CN102397279A - 无羁萜-3β-醇在制备抗血管性痴呆的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了天然产物无羁萜-3β-醇在制备抗血管性痴呆的药物中的应用。本发明经在体动物试验验证，无羁萜-3β-醇可以有效抑制血管性痴呆大鼠神经组织形态学改变，提高血管性痴呆大鼠的认知、学习和记忆能力，明显减轻血管性痴呆症状。
Description
技术领域
本发明涉及无羁萜-3β-醇的应用，具体地说，涉及无羁萜-3β-醇在制备抗血管性痴呆的药物中的应用。
背景技术
血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）是指各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合症。以记忆、认知功能缺损为主，可伴有言语、运动、视空间及人格障碍为主要临床表现的一组神智异常症候群。血管性痴呆是中老年人群的多发病、常见病，是老年期痴呆的主要类型之一。统计表明，在欧美国家中，血管性痴呆占老年痴呆总数的15%；在中国、日本等亚洲国家，血管性痴呆占老年痴呆总数的50%。目前，我国的血管性痴呆患病率为324/10万，≥65岁人群中血管性痴呆的患病率为1.3%。
在各种脑血管疾病中，缺血性脑病的发病率最高，也是血管性痴呆最主要的致病因素。研究表明，脑缺血引起的迟发性神经元损伤以细胞凋亡为主，而大脑皮质和海马神经元凋亡与学习记忆密切相关，是导致学习、记忆障碍的重要因素，这也是目前研究血管性痴呆的热点之一。多数学者认为，凋亡的发生既是凋亡相关基因表达的结果，又受许多内外因素的调节。可能与以下几个因素有关：① 缺血缺氧本身激活了凋亡发生基因；② 脑缺血再灌注后产生大量自由基对神经细胞造成严重损伤的同时，也诱导了凋亡的发生；③ Ca2+超载激活一系列钙依赖性酶促反应，促进了凋亡的发生。
目前，血管性痴呆治愈尚较困难，但多能通过药物治疗改善症状。主要的治疗原则包括：① 用脑代谢赋活剂（辅酶Q10、胞二磷胆碱）和脑循环促进剂（氢化麦角碱、氟桂嗪）激活脑代谢，间接抑制痴呆的发展。脑代谢赋活剂主要通过促进葡萄糖吸收、代谢，继发扩张脑血管，改善营养代谢，而脑循环促进剂是直接扩张脑血管的药物；② 治疗神经传递阻滞的药物，如金刚烷胺能促进多巴胺释放，抑制其重摄取；高泛酸钙可促进葡萄糖的脑内吸收和代谢，增加脑组织内5-羟色胺浓度和脑血流量，明显改善神经症状；乙酰胆碱前体药（卵磷脂、氯化胆碱）和胆碱脂酶抑制剂（毒扁豆碱、四氢胺基吡啶）通过增加乙酰胆碱系统的功能，改善神经症状；神经肽能够提高老年人认识、记忆能力，减轻抑郁和无力症状；③ 对症治疗，常用甲硫达嗪、氟奋乃静、氟呱丁醇等控制血管性痴呆患者急躁和过激行为；常用利他林、氯酯酰改善血管性痴呆患者抑郁症状；常用安定改善血管性痴呆患者焦虑症状。
无羁萜-3β-醇，提取于卫矛科植物卫矛[Euonymus alatus (Thunb.) Sieb.]及冬青卫矛[Euonymus japonicus Thunb.]的叶；菊科植物泽兰[Eupatorium japonicum Thunb.]的叶、茎；大戟科植物金刚綦[Euphorbia antiquorum L.]及重阳木[Bischofia polycarpa (Levl.) Airy Shaw]的茎、叶。分子式：C30H52O，分子量：428.73，CAS登录号：5085-72-3，化学名称：24,25,26-Trinoroleanan-3-ol,5,9,13-trimethyl-, (3a,4b,5b, 8a, 9b,10a,13a, 14b)-。我们研究发现，无羁萜-3β-醇可以有效抑制血管性痴呆大鼠神经组织形态学改变，提高血管性痴呆大鼠的认知、学习和记忆能力，明显减轻血管性痴呆症状，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。
发明内容
本发明的目的在于提供无羁萜-3β-醇在制备抗血管性痴呆的药物方面的新用途。
具体地说，本发明涉及无羁萜-3β-醇在制备抗血管性痴呆的药物中的应用。
其中，所述血管性痴呆，其特征在于，因各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合症，以记忆、认知功能缺损为主，可伴有言语、运动、视空间及人格障碍为主要临床表现的一组神智异常症候群。
本发明所述无羁萜-3β-醇提取于卫矛科植物卫矛[Euonymus alatus (Thunb.) Sieb.]及冬青卫矛[Euonymus japonicus Thunb.]的叶；菊科植物泽兰[Eupatorium japonicum Thunb.]的叶、茎；大戟科植物金刚綦[Euphorbia antiquorum L.]及重阳木[Bischofia polycarpa (Levl.) Airy Shaw]的茎、叶。
本发明所述药物是指以无羁萜-3β-醇为主要活性成分，与可药用载体制成的医疗上可接受的制剂，如片剂、丸剂或胶囊剂等。
本发明所述药物，其服用量以无羁萜-3β-醇计：成人，10~15mg/次，3次/日；儿童，0.1~0.2mg/kg·次，3次/日，即可达到抑制血管性痴呆临床症状的效果，特别地，孕妇等特殊人群服用时需遵医嘱。
本发明所述无羁萜-3β-醇可以直接通过市售得到，也可以通过植物提取得到。
本发明通过大鼠跳台试验、大鼠避暗试验证明了天然产物无羁萜-3β-醇可以有效提高血管性痴呆大鼠的认知、学习、记忆能力，治疗效果优于麦角新碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。
本发明通过光镜观察发现，无羁萜-3β-醇明显抑制血管性痴呆大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱、锥体细胞肿胀、炎细胞浸润、星形胶质细胞增生、部分锥体细胞胞体变小或呈三角形、顶树突延长、核固缩和破裂、胞浆嗜伊红色、基质疏松伴微空泡形成、血管周围有红细胞渗出等形态学改变。
本发明通过电镜观察发现，无羁萜-3β-醇明显抑制管性痴呆大鼠海马CA1区锥体细胞胞核固缩、染色质聚集、异染色质增多、核周高电子密度团块出现、线粒体嵴融合等形态学改变。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供了无羁萜-3β-醇的新用途，其对血管性痴呆症状有很好的抑制作用。无羁萜-3β-醇明显抑制血管性痴呆大鼠海马CA1区三层锥体细胞形态学的改变，有效提高血管性痴呆大鼠的认知、学习、记忆能力，治疗效果优于氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂。
2、本发明采用的无羁萜-3β-醇提取来自纯天然原料，化学结构和分子量明确，质量可控，符合国际市场第三代中药产品的要求，有广阔的市场前景。如果研究成功，将提高我国传统中药的国际地位，对保障人类健康及提高老年人生活质量做出贡献。
附图说明
图 1 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验潜伏期的影响（ ±s）（与血管性痴呆模型组比较，*P<0.05；与高剂量无羁萜-3β-醇组比较，#<0.05）。试验结果显示，无羁萜-3β-醇明显提高血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验潜伏期，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，有明显差异（P＜0.05）。
图 2 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验错误次数的影响（±s）（与血管性痴呆模型组比较，*P<0.05；与高剂量无羁萜-3β-醇组比较，#<0.05）。试验结果显示，无羁萜-3β-醇明显减少血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，有明显差异（P＜0.05）。
图 3 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响（光镜0.4K×）。血管性痴呆模型组海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱；部分锥体细胞肿胀，并有炎细胞浸润，星形胶质细胞增生；部分锥体细胞胞体变小或呈三角形，顶树突延长，有核固缩和破裂现象，胞浆呈均匀嗜伊红色；部分锥体细胞胞核变浅，基质疏松伴微空泡形成；血管周围有红细胞渗出，个别可见小血管增生。高剂量无羁萜-3β-醇明显抑制海马CA1锥体细胞形态学改变，细胞形态基本正常，可见典型的三层细胞排列。
图 4 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响（电镜12K×）。血管性痴呆模型组海马CA1区锥体细胞胞核固缩，染色质聚集成团、边集，异染色质增多，核周可见高电子密度团块；线粒体肿胀，有嵴融合并出现空泡变性。高剂量无羁萜-3β-醇明显抑制海马CA1锥体细胞胞核及细胞器损伤，细胞器形态基本正常。
具体实施方式
以下通过实施例及试验例来进一步阐述本发明的无羁萜-3β-醇的新用途及其有益效果，但不用来限制本发明的范围。
试验例1：检测无羁萜-3β-醇对大鼠跳台、避暗试验的影响。
1、药物：无羁萜-3β-醇（上海科兴商贸有限公司）、氢化麦角碱（上海华太药业股份有限公司）、胞二磷胆碱（苏州天马精细化学品股份有限公司）、高泛酸钙（上海佳伦生物科技有限公司）、金刚烷胺（石家庄市三和药业有限公司）、卵磷脂（广州邦利生物科技有限公司）。
2、仪器：大鼠跳台记录系统（淮北正华生物仪器设备有限公司）、大鼠避暗仪（淮北正华生物仪器设备有限公司）。
3、动物：Sprague-Dawley（SD）大鼠，6周龄、雄性、180~220g、清洁级（河南省实验动物中心）。
4、实验分组：分组：（1）空白对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃（灌胃容量为10ml/kg），连续灌胃8周；（2） 血管性痴呆模型组：2VO法制备血管性痴呆大鼠模型20只；（3）低剂量无羁萜-3β-醇组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹无羁萜-3β-醇溶液灌胃（灌胃浓度0.1mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周；（4）中剂量无羁萜-3β-醇组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹无羁萜-3β-醇溶液灌胃（灌胃浓度0.5mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周；（5）高剂量无羁萜-3β-醇组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹无羁萜-3β-醇溶液灌胃（灌胃浓度1.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周；（6）氢化麦角碱组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹氢化麦角碱溶液灌胃（灌胃浓度2.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周；（7）胞二磷胆碱组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹胞二磷胆碱溶液灌胃（灌胃浓度1.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周；（8）高泛酸钙组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹高泛酸钙溶液灌胃（灌胃浓度2mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周；（9）金刚烷胺组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹金刚烷胺溶液灌胃（灌胃浓度0.5mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周；（10）卵磷脂组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹卵磷脂溶液灌胃（灌胃浓度0.2mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周。
5、实验内容：大鼠跳台试验、大鼠避暗试验。
6、统计学方法：所有数据以均数±标准差（
±s）表示。组间差异比较用ANOVA及Newman-Student多重比较；t检验分析，由SPSS 13.0统计软件完成，双侧P＜0.05认为差异有显著性。
7、结果
7.1 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠跳台试验的影响：试验结果显示，无羁萜-3β-醇明显提高血管性痴呆大鼠跳台试验潜伏期、减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异（P＜0.05）。（结果见表1）
表1 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠跳台试验的影响（
±s）
| 分组 | n | 潜伏期（秒） | 错误次数/5分钟（次） |
| 空白对照组 | 20 | 169.58±36.29*# | 0.29±0.09*# |
| 血管性痴呆模型组 | 20 | 54.26±20.25# | 2.85±1.65# |
| 低剂量无羁萜-3β-醇组 | 20 | 57.88±11.12# | 2.65±1.67# |
| 中剂量无羁萜-3β-醇组 | 20 | 87.77±21.23*# | 1.35±0.35*# |
| 高剂量无羁萜-3β-醇组 | 20 | 134.54±25.45* | 0.79±0.32* |
| 氢化麦角碱组 | 20 | 111.43±23.26*# | 1.36±0.65*# |
| 胞二磷胆碱组 | 20 | 112.58±43.77*# | 1.65±0.65*# |
| 高泛酸钙组 | 20 | 97.71±25.98*# | 1.59±0.76*# |
| 金刚烷胺组 | 20 | 99.14±21.33*# | 1.44±0.34*# |
| 卵磷脂组 | 20 | 87.43±23.33*# | 0.98±0.46*# |
注: 与血管性痴呆模型组比较，*P<0.05；与高剂量无羁萜-3β-醇组比较，#<0.05。
7.2 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠避暗试验的影响：试验结果显示，无羁萜-3β-醇明显提高血管性痴呆大鼠避暗试验潜伏期，减少错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异（P＜0.05）。（结果见表2）
表2 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠避暗试验的影响（
±s）
| 分组 | n | 潜伏期（秒） | 错误次数/5分钟（次） |
| 空白对照组 | 20 | 184.54±39.09*# | 0.43±0.12*# |
| 血管性痴呆模型组 | 20 | 26.68±15.76# | 3.54±1.65# |
| 低剂量无羁萜-3β-醇组 | 20 | 27.83±12.44# | 3.32±1.71# |
| 中剂量无羁萜-3β-醇组 | 20 | 123.33±21.20*# | 1.24±0.43*# |
| 高剂量无羁萜-3β-醇组 | 20 | 155.87±23.67* | 0.95±0.12* |
| 氢化麦角碱组 | 20 | 121.83±48.55*# | 1.25±0.22*# |
| 胞二磷胆碱组 | 20 | 111.27±23.42*# | 1.33±0.23*# |
| 高泛酸钙组 | 20 | 119.54±32.55*# | 1.54±0.35*# |
| 金刚烷胺组 | 20 | 98.44±41.22*# | 1.49±0.22*# |
| 卵磷脂组 | 20 | 114.29±21.22*# | 1.34±0.34*# |
注: 与血管性痴呆模型组比较，*P<0.05；与高剂量无羁萜-3β-醇组比较，#<0.05。
7.3 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验潜伏期的影响：试验结果显示，无羁萜-3β-醇明显提高血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验潜伏期，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异（P＜0.05）。（结果见图1）
7.4 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验错误次数的影响：试验结果显示，无羁萜-3β-醇明显减少血管性痴呆大鼠跳台、避暗试验错误次数，并且具有显著的剂量依赖性；与氢化麦角碱、胞二磷胆碱、高泛酸钙、金刚烷胺、卵磷脂对照组比较，存在明显的差异（P＜0.05）。（结果见图2）
试验例2：检测无羁萜-3β-醇对大鼠海马CA1区锥体细胞形态学影响。
1、药物：无羁萜-3β-醇（上海科兴商贸有限公司）。
2、仪器：TS1000尼康显微镜，HT7700日立透射电子显。
3、动物：SD大鼠，6周龄、雄性、180~220g、清洁级（河南省实验动物中心）。
4、实验分组：分组：（1）正常对照组：健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃（灌胃容量为10ml/kg），连续灌胃8周；（2） 血管性痴呆模型组：2VO法制备血管性痴呆大鼠模型20只；（3）无羁萜-3β-醇组：血管性痴呆模型大鼠20只，每天清晨空腹无羁萜-3β-醇溶液灌胃（灌胃浓度1.0mg/kg，灌胃容量为10ml/kg）给药，连续灌胃8周。
5、实验内容：光镜及电镜下形态学观察。
6、结果
6.1 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响（光镜0.4K×）。血管性痴呆模型组大鼠海马CA1区三层锥体细胞排列紊乱；部分锥体细胞肿胀，并有炎细胞浸润，星形胶质细胞增生；部分锥体细胞胞体变小或呈三角形，顶树突延长，有核固缩和破裂现象，胞浆呈均匀嗜伊红色；部分锥体细胞胞核变浅，基质疏松伴微空泡形成；血管周围有红细胞渗出，个别可见小血管增生。高剂量无羁萜-3β-醇明显抑制海马CA1锥体细胞形态学改变，细胞形态基本正常，可见典型的三层细胞排列。（结果见图3）
6.2 无羁萜-3β-醇对血管性痴呆大鼠海马CA1区皮层锥体细胞形态学的影响（电镜12K×）。血管性痴呆模型组大鼠海马CA1区锥体细胞胞核固缩，染色质聚集成团、边集，异染色质增多，核周可见高电子密度团块；线粒体肿胀，嵴融合并出现空泡变性。高剂量无羁萜-3β-醇明显抑制海马CA1锥体细胞胞核及细胞器损伤，细胞器形态基本正常。（结果见图4）
Claims (4)
1.无羁萜-3β-醇在制备抗血管性痴呆的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的无羁萜-3β-醇，其特征在于，提取于卫矛科植物卫矛[Euonymus alatus (Thunb.) Sieb.]及冬青卫矛[Euonymus japonicus Thunb.]的叶；菊科植物泽兰[Eupatorium japonicum Thunb.]的叶、茎；大戟科植物金刚綦[Euphorbia antiquorum L.]及重阳木[Bischofia polycarpa (Levl.) Airy Shaw]的茎、叶。
3.根据权利要求1所述的无羁萜-3β-醇，其特征在于，分子式：C30H52O，分子量：428.73，CAS登录号：5085-72-3，化学名称：24,25,26-Trinoroleanan-3-ol,5,9,13-trimethyl-,(3a,4b,5b,8a,9b,10a,13a, 14b)-，结构式：
。
4.根据权利要求1所述的血管性痴呆，其特征在于，因各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合症，以记忆、认知功能缺损为主，可伴有言语、运动、视空间及人格障碍为主要临床表现的一组神智异常症候群。
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