CN103751204B - 预防血管性痴呆的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防血管性痴呆的药物组合物及其应用，该药物组合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖组分II、枸杞多糖组分Ⅵ、黄芪多糖组分A2，益母草苷A和无羁萜-3β-醇，具有对预防血管性痴呆治疗效果明显，质控稳定且适于患者长期服用的优点。

Description

预防血管性痴呆的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防血管性痴呆的药物组合物及其应用。

背景技术

血管性痴呆(VascularDementia，VD)是指各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合症。以记忆、认知功能缺损为主，可伴有言语、运动、视空间及人格障碍为主要临床表现的一组神智异常症候群。血管性痴呆是中老年人群的多发病、常见病，是老年期痴呆的主要类型之一。统计表明，在欧美国家中，血管性痴呆占老年痴呆总数的15％；在中国、日本等亚洲国家，血管性痴呆占老年痴呆总数的50％。目前，我国的血管性痴呆患病率为324／10万，≥65岁人群中血管性痴呆的患病率为1.3％。

在各种脑血管疾病中，缺血性脑病的发病率最高，也是血管性痴呆最主要的致病因素。研究表明，脑缺血引起的迟发性神经元损伤以细胞凋亡为主，而大脑皮质和海马神经元凋亡与学习记忆密切相关，是导致学习、记忆障碍的重要因素，这也是目前研究血管性痴呆的热点之一。多数学者认为，凋亡的发生既是凋亡相关基因表达的结果，又受许多内外因素的调节。可能与以下几个因素有关：①缺血缺氧本身激活了凋亡发生基因；②脑缺血再灌注后产生大量自由基对神经细胞造成严重损伤的同时，也诱导了凋亡的发生；③Ca²⁺超载激活一系列钙依赖性酶促反应，促进了凋亡的发生。

目前，血管性痴呆治愈尚较困难，但多能通过药物治疗改善症状。主要的预防原则包括：①用脑代谢赋活剂(辅酶Q₁₀、胞二磷胆碱)和脑循环促进剂(氢化麦角碱、氟桂嗪)激活脑代谢，间接抑制痴呆的发展。脑代谢赋活剂主要通过促进葡萄糖吸收、代谢，继发扩张脑血管，改善营养代谢，而脑循环促进剂是直接扩张脑血管的药物；②治疗神经传递阻滞的药物，如金刚烷胺能促进多巴胺释放，抑制其重摄取；高泛酸钙可促进葡萄糖的脑内吸收和代谢，增加脑组织内5-羟色胺浓度和脑血流量，明显改善神经症状；乙酰胆碱前体药(卵磷脂、氯化胆碱)和胆碱脂酶抑制剂(毒扁豆碱、四氢胺基吡啶)通过增加乙酰胆碱系统的功能，改善神经症状；神经肽能够提高老年人认识、记忆能力，减轻抑郁和无力症状；③对症治疗，常用甲硫达嗪、氟奋乃静、氟呱丁醇等控制血管性痴呆患者急躁和过激行为；常用利他林、氯酯酰改善血管性痴呆患者抑郁症状；常用安定改善血管性痴呆患者焦虑症状。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，而提供一种质控稳定，安全有效，天然无毒和且适于长期服用的预防血管性痴呆的药物组合物及其应用。

本发明的目的是这样实现的：该药物组合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖组分II、枸杞多糖组分Ⅵ、黄芪多糖组分A2，益母草苷A和无羁萜-3β-醇。

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II10～100份、枸杞多糖组分Ⅵ10～100份、黄芪多糖组分A210～100份，益母草苷A10～100份和无羁萜-3β-醇7～100份。

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II10～80份、枸杞多糖组分Ⅵ10～80份、黄芪多糖组分A210～80份，益母草苷A10～80份和无羁萜-3β-醇7～80份。

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II10～50份、枸杞多糖组分Ⅵ10～50份、黄芪多糖组分A210～50份，益母草苷A10～50份和无羁萜-3β-醇7～50份。

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II20份、枸杞多糖组分Ⅵ20份、黄芪多糖组分A220份，益母草苷A15份和无羁萜-3β-醇7份。

本发明提供了上述药物组合物在制备预防血管性痴呆的药物中的应用。

本发明所述的枸杞多糖组分II、枸杞多糖组分Ⅵ、黄芪多糖组分A2、益母草苷A和无羁萜-3β-醇可以直接通过市售得到，也可以通过植物提取得到。

本发明将上述原料按重量份数分别粉碎过筛，混合，装入胶囊或压制为片剂；或是与药学上可接受的载体或稀释剂混合，再装入胶囊或压制为片剂。

本发明还提供了所述药物组合物的服用方法，其服用量以该组合物计：成人，30～40mg／次，3次／日；儿童，15～20mg／kg·次，3次／日，即可达到预防血管性痴呆临床症状的效果，特别指出，孕妇等特殊人群服用时需遵医嘱，目前尚未发现其特殊不良反应。本发明所述的预防意为发病前的干预，不代表发病后的治疗。

本发明中的益母草苷A，提取于唇形科植物益母草[LeonurusjaponicusHoutt.]的嫩茎叶。分子式：C₁₅H₂₄O₉，分子量：348.35，CAS登录号：52949-83-4。

黄芪是我国传统中药材，《本草纲目》中记载黄芪具有“益气补虚之功效”的功效。现在药理学研究证明，黄芪多糖有增强机体免疫功能，抗氧化、预防动脉粥样硬化，延缓衰老等作用。

黄芪多糖组分A2，提取于豆科植物黄芪[Astragalusmembranceus(Ficch.)Bunge.]的根茎。

枸杞多糖组分II，提取于茄科植物宁夏枸杞[LyciumbarbarumL.]及中华枸杞[LyciumchinenseMill.]的果实。

枸杞多糖组分Ⅵ，提取于茄科植物宁夏枸杞[LyciumbarbarumL.]及中华枸杞[LyciumchinenseMill.]的果实。

无羁萜-3β-醇，提取于卫矛科植物卫矛[Euonymusalatus(Thunb.)Sieb.]及冬青卫矛[EuonymusjaponicusThunb.]的叶；菊科植物泽兰[EupatoriumjaponicumThunb.]的叶、茎；大戟科植物金刚綦[EuphorbiaantiquorumL.]及重阳木[Bischofiapolycarpa(Levl.)AiryShaw]的茎、叶。分子式：C₃₀H₅₂O，分子量：428.73。

据研究发现，枸杞多糖组分II、枸杞多糖组分Ⅵ、黄芪多糖组分A2、益母草苷A、无羁萜-3β-醇组成的复方可以有效抑制大鼠神经组织形态学改变，提高大鼠的认知、学习和记忆能力，预防效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。

本发明经大鼠跳台试验、大鼠避暗试验证明了本发明提供的药物组合物可以有效提高大鼠的认知、学习、记忆能力，预防效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。

本发明通过对光镜观察，证明了本发明提供的药物组合物能够明显抑制大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱、锥体细胞肿胀、炎细胞浸润、星形胶质细胞增生、部分锥体细胞胞体变小或呈三角形、顶树突延长、核固缩和破裂、胞浆嗜伊红色、基质疏松伴微空泡形成、血管周围有红细胞渗出等形态学改变。

本发明通过对电镜的观察，证明了本发明提供的药物组合物能够明显抑制大鼠海马CA1区锥体细胞胞核固缩、染色质聚集、异染色质增多、核周高电子密度团块出现、线粒体嵴融合等形态学改变。

本发明具有对预防血管性痴呆治疗效果明显，质控稳定且适于患者长期服用的优点。

附图说明

图1为本发明对大鼠跳台、避暗试验潜伏期的影响(与血管性痴呆模型组比较，*P<0.05；与高剂量药物组合组比较，#<0.05)示意图。

图2为本发明对大鼠跳台、避暗试验错误次数的影响(与血管性痴呆模型组比较，*P<0.05；与高剂量药物组合组比较，#<0.05)示意图。

图3为本发明对血管性痴呆大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(光镜0.8K×)示意图。

图4为本发明对大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(电镜12K×)示意图。

具体实施方式

本发明为预防血管性痴呆的药物组合物及其应用，现结合具体实施例对本发明进行进一步说明。具体的实施方式如下：

实施例一

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II10份、枸杞多糖组分Ⅵ10份、黄芪多糖组分A210份，益母草苷A10份和无羁萜-3β-醇7份。

实施例二

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II55份、枸杞多糖组分Ⅵ55份、黄芪多糖组分A255份，益母草苷A55份和无羁萜-3β-醇53.5份。

实施例三

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II80份、枸杞多糖组分Ⅵ80份、黄芪多糖组分A280份，益母草苷A80份和无羁萜-3β-醇80份。

实施例四

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II45份、枸杞多糖组分Ⅵ45份、黄芪多糖组分A245份，益母草苷A45份和无羁萜-3β-醇43.5份。

实施例五

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II50份、枸杞多糖组分Ⅵ50份、黄芪多糖组分A250份，益母草苷A50份和无羁萜-3β-醇50份。

实施例六

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II30份、枸杞多糖组分Ⅵ30份、黄芪多糖组分A230份，益母草苷A30份和无羁萜-3β-醇28.5份。

实施例七

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II20份、枸杞多糖组分Ⅵ20份、黄芪多糖组分A220份，益母草苷A15份和无羁萜-3β-醇7份。

实施例八

一种预防血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II100份、枸杞多糖组分Ⅵ100份、黄芪多糖组分A2100份，益母草苷A100份和无羁萜-3β-醇100份。

上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普遍技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。

本发明可通过枸杞多糖组分II、枸杞多糖组分Ⅵ、黄芪多糖组分A2，益母草苷A和无羁萜-3β-醇制备成各种不同形式的药剂，如：水溶剂，散剂和合剂等形式；当需要制备水溶剂时按照以下重量称取药物：枸杞多糖组分II200mg、g枸杞多糖组分Ⅵ200m、黄芪多糖组分A2200mg、益母草苷A150mg、无羁萜-3β-醇70mg，混合、溶于三蒸水，分装即可。当需要制备散剂时按照以下重量称取药物：枸杞多糖组分II20g、枸杞多糖组分Ⅵ20g、黄芪多糖组分A220g、益母草苷A15g、无羁萜-3β-醇7g，混合、分装即可。当需要制备合剂时按照以下重量称取药物：枸杞多糖组分II20g、枸杞多糖组分Ⅵ20g、黄芪多糖组分A220g、益母草苷A15g、无羁萜-3β-醇7g，混合、分装、灌装胶囊。

实验例1

检测本发明对大鼠跳台、避暗试验的影响。

1、药物：枸杞多糖组分II、枸杞多糖组分Ⅵ、黄芪多糖组分A2，益母草苷A和无羁萜-3β-醇上述原料均由上海科兴商贸有限公司购置、氢化麦角碱由上海华太药业股份有限公司购置、胞二磷胆碱由苏州天马精细化学品股份有限公司购置、高泛酸钙由上海佳伦生物科技有限公司购置、金刚烷胺由石家庄市三和药业有限公司购置、卵磷脂由广州邦利生物科技有限公司购置；采用实施例1的药物，命名为药物组合1；实施例2的药物，命名为药物组合2。

2、仪器：大鼠跳台记录系统由淮北正华生物仪器设备有限公司购置、大鼠避暗仪由淮北正华生物仪器设备有限公司购置。

3、动物：Sprague-Dawley(SD)大鼠，6周龄、雄性、180～220g、清洁级由河南省实验动物中心提供。

4、实验分组及给药：共设9组：(1)空白对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃(灌胃容量为10ml／kg)，连续灌胃8周；(2)血管性痴呆模型组：2VO法制备血管性痴呆大鼠模型20只；(3)药物组合1组：大鼠20只，每天清晨空腹药物组合1组溶液灌胃(灌胃浓度30mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周；(4)药物组合2组：大鼠20只，每天清晨空腹药物组合2溶液灌胃(灌胃浓度30mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周；(5)氢化麦角碱组：大鼠20只，每天清晨空腹氢化麦角碱溶液灌胃(灌胃浓度2.0mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周；(6)胞二磷胆碱组：大鼠20只，每天清晨空腹胞二磷胆碱溶液灌胃(灌胃浓度1.0mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周；(7)高泛酸钙组：大鼠20只，每天清晨空腹高泛酸钙溶液灌胃(灌胃浓度2mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周；(8)金刚烷胺组：大鼠20只，每天清晨空腹金刚烷胺溶液灌胃(灌胃浓度0.5mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周；(9)卵磷脂组：大鼠20只，每天清晨空腹卵磷脂溶液灌胃(灌胃浓度0.2mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周。

5、实验内容：大鼠跳台试验、大鼠避暗试验。

6、统计学方法：所有数据以均数±标准差表示。组间差异比较用ANOVA及Newman-Student多重比较；t检验分析，由SPSS13.0统计软件完成，双侧P<0.05认为差异有显著性。

7、结果

7.1本发明对大鼠跳台试验的影响：试验结果显示，药物组合1、药物组合2明显提高大鼠跳台试验潜伏期、减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P<0.05)。(结果见表1)

表1本发明对大鼠跳台试验的影响

注：与血管性痴呆模型组比较，*P<0.05；与药物组合1组比较，#<0.05；与药物组合2组比较，▲<0.05。

7.2本发明对大鼠避暗试验的影响：试验结果显示，药物组合1组、药物组合2组明显提高大鼠避暗试验潜伏期，减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P<0.05)。(结果见表2)

表2本发明对大鼠避暗试验的影响

注：与血管性痴呆模型组比较，*P<0.05；与药物组合1组比较，#<0.05；与药物组合2组比较，▲<0.05。

7.3如图1所示，本发明对大鼠跳台、避暗试验潜伏期的影响：试验结果显示，药物组合1组、药物组合2组可明显提高大鼠跳台、避暗试验潜伏期，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P<0.05)。图1中所示的空白对照组为1；血管性痴呆模型组为2；药物组合1组为3；药物组合2组为4；氢化麦角碱组为5；胞二磷胆碱组为6；高泛钙酸组为7；金刚烷胺组为8；卵磷脂组为9。

7.4如图2所示，药物组合对大鼠跳台、避暗试验错误次数的影响：试验结果显示，药物组合1、药物组合2明显减少大鼠跳台、避暗试验错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异(P<0.05)。图2中所示的空白对照组为1；血管性痴呆模型组为2；药物组合1组为3；药物组合2组为4；氢化麦角碱组为5；胞二磷胆碱组为6；高泛钙酸组为7；金刚烷胺组为8；卵磷脂组为9。

实验例2

检测本发明对大鼠海马CA1区锥体细胞形态学影响。

1、药物：枸杞多糖组分II、枸杞多糖组分Ⅵ、黄芪多糖组分A2，益母草苷A和无羁萜-3β-醇上述药物均由上海科兴商贸有限公司购置。

2、仪器：TS1000尼康显微镜，HT7700日立透射电子显。

3、动物：SD大鼠，6周龄、雄性、180～220g、清洁级由河南省实验动物中心提供。

4、实验分组：(1)正常对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃(灌胃容量为10ml／kg)，连续灌胃8周；(2)血管性痴呆模型组：2VO法制备血管性痴呆大鼠模型20只；(3)药物组合1组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹药物组合1溶液灌胃(灌胃浓度10mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周；(4)药物组合2组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹组合2溶液灌胃(灌胃浓度10mg／kg，灌胃容量为10ml／kg)给药，连续灌胃8周。

5、实验内容：光镜及电镜下形态学观察。

6、结果

6.1如图3所示，本发明对血管性痴呆大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(光镜0.8K×)。从图中可以看出，血管性痴呆模型组大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱；部分锥体细胞肿胀，并有炎细胞浸润，星形胶质细胞增生；部分锥体细胞胞体变小或呈三角形，顶树突延长，有核固缩和破裂现象，胞浆呈均匀嗜伊红色；部分锥体细胞胞核变浅，基质疏松伴微空泡形成；血管周围有红细胞渗出，个别可见小血管增生。药物组合1、药物组合2明显抑制海马CA1锥体细胞形态学改变，细胞形态基本正常，可见典型的三层细胞排列。图3中所示的空白对照组为1；血管性痴呆模型组为2；药物组合1组为3；药物组合2组为4。

6.2如图4所示，本发明对血管性痴呆大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响(电镜12K×)。从图中可以看出，血管性痴呆模型组大鼠海马CA1区锥体细胞胞核固缩，染色质聚集成团、边集，异染色质增多，核周可见高电子密度团块；线粒体肿胀，嵴融合并出现空泡变性。药物组合1组和药物组合2组能够明显抑制海马CA1锥体细胞胞核及细胞器损伤，细胞器形态基本正常。图4中所示的空白对照组为1；血管性痴呆模型组为2；药物组合1组为3；药物组合2组为4。

本发明中所述的药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特征由将与其混合的活性成分的量、给药途径、体内过程(包括吸收、分布、代谢、排泄)以及其它已知的变量所确定。这些载体必需是“可接受的”，即它们应与制剂的其它成分可适配，不会影响该制剂的效果以及不会有害于该制剂的接受者。例如，所使用的药学载体可以是固体或者液体。固体载体的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、胶原蛋白水解产物等。液体载体的例子是磷酸缓冲盐溶液、糖浆、乳液、润湿剂、无菌溶液等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域周知的延时型材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者与蜡的混合物。可使用大范围的药物形式。因此，如果使用固体载体，该制剂可以成片剂、以粉末或颗粒形式放在硬的明胶胶囊、成锭剂或糖锭的形式。固体载体的量的变化将很大，但较佳约为50mg到约1g。当使用液体载体时，制剂可以成糖浆、乳液、软的明胶胶囊的形式。

Claims (5)

1.一种预防血管性痴呆的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II10～100份、枸杞多糖组分VI10～100份、黄芪多糖组分A210～100份，益母草苷A10～100份和无羁萜-3β-醇7～100份。

2.根据权利要求1所述的预防血管性痴呆的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II10～80份、枸杞多糖组分VI10～80份、黄芪多糖组分A210～80份，益母草苷A10～80份和无羁萜-3β-醇7～80份。

3.根据权利要求1所述的预防血管性痴呆的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II10～50份、枸杞多糖组分VI10～50份、黄芪多糖组分A210～50份，益母草苷A10～50份和无羁萜-3β-醇7～50份。

4.根据权利要求1所述的预防血管性痴呆的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而成：枸杞多糖组分II20份、枸杞多糖组分VI20份、黄芪多糖组分A220份，益母草苷A15份和无羁萜-3β-醇7份。

5.如权利要求1-4所述的药物组合物在制备预防血管性痴呆的药物中的应用。