一个碳-碳三键(Ra-C≡C-Rb)。Ra和Rb表示各自独立地选自以下取代基：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基等，炔基的代表性(但非限制性的)实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等。
单独或组合使用的术语“烷氧基”表示主骨架连接氧桥的烷基。烷氧基的代表性(但非限制性的)实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
单独或组合使用的术语“烷氧基烷基”表示连接烷基基团的烷氧基。烷氧基烷基的代表性(但非限制性的)实例为叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基羰基”表示经由羰基连接的烷氧基。烷氧基羰基的代表性(但非限制性的)实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
单独或组合使用的术语“烷氧基羰基烷基”表示经由烷基连接的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性(但非限制性的)实例为甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丁基、2-叔丁氧基羰基乙基等。
单独或组合使用的术语“烷基羰基”表示经由羰基连接的烷基。烷基羰基的代表性(但非限制性的)实例为乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、1-氧代戊基等。
单独或组合使用的术语“烷基羰基烷基”表示经由烷基连接的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性(但非限制性的)实例为2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、3-氧代戊基等。
单独或组合使用的术语“烷基羰基氧基”表示经由氧桥连接的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性(但非限制性的)实例为乙酰基氧基、乙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等。
单独或组合使用的术语“烷基亚磺酰基”表示经由亚磺酰基连接的烷基。烷基亚磺酰基的代表性(但非限制性的)实例是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
单独或组合使用的术语“烷基亚磺酰基烷基”表示经由烷基连接的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性(但非限制性的)实例为甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基等。
单独或组合使用的术语“烷基磺酰基”表示经由磺酰基连接的烷基。烷基磺酰基的代表性(但非限制性的)实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
单独或组合使用的术语“烷基磺酰基烷基”表示经由烷基连接的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性(但非限制性的)实例为甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基等。
单独或组合使用的术语“烷基硫基”表示经由硫基连接的烷基。烷基硫基的代表性(但非限制性的)实例为甲基硫烷基、乙基硫烷基、叔丁基硫烷基、己基硫烷基等。
单独或组合使用的术语“烷基硫基烷基”表示经由烷基连接的烷基硫基。烷基硫基烷基的代表性(但非限制性的)实例为甲基硫烷基甲基、2-(乙基硫烷基)乙基等。
单独或组合使用的术语“胺基”表示基-NReRf，其中Re和Rf表示各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基甲酰基、脲基、甲酸基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。
单独或组合使用的术语“胺基烷基”表示经由烷基连接的胺基。胺基烷基的代表性(但非限制性的)实例为胺基甲基、2-(胺基)乙基、苯甲基-(甲基)胺基甲基、二甲基胺基甲基等。
单独或组合使用的术语“胺基羰基”表示经由羰基连接的胺基。胺基羰基的代表性(但非限制性的)实例为二甲基胺基羰基、苯甲基胺基羰基、乙基胺基羰基等。
单独或组合使用的术语“胺基羰基烷基”表示经由烷基连接的胺基羰基。胺基羰基烷基的代表性(但非限制性的)实例为2-胺基-2-氧代乙基、2-(苯甲基胺基)-2-氧代乙基、2-(甲基胺基)-2-氧代乙基、4-胺基-4-氧代丁基、4-(二甲基胺基)-4-氧代丁基等。
单独或组合使用的术语“芳基”表示含至少一个芳香环的芳香性碳环，例如苯基、联苯基，或者其中至少一个环为芳香性的稠环系统，例如1，2，3，4-四氢化萘基、萘基、蒽基、菲基、芴基等。该芳基可以具有一个或多个各自独立地以下取代基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基硫炔基、烷基磺酰基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酸基、甲酸基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、氢硫基、硝基等。
单独或组合使用的术语“芳基烯基”表示经由烯基连接的芳基。芳基烯基的代表性(但非限制性的)实例为2-苯基乙烯基、3-苯基丙烯-2-基、2-萘并恶二噻戊-2-基乙烯基等。
单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”表示经由烷氧基连接的芳基。芳基烷氧基的代表性(但非限制性的)实例为2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、3-萘并恶二噻戊-2-基丙氧基等。
单独或组合使用的术语“芳基烷基”表示经由烷基连接的芳基。该芳基可以是取代的或未被取代的。芳基烷基的代表性(但非限制性的)实例为苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘并恶二噻戊-2-基乙基等。
单独或组合使用的术语“芳氧基”表示连接氧基的芳基。该芳基可以是取代的或未被取代的。代表性(但非限制性的)芳氧基实例是苯氧基、萘基氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，4-二甲氧基苯氧基等。
单独或组合使用的术语“氨基甲酰基”表示-C(O)NReRf基团。
单独或组合使用的术语“氨基硫羰基”表示-C(S)NReRf基团。
单独或组合使用的术语“碳酰基”表示-C(O)基团。
单独或组合使用的术语“羧基”表示-CO2H基团。
单独或组合使用的术语“羧基烷基”表示经由烷基连接的羧基。羧基烷基的代表性(但非限制性的)实例为羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
单独或组合使用的术语“氰基”表示-C≡N。
单独或组合使用的术语“氰基烷基”表示经由烷基连接的氰基。氰基烷基的代表性(但非限制性的)实例为氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基等。
单独或组合使用的术语“环烷基”表示具有3～15个碳原子的饱和的环烃基团，其可以具有一个或多个取代基。该取代基独立地选自：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酸基、甲酸基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、氢硫基、硝基等。环烷基的代表性(但非限制性的)实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在多环的环烷基基团中稠环之一可以是芳香的，例如1-茚满基、2-茚满基、四氢化萘基等。
术语“环烯基”或“环炔基”表示至少包含一个碳-碳双键或三键的环烃基团。如同环烷基基团，这些基团可以带有一个或多个取代基。
单独或组合使用的术语“甲酸基”表示-C(O)H基团。
单独或组合使用的术语“甲酸基烷基”表示经由烷基连接的甲酸基。甲酸基烷基的代表性(但非限制性的)实例为甲酸基甲基、2-甲酸基乙基等。
单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”表示氟、溴、氯或碘。
单独或组合使用的术语“卤代烷基”表示至少一个氢原子被卤素取代的烷基。卤代烷基的代表性(但非限制性的)实例为氯代甲基、2-氟代乙基、三氟代甲基、五氟代乙基、2-氯代-3-氟代戊烷基等。
单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”表示至少一个氢原子被卤素取代的烷氧基。卤代烷氧基的代表性(但非限制性的)实例为氯代甲氧基、2-氟代乙氧基、三氟代甲氧基、五氟代乙氧基等。
单独或组合使用的术语“杂环基”表示具有至多15个环上原子的单环、双环或多环环状系统，其至少包含一个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，该环可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香的。杂环基的代表性(但非限制性的)实例是呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷啉基、哌嗪基、吡咯基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢化呋喃基、四氢化噻吩基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷啉基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并呋喃基、吲哚、吲哚啉基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚、异吲哚啉基、异醌醇啉基、醌醇啉基等。该杂环基基团可以具有一个或多个选自下列基团的取代基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、硫代芳基、硫代芳基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、甲酸基、甲酸基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、羟基、羟基烷基、氢硫基、硝基等。
单独或组合使用的术语“杂芳基”是杂环基的一个特例，表示其中至少一个环为杂芳基的单环、双环或多环环状系统。
单独或组合使用的术语“杂环基烯基”表示经由烯基连接的杂环基。杂环基烯基的代表性(但非限制性的)实例为2-吡啶-3-基乙烯基、3-喹啉-3-基丙烯-2-基、5-吡啶-4-基戊二烯-4-基等。
单独或组合使用的术语“杂环基烷氧基”表示经由烷氧基连接的杂环基。杂环基烷氧基的代表性(但非限制性的)实例为2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、5-吡啶-4-基戊氧基等。
单独或组合使用的术语“杂环基烷基”表示经由烷基连接的杂环基。杂环基烷基的代表性(但非限制性的)实例为2-吡啶-3-基甲基、2-嘧啶-2-基丙基等。
单独或组合使用的术语“杂环基氧基”表示经由氧桥连接的杂环基。杂环基氧基的代表性(但非限制性的)实例为吡啶-3-基氧基、喹啉-3-基氧基等。
单独或组合使用的术语“羟基的”或“羟基”表示-OH基团。
单独或组合使用的术语“羟基烷基”表示至少一个氢原子被羟基取代的烷基。羟基烷基的代表性(但非限制性的)实例为羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-乙基-4-羟基庚基等。
单独或组合使用的术语“硝基”表示-NO2基团。
单独或组合使用的术语“氧代”表示＝O基团。
单独或组合使用的术语“氧基”表示-O-基团。
术语“氢硫基”和“硫醇”表示-SH基团。
术语“硫代”、“亚磺酰基”和“磺酰基”表示-S(O)n基团，n＝0、1或2。
本发明的通式I化合物可以游离形态存在：药学上可接受的酸加成盐、通式I化合物的酸与碱的药学上可接受的盐、含羟基或羧基的通式I化合物的药学上可接受的酯、水合物或其溶剂化物。术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐：它不降低游离碱的生物效应和性能且没有生物学上或其它不良的影响。
该酸加成盐是通过使用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸或氢溴酸)或使用有机酸(例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等)从游离碱制备得到的。如果某些通式I化合物是由如下所述的碳酸双胍酯的环加成反应制备的，它们可以形成碳酸盐的形式。
包含酸基团的通式I化合物可以与无机碱或有机碱形成盐。优选的无机碱盐是(但非排他性地)钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。优选的有机碱盐是(但非排他性地)与任选取代的伯、仲、叔胺(包括所有天然产生的取代的胺)的盐；与环胺的盐以及与碱性离子-交换树脂(例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等)的盐。包含酸基团的通式I化合物还以两性离子的形式存在。
本发明还包括含羟基或羧基的通式I化合物的药学上可接受的酯。“药学上可接受的酯”是指通式I化合物相应的官能团通过它们再在体内被再次转化为其活化形式的方式被衍生成酯基。一方面COOH基可以被酯化。该类酯的合适实例是烷基和芳烷基酯(aralkylesters)。优选的该类酯是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苯甲基酯以及(R/S)-1-[(异丙氧基羰基)氧基]乙酯。尤其优选乙酯和同分异构的丁基酯。另一方面OH基可以被酯化。该化合物的实例包含生理可接受的和新陈代谢不稳定的酯基，例如甲氧基甲基酯、甲基硫代甲基酯、新戊酰氧基甲酯和类似的酯基。
在下面的测试中检查通式I化合物与NPFF受体的亲和性：
在标准细胞培养条件下繁殖适合于神经肽FF受体结合的研究(中国仓鼠卵巢细胞，CHOSP10)的仓鼠细胞，其在各自条件下分别产生NPFF1或NPFF2受体。抽出该细胞培养基并向每个17cm的皮氏培养皿加入5ml的缓冲剂A(5mM三氨基甲烷盐酸缓冲液(Tris)pH＝7.4，1mM MgCl2)。刮去该细胞-培养皿的细胞并转移到50ml的Falcon容器中。然后在450g下将该细胞离心5分钟，将其再次悬浮于缓冲剂A中并在多稳涡流器上搅拌30秒。在30000g下离心分离20分钟后，丢弃上层清液并在500μl缓冲剂C(75mM三氨基甲烷盐酸缓冲液pH＝7.4，25mM MgCl2，250mM蔗糖，0.1mM PMSF，0.1mM菲绕啉)中处理该薄膜晶片。该薄膜-缓冲混合物则分成部分和深度凝固。通过Lowry方法确定部分(凝固)的蛋白质含量。
在最大容积250μl中进行结合试验。将相当于35μg蛋白质含量的100μl薄膜—缓冲混合物与95μl结合缓冲液(50mM三氨基甲烷盐酸缓冲液pH 7.4，60mM NaCl，0.1％朊酶一游离BSA，0.01％NaN3)混合。在每个容器中每一测试点加入5μl测试物质的浓度后，每一测试点加入50μl的0.2nM125I-Tyrl-NPFF(NEN，NEX381)。在室温下培养90分钟后通过GF/C过滤器(微孔过滤器(MAHFC1H60))吸出该样品，且过滤器用300μl(Packard Filtermate)冰冷的结合缓冲液清洗3次。加入55μl Microscint 40(Packard 6013641)闪烁液体后，在γ粒子计数管(Packard，Top Count NXT)中对测量点进行定量。
在1μl未标记的神经肽FF存在下确定非特异性结合。特异性结合定义为总数与非特异性结合之差。IC50值定义为拮抗剂(其置换50％的125I标记的神经肽FF)的浓度。通过结合值分对数/对数变换后的线性回归分析确定该浓度。
本发明优选的化合物显示上述的受体结合研究中IC50值低于1000nM，尤其优选的化合物显示IC50值低于100nM，特别优选低于10nM。在上述生物试验中研究的通式I化合物的代表性实例的结果概括于下表1。
表1：NPFF 1受体结合
  化合物   结合NPFF1IC50[nM]
  外消旋-N-(4-甲基-6-丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   1
  外消旋-N-(6-异丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   2
  外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   4
  外消旋-N-(4，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   7
  外消旋-N-(6-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   8
  外消旋-N-(4-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   16
  外消旋-N-(4-甲基-6-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   16
  外消旋-N-[6-(1，1-二甲基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基]-胍   19
  外消旋-N-(8-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   39
  外消旋-N-(4，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   48
  外消旋-N-(4-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并嘧啶-2-基)-胍   54
  外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并嘧啶-2-基)-胍   60
  外消旋-N-(8-仲丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍   73
如本申请的开始部分所已经提到的那样，本发明的化合物由于其具有阻滞神经肽FF的性能，因而在疼痛、过敏性疼痛(痛觉过敏)、慢性、急性、长期性或临时性疼痛(这些疼痛可以是源于手术的、外伤的或病理的)的治疗上是有用的。所有这些充实了现行的慢性疼痛的治疗方法，并且具有预防或治疗不希望的阿片耐受性和/或依赖性的优点。本发明的物质还适合用于治疗酒精、精神药物和尼古丁依赖性的戒断症状，并用于预防或消除这些依赖性。另外该化合物可以用于调节胰岛素分泌、食物摄入、记忆功能、血压、电解质和能量平衡并用于治疗小便失禁。
可以使用通常已知且本领域技术人员已知的方法将本发明的化合物改造成合适的医学剂型。该剂型是例如药片、糖衣片剂、糖锭剂、胶囊、注射溶液等。该医学剂型的合适赋形剂和辅助剂的制备也是通常已知的，且为每个熟练的技术人员熟知。除一种或多种本发明的化合物外，这些剂型还可以包含其他的药理学活性物质。
本发明化合物或其剂型的剂量由值班医生根据各患者实际所需进行配方。一般来说，患者每kg体重使用本发明化合物的日剂量为0.1～20mg，优选0.5～5mg。
本发明通式I的胍衍生物与相应的起始产物和中间产物，使用已知的有机合成、分离和纯化(使用已知工艺比如沉淀、色谱法、结晶、制备型反相-HPLC等)方法可以制得。
可能得到的立体异构体混合物(比如消旋物)可以通过通常常规方法来离析，优选手性相色谱法。
一般地，包含通式I化合物的二环胍基可以按照下列路线1制得：
路线1：
按照已知方法(例如酰化、甲酰化、烷基化、胺烷基化、卤化或氧化)，使用官能团W将通式1化合物(其中在Q中可能存在的氮原子被保护或相应地使用基团R’-释放性基团取代)的α位活化形成羰基，从而使用含氮的试剂(比如通式3的双胍、氨基脲、氨基胍、胍、甘氨脒、嘧啶基乙酰胺或羟胺)对所得到的通式2的化合物与进行环化缩合，任选地使用已知的方法将所得到的通式4化合物转化成通式I的目标化合物，任选地分离所得到的化合上位于氮原子(可能存在的)的保护基，这些氮原子任选地用基团R’释放性试剂相对取代，且所得到的碱性化合物与酸生成药学上可接受的盐，或所得到的含酸基团的碱性化合物与碱生成药学上可接受的盐，或所得到的含羟基或羧基的化合物被转化为药学上可接受的酯，且所得到的产品被转化为水合物或溶剂。
由此，可根据下列路线2制备通式IV的二环嘧啶衍生物(其还代表了通式I化合物的亚组)，
路线2：
可以通过已知方法将通式I的环烷酮的α位置酰化(J.Med.Chem.1989，32(2)，351-357)或甲酰化(例如J.Org.Chem.2000，65，7145-7150)形成羰基。1，3-二氧代化合物(5)与双胍(3)通过已知的方式发生下列环化缩合得到所需要的通式IV的2-胍衍生物(Org.Lett.2001，3(24)，3887-3889)。通常，通式I的杂环基氧代化合物也可以类似地转化为相应的通式IV的目标化合物。应当牢记，存在于起始产物Q中的-NH-基具有常见保护基。
可根据下列路线3制备通式V的二环嘧啶衍生物(其还代表了通式I化合物darstellen的一个亚组)，
路线3：
可以通过多步合成A(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1984，1173)、B(Chem.Ber.1957，90，711-20)或C(J.Org.Chem.1993，58(4)，887-891)以环状酮为起始原料得到通式9的化合物。比如使用氨基氰(NH2CN)、在酸(例如盐酸或硝酸)的存在下将其可以变成所需要的通式V的胍基嘧啶。
可根据已经的方法根据下列路线4制备通式VI的二环吡嗪衍生物(其表示通式I化合物的另一个的亚组)，
路线4：
Figure A20048002532900341
通式1的环酮被转化为相应的通式15二酮，其随后与通式16的甘氨酰胺在适宜的碱的存在下反应(US 3,505,327；1970年4月17)。所得到的通式17化合物与适当的卤化剂生成相应的卤素衍生物，优选生成通式18的氯化物(杂环1989，28(2)，783-789)。在适当的碱存在下与胍置换生成所需要的通式VI的制成品。
可根据下列路线5从通式15的环二酮开始制备通式VII的二环三嗪衍生物(其还代表了通式I化合物的另一个的亚组)，
路线5：
根据已知的方法，通过与氨基脲反应，通式15的环二酮被转化为通式19的单缩氨基脲，其在适当的碱存在下环化生成相应的通式20的羟基三嗪之后，与适当的卤化剂卤化(优选氯化)生成通式21的卤素化合物，其使用胍和适当的碱转化形成所需要的通式VII胍基三嗪。或者，通式15环二酮使用氨基胍变成通式22的2-氨基-三嗪衍生物，其然后通过已知的胍基化方法(优选与氨基氰反应)生成所需要的通式VII制成品。也可以通过使用氨基钾或氨水转化通式21的卤代化合物得到通式22的2-氨基-三嗪衍生物。
优选按照下述路线6制备本发明通式III的化合物，
路线6：
Figure A20048002532900352
以通式23的环氮杂酮为起始原料，在已知条件下使用各自相应的R’释放剂(例如卤代烷、羧酸卤化物或酸酐，或偶联剂存在下的羧酸和作为辅助剂的碱、和氯甲酸酯、磺酰卤化物、异氰酸酯、异硫氰酸盐等)转化将本申请开始部分所定义的R’自由基转化为相应的通式24的化合物，其然后在路线2-5所规定的条件下转化成通式III的目标化合物。
所需要作为起始产物的通式23的环氮杂酮可以按照资料文献提供的方法来制备(Yokoo等，Bull.Chem.Soc.Japan 1959，29，631；Griss等DE 2206385，1972年2月10日版)。
通常，本发明通式I的胍衍生物和相应的中间产品的合成都是在有机溶剂的溶解状态进行。保护层的引入和去除的一般方法是熟练的技术人员所熟知的(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley和Sons，1999)。
在所选择的反应条件下表现不活泼的有机溶剂是合适的。优选醚(例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲基醚)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇)、烃(苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用以上提到溶剂的混合物。
可被用于所述的方法的碱通常为无机或有机碱。优选碱金属类氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸钙)、碱或碱土金属醇盐(例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁氧钾或有机胺比如三烃基-(C1-C6)-胺、三乙胺、杂环胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))、吡啶、4-二甲基胺吡啶、N-甲基一哌啶或N-甲基吗啉)。还可使用碱金属，例如钠或其氢化物，例如氢化钠。所提到的适宜的碱在方便时还可被用作酸结合辅助剂。
如果方便，在合适的碱(例如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶或二异丙基乙胺)存在下，干燥剂——例如碳二亚胺(例如二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基碳二亚胺-盐酸盐)、羰基化合物(例如羰二咪唑)、1，2-唑酮化合物(例如2-乙基-5-苯基异唑酮-3-磺酸盐)、丙烷膦酸酸酐、氯甲酸异丁酯、苯并三唑基氧基-三羧甲基氨基甲烷(tris)-(二甲胺)磷-六氟代磷酸盐(BOP)、二苯基氨基磷酸酯或甲烷硫酰氯化物——可以用作偶联剂。
以下实例用于说明本发明，但是并非是对本发明的限制。
实施例1
N-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胍-碳酸盐
将2-乙酰基环己酮(500μmol，Aldrich)与双胍3(1mmol)和碳酸钾(2.5mmol)倒入EtOH(2毫升)并在a)微波炉(10分钟，120℃)或b)80℃-整夜条件下反应。反应完成后该反应混合物与水混合直到碳酸盐全部溶解，并滤出沉淀一整夜的产品。tR 1.39；MS(正离子)m/z 206.37[M+H]+。
双胍碳酸盐3(实施例1的试剂)
在120℃～140℃下将双氰胺(476mmol)、氯化铵(12mol)和苯酚(120g)的混合物加热6小时。为了处理，将反应混合物倒入水中(500ml)并用二乙醚萃取多次以去除苯酚。添加饱和碳酸钾溶液得到沉淀产品并滤出。在甲醇3重结晶后，得到几乎无色的固体形式的碳酸盐。(Org.Lett.2001，3(24)，3887-3889)。
类似于实施例1的制备，表格2中实施例2～26以相应的环α-酰基酮为起始原料来制备。如果产品没有结晶出来，则在硅胶上进行层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/丙酮/水/乙酸16∶2∶1∶1)且产品以乙酸酯的形式被相应地分离出来。碳酸盐和乙酸盐都可以通过溶解在甲醇化的HCl重并随后在真空中除去该溶剂转化成相应的HCl盐。
表2显示实施例1～26的产品的结构式(包括从所得盐衍生的阴离子的酸)、相应的碱的名称、其成分式、分子量、制备它们的起始产物以及物理数据。所有的产品为外消旋物。
使用的环α-酰基酮为市售的，或根据已知文献的方法(J.Med.Chem.1989，32(2)，351-357；J.Org.Chem.2000，65(21)，7145-7150；J.Med.Chem.1971，14(10)，997-998)由相应的环烷酮酰化来制备。不同类型的化合物的方法实例描述如下：
外消旋-2-乙酰-4-苯基一环己酮(实例3的起始产物)
将4-苯环已酮(10mmol，Lancaster)的苯溶液(5ml)逐滴加入到NaH(20mmol)的纯乙酸乙酯悬浮液(20mmol)中，完全释放气体后在40℃搅拌混合物3小时。然后用水混合，反应混合物用乙醚萃取三次，该化合有机相用水和饱和氯化钠溶液清洗，在硫酸钠上干燥并在真空中除去溶剂。在硅胶上用己烷/EtOAc 15∶1的柱型层析纯化后得到干净的产品。tR 2.14；MS(正离子)m/z217.26[M+H]+。(J.Med.Chem.1989，32(2)，351-357)。
用类似的方法制备表格2中实施例4～18的起始产物，其根据实施例1所述的方法转化，且作为粗制品无需层析纯化。
外消旋-3-乙酰-4-氧代一哌啶-1-羧酸叔丁基酯(实施例19的起始产物)
将4-氧代一哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.5mmol)的纯THF(1ml)溶液在78℃下加入到新制备的LDA(2.76mmol)的纯THF溶液(2ml)中，并在该温度下搅拌2小时。然后逐滴加入溶有于THF(1.5ml)的乙酰基咪唑(2.76mmol)并在室温下搅拌反应混合物一整夜。用乙醚萃取三次接着加入饱和氯化铵溶液，该化合有机相用水和饱和氯化钠溶液清洗，在硫酸钠上干燥并在真空中除去溶剂。在硅胶上用己烷/EtOAc 5∶1的柱型层析纯化后得到黄色油状产品。tR 2.09；MS(neg.Ion.)m/z 240.41[M-H]-。(J.Med.Chem.1989，32(2)，351-357)。
用实施例1所述的方法转化胍基衍生物。
外消旋-5-异丙基-2-氧代-环己胺甲醛(cyclohexanecarbaldehyde)(实例20的起始产物)
甲酸乙酯(6mmol)的乙醚溶液(2ml)逐滴加入到甲醇钠(6mmol)和4-异丙基-环己酮(3mmol)的纯乙醚悬浮液(3ml)中，完全释放气体后在室温下搅拌反应混合物一整夜。滤出固体物，用乙醚清洗并在高真空中干燥。得到浅黄色的产品。tR 2.26；MS(正离子)m/z 169.32[M+H]+。(J.Org.Chem.2000，65(21)，7145-7150)。
用类似的方法制备表格2中实施例21～23的起始产物，并根据实施例1所述的方法转化。
外消旋-4-叔丁基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-环己酮(实施例24的起始产物)
三氟乙酸乙酯(6mmol)的乙醚溶液(2ml)逐滴加入到甲醇钠(6mmol)和4-叔丁基-环己酮(3mmol)的纯乙醚悬浮液(3ml)中，完全释放气体后在室温下搅拌反应混合物一整夜。之后用水混合，反应混合物用乙醚萃取三次，该化合有机相用水和饱和氯化钠溶液清洗，在硫酸钠上干燥并在真空中除去溶剂。所得到的黄色油作为粗制品未经进一步纯化与双碳酸胍按照实施例1所述的方法进行转化。(J.Med.Chem.1971，14(10)，997-998)。
用类似的方法制备表格2中实施例25～26的起始产物，其根据实施例1所述的方法进行转化，且作为粗制品无需层析纯化。
分析方法
使用反相HPLC(保留时间tR)，在装备有MassLynx-NT质谱仪的WatersAlliance LC上，在水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)的线性梯度(在3分钟内B从5％到95％)的GROM-SIL 120 ODS-4HE HPLC柱(粒子尺寸3μm，柱长30mm，直径2mm)、流速0.3ml/min对所得到的化合物进行分析。
表2：实施例1～26产品的分析数据
Figure A20048002532900431

Claims (26)

1、通式I的胍衍生物
其中
A表示CH或N；
B表示N或R1取代的C原子；
Q表示3～6个任选取代的C原子的链，其一个或多个可被替换为-N(R’)-、-O-或-S(O)m，当存在多个这种原子和基团时，这些原子和基团可以是相同或者不同的；
R1、R’表示氢或取代基；
m表示0、1或2；
通式I的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐，含酸基团的通式I化合物与碱(生成)的药学上可接受的盐，含羟基或羧基的通式I化合物的药学上可接受的酯水合物或其溶剂化物。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中Q和嘧啶环共同形成喹唑啉、环戊二烯并嘧啶、芳庚并嘧啶、吡啶并嘧啶、吡喃并嘧啶、噻喃并嘧啶、嘧啶并氮杂卓或芳辛并嘧啶骨架，其仅包含嘧啶成分的三个双键。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中Q和吡啶环共同形成吡啶、喹啉、芳庚并吡啶、芳辛并吡啶、吡咯并吡啶、萘啶、氮杂吡啶、呋喃并吡啶、吡喃并吡啶、噻吩并吡啶或噻喃并吡啶骨架，其仅包含吡啶成分的三个双键。
4、根据权利要求1所述的化合物，其中Q和吡嗪环共同形成环戊二烯并吡嗪、吡咯并吡嗪、呋喃并吡嗪、噻吩并吡嗪、喹喔啉、吡啶并吡嗪、吡喃并吡嗪、硫二氮杂萘、芳庚并吡嗪、三氮杂苯并环庚烯、氧二氮杂苯并环庚烯或硫二氮杂苯并环庚烯骨架，其仅包含吡嗪成分的三个双键。
5、根据权利要求1所述的化合物，其中Q和三嗪环共同形成二氢化环戊二烯并三嗪、四氢-苯并三嗪、四氢化芳庚并三嗪，二氢-吡咯并三嗪或四氢-吡啶并三嗪骨架，其仅包含三嗪成分的三个双键。
6、根据权利要求2所述的化合物，其中Q和嘧啶环共同形成6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶、5，6，7，8-四氢-喹唑啉、6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并嘧啶、5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并嘧啶、6，7-二氢-5H-吡咯并嘧啶或5，6，7，8-四氢-吡啶并嘧啶骨架。
7、根据权利要求3所述的化合物，其中Q和吡啶环共同形成6，7-二氢-5H-[1]吡啶、5，6，7，8-四氢-喹啉、6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[b]吡啶、5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并[b]吡啶、二氢-吡咯并吡啶、二氢化呋喃并吡啶、二氢化噻吩并吡啶或1，2，3，4-四氢-萘啶骨架。
8、根据权利要求4所述的化合物，其中Q和吡嗪环共同形成6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡嗪、5，6，7，8-四氢-喹喔啉、6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并吡嗪、5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并吡嗪、6，7-二氢-5H-吡咯并吡嗪或5，6，7，8-四氢-吡啶并吡嗪骨架。
9、根据权利要求5所述的化合物，其中Q和三嗪环共同形成6，7-二氢-5H-环戊二烯并[1，2，4]三嗪、5，6，7，8-四氢-苯并[1，2，4]三嗪、6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并[1，2，4]三嗪、5，6，7，8，9，10-六氢-1，2，4-三氮杂-苯并环辛烯、6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-e][1，2，4]三嗪、5，6，7，8-四氢-吡啶[4，3-e][1，2，4]三嗪或5，6，7，8-四氢-吡啶[3，4-e][1，2，4]三嗪骨架。
10、根据权利要求1～3、6和7任一项所述的化合物，其中B是被R1取代的C原子。
11、根据权利要求10所述的化合物，其中R1表示氢、低级烷基、卤代烷基、烷基胺基、环烷基胺基、烷氧基、卤代烷氧基或烷基硫基。
12、根据权利要求11所述的化合物，其中R1表示甲基、乙基、三氟甲基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、环丙胺基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基硫烷基和乙基硫烷基。
13、根据权利要求1～12任一项所述的化合物，其中Q：
-其中一个C原子带有1或2个相同或不同的取代基；或
-其中几个C原子各自带有1或2个相同或不同的取代基；
14、根据权利要求1～13任一项所述的的通式II化合物：
其中R2～R7表示氢、烷基、烷酰基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷酰基、烷氧基烷基氨基甲酰基、烷氧基烷基硫基氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷酰基、烷基酰胺基、烷基胺基羰基、烷基芳基胺基、烷基氨基甲酰基、烷基硫代氨基甲酰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基烯二氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基硫基、烷基磺胺基、烷基硫基烷基、炔基、胺基、胺基烷基、胺基烷酰基、胺基酰基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基胺基烷酰基、胺基羰基、胺基羰基烷基、胺基羰基烷酰基、烷基胺基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、芳基、芳基烯基、芳基烷基氧基、芳基烷基、芳基烷基酰胺基、芳基烷酰基、芳基酰胺基、芳基胺基、芳基胺基羰基、芳基氨基甲酰基、硫代芳基氨基甲酰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳氧基烷酰基、芳氧基烷基胺基、芳氧基烷基氨基甲酰基、芳氧基烷基硫基氨基甲酰基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷酰基、芳氧基羰基烷基胺基、芳氧基羰基烷基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷酰基、芳基磺胺基、硫代芳基、硫代芳基烷基、硫代芳基烷酰基、羧基、羧基、羧基烷基、羧基烷基酰胺基、氰基、氰基烷基、氰基烷基酰胺基、氰基烷酰基、环烷基、环烷基酰胺基、环烷酰基、环烷基胺基、环烷基胺基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基氧基羰基烷基、环烷基氧基-羰基烷基酰胺基、环烷基氧基羰基烷酰基、二烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基酰胺基、二烷基胺基烷酰基、二芳基胺基、甲酸基、甲酸基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷基酰胺基、卤代烷酰基、卤代烷基胺基、杂芳基胺基、杂芳基酰胺基、杂环基烷基酰胺基、杂芳基胺基羰基、杂芳氧基羰基烷基、杂芳氧基羰基烷基酰胺基、杂芳氧基羰基烷酰基、杂环基、杂环基胺基、杂环基酰胺基、杂环基烷基、杂环基烷酰基、杂环基烷基胺基、杂环基烷基酰胺基、杂芳基烷基、杂芳基烷酰基、杂芳基烷基胺基、杂芳基烷基酰胺基、杂环基烷基胺基羰基、杂环基烷氧基羰基烷基、杂环基烷氧基-羰基烷酰基、杂环基烷氧基羰基烷基胺基、杂环基烷氧基羰基烷基酰胺基、羟基、羟基烷基、羟基烷酰基、氢硫基或硝基。
15、根据权利要求14所述的化合物，其中R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1，1-二甲丙基或苯基。
16、根据权利要求14或15所述的化合物，其中如果R3～R7不为于氢，则它们表示甲基或另一种低级烷基。
17、根据权利要求1～13任一项所述的通式III化合物：
Figure A2004800253290006C1
其中，R’表示烷基、烷酰基、烯基、炔基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基胺基烷酰基、烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、烷基硫基氨基甲酰基、单一或二-取代胺基烷酰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷酰基、芳基氨基甲酰基、烷氧基烷酰基、烷基磺酰基、硫代芳基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷酰基、芳氧基羰基烷基氨基甲酰基、芳氧基羰基烷基硫基-氨基甲酰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷酰基、环烷基氨基甲酰基、环烷基硫基氨基甲酰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基烷基、环烷基氧基羰基烷酰基、环烷基氧基羰基烷基氨基甲酰基、环烷基氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、杂芳基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基羰基烷基、杂环基烷氧基羰基烷酰基、杂环基烷氧基羰基烷基氨基甲酰基、杂环基烷氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基、杂芳氧基羰基烷基、杂芳氧基羰基烷基氨基甲酰基或杂芳氧基羰基烷基硫基氨基甲酰基。
18、根据权利要求17所述的通式III化合物，其中R’表示甲基、乙基、丙基、己基、2，2-二甲基丙酰、环丙基甲基、2-环己基乙基、丙炔基、乙基氧基羰基乙基、苯甲基、正丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯甲基氧基羰基、3-甲基丁酰、戊酰、苯乙酰、2-丙基戊酰、环丙烷羰基、异丁酰、丁基-3-烯酰基、2-甲氧基乙酰基、丙烷-2-磺酰基、丁烷-1-磺酰基、甲烷磺酰基、叔丁基氧基羰基胺基丙酰或4-二甲基胺基丁酰。
19、外消旋-N-(4-甲基-6-丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-异丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4，5-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；和
外消旋-N-(6-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍。
20、外消旋-N-(4-甲基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-6-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-[6-(1，1-二甲基-丙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基]-胍；
外消旋-N-(8-叔丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-芳庚并嘧啶-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-芳辛并嘧啶-2-基)-胍；和外消旋-N-(8-仲丁基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍。
21、外消旋-N-(4，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(8-烯丙基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-异丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-叔丁基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(4-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-丙基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-(8-己环-1-烯基-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；和
外消旋-N-(6-叔丁基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍。
22、外消旋-N-(6-苯基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-N-[8-(2-氰基-乙基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基]-胍；
外消旋-N-(6-异丙基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉酮-2-基)-胍；
外消旋-2-胍基-4-甲基-7，8-二氢-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-羧酸叔丁基酯；
外消旋-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-胍；
外消旋-N-(5，6，7，8-四氢-喹喔啉-2-基)-胍；
外消旋-N-(6-苯基-5，6，7，8-四氢-喹喔啉-2-基)-胍；
外消旋-N-(7-苯基-5，6，7，8-四氢-喹喔啉-2-基)-胍；
外消旋-6，7，8-四氢-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍；
外消旋-N-(7-苯基-5，6，7，8-四氢-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍；和N-(6-苯基-5，6，7，8-四氢-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胍。
23、用做治疗活性成分的根据权利要求1～22任一项所述的化合物。
24、包含如权利要求1～22任一项所述的化合物和惰性载体的药品。
25、如权利要求1～22任一项所述的化合物作为神经肽FF受体-拮抗剂用于治疗疼痛和痛觉过敏、用于治疗酒精、精神药物和尼古丁依赖性的戒断症状以及用于预防或消除这些依赖性、用于调节胰岛素分泌、食物摄入、记忆功能、血压、电解质和能量平衡并用于治疗小便失禁、或用于制备相应的药品的用途。
26、制备如权利要求1～22任一项所述的化合物的方法，其特征在于：
a)下列通式1的化合物，其中可能存在于Q的氮原子可以是被保护的或被R’取代的，
Figure A2004800253290009C1
在α位酰化或甲酰化形成羰基，所得到的上述通式5化合物与上述通式3的双胍进行环化缩合生成上述通式IV的化合物；或者
b)通式1的化合物，其中存在于Q的氮原子可以是被保护的或被R’取代的，
经由
A)上式6～8的化合物；或
B)上式10～11的化合物；或
C)上式12～14的化合物；
转化成上式9的化合物，且在酸的存在下使用氨基氰将该化合物转化成上式V的化合物；或
c)通式1的化合物，其中可能存在于Q的氮原子可能是被保护的或被R’取代的，
转化成相应的上式15的二酮，在碱的存在下与上式16的甘氨酰胺反应，所得到的上式17的化合物卤化形成相应的上式18的氯化物，且在碱的存在下使用胍将其转化成上式VI的化合物；或
d)通式15的化合物，其中可能存在于Q的氮原子可能是被保护的或被R’取代的，
Figure A2004800253290012C1
A)使用氨基脲转化成上式19的化合物，在碱的存在下环化形成上式20的化合物，卤化形成相应的上式21的氯化物，
Aa)在碱的存在下使用胍；或
Ab)使用氨基钾或氨水转化成上式22的化合物，接着与氨基氰反应得到上式22的化合物，
转化成上式VII的化合物；或
B)使用氨基胍转化成上式22的化合物，并使用氨基氰转化成上式VII的化合物；
然后任选地分离所得化合中位于氮原子(可能存在的)的保护基，这些氮原子任选地用释放基团R’的试剂相应地取代，且所得到的碱性化合物与酸生成药学上可接受的盐，或所得到的含酸基团的化合物与碱生成药学上可接受的盐，或所得到的含羟基或羧基的化合物变成药学上可接受的酯，且所得到的产品被转化为水合物或溶剂化物。
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