CN109528719A - 长春西汀在制备预防和/或治疗急进高原导致的高原病的药物中的应用 - Google Patents

长春西汀在制备预防和/或治疗急进高原导致的高原病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了长春西汀在制备预防和/或治疗急进高原导致的急性高原病的药物中的应用。本发明还公开了长春西汀在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿、心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用。本发明探索了长春西汀对急进高原低压低氧导致的脑组织和心肌组织水肿的防治效果及其作用机制，结果表明长春西汀可下调高原低压低氧条件下心肌组织和脑组织水通道蛋白基因AQP1的表达水平，进而减轻高原低压低氧导致的脑水肿和心肌水肿。本发明模拟海拔7000m高原环境，观察了长春西汀对高原低压低氧所致大鼠心肌水肿和脑水肿的保护作用，为长春西汀临床应用提供了新用途和药物干预新靶点。

Description

长春西汀在制备预防和/或治疗急进高原导致的高原病的药 物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及长春西汀在制备预防和/或治疗急进高原导致的高原病的药物中的应用，特别涉及长春西汀在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的急性高原病的药物中的应用。
背景技术
海拔3000m以上的高原低压低氧环境会对人体健康产生较大影响，尤其是未经适应锻炼的人员从平原急速进入高原时，极易发生急性高原病(Acute mountain sickness，AMS)，治疗不及时可进一步发展为高原肺水肿(High attitude pulmonary edema，HAPE)和高原脑水肿(High attitude cerebral edema，HACE)等危及生命。从平原急进高原后，由于机体处于高原低压低氧环境，有氧代谢转变为无氧酵解，相关细胞因子在局部聚集，可导致该区域组织间质通透性发生变化，细胞外水分子向胞内移动并滞留于细胞内，导致急性心肌水肿和脑水肿。心肌水肿是缺血性心肌梗死、病毒性心肌炎等疾病的常见并发症，会导致心室收缩、舒张功能障碍甚至结构改变、心律失常、心力衰竭等急症发生，危及生命。脑水肿会出现头痛、头胀、恶心、呕吐等不适，严重时亦可危及生命。
乙酰唑胺是FDA唯一批准的用于预防急性高原病的药物。在我国，乙酰唑胺主要用于青光眼的治疗，并且已于10年前停产。目前国内常用的预防急性高原病的药物为各种红景天制剂。但是红景天需在进入高原前3-5天服用，尚无法达到野战部队急进高原时预防和治疗急性高原病的要求，且药效有待提高。随着高原国防、经济建设和旅游人员的增加，寻找真正有效防治急性高原病的药物成为高原医学研究工作的一项急迫任务。
长春西汀(vinpocetine)是长春胺的一种衍生物。长春胺是一种吲哚类生物碱，自小蔓长春花(Vinca minor)提取。小蔓长春花属于夹竹桃科，在中南欧等地区有分布，是常见的长绿地被植物。因为它对神经系统功能及心脑血管和细胞增殖具有药理活性，从而受到广泛关注。长春西汀是高脂溶性药物，能够通过血脑屏障作用于脑组织。具有脑血管扩张作用，能够恢复、维持脑血管的生理性扩张，使得缺血区的脑血流量增加。长春西汀片于1978年应用于临床。目前其临床主要用于脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症治疗。此外，文献报道，长春西汀片对于冠心病、高血压、缺血性眼底病变、美尼尔氏综合征、神经性耳鸣、耳聋等也有疗效。但有关长春西汀片治疗急进高原低压低氧环境后脑水肿和心肌水肿的研究未见相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的急性高原病。
为了解决上述技术问题，本发明首先提供了长春西汀或其药学上可接受的盐、酯的新用途。
所述长春西汀的英文名称为Vinpocetine，别名可为长春西丁、(3Α,16Α)-象牙烯宁-14-羧酸乙酯，分子式为C22H26N2O2，CAS为42971-09-5，结构式如式Ⅰ所示。
本发明提供了长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用。
进一步的，所述高原病为急性高原病。所述急性高原病是进入高原地区，人体短期内暴露于低压低氧环境后产生的各种病理性反应，是高原地区独有的常见病。由平原快速进入海拔3000m以上高原，或由高原进入海拔更高地区，在数小时或1～3天内发病。
更进一步的，所述高原病可包括有下列表现之一或一种以上者：1)具有头痛、头昏、恶心呕吐、记忆与思维能力减退、失眠、多梦、呼吸深大、频率增加、心动过速、心慌、气短、胸闷、胸痛、嗜睡、食欲减退、腹胀、手足发麻等症状，且经检查不能用其他原因解释者。评价症状的程度主要依据头痛和/或呕吐的程度(轻、中、重度)，并结合其他症状。2)休息时仅表现轻度症状，如心慌、气短、胸闷、胸痛等，但活动后症状特别显著者。3)有下列体征者，如脉搏显著加快、血压轻度或中度升高(或降低)，口唇和/或手指发绀，眼睑和/或面部浮肿等，且经吸氧，或适应1-2周，或转入低海拔区后上述症状或体征明显减轻或消失者。
本发明还提供了长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用。
上述应用中，所述心肌组织水肿还包括其导致的心室收缩、舒张功能障碍甚至结构改变、心律失常、心力衰竭等急症、以及房室传导阻滞等恶性心律失常，造成的心源性猝死。
所述脑组织水肿还包括其导致的精神神经症状，如剧烈头痛、精神异常、神志恍惚、顽固恶心、呕吐、重度昏迷等。
本发明还提供了长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用。
上述应用中，所述心肌组织炎性反应可包括暴发性心肌炎和急性心肌炎。
所述脑组织炎性反应可包括急进高原低压低氧环境导致的脑组织损伤。
本发明还提供了长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在下调急进高原低压低氧环境导致的心肌组织和/或脑组织中水通道蛋白基因AQP1表达水平中的应用。
本发明还提供了长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在制备下调急进高原低压低氧环境导致的心肌组织和/或脑组织中水通道蛋白基因AQP1表达水平的药物中的应用。
上述应用中，所述水通道蛋白基因AQP1表达水平为水通道蛋白基因AQP1 mRNA表达水平。
上述应用中，所述心肌组织为哺乳动物心肌组织；
所述脑组织为哺乳动物脑组织。
所述哺乳动物包括人类。
以长春西汀或其药学上可接受的盐、酯为活性成分在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用或在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用或在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用也均属于本发明的保护范围。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体；所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
上述药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
水通道蛋白AQP1作为靶点在开发或筛选预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用或水通道蛋白AQP1作为靶点在开发或筛选预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用或水通道蛋白AQP1作为靶点在开发或筛选预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用也均属于本发明的保护范围。
抑制水通道蛋白AQP1活性的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用或抑制水通道蛋白AQP1活性的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用或抑制水通道蛋白AQP1活性的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用也均属于本发明的保护范围。
抑制或沉默水通道蛋白基因AQP1表达的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用或抑制或沉默水通道蛋白基因AQP1表达的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用或抑制或沉默水通道蛋白基因AQP1表达的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用也均属于本发明的保护范围。
本发明为了探索长春西汀片对急进高原低压低氧导致的脑组织和心肌组织水肿的防治效果及其作用机制进行了如下实验：将SD大鼠随机分为常压常氧对照组(con组)、高原低氧模型组(HH组)及长春西汀干预组(Vin组)，HH组和Vin组大鼠均放置于复合环境模拟实验舱内，模拟海拔7000m高原环境饲养。Vin组给予长春西汀溶液(25mg/kg/d)灌胃，HH组灌胃等体积溶媒(饮用水)，连续给药7d。con组置于低氧实验舱外饲养。三组动物完成实验出舱后采用断颈法处死。摘取完整心脏及脑组织进行HE染色观察组织病理学变化。采用干湿重法测定脑组织和心肌组织含水量。采用Real-time PCR检测脑组织和心肌组织AQP1和AQP4 mRNA表达水平。结果表明：与Con组比较，HH组和Vin组大鼠心肌组织均出现不同程度炎性细胞浸润、水肿，神经元细胞核固缩、浓染等病理改变。但Vin组大鼠心肌组织和脑组织炎性反应和水肿程度低于HH组。HH组和Vin组心肌组织和脑组织含水量升高(P<0.05)，心肌组织和脑组织中AQP1 mRNA含量升高(P<0.05)。心肌组织和脑组织中AQP4 mRNA表达升高，但无统计学差异(P>0.05)。与HH组比较，Vin组大鼠心肌组织和脑组织含水量下降(P<0.05)，心肌组织和脑组织中AQP1 mRNA表达水平下调(P<0.05)。心肌组织和脑组织中AQP4mRNA表达水平无显著变化(P>0.05)。以上结果说明长春西汀可下调高原低压低氧条件下心肌组织和脑组织AQP1表达水平，进而减轻高原低压低氧大鼠脑水肿和心肌水肿。本发明运用综合实验舱模拟海拔7000m高原环境，观察了长春西汀对高原低压低氧所致大鼠心肌水肿、脑水肿的保护作用，并探索了相关机制，为长春西汀的临床应用提供了新用途和药物干预新靶点。
附图说明
图1为大鼠心肌和脑组织含水量测定结果。A为各处理组心肌组织含水量；n＝6，*p＜0.01HH Vs con；#p＜0.01Vin Vs HH。B为各处理组脑组织含水量；n＝6，*p＜0.01HH Vscon；#＜0.01Vin Vs HH。
图2为大鼠心肌和脑组织HE病理切片结果(x20光镜)。A为常压常氧对照组(con)心肌组织HE病理切片结果。对照组大鼠心肌细胞界限清楚，粉红色，可见肌原纤维和横纹，胞核清晰。B为高原低氧实验组(HH)心肌组织HE病理切片结果。低氧组大鼠心肌肿胀，肌浆凝聚，横纹不清，排列紊乱。C为长春西汀干预组(Vin)心肌细胞HE病理切片结果。长春西汀组心肌细胞界限清楚，个别心肌细胞可见肿胀，肌浆凝聚，横纹不清。D为常压常氧对照组(con)脑组织HE病理切片结果。对照组大鼠大脑顶叶被复软脑膜，其下大脑皮层由六层神经细胞组成。再下为白质等。大脑半球中间可见中央沟。蛛网膜血管扩张充血。脑实质的血管未见异常，血管周隙略增宽。海马区：见伞状的齿状回区和CA3、CA2、CA1区，主要由颗粒细胞及锥体细胞神经元构成。E为高原低氧实验组(HH)脑组织(前额)HE病理切片结果。低氧组大鼠脑前额可见脑白质血管出血，周围脑白质水肿软化灶，小胶质细胞浸润。F为高原低氧实验组(HH)脑组织(海马)HE病理切片结果。低氧组大鼠脑海马区可见神经元变性皱缩，胞浆胞核分辨不清，椎体细胞减少，着色力差，软脑膜下水肿。G为高原低氧实验组(HH)脑组织(纹状体)HE病理切片结果。低氧组大鼠脑纹状体充血水肿，血管周隙宽，周围白质可疑软化灶。H为长春西汀干预组(Vin)脑组织(前额)HE病理切片结果。长春西汀组大鼠脑前额可见血管周围间隙增宽，神经元皱缩。I为长春西汀干预组(Vin)脑组织(海马)HE病理切片结果。长春西汀组大鼠脑海马区可见血管周隙增宽。J为长春西汀干预组(Vin)脑组织(纹状体)HE病理切片结果。长春西汀组大鼠脑纹状体脑血管充血，周围水肿，小胶质细胞灶状皱增生。
图3为大鼠心肌、脑组织AQP1 mRNA检测结果。A为各处理组心肌组织AQP1 mRNA检测结果，n＝6，*p＜0.01HH Vs con；#p＜0.01Vin Vs HH。B为各处理组脑组织AQP1 mRNA检测结果，n＝6，*p＜0.01HH Vs con；#p＜0.05vin Vs HH。
图4为大鼠心肌、脑组织AQP4 mRNA检测结果。A为各处理组心肌组织AQP4 mRNA检测结果，n＝6，*p＜0.05HH Vs con；p＞0.05Vin Vs HH。B为各处理组脑组织AQP4 mRNA检测结果，n＝6，p＞0.05HH Vs con；p＞0.05Vin Vs HH。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中的六周龄SPF级SD大鼠，体重200±20g，雄性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。许可证号SCXK(京)2016-0006。所有动物实验均通过伦理委员会审核。
实施例1、长春西汀在制备防治急进高原导致的高原病的药物中的应用
一、实验材料与方法
1、实验材料：六周龄SPF级SD大鼠，体重200±20g，雄性。
2、实验分组：采用随机数字表法将SD大鼠随机分为高原低氧实验组、长春西汀干预组和常压常氧对照组。每组18只动物。各组处理方法分别如下：
高原低氧实验组(简称低氧组或HH组)：应用实验舱(贵州风雷航空军械有限责任公司)模拟高原低压低氧条件。将SD大鼠置于实验舱内进行高原低压低氧处理7天。实验舱参数设定：模拟海拔高度7000m，升降速度10m/s，舱内压力39.1kpa，舱内氧气压力9.022kpa。实验舱运行时间23h/日，昼夜比12h/12h。每日上午开仓1小时更换饲料、饮用水和垫料。同时将等体积饮用水(与长春西汀干预组所用的长春西汀溶液体积相同)在每日开仓时进行大鼠灌胃，连续灌胃7天。
长春西汀干预组(简称长春西汀组或Vin组)：应用实验舱(贵州风雷航空军械有限责任公司)模拟高原低压低氧条件。将SD大鼠置于实验舱内进行高原低压低氧处理7天。实验舱参数设定：模拟海拔高度7000m，升降速度10m/s，舱内压力39.1kpa，舱内氧气压力9.022kpa。实验舱运行时间23h/日，昼夜比12h/12h，每日上午开仓1小时更换饲料、饮用水和垫料。同时将长春西汀片(10mg/片，匈牙利吉瑞大药厂)溶于去离子水配制成长春西汀溶液(浓度为2.5mg/ml)。按照25mg/kg/d剂量在每日开仓时进行大鼠灌胃，连续灌胃7天。
常压常氧对照组(简称对照组或con组)：常压常氧对照组大鼠置于实验舱外，处理等同于实验组大鼠。
3、实验方法：三组动物完成实验出舱后采用断颈法处死，摘取完整心脏及脑组织进行HE染色观察组织病理学变化。采用干湿重法测定脑组织和心肌组织含水量。采用Real-time PCR检测脑组织和心肌组织水通道蛋白1(aquaporin1，AQP1)和水通道蛋白4(aquaporin4，AQP4)mRNA表达水平。
心肌组织含水量检测方法的具体步骤如下：各组动物麻醉处死后，剖开胸腔，无菌条件下取出心脏，4℃生理氯化钠溶液漂洗，滤纸吸干后，用电子天平称心脏湿质量后，置80℃恒温干燥箱烘干48h至恒质量，称心脏干质量，按照如下公式计算心肌组织含水量：心肌组织含水量＝{(心脏湿重-心脏干重)/心脏湿重}×100％。
脑组织含水量检测方法的具体步骤如下：快速剥取完整大脑，滤纸吸去表面的血迹，取左半侧脑组织于称量瓶中，精密称重后置80℃恒温干燥箱烘干48h至恒质量，按Elliot公式计算脑组织含水量，脑组织含水量(％)＝{(脑组织湿重量-脑组织干重量)/脑组织湿重量}×100％。
脑组织和心肌组织病理检测方法的具体步骤如下：各组动物麻醉处死后，剖开胸腔，无菌条件下取出心脏。4℃条件下PBS溶液漂洗，滤纸吸干。取大脑组织沿冠状面取厚度约2mm的脑组织块。组织脏器用40mL/L多聚甲醛溶液固定24h，常规脱水，石蜡包埋，连续切5片，片厚约4μm，HE染色，中性树胶封片，光镜下观察脑组织和心肌组织病理学变化。
real time PCR检测心肌组织和脑组织AQP1和AQP4 mRNA表达水平的具体步骤如下：取各组大鼠的心肌组织和脑组织标本各100mg，采用Trizol法提取组织总RNA。通过Reverse Transcription Kit将RNA逆转录为cDNA，使用荧光定量PCR试剂盒对心肌组织和脑组织中的AQP1和AQP4 mRNA进行测定。检测总体系为25μl(其中上下游引物各0.5μl、Premix 12.5μl、cDNA模板2μl、ddH2O 9.5μl)。PCR程序参照试剂盒中提供的两步法检测：95℃30s，95℃5s，60℃30s，共40个循环。各组实验独立重复3次。以β-actin作为内参基因，采用2-ΔΔCt法计算mRNA相对表达量，引物由上海生工合成。各基因扩增的上下游引物序列如下：
AQP1上游引物：5’-GCCAGCGAGTTCAAGAAG-3’；
AQP1下游引物：5’-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3’。
AQP4上游引物：5'-TTGGACCAATCATAGGCGC-3'；
AQP4下游引物：5'-GGTCAATGTCGATCACATGC-3'。
β-actin上游引物：5'-TTCGCGGGCGACGATGC-3'；
β-actin下游引物：5'-CGAAGTCCAGGGCGAC-3'。
其中，AQP1上游引物和AQP1下游引物扩增产物大小为230bp；AQP4上游引物和AQP4下游引物扩增产物大小为255bp；β-actin上游引物和β-actin下游引物扩增产物大小为310bp。
统计学方法如下：采用Spss17.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差(X±S)表示，进行正态分布和方差齐性检验。多组间比较采用单因素方差分析，两组间差异采用独立样本t检验。以p＜0.05定义为差异具有统计学意义。
二、实验结果
1、大鼠心肌组织和脑组织含水量检测结果
大鼠心肌组织和脑组织含水量检测结果如图1、表1和表2所示。与对照组比较，低氧组心肌和脑组织含水量均显著升高(p<0.01)。与对照组比较，长春西汀组心肌和脑组织含水量均无显著变化。与低氧组比较，长春西汀组心肌和脑组织含水量均显著降低(P<0.01)。上述结果表明：长春西汀可减轻心肌组织水肿和脑组织水肿。
表1、心肌组织含水量检测结果
表2、脑组织含水量检测结果
2、大鼠心肌组织和脑组织病理变化
大鼠心肌组织和脑组织HE病理切片结果如图2所示。
图2A为常压常氧对照组心肌组织HE病理切片结果。从图中可以看出对照组大鼠心肌细胞界限清楚，粉红色，可见肌原纤维和横纹，胞核清晰。图2B为高原低氧实验组心肌组织HE病理切片结果。从图中可以看出低氧组大鼠心肌肿胀，肌浆凝聚，横纹不清，排列紊乱。图2C为长春西汀干预组心肌组织HE病理切片结果。从图中可以看出长春西汀组心肌细胞界限清楚，个别心肌细胞可见肿胀，肌浆凝聚，横纹不清。
图2D为常压常氧对照组脑组织HE病理切片结果。从图中可以看出对照组大鼠大脑顶叶被复软脑膜，其下大脑皮层由六层神经细胞组成，再下为白质等。大脑半球中间可见中央沟。蛛网膜血管扩张充血。脑实质的血管未见异常，血管周隙略增宽。海马区：见伞状的齿状回区和CA3、CA2、CA1区，主要由颗粒细胞及锥体细胞神经元构成。图2E为高原低氧实验组脑组织(前额)HE病理切片结果。从图中可以看出低氧组大鼠脑前额可见脑白质血管出血，周围脑白质水肿软化灶，小胶质细胞浸润。图2F为高原低氧实验组脑组织(海马)HE病理切片结果。从图中可以看出低氧组大鼠脑海马区可见神经元变性皱缩，胞浆胞核分辨不清，椎体细胞减少，着色力差，软脑膜下水肿。图2G为高原低氧实验组脑组织(纹状体)HE病理切片结果。从图中可以看出低氧组大鼠脑纹状体充血水肿，血管周隙宽，周围白质可疑软化灶。图2H为长春西汀干预组(Vin)脑组织(前额)HE病理切片结果。从图中可以看出长春西汀组大鼠脑前额可见血管周围间隙增宽，神经元皱缩。图2I为长春西汀干预组(Vin)脑组织(海马)HE病理切片结果。从图中可以看出长春西汀组大鼠脑海马区可见血管周隙增宽。图2J为长春西汀干预组(Vin)脑组织(纹状体)HE病理切片结果。从图中可以看出长春西汀组大鼠脑纹状体脑血管充血，周围水肿，小胶质细胞灶状皱增生。
上述结果表明：与Con组比较，HH组和Vin组大鼠心肌组织均出现不同程度的炎性细胞浸润、水肿，神经元细胞核固缩、浓染等病理改变。但Vin组大鼠心肌组织和脑组织炎性反应和水肿程度显著低于HH组。
3、大鼠心肌组织和脑组织AQP1 mRNA检测结果
大鼠心肌组织和脑组织AQP1 mRNA检测结果如图3、表3和表4所示。与对照组比较，低氧组和长春西汀组心肌组织和脑组织中AQP1 mRNA表达水平均显著升高(p<0.01)。与低氧组比较，长春西汀组心肌组织和脑组织中AQP1 mRNA表达水平均显著降低(P<0.05)。说明长春西汀可降低心肌组织和脑组织AQP1 mRNA表达水平。
表3、大鼠心肌组织AQP1 mRNA检测结果
表4、大鼠脑组织AQP1 mRNA检测结果
4、大鼠心肌组织和脑组织AQP4 mRNA检测结果
大鼠心肌、脑组织AQP4 mRNA检测结果如图4、表5和表6所示。与对照组比较，低氧组和长春西汀组心肌组织中AQP4 mRNA表达水平均显著升高(p<0.05)。与低氧组比较，长春西汀组心肌组织中AQP4 mRNA表达水平略下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，低氧组和长春西汀组大鼠脑组织中AQP4 mRNA表达水平均升高，但差异无统计学意义(p>0.05)。与低氧组比较，长春西汀组脑组织中AQP4 mRNA表达水平略下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。
表5、大鼠心肌组织AQP4 mRNA检测结果
表6、大鼠脑组织AQP4 mRNA检测结果
上述结果表明：模拟高原海拔7000m低氧7天可导致大鼠心肌组织中AQP1 mRNA和AQP4 mRNA表达升高，脑组织中AQP1 mRNA表达升高。说明AQP1和AQP4在高原低压低氧导致的急性心肌水肿和脑水肿的形成过程中起重要作用。急进高原低压低氧环境可造成大鼠脑水肿和心肌水肿。大鼠脑组织中的AQP1 mRNA、心肌组织中AQP1和AQP4 mRNA表达水平显著增高。应用长春西汀片治疗后，大鼠脑水肿和心肌水肿显著减轻。脑组织和心肌组织中AQP1mRNA表达水平显著下调，AQP4 mRNA表达水平下调不显著。说明长春西汀能够调节AQP1mRNA表达水平，减轻急进高原后脑水肿和心肌水肿。

Claims (10)

1.长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用。
2.长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用。
3.长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用。
4.长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在下调急进高原低压低氧环境导致的心肌组织和/或脑组织中水通道蛋白基因AQP1表达水平中的应用；
或，长春西汀或其药学上可接受的盐、酯在制备下调急进高原低压低氧环境导致的心肌组织和/或脑组织中水通道蛋白基因AQP1表达水平的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述水通道蛋白基因AQP1表达水平为水通道蛋白基因AQP1mRNA表达水平。
6.根据权利要求2-5任一所述的应用，其特征在于：
所述心肌组织为哺乳动物心肌组织；
所述脑组织为哺乳动物脑组织。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：所述哺乳动物包括人类。
8.水通道蛋白AQP1作为靶点在开发或筛选预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用；
或，水通道蛋白AQP1作为靶点在开发或筛选预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用；
或，水通道蛋白AQP1作为靶点在开发或筛选预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用。
9.抑制水通道蛋白AQP1活性的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用；
或，抑制水通道蛋白AQP1活性的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用；
或，抑制水通道蛋白AQP1活性的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用。
10.抑制或沉默水通道蛋白基因AQP1表达的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的高原病的药物中的应用；
或，抑制或沉默水通道蛋白基因AQP1表达的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织水肿和/或脑组织水肿的药物中的应用；
或，抑制或沉默水通道蛋白基因AQP1表达的物质在制备预防和/或治疗急进高原低压低氧环境导致的心肌组织炎性反应和/或脑组织炎性反应的药物中的应用。
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