CN110327345B - 一种防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途 - Google Patents
一种防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110327345B CN110327345B CN201910550380.9A CN201910550380A CN110327345B CN 110327345 B CN110327345 B CN 110327345B CN 201910550380 A CN201910550380 A CN 201910550380A CN 110327345 B CN110327345 B CN 110327345B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mcao
- rats
- cerebral
- group
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9A(PDE9A)抑制剂的用途。PDEs是一类多基因大家族,包括11种亚型及30种亚亚型,其中磷酸二酯酶9A(PDE9A)专一作用于cGMP。本发明的LW33(Ⅰ)是一种PDE9A抑制剂,可用于预防或/和治疗缺血性脑中风的相关疾病症状的药物,可用于制备减小大脑中动脉缺血(MCAO)大鼠脑梗死体积、减轻行为学损伤的药物,可用于制备升高MCAO大鼠血浆中SOD含量、降低血浆中IL‑1β、IL‑6、TNF‑α、MDA含量的药物,可用于制备影响MCAO大鼠组织病理结构的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域,具体来说是一种用于防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶类抑制剂及其应用。
背景技术
脑卒中(Stroke)是由于脑部供血不足而导致神经功能受损或丧失的一种疾病[1]。据世界卫生组织估计,全世界每年有超过1500万人患脑卒中,相当于每400人中就有1人患脑卒中。在脑卒中患者中,虽然65岁以上的人占多数,但所有年龄段的人都有患脑卒中的风险,包括儿童和婴儿。统计数据显示,在所有存活的脑卒中患者中,仅有大概15%的患者能得以康复,其余约75%的患者将遗留意识障碍、偏瘫、失语等不同程度的残疾。
目前对于脑缺血的治疗主要有两种方式:(1)溶栓治疗:使用溶栓药物溶解脑部栓塞部位的血栓,恢复缺血区域血流;(2)神经保护:使用神经保护类药物阻断缺血级联反应中的某些环节(如清除氧自由基、抑制细胞凋亡等),防止神经元死亡。溶栓类药物是目前唯一被批准用于治疗急性脑缺血的药物,然而由于治疗时间窗窄,并且存在颅内出血的风险,临床应用极为有限。神经保护被认为是提高脑缺血疗效的关键之一,然而许多神经保护类药物却未能在临床试验中显示出明显的疗效。因此,开发新的神经保护类药物成为科研工作者的当务之急。
小鼠常压耐缺氧模型和小鼠急性脑缺血模型是筛选抗脑缺血药物常用的两种模型。本研究拟采用小鼠常压耐缺氧模型和小鼠急性脑缺血模型,探讨受试药物抗脑缺血的量效关系,为后续试验设置低、中、高剂量提供依据。
大脑中动脉缺血模型(MCAO)是与人类脑卒中病理过程最为相似的动物模型,也是目前评价抗脑缺血药物的公认模型。因此,本研究拟采用大鼠MCAO模型初步评价受试药物对脑缺血的保护作用。
环核苷酸磷酸二酯酶类(PDEs)是一类多基因大家族酶,包括11种亚型及30种亚亚型,可以通过水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)来调节细胞内的多种信号传递和生理活动。研究表明,PDEs参与了炎症、抑郁、哮喘等多种病理过程的发生发展过程,是新药研究的热门靶点。
PDEs家族基因的多样性及其复杂的表达方式,提示其不同的亚型可能具有不同的病理和生理机制。研究发现,PDEs家族的第9个成员——磷酸二酯酶9(PDE9)在脑组织中高度表达,其抑制剂可运用于与缺血保护、心脏保护、神经血管保护和抗炎等相关病症的治疗。到目前为止,在人和鼠的PDE9家族中仅发现PDE9A 1种亚亚型,且该亚型在目前已发现的PDEs家族中对cGMP亲和力最高(Km=170nM)。
LW33是一种PDE9A抑制剂,它是基于PDE9A晶体结构,经活性筛选、靶标选择性分析和系统成药性评估后所确定一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类优选化合物,分子式为C18H20ClN5O,分子量为357.8。物化特性分析显示,白色至淡黄色粉末,易溶于甲醇、乙醇、丙酮,难溶于水、氯仿、乙酸乙酯等弱极性有机溶剂;药效及初步安全性分析显示,IC50=5.0nM,小鼠急毒LD50接近1.5g/kg;药代动力学分析显示,大鼠单次灌胃5mg/kg后,Tmax=2.0h,Cmax=372.54ng/L,AUC(0-t)=1640.87μg/L*hr,t1/2=1.46h,口服生物利用度F=57%。近几年,国内外对PDE9及其抑制剂的研究越来越多,报道显示,PDE9将有可能成为治疗糖尿病、心血管疾病、肥胖以及改善记忆力、学习和认知能力的新一代靶点。研究发现,PDE9A能高特异性水解cGMP,而PDE9A抑制剂则能抑制其酶解作用,使cGMP水平增加,进而上调NO水平,产生扩张动脉血管、增加血流量及加速血液循环的作用,且该作用在脑组织中尤为明显。迄今为止,未见PDE9A抑制剂作为治疗缺血性脑中风药物的应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:提供LW33在制备预防和/或治疗缺血性脑中风疾病药物中的用途,LW33通过减小MCAO大鼠脑梗死体积、减轻行为学损伤、升高血浆中SOD含量、降低血浆中IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA含量及改善其组织病理结构,具有防治缺血性脑中风的新用途。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是:一种由下述化合物(Ⅰ)表示的磷酸二酯酶9A抑制剂LW33,或其药学上可接受的盐或含有它们任何一种的药物组合物在制备用于预防或/和治疗缺血性脑中风疾病药物的用途。
进一步地,所述LW33在用于治疗SD大鼠大脑中动脉栓塞时,其使用剂量范围是1~9mg/kg。
进一步地,所述药物用于减小MCAO大鼠脑梗死体积、减轻行为学损伤。
进一步地,所述药物用于升高MCAO大鼠血浆中SOD含量、降低血浆中IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA含量。
进一步地,其特征在于,所述药物具有影响MCAO大鼠组织病理结构的作用。
本发明的有益技术效果:LW33是一种PDE9A抑制剂,现代药理研究表明,PDE9A抑制剂主要具有缺血保护、心脏保护、神经血管保护和抗炎等作用,常用于治疗阿尔茨海默症、血管性痴呆及心功能不全、衰竭等;其可用于预防或/和治疗缺血性脑中风的相关疾病症状,可用于制备减小MCAO大鼠脑梗死体积、减轻行为学损伤的药物,可用于制备升高MCAO大鼠血浆中SOD含量、降低血浆中IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA含量的药物,可用于制备影响MCAO大鼠组织病理结构的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为LW33的化学结构式;
图2为MCAO大鼠急性期脑梗死TTC染色代表图;
图3为MCAO大鼠恢复期脑梗死TTC染色代表图;
图4为LW33对MCAO大鼠急性期大脑皮层HE染色的影响(400×);
图5为LW33对MCAO大鼠恢复期大脑皮层HE染色的影响(400×)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1、LW33对小鼠急性脑缺血的影响
(1)实验材料
实验动物:SPF级KM小鼠60只,雄性,体重16~20g,购自于中山大学实验动物中心(许可证号:SCXK(粤)2016-0029),自由摄食饮水。
主要仪器:秒表(上海星钻秒表有限公司)、ACS-3H电子天平(中山市金利电子衡器有限公司)、手术器械(北京西浓科技有限公司)。
主要试剂:LW33(中山大学药学院)、尼莫地平片(广东华南药业集团有限公司)、羧甲基纤维素钠(天津致远化学试剂有限公司)。
(2)实验方法
雄性KM小鼠60只,按体重均衡随机分成5组:对照组(0mg/kg)、LW33低剂量组(1mg/kg)、LW33中剂量组(3mg/kg)、LW33高剂量组(9mg/kg)、尼莫地平组(24.6mg/kg)。各组分别灌胃喂食7天,每天1次,最后一次给药15分钟后,将各组小鼠依次断头,记录小鼠断头后的喘气时间及张口次数。
(3)实验结果
表1.小鼠急性脑缺血后呼吸次数和喘息时间统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01
由表1可见,与对照组相比,LW33(1~9mg/kg)虽未能显著增加小鼠断头后的喘气时间和呼吸次数(P>0.05),但有一定的作用趋势。
(4)实验结论
综上可见,LW33可一定程度增加小鼠断头后的喘气时间和呼吸次数,对小鼠急性脑缺血具有保护作用。
实验例2、LW33对常压耐缺氧模型小鼠的影响
(1)实验材料
实验动物:SPF级KM小鼠72只,雄性,体重16~20g,购自于中山大学实验动物中心(许可证号:SCXK(粤)2016-0029),自由摄食饮水。
主要仪器:秒表(上海星钻秒表有限公司)、ACS-3H电子天平(中山市金利电子衡器有限公司)、1mL注射器(江苏正康医疗器械有限公司)、手术器械(北京西浓科技有限公司)。
主要试剂:LW33(中山大学药学院)、尼莫地平片(广东华南药业集团有限公司)、羧甲基纤维素钠(天津致远化学试剂有限公司)、盐酸异丙肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司)、钠石灰(天津市大茂化学试剂厂)。
(2)实验方法
雄性KM小鼠72只,按体重均衡随机分成6组:对照组(0mg/kg)、模型组(0mg/kg)、LW33低剂量组(1mg/kg)、LW33中剂量组(3mg/kg)、LW33高剂量组(9mg/kg)、尼莫地平组(24.6mg/kg)。各组分别灌胃喂食7天,每天1次,最后一次给药60分钟后,腔注射异丙肾上腺素(对照组不注射异丙肾上腺素),立即将小鼠依次放入装有5g钠石灰的250mL玻璃瓶内,每个玻璃瓶放1只小鼠,严密封紧瓶盖,立即计时,当小鼠呼吸停止时终止计时,记录小鼠存活时间。
(3)实验结果
表2.小鼠常压耐缺氧存活时间统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01
由表2可见,与对照组相比,模型组小鼠的存活时间明显缩短,具有统计学差异(P<0.05);与模型相比,LW33(1~9mg/kg)能延长常压耐缺氧小鼠存活时间,但未出现统计学差异(P>0.05)。
(4)实验结论
综上可见,LW33可一定程度延长常压耐缺氧小鼠存活时间,改善小鼠脑部缺血缺氧状态。
实施例3、LW33对MCAO模型大鼠的急性期保护作用
(1)实验材料
实验动物:SPF级SD大鼠48只,雄性,体重200~240g,购自于中山大学实验动物中心(许可证号:SCXK(粤)2016-0029),自由摄食饮水。
主要仪器:ACS-3H电子天平(中山市金利电子衡器有限公司)、LDZ5-2离心机(北京医用离心机厂)、HH-W600数显三用恒温水箱(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)、1mL注射器(江苏正康医疗器械有限公司)、手术器械(北京西浓科技有限公司)。
主要试剂:LW33(中山大学药学院)、尼莫地平片(广东华南药业集团有限公司)、羧甲基纤维素钠(天津致远化学试剂有限公司)、2%戊巴比妥钠(国药集团化学试剂有限公司)、氯代三苯基四氮唑(红四氮唑或TTC)(Sigma-Aldrich LLC.)、多聚甲醛(国药集团化学试剂有限公司)。
(2)实验方法
雄性Sprague Dawley大鼠48只,按体重均衡随机分成4组:假手术组(0mg/kg)、模型组(MCAO)、LW33组(MCAO+10mg/kg)、尼莫地平组(MCAO+24.6mg/kg)。于造模前3天、缺血1h再灌注后3天,各给药1次,采用线栓法制备MCAO大鼠模型,术后24h、48h、72h进行行为学评分,后麻醉处死、取材,进行脑梗死体积测定和病理检查。
(3)实验结果
1)对大鼠神经行为学的影响
表3 MCAO大鼠急性期Longa评分统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01
由表3可见,与假手术组相比,模型组具有明显的神经学行为障碍(P<0.01),随时间进展逐渐改善;与模型组相比,LW33组(MCAO+10mg/kg)和尼莫地平组(MCAO+24.6mg/kg)行为学评分均有改善趋势(P>0.05)。
2)对大鼠脑梗死体积的影响
表4.MCAO大鼠急性期脑梗死体积百分比统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01
由表4及图2可见,与假手术组相比,模型组出现了明显脑梗死灶(P<0.01);与模型组相比,LW33组(MCAO+10mg/kg)和尼莫地平组(MCAO+24.6mg/kg)大鼠脑梗死灶体积均有缩小的趋势(P>0.05)。
3)对大鼠损伤侧大脑皮层病理学的影响
表5.MCAO大鼠急性期大脑皮层HE染色病理损伤评分统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01。
由表5及图4可见,假手术组大鼠脑组织神经元细胞基本正常,模型组大鼠脑组织神经元均出现明显水肿、变性、坏死,有的甚至出现明显空泡和软化灶,局部可见炎性细胞浸润,损伤评分显著增加(P<0.01),与模型组相比,LW33组(MCAO+10mg/kg)和尼莫地平组(MCAO+24.6mg/kg)大鼠脑组织神经元细胞变性坏死现象有一定改善,损伤评分均有降低的趋势(P>0.05)。
(4)实验结论
综上可见,LW33可一定程度降低MCAO大鼠急性期的神经行为学评分,缩小脑梗死灶体积,改善脑组织神经元细胞变性、坏死现象,对MCAO大鼠急性期脑缺血损伤具有保护作用。
实施例4、LW33对MCAO模型大鼠的恢复期保护作用
(1)实验材料
实验动物:SPF级SD大鼠72只,雄性,体重180~220g,购自于中山大学实验动物中心(许可证号:SCXK(粤)2016-0029),自由摄食饮水。
主要仪器:ACS-3H电子天平(中山市金利电子衡器有限公司)、Flax-Station3多功能酶标仪(Molecular Devices LLC.)、LDZ5-2离心机(北京医用离心机厂)、HH-W600数显三用恒温水箱(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)、1mL注射器(江苏正康医疗器械有限公司)、手术器械(北京西浓科技有限公司)。
主要试剂:LW33(中山大学药学院)、尼莫地平片(广东华南药业集团有限公司)、羧甲基纤维素钠(天津致远化学试剂有限公司)、氯代三苯基四氮唑(红四氮唑或TTC)(Sigma-Aldrich LLC.)、多聚甲醛(广州瑞舒生物科技有限公司)、大鼠SOD试剂盒(南京建成生物工程研究所)、大鼠MDA试剂盒(南京建成生物工程研究所)、大鼠IL-6试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)、大鼠TNF-α试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)、大鼠IL-1β试剂盒(武汉华美生物工程有限公司)。
(2)实验方法
雄性Sprague Dawley大鼠72只,按体重均衡随机分成6组:假手术组(0mg/kg)、模型组(MCAO)、LW33低剂量组(MCAO+1mg/kg)、LW33中剂量组(MCAO+3mg/kg)、LW33高剂量组(MCAO+9mg/kg)、尼莫地平组(MCAO+24.6mg/kg)。于造模(缺血后1h再灌注)后开始给药,每天1次,持续14天,术后24h、48h、72h、第7天、第14天进行行为学评分,第14天评分完立即处死取材,进行脑梗死体积测定、生化指标测定及病理检查。
(3)实验结果
1)对大鼠神经行为学的影响
表6.MCAO大鼠恢复期Longa评分统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01。
由表6可见,与假手术组相比,模型组具有明显的神经学行为障碍(P<0.01),随时间进展逐渐改善;与模型组相比,LW33组和尼莫地平组(MCAO+24.6mg/kg)行为学评分均有改善趋势(P>0.05)。
2)对大鼠脑梗死体积的影响
表7.MCAO大鼠恢复期脑梗死体积百分比统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01
由表7及图3可见,与假手术组相比,模型组出现了明显脑梗死灶(P<0.01);与模型组相比,LW33组大鼠脑梗死灶体积具有明显缩小的趋势(P<0.05)。
3)对大鼠损伤侧大脑皮层病理学的影响
表8.MCAO大鼠恢复期脑皮层HE染色病理损伤评分统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01
由表8及图5可见,假手术组大鼠脑组织神经元细胞基本正常,模型组大鼠脑组织神经元均出现明显水肿、变性、坏死,有的甚至出现明显空泡和软化灶,局部可见炎性细胞浸润,损伤评分显著增加(P<0.01);与模型组相比,各给药组神经元细胞变性坏死数量均明显减少,正常神经元细胞数目相对较多,病理学改变均有所减轻,其中LW33组和尼莫地平组(MCAO+24.6mg/kg)大鼠脑组织神经元细胞损伤评分均有明显的降低趋势(P<0.05)。
4)对大鼠脑组织生化指标的影响
表9.MCAO大鼠恢复期脑组织生化指标影响统计表(Mean±SD,n=12)
与模型对照组比较,*为P<0.05,**为P<0.01
由表9可见,LW33能够减少脑缺血所致的IL-1β、TNF-α、IL-6、MDA上调,增加保护性因子SOD活力,减轻炎症反应。其中,LW33高剂量组(9mg/kg)能明显降低IL-1β(P<0.01)和MDA水平(P<0.05)。
(4)实验结论
综上可见,LW33可较为明显地降低MCAO大鼠恢复期的神经行为学评分,缩小脑梗死灶体积,改善脑组织神经元细胞变性、坏死现象,增加保护性因子SOD活力,减少炎性因子IL-1β、TNF-α、IL-6、MDA等含量,对MCAO大鼠恢复期的脑缺血损伤具有保护作用。
本技术领域技术人员可以理解,除非另外定义,这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是,诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义,并且除非像这里一样定义,不会用理想化或过于正式的含义来解释。
最后所应说明的是:以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案,尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应该理解:依然可以对本发明进行修改或者等同替换,而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910550380.9A CN110327345B (zh) | 2019-06-24 | 2019-06-24 | 一种防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910550380.9A CN110327345B (zh) | 2019-06-24 | 2019-06-24 | 一种防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110327345A CN110327345A (zh) | 2019-10-15 |
CN110327345B true CN110327345B (zh) | 2021-12-28 |
Family
ID=68142603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910550380.9A Active CN110327345B (zh) | 2019-06-24 | 2019-06-24 | 一种防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110327345B (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108218874A (zh) * | 2016-12-21 | 2018-06-29 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 一种磷酸二酯酶抑制剂及其用途 |
-
2019
- 2019-06-24 CN CN201910550380.9A patent/CN110327345B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108218874A (zh) * | 2016-12-21 | 2018-06-29 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 一种磷酸二酯酶抑制剂及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) and endothelial function in ischaemic stroke. A review;Saiqa Yasmeen等;《Cellular Signalling》;20190524;第61卷;第108-119页 * |
Structural Asymmetry of Phosphodiesterase-9A and a Unique Pocket for Selective Binding of a Potent Enantiomeric Inhibitor;Manna Huang等;《MOLECULAR PHARMACOLOGY》;20151231;第88卷(第5期);第836-845页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110327345A (zh) | 2019-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018278907B2 (en) | Composition and medicinal product for reducing body weight and body fat, and use of said product | |
US20080103201A1 (en) | Novel alpha-Glucosidase inhibitor from Tabernaemontana dichotoma | |
EP2589382A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levocarnitine and dobesilate | |
WO2016107579A1 (zh) | 黄酮醇作为脑靶向增效剂的制备和应用 | |
CN107530304A (zh) | Olig2活性的抑制 | |
CN109942491B (zh) | 附子中具有抗炎镇痛作用的c20二萜生物碱及其用途 | |
CN110327345B (zh) | 一种防治缺血性脑中风的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途 | |
CN104688760A (zh) | 一种由柴胡皂苷a和牛磺酸组成的药物组合物及其用途 | |
CN101982174A (zh) | 一种镇咳平喘复方药物制剂的组方及其制备方法 | |
CN114099565A (zh) | 一种治疗夜尿频多的药物组合物及其制备方法 | |
EP3165522B1 (en) | Cyclopropyl unsaturated quinoline compound as leukotriene receptor antagonist and use thereof in therapy | |
KR20080055765A (ko) | 시부트라민 및 베타히스틴을 포함하는 비만 또는 비만관련 질환의 예방 및 치료용 조성물, 이를 병용 투여하는치료방법 | |
CN113929698A (zh) | 二芳基庚烷二聚体及其药物组合物与其制备方法和应用 | |
KR101900594B1 (ko) | 신규한 에르고스텐올 글리코시드 유도체 | |
WO2020187019A1 (zh) | 润肠通便的中药组合物、其制备方法及应用 | |
WO2020187018A1 (zh) | 润肠通便的中药组合物、其制备方法及应用 | |
CN101066278A (zh) | 能量合剂的医药新用途 | |
CN102824336A (zh) | (e)-2-(3,5–二甲氧基苯亚甲基)-环戊酮在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用 | |
CN103585150A (zh) | Nitrosporeusines A在治疗鼻炎药物中的应用 | |
CN107213154B (zh) | 一种用于促进手术后麻醉觉醒和神经损伤保护的护理药物组合物及其用途 | |
CN103751204B (zh) | 预防血管性痴呆的药物组合物及其应用 | |
CN114377005A (zh) | 泽兰黄酮在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用 | |
CN103330712A (zh) | Myriberine A在制备治疗鼻炎药物中的应用 | |
CN114869908A (zh) | 一种辅助促进睡眠的药物制剂及其制备方法 | |
CN103462999A (zh) | Neonectrolide A在制备治疗鼻炎药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |