CN108159032A - 二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用和药物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用和药物及制备方法，涉及医药技术领域。二甲双胍具有拮抗吗啡所引起的位置偏爱行为的作用，可用于阿片类毒品成瘾的预防及治疗，进一步扩宽了二甲双胍的应用范围，克服技术偏见，具有疗效显著、安全性高、无成瘾性、无副作用、价格低廉，可以减轻病人的经济负担的优势，对于临床上预防或治疗阿片类毒品成瘾有重要意义。
Description
技术领域
本发明提供一种二甲双胍的应用，尤其是二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用，还涉及该药物及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
阿片类毒品滥用是当今世界上的社会公害之一。常见的阿片类毒品包括吗啡（morphine）、海洛因和鸦片等。阿片类毒品成瘾是指反复多次使用阿片类毒品后，可形成精神依赖和躯体依赖，并且停药后会出现严重的戒断症状，是一种慢性复发性脑疾病。对阿片类毒品成瘾的治疗方法是戒毒，其由脱毒、防复发和回归社会等三个有机联系的环节构成。脱毒是戒毒治疗的基础，特指为减轻吸毒者停掉毒品后出现的戒断反应，给予戒毒者以药物治疗或控制其出现的戒毒反应的过程。目前，戒毒药物主要有包括：阿片受体激动剂，如美沙酮，实为阿片类药物替代疗法；非阿片受体激动剂，如可乐定，缓解戒断症状；阿片受体拮抗剂，如纳曲酮，用于脱毒后防复吸；中药类戒毒药。虽然这些药物对阿片类毒品成瘾戒断有不同的治疗作用，但成本高、副作用大。研究能够有效、安全、低成本地预防及治疗阿片类毒品成瘾的药物已成为新药开发热点之一。
二甲双胍（Metformin），即1,1-二甲基双胍，为口服降血糖药，用于治疗成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分依赖型糖尿病。对于肥胖型糖尿病患者，尚可利用其抑制食欲及肠吸收葡萄糖而减轻体重，其在临床上的应用已经超过50年，具有安全有效、降糖效果好的特点。二甲双胍的作用机制包括：抑制糖异生，减少肝糖输出；降低游离脂肪酸，改善胰岛素敏感性，恢复β细胞胰岛素分泌；促进葡萄糖转运体4基因表达，改善肌肉糖原合成，提高胰岛素敏感性等。最近研究发现，除了降血糖作用外，二甲双胍还具有多种药效，如抗肿瘤活性，心血管的保护作用等（Wang YW, He SJ, Feng X, Cheng J, Luo YT, Tian L, HuangQ. Metformin: a review of its potential indications. Drug Des Devel Ther.2017;11:2421-2429.）。此外，二甲双胍可以改善帕金森病中线粒体功能损伤以及其他症状（Fitzgerald JC, Zimprich A, Carvajal Berrio DA, Schindler KM, Maurer B,Schulte C, Bus C, Hauser AK, Kübler M, Lewin R, Bobbili DR, Schwarz LM,Vartholomaiou E, Brockmann K, Wüst R, Madlung J, Nordheim A, Riess O, MartinsLM, Glaab E, May P, Schenke-Layland K, Picard D, Sharma M, Gasser T, KrügerR. Metformin reverses TRAP1 mutation-associated alterations in mitochondrialfunction in Parkinson’s disease. Brain. 2017;140(9): 2444-2459. Katila N,Bhurtel S, Shadfar S, Srivastav S, Neupane S, Ojha U, Jeong GS, Choi DY.Metformin lowers α-synuclein phosphorylation and upregulates neurotrophicfactor in the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Neuropharmacology.2017; 125:396-407）。二甲双胍还具有减少老年性痴呆的病理损伤作用（Niccoli T,Cabecinha M, Tillmann A, Kerr F, Wong CT, Cardenes D, Vincent AJ, Bettedi L,Li L, Grönke S, Dols J, Partridge L. Increased Glucose Transport into NeuronsRescues Aβ Toxicity in Drosophila. Curr Biol. 2016; 26(17):2291-300.Metformin treatment prevents amyloid plaque deposition and memory impairmentin APP/PS1 mice. Ou Z, Kong X, Sun X, He X, Zhang L, Gong Z, Huang J, Xu B,Long D, Li J, Li Q, Xu L, Xuan A. Brain Behav Immun. 2017； S0889-1591(17)30549-4）。二甲双胍增加线虫的寿命（Cabreiro F, Au C, Leung KY, Vergara-IrigarayN, Cochemé HM, Noori T, Weinkove D, Schuster E, Greene ND, Gems D. Metforminretards aging in C. elegans by altering microbial folate and methioninemetabolism. Cell. 2013;153(1):228-39. Martin-Montalvo A, Mercken EM, MitchellSJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK,Blouin MJ, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr VA, Ingram DK,Sinclair DA, Wolf NS, Spindler SR, Bernier M, de Cabo R. Metformin improveshealthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013;4:2192. De Haes W,Frooninckx L, Van Assche R, Smolders A, Depuydt G, Billen J, Braeckman BP,Schoofs L, Temmerman L. Metformin promotes lifespan through mitohormesis viathe peroxiredoxin PRDX-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(24) ）。二甲双胍是否可以预防和/或治疗阿片类毒品成瘾尚未见报道。
发明内容
为了探索二甲双胍的新用途，本发明的第一目的是提供二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用；第二目的是提供一种预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物；第三目的是提供预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物的制备方法，本发明的具体方案如下：
本发明涉及的二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物中的应用。
本发明涉及的预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物，包括用量小于200 mg/kg的二甲双胍和药物上可接受的辅料，其中，辅料的质量百分比低于0.1%。
进一步地，所述辅料包括常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、填充剂、表面活性剂或稳定剂。
进一步地，还包括香味剂、色素和甜味剂。
进一步地，所述药物为胶囊、丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液或注射液。
本发明涉及的预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物的制备方法，包括如下步骤：
步骤（1）200 mg/Kg二甲双胍的配制：
将4.6 mg二甲双胍溶于200 微升的无菌水中，之后给体重23 g小鼠灌胃，即得到200mg/Kg的二甲双胍给药剂量。
步骤（2）药物的制备：
在上述200 mg/Kg的二甲双胍中加入质量百分比为0.1%的辅料，即得到预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
首次发现二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用。
本发明的动物实验结果：（1）灌胃二甲双胍（200 mg/Kg）7天后，对小鼠进行条件位置偏爱实验。发现预先二甲双胍灌胃给药，能够拮抗吗啡所引起的位置偏爱行为。
与目前临床上常用的抗成瘾药物相比，本发明的药物具有以下优点：（1）疗效显著；（2）安全性高，无副作用，无成瘾性；（3）价格低廉，可以减轻病人的经济负担。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步详细说明，但不应看作对本发明的限制。
图1是二甲双胍拮抗吗啡所引起的位置偏爱行为的实验结果图。
具体实施方式
下面描述本发明的具体实施方式，所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1二甲双胍抵抗吗啡诱发的条件性位置偏爱实验
1、采用的实验动物为：SPF级C57BL/6小鼠，雄性，7-8周龄，体重23 g，由重庆医科大学实验动物中心提供。小鼠单笼隔离饲养，饲喂专用饲料，自由饮食和饮水。
2、采用的药品为：二甲双胍（购于SIGMA-ALDRICH, Lot#LRAA8975，美国），盐酸吗啡注射液（东北制药集团公司沈阳第一制药厂）。
二甲双胍（200 mg/Kg）的配制方法：4.6 mg溶于200 微升的无菌水中体重23 g小鼠灌胃给药。
吗啡（20 mg/Kg）的配制方法：10 mg/ml的盐酸吗啡注射液46 微升，溶于54 微升的生理盐水中，体重23 g小鼠，腹腔注射给药。
位置偏爱行为检测装置：由两个大小完全相同的装置盒子组成(15×15×30 cm)，每个盒子由两种不同的背景颜色，黑色盒子粗糙的地板，白色盒子光滑的地板，两个盒子中间由一个可以上下拉动的挡板隔开，验时将隔板向上拉，小鼠可以自由在两个盒子之间活动。
小鼠分成4组，分别为对照组（C）、吗啡组（M）、吗啡和二甲双胍组（M+Metformin）、二甲双胍组（Metformin），每组10只小鼠。
实验第1-7天，每天给予M+Metformin组和Metformin组小鼠二甲双胍（200 mg/Kg，溶于无菌水）灌胃给药，第5-6天，二甲双胍给药后2小时，将所有小鼠放到黑白箱中自由活动适应15 分钟，第7天，二甲双胍给药后先将小鼠放到黑白箱中适应5分钟，然后分别记录每只小鼠15分钟内在黑箱中停留的时间，确定小鼠天然偏爱黑箱还是白箱。
如果偏爱黑箱，则小鼠注射完吗啡之后放入白箱，此时白箱为伴药箱，黑箱为非伴药箱。第8、10、12、14天，在二甲双胍给药后2小时，M组和M+Metformin组小鼠腹腔注射吗啡（20 mg/kg，溶于生理盐水）后放入伴药箱，适应15分钟，C组和Metformin组给予等量生理盐水。第9、11、13、15天，所有小鼠在给予二甲双胍2小时后，腹腔注射等量生理盐水后放入非伴药箱，适应15分钟。第16天，将黑白箱中间的挡板打开，使小鼠在其中自由活动5分钟，然后记录15分钟内小鼠在非伴药箱内停留的时间，以评估小鼠吗啡成瘾模型是否构建成功。
如图1所示，M组小鼠经给药训练后偏爱于伴药箱（p＜0.001，与C组小鼠对比）；而M+Metformin组小鼠经二甲双胍预先灌胃后，可以拮抗吗啡成瘾所致的偏爱性(p＜0.01，与M组小鼠对比)。由此可见，预先二甲双胍灌胃给药能够拮抗吗啡所引起的位置偏爱行为。
二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾药物中的应用是发明人的首次发现，无论是二甲双胍单独作为活性成分制成药剂使用，还是利用二甲双胍预防及治疗阿片类毒品成瘾的作用与其他活性成分配合使用制成药剂的应用，均在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.二甲双胍在制备预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物中的应用。
2.一种预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物，其特征在于：包括用量小于200 mg/kg的二甲双胍和药物上可接受的辅料，其中，辅料的质量百分比低于0.1%。
3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于：所述辅料包括常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、填充剂、表面活性剂或稳定剂。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于：还包括香味剂、色素和甜味剂。
5.根据权利要求2-4之一所述的药物，其特征在于：所述药物为胶囊、丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液或注射液。
6.一种预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤（1）200 mg/Kg二甲双胍的配制：
将4.6 mg二甲双胍溶于200微升的无菌水中，用于体重为23 g小鼠，即得到200 mg/Kg的二甲双胍；
步骤（2）药物的制备：
在上述200 mg/Kg的二甲双胍中加入质量百分比为0.1%的辅料，即得到预防和/或治疗阿片类毒品成瘾的药物。
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| CN1192903A (zh) * | 1997-03-07 | 1998-09-16 | 潘心富 | 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药 |
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